UA64715C2 - Pharmaceutical composition with extended release of h+, k+-atpase inhibitor (variants) and method for enhancing inhibition of acid secretion in stomach - Google Patents
Pharmaceutical composition with extended release of h+, k+-atpase inhibitor (variants) and method for enhancing inhibition of acid secretion in stomach Download PDFInfo
- Publication number
- UA64715C2 UA64715C2 UA99010150A UA99010150A UA64715C2 UA 64715 C2 UA64715 C2 UA 64715C2 UA 99010150 A UA99010150 A UA 99010150A UA 99010150 A UA99010150 A UA 99010150A UA 64715 C2 UA64715 C2 UA 64715C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- omeprazole
- alkyl
- hydrogen
- group
- inhibitor
- Prior art date
Links
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 22
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 title claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 title claims description 7
- 238000013265 extended release Methods 0.000 title abstract 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 title 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 27
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 22
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 6
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 6
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 claims 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002221 fluorine Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 22
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061000 Benign pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 102000003697 P-type ATPases Human genes 0.000 description 1
- 108090000069 P-type ATPases Proteins 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000031112 adenoma of pancreas Diseases 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017619 regulation of gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Згідно з винаходом запропоновані новий спосіб застосування інгібіторів протонного насосу, тобто інгібіторів НУ, К"-АТФази. Новий спосіб застосування забезпечує потрібні зміни концентрації фармацевтичної речовини, тобто інгібітору протонного насосу в плазмі крові, а тому призводить до поліпшення інгібування секреції шлункової кислоти та посилення терапевтичної дії. Конкретніше, згідно з винаходом запропоновано використання фармацевтичних препаратів з регульованим вивільненням при лікуванні пов'язаних зі шлунковою кислотністю захворювань. Краще, коли фармацевтичний препарат знаходиться у дозованій формі, яка забезпечує потрібне та постійне вивільнення нестійких у кислоті інгібіторів Н", К--АТфази в тонкому чи товстому кишечнику (але не в шлунку), або дозованій формі, яка забезпечує дворазове чи більше вивільнення інгібіторів Ну, К--АТФази в тонкому чи товстому кишечнику (але не в шлунку) з часовим розподілом у 0,5-4 години. Крім того, згідно з винаходом запропоновано виробництво таких препаратів.
Нестійкі у кислоті інгібітори Н", К"-АТфФази, які називають ще інгібіторами протонного насосу, є сполуками, що відомі під назвами омепразол, ланзопразол, пантопразол, парипразол та лемінопразол. Деякі з них розкрито в ЕР-А1 -0005129, МО 94/27988, ЕР-А1-174726, ЕР-А1-166287 та В 2193747.
Ці фармацевтичні речовини корисні при інгібуванні секреції кислоти в шлунку у ссавців, включаючи людину, регулюванням секреції кислоти в шлунку на фінальній стадії шляху секреції кислоти, а тому зменшення базальної і стимульованої секреції кислоти в шлунку, не зважаючи на стимули. В ширшому плані вони можуть бути корисними для попередження та лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою захворювань ссавців, включаючи людину, як--о шлунково-стравохідний рефлюкс, гастрити, дуоденіти, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки та синдром Золінгера-Еллісона. Крім того, сполуки можна застосовувати для лікування інших кишково-шлункових розладів, при яких бажане інгібування секреції кислоти в шлунку, наприклад, у пацієнтів, яких лікують МЗАІО-терапією з ульцерогенною аденомою підшлункової залози, у пацієнтів з невиразковою диспепсією та у пацієнтів з симптомами шлунково-стравохідного рефлюксу. Їх також можна використати для пацієнтів при інтенсивному лікуванні, з гострою кишково-шлунковою кровотечею, а також до та після операції для попередження аспірації кислоти та стресового утворення виразки. Крім того, вони можуть бути корисними при лікування псоріазу, а також інфекції Неїїсобасієг Ріг та пов'язаних з нею захворювань.
Терапевтичне регулювання секреції кислоти в шлунку є головним при всіх цих захворюваннях, але ступінь та тривалість інгібування кислоти, що потрібно для оптимального клінічного ефекту, неповністю зрозумілі.
