CZ298213B6 - Lécivo pro zlepsení inhibice sekrece zaludecní kyseliny - Google Patents
Lécivo pro zlepsení inhibice sekrece zaludecní kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298213B6 CZ298213B6 CZ0420398A CZ420398A CZ298213B6 CZ 298213 B6 CZ298213 B6 CZ 298213B6 CZ 0420398 A CZ0420398 A CZ 0420398A CZ 420398 A CZ420398 A CZ 420398A CZ 298213 B6 CZ298213 B6 CZ 298213B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atpase
- atpase inhibitor
- inhibitor
- hydrogen
- hours
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 19
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 title 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 19
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 16
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 3
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 claims description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 19
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 18
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 4
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 2
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 2
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 2
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 1
- 210000001711 oxyntic cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940089505 prilosec Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Je popsáno pouzití inhibitoru H.sup.+.n., K.sup.+.n.- ATPasy pro výrobu léciva pro orální podávání,kterým se dosáhne rozsíreného plazmatického profilu v krvi podáním alespon dvou po sobe jdoucích orálních jednotkových dávek inhibitoru H.sup.+.n., K.sup.+.n.- ATPasy pro zlepsení inhibice sekrece zaludecní kyseliny.
Description
Předkládaný vynález se týká použití inhibitoru H\K -ATPasy pro výrobu léčiva pro orální podávání, kterým se dosáhne rozšířeného plazmatického profilu v krvi podáním alespoň dvou po sobě jdoucích orálních jednotkových dávek inhibitoru H ,K -ATPasy pro zlepšení inhibice sekrece žaludeční kyseliny.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory H,K -ATPasy labilní v kyselém prostředí, též nazývané inhibitory žaludeční protonové pumpy, jsou například sloučeniny známé pod generickými názvy omeprazol. lansonrazol, pantoprazol, pariprazol a leminoprazol. Některé z těchto sloučenin jsou například popsány v EPA1 0 005 129, WO 94/2798, EP-A1 0 174 726, EP -A1 0 166 287 a GB 2 163 747.
Tyto farmaceutické přípravky jsou vhodné pro inhibici sekrece žaludeční kyseliny u savců včetně lidí prostřednictvím kontroly sekrece žaludeční kyseliny v konečném kroku sek řeční dráhy kyseliny, a tak redukují základní a stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny bez ohledu na podnět. V obecném smyslu mohou být použity pro prevenci a léčbu onemocněni souvisejících s žaludeční kyselinou u savců a lidí, včetně například refluxní esofagitidy, gastritidy, duodenitidy, žaludečních vředů, duodcnálních vředů a Zollinger Ellisonova syndromu. Kromě toho mohou být použity pro léčbu jiných gastromtestinálních onemocnění, kde je žádoucí inhibiční účinek na sekreci žaludeční kyseliny, například u pacientů s terapií NSAID. u pacientů s dyspepsií nezpůsobenou vředy a u pacientů se symptomatickým gastroesofageálním refluxem. Mohou být také použity u pacientů v intenzivní péči, u pacientů s akutním krvácením z horního gastrointestinálního traktu, pre- a postoperačně pro prevenci aspirace žaludeční kyseliny a pro prevenci a léčbu stresového vředu. Kromě toho mohou být použity pro léčbu psoriasy, stejně jako pro léčbu infekce Hclicobacter a onemocnění s ní souvisejících.
Terapeutická kontrola sekrece žaludeční kyseliny je základem u všech těchto onemocnění, ale stupeň a trvání inhibice sekrece kyseliny, který je optimální pro klinický účinek, není plně znám.
Trvání inhibice sekrece kyseliny projeden inhibitor protonové pumpy jako je například omeprazol je 3 až 4 dny i přes to, že jeho plasmatický poločas je pouze 0,5 až 1 hodina (Lind a kol .. Gut, 1983, 24: 270 až 276). Toto chybění přechodného vztahu mezi plasmatickou koncentrací omeprazolu a stupněm inhibice sekrece kyseliny je způsobeno dlouhodobou vazbou aktivního inhibitoru na žaludeční pumpu.
Inhibitor)' protonové pumpy, jako je výše uvedený omeprazol, jsou obyčejně podávány v jedné denní dávce 20 mg až 40 mg. v závislosti na typu gastrointestinálního onemocnění, stejně jako na jeho závažnosti. Při léčbě Zollinger-Ellisonova syndromu jsou používány vyšší dávky 60 až 120 mg za den, a dokonce až 360 mg za den. Obecně, inhibitory protonové pumpy jsou podávány pacientům v průběhu 2 až 4 týdnů, v některých případech více než Stydnu. Omeprazol je také používán pro udržovací terapii pro žaludeční vředy a refluxní esofagitidy po dobu mnoha let.