Тривалість інгібування кислоти такого інгібітору протонного насосу, як наприклад, омепразол, складає 3-4 доби незважаючи на період напівзбереження у плазмі 0,571 годину (па еї а). Си 1983 24:270-276). Ця невідповідність співвідношення між концентрацією омепразолу в плазмі та ступенем інгібування кислоти обумовлено довгостроковим зв'язуванням активного інгібітору з шлунковим насосом.
Інгібітори протонного насосу, як-то вищезгаданий омепразол, застосовують як одиничну добову дозу в 20- 40мг, в залежності від кишково-шлункового розладу чи суворості захворювання. При лікуванні синдрому
Золінгера-Еллісона можна використовувати вищі дози у 60-120 і навіть Збомг/добу. Звичайно, пацієнт застосовує інгібітор протонного насосу протягом 2-4 тижнів, а в деяких випадках - до 8 тижнів. Омепразол також використовують при підтримуючому лікуванні захворювання виразкою шлунку та шлунково- стравохідного рефлюксу протягом багатьох років.
Незважаючи на довгу тривалість інгібування кислоти одна добова доза призводить не більше, ніж до 70- 8095 інгібування максимального виходу кислоти до наступної дози. Результати вивчення знищення
Неїїсобасієг Ріюогі свідчать про поліпшення ефективності при дворазовому добовому дозуванні в комбінації з антимікробними засобами. Лікування суворого ОВО також поліпшується при розділенні одиничної добової дози на субдози. Це поліпшення клінічної дії обумовлене довшим періодом підвищеного інгібування кислоти.
Хоча взаємодія інгібіторів протонного насосу є ковалентною, ефективність залежить від активності насосів, які можуть бути в двох станах -- активному і неактивному. Тільки активні насоси інгібуються ковалентно. Неактивні насоси спрацьовують через добу, тому ефективність інгібування кислоти підвищується до 72 годин при прийомі один раз на добу, стійкий стан досягається балансом між інгібуванням активних насосів та новим біосинтезом або відміною інгібування.
Композиції з подовженим вивільненням, що підтримують рівень у плазмі крові збільшеним протягом 6-12 годин (з будь-яким з кількох значень), призводитимуть до інгібування більшої частини насосів і тому ефективнішому інгібуванню секреції кислоти, що призводить до поліпшення дії при СОНВО, швидшому заживленню виразки шлунка та посиленню знищення Неїїсобасіег Ріїйогі.
Фіг1 представляє два графіки, які показують різницю між одноразовим вживанням на добу та застосуванням двох послідовних доз протягом З годин.
При одноразовому вживанні на добу через 24 години максимальна дія омепразолу складає приблизно 75- бОб5 (па еї а). 1986, Зсапа.). СавігоепієгоІ(Зиррі 118): 137-8 та па сеї аїЇ., 1988, 5сапа.).
СавзігоепієгоІ.23:1259-66), тобто приблизно 20-2595 максимальної здатності до секреції кислоти в шлунку зберігається через 24 години після прийому дози.
Навіть при застосуванні підвищеної дози інгібітору протонного насосу (див. Гіпа єї аЇ.) максимальне інгібування секреції кислоти в шлунку обмежене приблизно 80905.
Відома залежність дози при інгібуванні секреції кислоти в шлунку призвела до рекомендацій підвищувати початкову дозу інгібітору протонного насосу, якщо спостерігають слабку реакцию на лікування чи її втрату.
Згідно з винаходом запропоновано підтримку постійної концентрації інгібіторів протонного насосу в плазмі, а тому посилення їх терапевтичної ефективності. Згідно з першим аспектом винаходу подовжений вміст у плазмі забезпечують одноразовим прийомом на добу дозованої форми, що вивільнює інгібітор протонного насосу з майже постійною швидкістю протягом подовженого часу. Згідно з другим аспектом винаходу подовжений вміст у плазмі забезпечують одноразовим прийомом на добу дозованої форми, яка забезпечує кількаразове вивільнення інгібіторів протонного насосу в тонкому чи товстому кишечнику (але не в шлунку) з часовим розподілом у 0,5-4 години. Можна також забезпечувати подовжений вміст у плазмі інгібіторів протонного насосу послідовним вживанням двох чи більше доз протягом 0,5-4 годин.
Секреція кислоти слизовою шлунка є функцією парієтальних клітин. В той час як функціональне регулювання цих клітин є складним процесом, в який залучено кілька різних типів клітин з різними рецепторами, переніс кислоти обумовлено властивостями одиничної АТФази Р-типу, шлункові Н", К'-АТФази.
Тому ефективне терапевтичне регулювання секреції кислоти включає блокаду рецепторів або інгібування шлункової Н", К'-АТФази. Винахід відноситься до інгібіторів протонного насосу та їх взаємодії з насосом шлункової кислоти. Період напівзбереження інгібіторів протонного насосу у плазмі досить короткий.
Застосований інгібітор протонного насосу реагує з активними насосами шлункової кислоти, що здатні до інгібування в цей період. Неїінгібовані, неактивні насоси в цей час наявні, і вони в подальшому відновлюватимуть біосинтез і відмінятимуть інгібування. Тому повторним прийомом дозованих форм або вживанням дозованих форм забезпечують подовжену присутність у плазмі інгібіторів протонного насосу, що зв'язують ці насоси, а неінгібовані, що раніше не прореагували насоси реагуватимуть з подалі прийнятими дозами або викидами фармацевтичних речовин чи речовинами, які вивільняються постійно.
При застосуванні фармацевтичних дозованих форм з подовженим вивільненням концентрація фармацевтичної речовини може підтримуватися на досить високому рівні протягом тривалого часу. В результаті число інгібованих інгібіторами протонного насосу насосів зростатиме з отриманням кращого терапевтичного регулювання секреції кислоти. Потрібні сполуки для вживання новим способом з повторним режимом дозування, а також у складі препаратів/композицій з регульованим вивільненням, що підтримують подовжену присутність у плазмі мають загальну формулу І: о І
І
Нец-х-5--Неб я якій 4 нец в в 4 або 7
М Й і Е-4 Ве
Й -
Не- т
В ш-й Й в; ; (7) зво КД
АЖ (о Тв Ж
М І
Н Ще й
Х--
Ка тон : й
Рв зо (З-ле де !
М у бензімідазольній групі означає, що один з кільцевих атомів карбону з замісниками Не-Но може, як варіант, бути заміщеним на атом нітрогену без замісників,
Ві, В» та В», однакові чи різні, вибрано з гідрогену, алкілу, алкоксилу, як варіант заміщеного флуором, алкілтіогрупи, алкоксіалкоксилу, діалкіламіногрупи, піперидино- та морфоліно-груп, галогену, фенілу та фенілалкоксилу,
Ва та В», однакові чи різні, вибрано з гідрогену, алкілу та аралкілу,
Ав - гідроген, галоген, трифлуорметил, алкіл та алкоксил,
Ве-В» однакові чи різні, вибрано з гідрогену, алкілу, алкоксилу, галогену, галогеналкоксилу, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, оксазолілу, трифлуоралкілу, або сусідні групи НАє-Не утворюють кільцеву структуру, яка до того ж може бути заміщеною,
Во - гідроген, або разом з Аз утворює алкіленовий ланцюг, а
Ві та Ві: однакові чи різні, вибрано з гідрогену, галогену або алкілу.
Прикладами особливо корисних сполук формули І є:
Осн, есе щ О о ле Осн, що сни ТУ для . їі ця
ОСБЬСЕ, ран га а
МО Тснуннв-й
Н ост дйн. уст, - МД ГИ: ОСНЕ»
Мн у оснуснуснюсн, за о м ; Її «на -ч св тн св . и-СННІСНЬЬ
С вич їж т» ди тОНсНіСНа
СК ня
М ї шт М о -сон,
Е х Е. ай и ДЕ НО Ше ша ще ші Н осн, о ч) ї и мс в а
М ОС.
Н й й (й
О Мет А
МОСС
Я і
Пл су 5.
Мо б ссн, ; о НИ щі
Сполуки, що використано згідно зі способом вживання, а також препаратах з регульованим вивільненням, можуть бути у нейтральній формі або у формі солей з лугами, наприклад, солей Мур", Са», Ма" або КУ, переважно солей Мод". Також сполуки можуть бути у формі одного з одиночних енантіомерів або солі з лугом одиночного енантіомеру.
Кращими сполуками для способу вживання та пероральних фармацевтичних препаратів згідно з винаходом є омепразол, магнієва сіль омепразолу або магнієва сіль (-) -енантіомеру омепразолу.
Вищенаведені сполуки схильні до розкладання/перетворення в кислому та нейтральному середовищі.