I přes tuto dlouhodobou inhibici sekrece kyseliny nevede dávkování jednou denně kviče než 70 až 80% inhibici maximální sekrece kyseliny před další dávkou. Výsledky z cradikačních studií Helicobactcr pylori ukázaly zlepšenou účinnost při dávkování dvakrát denně s antimikrobiálními léky. Léčba vážného GORD je také zlepšena při děleném dávkování ve srovnání s podáním jedenkrát denně. Tyto lepší klinické účinky jsou způsobeny delší periodou vysoké inhibice sekrece kyseliny.
CZ 2982IJ B6
Ačkoliv je účinek inhibitorů protonové pumpy kovalcntní. závisí účinnost na aktivních pumpách a existují dva soubory' pump, aktivní a inaktivní, Kovalcntně inhibovány jsou pouze aktivní pumpy. Inaktivní pumpy jsou doplňovány během dne a proto se účinnost inhibice sekrece kyseliny zlepšuje po dobu 72 hodin při podání jednou denně a rovnovážný stav je dosažen jako rovnováha mezi inhibici aktivních pump a de novo biosyntézou nebo reverzí inhibice.
Přípravky s prodlouženým uvolňováním způsobující plasmatickc hladiny s trváním 6 až 12 hodin (za pomoci jakéhokoliv způsobu) povedou k inhibici větší frakce pump a měly by vest k účinnější inhibici sekrece kyseliny; což by mělo vest k lepší účinnosti u GORD, rychlejšímu hojení žaludečních vředů a zlepšené eradikaci H. pylori.
Při způsobu podání jedenkrát denně je maximální účinek omeprazolu okolo 75 až 80 % 24 hodiny po dávce (Lind a kol., 1986, Scand. J. Gastrocntcrol. (Suppl. 118): 137 až 138 a Lind a kol., Scand. J. Gastroenterol. 23; 1259 až 1266), a 24 hodin po podání dávky je přítomno asi 20 až 25 % maximální sekreční kapacity žaludeční kyseliny. 1 když je použita zvýšená dávka inhibitoru protonové pumpy (viz Lind a kol.), jc maximální inhibice žaludeční kyseliny omezena na přibližně 80 %.
V oboru existují různé přípravky s cnterálním potahem obsahující omeprazol, stejně jako jiné inhibitory' protonové pumpy, viz například US-A 4 853 230. Tablety horečnaté soli omeprazolu senterálním potahem jsou popsány například ve WO 95/01783. Tabletovaná dávková forma o více jednotkách omeprazolu je popsána ve WO 96/01623. farmaceutické přípravky vyrobené podle známých zásad, jak jsou popsány v US- A 4 853 230, WO 95/01783 a WO 96/01623, které jsou zde uvedeny jako odkaz, mohou být použity pro podání se zvýšenou frekvencí dávek.
Známá závislost inhibice žaludeční sekrece kyseliny na dávce dosud vedla k doporučení nejprve zvýšit dávky inhibitoru protonové pumpy, pokud je odpověď na terapii nízká nebo chybí.
Podle předkládaného vynálezu nyní bylo nalezeno, jak rozšířit profil plazmatické koncentrace inhibitorů protonové pumpy a tak zlepšit terapeutický účinek.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití inhibitoru H ,K -ATPasy pro výrobu léčiva pro orální podávání inhibitoru If ,K -ATPasy pro dosažení rozšířeného plazmatického profilu v krvi podáním alespoň dvou po sobě jdoucích orálních jednotkových dávek inhibitoru H ,K -ATPasy v intervalu 0,5 až 4 hodin, kde inhibitorem H\K -ATPasy je sloučenina vzorce I (I) kde
Hct, je
r2
Rt nebo
N‘ c/, zvazij bů
Het2 je
X je
hebo
nebo
kde N v benzimidazolové skupině znamená, že jeden z atomů uhlíku v kruhu substituovaný Ró až R9 může být popřípadě nahrazen atomem dusíku bez jakýchkoliv substituentů:
Rb R2 a Rjjsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány z vodíku, alkylu, alkoxyskupiny popřípadě substituované fluorem, alkylthio-, alkoxyalkoxy-, dialkylamino-, piperidino-, moríblínoskupiny, halogenu, fenylu a fenylalkoxyskupiny;
1< a R5jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány z vodíku, alkylu a aralkylu;
R6' je vodík, halogen, trifluorniethy 1. alkyl a alkoxyskupina;
Rf) až R4 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány z vodíku, alkylu, alkoxyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny. alkylkarbonylu, alkoxykarbonylu. oxazolylu, trifluoralkylu nebo sousední skupiny R() až R9 tvoří kruhové struktury, které mohou být dále substituované:
R10 je vodík nebo spolu s 1U tvoří alkylenový řetězec a
Ri 1 a Rp jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány z vodíku, halogenu nebo alkylu.