Звичайно розкладання каталізується сполуками, що реагують як кислоти, а стабілізують активні сполуки сполуками, що реагують як основи. Тому речовини, що є нестійкими в кислоті інгібіторами протонного насосу, краще захищати від контакту з шлунковим соком ентеросолюбільним покриттям. Є різні ентеросолюбільні покриття препаратів з омепразолом, а також іншими інгібіторами протонного насосу, що описано в літературі, наприклад, ОШ5-А 4853230. Таблетки магнієвої солі омепразолу з ентеросолюбільним покриттям описано в УУО 95/01783. Таблетовані одиничні дозовані форми омепразолу зі складною структурою описано в УХО 96/01623.
Фармацевтичні препарати, що вироблено згідно з відомими способами, які описано в О5-А 4853230, МО 95/01783 та УУО 96/01623, що надані як посилання, згідно з винаходом можна застосовувати з підвищеною частотою дозування.
Одиничну дозу інгібітору протонного насосу, наприклад, 1-500мг, застосовують щонайменше двічі на добу, її можна вживати з частотою приблизно 0,5-4 години, краще двома дозами, що даються протягом 2-3 годин.
Придатні дози включають, наприклад, 5, 10, 15, 20, 30 чи 40мг фармацевтичної речовини.
Згідно з іншим втіленням винаходу подовжений вміст у плазмі отримують застосуванням одиничної дози інгібітору протонного насосу, що вивільняє лікувальний засіб для поглинання у тонкому та/або товстому кишечнику дискретними порціями, розділеними в часі на 0,5-4 години.
Інакше, можна застосовувати фармацевтичну композицію з подовженим вивільненням фармацевтичної речовини протягом 2-12 години, краще протягом 4-8 годин. Такий препарат з подовженим вивільненням може включати до 500мг речовини, краще в дозах приблизно 5-100мг, а найкраще -- 10-8О0мг.
Різні способи виробництва препаратів з регульованим вивільненням описано, наприклад, у Аціоп М.Е. (СпигепіП їміпдзіопе Еа.), Рпаптасешісв: Принципи створення дозованих форм, (1988), 316-321.
Детальніше винахід описано прикладами.
Омепразол (капсули Ргїйозес) в дозі 40мг один раз на добу (прийнято в 8.00 годин ранку) або 20мг двічі на добу (в 8.00 та 11.00 годин ранку) давали протягом 5 послідовних діб і порівнювали дію на стимульовану пептоном секрецію кислоти в шлунку, внутрішньошлункову кислотність вимірювали в 1-3 та 5 доби у восьми здорових осіб. Протягом перших двох діб лікування було значне (р»0,05) зниження числа годин з високою кислотністю, коли омепразол давали двічі на добу з З-годинною перервою, у порівнянні з одиничною ранковою дозою 40мг. Ступінь інгібування стимульованої пептоном секреції кислоти через 24 години після дози протягом перших трьох діб лікування також був значно вищим -- див. Фіг. Ці результати явно підтримують концепцію подовженої присутності омепразолу в плазмі для оптимізації регулювання секреції кислоти. -- і і 100 ї
І і Зо і во« І щ
Ер ; ект теннянть ОЇ ш 50. І й . | ГЯОМг В годоРАНКУ!
У й - ще я іошооме зрОдРАНЮ
Б 40 | з нон 5 к ! т 1 5 тш : щ ЗО. р ! щш 10. і і 0 | ро--- - І. -в- І а і
ДОБА ДОБА? ДОБА З ЛОБА я ДОБА 8
ІЗ 7 т І в но В о
Фіг. ними
Claims (17)
1. Застосування інгібітора Н"-, К--АТфази, як активної речовини для виробництва медикаменту для перорального вживання, при якому подовжений вміст в плазмі крові досягають двома чи більше послідовними прийомами пероральних одиничних доз зазначеного інгібітора Не-, К--АТФази з інтервалом 0,5-4 години для поліпшення інгібування секреції шлункової кислоти, а інгібітор НУ-, К--АТфФази є сполукою формули І: Не; ИХ 5 Не; в якій В, В, В, в о 3 М у Нецн- | або Кк, - М / І Кк, ра М М Неб- Ж Е. або М 8 нН но сн Ки Х- або Кк о ре де М у бензимідазольній групі означає, що один з кільцевих атомів карбону з замісниками Ке-Н» може, як варіант, бути заміщеним на атом нітрогену без замісників, Ві, Аг, та Кз однакові чи різні, вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, алкоксилу, як варіант заміщеного флуором, алкілтіогрупи, алкоксіалкоксилу, діалкіламіногрупи, піперидино-та морфоліно-груп, галогену, фенілу та фенілалкоксилу, Ва та К5, однакові чи різні, вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу та аралкілу, Ве - гідроген, галоген, трифлуорметил, алкіл та алкоксил, Ає-Не, однакові чи різні, вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, алкоксилу, галогену, галогеналкоксилу, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, оксазолілу, трифлуоралкілу, або сусідні групи Ке-НК» утворюють кільцеву структуру, яка до того ж може бути заміщеною, Віо- гідроген, або разом з Ез утворює алкіленовий ланцюг, а Ви та Кі», однакові чи різні, вибрано з групи, що складається з гідрогену, галогену або алкілу.
2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що подовжений вміст в плазмі крові досягають прийомом фармацевтичного препарату, який вивільнює медикамент для поглинання двома чи більше дискретними порціями, розділеними в часі на інтервали 0,5-4 годин, а інгібітор Н'-, К-АТфази є сполукою формули І, визначеною в пункті
1.
3. Застосування за будь-яким з пп. 1-2, яке відрізняється тим, що подовжений вміст в плазмі крові досягають пероральним прийомом одиничної дози фармацевтичного препарату, який вивільнює інгібітор Н"-, К--АТФази для поглинання із майже постійною швидкістю протягом подовженого періоду часу.
4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що воно забезпечує подовжений вміст в плазмі крові протягом 2-12 годин.
5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відрізняється тим, що інгібітор Н"-, К'-АТФази є сполукою, вибраною з групи, що складається з омепразолу, солі омепразолу з лужним металом, (-)-енантіомеру омепразолу або солі (-)- енантіомеру омепразолу з лужним металом.
6. Застосування інгібітора Н"-, К--АТфФази, як активної речовини для виробництва медикаменту для перорального вживання, при якому подовжений вміст в плазмі крові досягають двома чи більше послідовними прийомами пероральних одиничних доз зазначеного інгібітора Н'-, К--АТФази з інтервалом 0,5-4 години для поліпшення терапевтичного ефекту при лікуванні кишково-шлункових розладів, що пов'язані з надлишковою секрецією кислоти, а інгібітор Н'-, К--АТфази є сполукою формули І, визначеною в пункті 1.
7. Застосування за п. б, яке відрізняється тим, що подовжений вміст в плазмі крові досягають прийомом фармацевтичного препарату, який вивільнює медикамент для поглинання двома чи більше дискретними порціями, розділеними в часі на інтервали 0,5-4 годин, а інгібітор Н"-, К-АТфази є сполукою формули І, визначеною в пункті
8. Застосування за будь-яким з пп. 6-7, яке відрізняється тим, що подовжений вміст в плазмі крові досягають пероральним прийомом одиничної дози фармацевтичного препарату, який вивільнює інгібітор Н"-, К--АТФази для поглинання із майже постійною швидкістю протягом подовженого періоду часу.
9. Застосування за будь-яким з пп. 6-8, яке відрізняється тим, що воно забезпечує подовжений вміст в плазмі крові протягом 2-12 годин.
10. Застосування за будь-яким з пп. 6-9, яке відрізняється тим, що інгібітор Н"-, К'-АТФази є сполукою, вибраною з групи, що складається з омепразолу, солі омепразолу з лужним металом, (-)-енантіомеру омепразолу або солі (-)- енантіомеру омепразолу з лужним металом.
11. Фармацевтична композиція для перорального вживання, що забезпечує подовжений вміст інгібітора Не-, К"- АТФази в плазмі крові, яка відрізняється тим, що інгібітор Н'-, К--АТФази є сполукою формули Не, -2Х5 Не, в якій КЕ, В, В, в що 3 М У Нейц- | або Кк. то М , Кк, Кк, й; Кк, ре н М по М Не? р в, або М нН нов сн Ки Х- або Кк ре де М у бензимідазольній групі означає, що один з кільцевих атомів карбону з замісниками Ке-Не може, як варіант, бути заміщеним на атом нітрогену без замісників, Ві, Аг, та Кз однакові чи різні, вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, алкоксилу, як варіант заміщеного флуором, алкілтіогрупи, алкоксіалкоксилу, діалкіламіногрупи, піперидино-та морфоліно-груп, галогену, фенілу та фенілалкоксилу, Ва та К5, однакові чи різні, вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу та аралкілу, Ве - гідроген, галоген, трифлуорметил, алкіл та алкоксил, Ає-Не, однакові чи різні вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, алкоксилу, галогену, галогеналкоксилу, алкілкарбонілу, алкоксикарбонілу, оксазолілу, трифлуоралкілу, або сусідні групи Ке-НКе утворюють кільцеву структуру, яка до того ж може бути заміщеною, Віо- гідроген, або разом з Ез утворює алкіленовий ланцюг, а Ви та Кі», однакові чи різні, вибрано з групи, що складається з гідрогену, галогену або алкілу.