Předmětem tohoto vynálezu je také použití inhibitoru H ,K -ATPasy pro výrobu léčiva pro orální podávání, kterým se dosáhne rozšířeného plazmatického profilu v krvi podáním dvou nebo více po sobě jdoucích orálních jednotkových dávek inhibitoru H ,K -ATPasy v intervalu 0.5 až 4 hodin, pro zlepšení terapeutického účinku při léčení gastroiiitcstinálních poruch spojených s nadměrnou sekrecí žaludeční kyseliny, kde inhibitorem H ,K -ATPasy je sloučenina vzorce I definovaná výše.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž použití inhibitoru Η .K -ATPasy pro výrobu léčiva pro orální podávání popsané výše, jehož podstata spočívá v tom, žc rozšířeného plazmatického profilu v krvi se dosahuje podáním farmaceutického prostředku, který uvolňuje léčivo pro absorpci ve dvou nebo více po sobě jdoucích diskrétních pulzech oddělených v intervalu 0,5 až 4 hodin, kde inhibitorem H ,K -ATPasy jc sloučenina vzorce 1 definovaná výše.
Výhodným provedením tohoto vynálezu jc použití popsané kdekoli výše, jehož podstata spočívá v tom, žc rozšířený plazmatický profil je dosahován orálním podáním jednotkové dávky farma
- j CZ 298213 B6 ceutického prostředku, který uvolňuje inhibitor Η .K -ATPasy pro absorpci téměř konstantní rychlostí po prodloužené časové období.
Jiným výhodným provedením tohoto vynálezu jc použití popsané kdekoli výše, jehož podstata spočívá v tom, že rozšířený plazmatický profil je získáván v průběhu 2 až 12 hodin.
Ještě jiným výhodným provedením tohoto vynálezu je použití popsané kdekoli výše, jehož podstata spočívá v tom, že inhibitorem H ,K -ATPasy je sloučenina vybraná ze souboru skládajícího se zomeprazolu, alkalické soli omaprazolu. (-) -enantiomeru omeprazolu a alkalické soli (-)enantiomeru omeprazoiu.
Dále se uvádějí podrobnější údaje související s tímto vynálezem.
Použití podle tohoto vynálezu umožňuje rozšířený profil plazmatickc koncentrace farmaceutické substance, tj. inhibitoru protonové pumpy, což vede ke zlepšení inhibice sekrece žaludeční kyseliny a dostavuje se zlepšený terapeutický účinek. Vynález tak umožňuje použití farmaceutických přípravků s kontrolovaným uvolňováním pro léčbu onemocnění souvisejících se žaludeční kyselinou. Farmaceutický přípravek je výhodně v dávkové formě, která umožňuje prodloužené a konstantní uvolňování inhibitoru H .K -ATPasy labilního v kyselém prostředí v tenkém a/nebo tlustém střevu (ale ne v žaludku) nebo v dávkové formě, která umožňuje dva nebo více jednotlivých pulzů uvolnění inhibitoru H ,K -ATPasy v tenkém a/nebo tlustém střevu (ale ne v žaludku), které jsou v časovém intervalu 0,5 až 4 hodin.
Je-li v tomto popisu použito výrazu „přípravek, je tím míněn také výraz ..prostředek”; oba výrazy jsou navzájem zaměnitelné.
Sekrece kyseliny v žaludeční sliznici je charakteristická pro parietáiní buňky. Zatímco funkční regulace těchto buněk je složitý proces zahrnující několik různých typů buněk s různými reccptory, transport kyseliny sám o sobě je zprostředkován jediným P-typem ATPasy, žaludeční H ,K -ATPasou, Proto je účinná terapeutická kontrola sekrece kyseliny provedena buď blokádou receptorů, nebo inhibici žaludeční H ,K -ATPasy. Předkládaný vynález se týká inhibitorů protonové pumpy a jejich sekrece s žaludeční pumpou pro kyselinu, Plazmatický poločas inhibitorů protonové pumpy je dosti krátký. Podané inhibitory protonové pumpy reagují s aktivními pumpami pro žaludeční kyselinu, které jsou po tuto dobu dostupné pro inhibici. Neinhibované, inaktivní pumpy budou v průběhu této doby přítomny a pumpy budou inhibovány po biosynteze a reverzi inhibice. Proto, opakované podání nebo dávkové formy, které poskytuji rozšířený plazmatický profil inhibitorů protonové pumpy, umožní reakci obnovených pump, stejně jako ncinhibovaných pump, které nebyly prve dostupné, s nově podanou dávkou nebo pulzem farmaceutické substance nebo substance s kontinuálním uvolňováním.