12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що інгібітором Н'-, К--АТФази є сполука, яку вибрано з групи, що складається з омепразолу, солі омепразолу з лужним металом, (-)-енантіомеру омепразолу або солі (-)у-енантіомеру омепразолу з лужним металом.
13. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що вона вивільнює лікувальний засіб для поглинання двома чи більше дискретними порціями, розділеними в часі на 0,5-4 години.
14. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що вона вивільнює лікувальний засіб для поглинання з майже постійною швидкістю протягом подовженого періоду часу.
15. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 11-14, яка відрізняється тим, що вона забезпечує подовжений вміст в плазмі крові протягом 2-12 годин.
16. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 11-15, яка відрізняється тим, що її використовують у виробництві медикаментів з посиленим інгібуванням секреції кислоти в шлунку і посиленою терапевтичною дією при лікуванні кишково-шлункових розладів, що пов'язані з надлишковою секрецією кислоти.
17. Спосіб посилення інгібування секреції кислоти в шлунку та посилення терапевтичної дії при лікуванні кишково- шлункових розладів, що пов'язані з надлишковою секрецією кислоти, який цього потребує, фармацевтичної композиції для перорального вживання за будь-яким з пп. 11-15.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9602442A SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Administration of pharmaceuticals |
| PCT/SE1997/001098 WO1997048380A1 (en) | 1996-06-20 | 1997-06-18 | ADMINISTRATION REGIMEN OF H+, K+-ATPase INHIBITORS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA64715C2 true UA64715C2 (en) | 2004-03-15 |
Family
ID=20403092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99010150A UA64715C2 (en) | 1996-06-20 | 1997-06-18 | Pharmaceutical composition with extended release of h+, k+-atpase inhibitor (variants) and method for enhancing inhibition of acid secretion in stomach |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20010008900A1 (uk) |
| EP (1) | EP0921787B1 (uk) |
| JP (1) | JP2000512993A (uk) |
| CN (1) | CN1178648C (uk) |
| AT (1) | ATE252885T1 (uk) |
| AU (1) | AU726859B2 (uk) |
| BR (1) | BR9709838A (uk) |
| CA (1) | CA2257405A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ298213B6 (uk) |
| DE (1) | DE69725860T2 (uk) |
| DK (1) | DK0921787T3 (uk) |
| EE (1) | EE04606B1 (uk) |
| ES (1) | ES2208921T3 (uk) |
| HK (1) | HK1018590A1 (uk) |
| HU (1) | HUP9901794A3 (uk) |
| IL (2) | IL127542A0 (uk) |
| IS (1) | IS2216B (uk) |
| NO (1) | NO323295B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ332990A (uk) |
| PL (1) | PL189716B1 (uk) |
| PT (1) | PT921787E (uk) |
| RS (1) | RS49590B (uk) |
| RU (1) | RU2203662C2 (uk) |
| SE (1) | SE9602442D0 (uk) |
| SK (1) | SK284204B6 (uk) |
| TR (1) | TR199802647T2 (uk) |
| UA (1) | UA64715C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997048380A1 (uk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| WO1999055157A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
| JP2002512263A (ja) * | 1998-04-30 | 2002-04-23 | セプラコール， インク． | Ｓ−レイブプラゾール組成物及び方法 |
| US6093734A (en) * | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
| CA2338311C (en) | 1998-08-10 | 2007-01-23 | Michael E. Garst | Prodrugs of the pyridyl methyl sulfinyl benzimidazoles |
| AU772726B2 (en) | 1998-08-12 | 2004-05-06 | Takeda Gmbh | Oral administration form for pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1H-benzimidazoles |
| US20050048077A1 (en) * | 2002-02-21 | 2005-03-03 | George Sachs | Compositions, test kits and methods for detecting helicobacter pylori |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AU2005264864B2 (en) | 2004-06-16 | 2011-08-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Multiple PPI dosage form |
| MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
| GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
| GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
| GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US5330982A (en) * | 1986-12-17 | 1994-07-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith |
| AU6713194A (en) * | 1993-04-27 | 1994-11-21 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| BR9506018A (pt) * | 1994-07-08 | 1997-09-02 | Astra Ab | Forma farmacêutica oral de múltipla dosagem unitária em tablete processos para a preparação da mesma para a inibição da secreção de ácido gástrico em mamiferos e no homem e para o tratamento das doenças inflamatórias gastrointestinais em mamiferos e no homem e embalagem de ampola de pressão transversal |
| US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
-
1996
- 1996-06-20 SE SE9602442A patent/SE9602442D0/xx unknown
-
1997
- 1997-06-18 WO PCT/SE1997/001098 patent/WO1997048380A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-18 RU RU99101081/14A patent/RU2203662C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 DE DE69725860T patent/DE69725860T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 AT AT97930933T patent/ATE252885T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 CN CNB971955387A patent/CN1178648C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 PL PL97330910A patent/PL189716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 JP JP10502822A patent/JP2000512993A/ja active Pending
- 1997-06-18 EP EP97930933A patent/EP0921787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-18 BR BR9709838A patent/BR9709838A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-18 CA CA002257405A patent/CA2257405A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-18 IL IL12754297A patent/IL127542A0/xx active IP Right Grant
- 1997-06-18 NZ NZ332990A patent/NZ332990A/xx unknown
- 1997-06-18 HU HU9901794A patent/HUP9901794A3/hu unknown
- 1997-06-18 ES ES97930933T patent/ES2208921T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-18 UA UA99010150A patent/UA64715C2/uk unknown
- 1997-06-18 DK DK97930933T patent/DK0921787T3/da active
- 1997-06-18 US US08/945,425 patent/US20010008900A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-18 CZ CZ0420398A patent/CZ298213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 TR TR1998/02647T patent/TR199802647T2/xx unknown
- 1997-06-18 EE EE9800435A patent/EE04606B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 AU AU34690/97A patent/AU726859B2/en not_active Ceased
- 1997-06-18 PT PT97930933T patent/PT921787E/pt unknown
- 1997-06-18 SK SK1655-98A patent/SK284204B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-09 RS YUP-566/98A patent/RS49590B/sr unknown
- 1998-12-13 IL IL127542A patent/IL127542A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 IS IS4923A patent/IS2216B/is unknown
- 1998-12-18 NO NO19985964A patent/NO323295B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-06 HK HK99103406A patent/HK1018590A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-18 US US10/871,506 patent/US20050113418A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-10-05 US US11/544,956 patent/US20070276007A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-30 US US12/242,006 patent/US20090036494A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA64715C2 (en) | Pharmaceutical composition with extended release of h+, k+-atpase inhibitor (variants) and method for enhancing inhibition of acid secretion in stomach | |
| JP4818516B2 (ja) | 化合物の抗菌剤としての新規な使用 | |
| RU96120189A (ru) | Новые фармацевтические препараты и способы их получения | |
| RU2001135826A (ru) | Новое применение соединений в качестве антибактериальных средств | |
| RU99101081A (ru) | Режим введения ингибиторов н+, к+-атфазы | |
| RU2000116011A (ru) | Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением | |
| ATE305469T1 (de) | Sulfonsäure- oder sulfonylamino-n-(heteroaralkyl)-azaheterozyklyl midverbindungen | |
| JP2002529497A5 (uk) | ||
| EP0544760B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing 5-difluoromethoxy-2- (3,4-dimethoxy-2-pyridyl) methylsulfinyl] benzimidazole and an anti-helicobacter agent for the treatment of gastrointestinal disorders | |
| KR100483092B1 (ko) | H+,k+-atp아제억제제의투여방법 | |
| KR101148399B1 (ko) | 항궤양제 및 점막보호제를 함유하는 경구용 위장질환치료용 약제 조성물 | |
| NZ522450A (en) | Methods for prevention of ulcers | |
| RU2002107421A (ru) | Алкоксизамещенные бензимидазольные соединения, содержащие их фармацевтические препараты и способы их применения |