Při podání farmaceutické dávkové formy s prodlouženým uvolňováním může být plazmatická koncentrace farmaceutické substance udržována na vysokých hladinách v průběhu prodloužené doby. V důsledku toho se zvýší počet pump inhibovaných inhibitorem protonové pumpy a bude získána účinnější terapeutická kontrola sekrece kyseliny.
-4Cí 298215 B6
Příklady jednotlivých vhodných sloučenin podle vzorce I jsou
/
OCHjCHjCHjOCHj ch3 ° /’S ' ch2-W I / H
- 5 CZ 298213 B6
Sloučeniny nacházející použití podle předkládaného vynálezu mohou být v neutrální formě nebo ve formě alkalických solí, jako například Mg . Ca2 , Na nebo K solí, výhodně Mg2 solí. Slou5 ceniny mohou být také použity ve formě jednoho z jednotlivých cnantiomerú nebo alkalické soli jednotlivého cnantiomerú.
-6CZ Ζ9»2 Μ B6
Výhodnými sloučeninami pro způsob podání a orální farmaceutické přípravky podle předkládaného vynálezu jsou omeprazol, sůl omeprazolu s hořčíkem nebo sůl (-)-enantiomeru omeprazolu s hořčíkem.
Výše uvedené sloučeniny jsou citlivé na degradaci/transformaci v ky selém a neutrálním médiu. Obecně, degradace je katalyzována acidicky reagujícími sloučeninami a aktivní sloučeniny jsou stabilizovány alkalicky reagujícími sloučeninami. Proto jsou substance, které jsou inhibitory' protonové pumpy labilní v kyselém prostředí nejlépe chráněny před kontaktem s kyselou žaludeční šťávou enterálním potahem. V oboru existují různé přípravky s enterálním potahem obsahující omeprazol, stejně jako jiné inhibitory protonové pumpy, viz například US-Λ 4853230. Tablety horečnaté soli omeprazolu s enterálním potahem jsou popsány například vc WO 95/01783. Tabletovaná dávková forma o více jednotkách omeprazolu je popsána ve WO 96/01623. Farmaceutické přípravky vyrobené podle známých zásad, jak jsou popsány v přihláškách USA 4853230, WO 95/01783 a WO 96/01623, které jsou zde uvedeny jako odkaz, mohou být použity pro podání se zvýšenou frekvencí dávek podle předkládaného vynálezu.
Jednotlivá dávka inhibitoru protonové pumpy, například 1 až 500 mg, je podána alespoň dvakrát denně. Jednotková dávková forma může být podána s frekvencí dávek okolo 0,5 až 4 hodin, výhodně jsou dvě dávky podány v průběhu 2 až 3 hodin. Vhodné dávky obsahují například 5, 10, 15, 20, 30 a 40 mg farmaceutického přípravku.
V jiném provedení vynálezu je rozšířený plazmatický profil získán podáním jednotkové dávky inhibitoru protonové pumpy, která uvolňuje lék pro absorpci v tenkém a/nebo tlustém střevu v diskrétních pulzcch separovaných dobou 0,5 až 4 hodin.
Alternativně může být podán orální farmaceutický přípravek s prodlouženým uvolňováním farmaceutické substance v průběhu 2 až 12 hodin, výhodné 4 až 8 hodin. Takový přípravek s prodlouženým uvolňováním může obsahovat až 500 mg substance, výhodné dávky obsahují přibližně 5 až 100 substance a nejlépe 10 až 80 mg.
Různé techniky pro výrobu různých přípravků s kontrolovaným uvolňováním jsou například popsány v Aulton Μ. E. (Churchill Livingstone Ed.), Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design (1988), str. 316 až 321.
Popis obrázků na popojených výkresech
Obrázek I ukazuje dva grafy. Tylo grafy znázorňují rozdíl mezi podáním jedenkrát denně a podáním dvou následných dávek v průběhu 3 hodin.
Vynález je podrobněji popsán v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Byl porovnáván účinek omeprazolu (PrilosecR kapsle) 40 mg jednou denně (podaný v 8.00 hodin) a 20 mg podaných dvakrát denně (podaný v 8.00 a 11.00 hodin) po dobu 5 následujících dnů, na peptonem stimulovanou žaludeční sekreci kyseliny měřenou v den 1 až 3 a v den 5 uosmi zdravých subjektů. V průběhu prvních dvou dní zde byl signifikantně (p >0,05) nižší počet hodin s vysokou kyselostí (pH >1) při podání omeprazolu dvakrát denně, 20 mg v rozmezí 3 hodin, proti jedné ranní dávce 40 mg. Byl zde také signifikantně vyšší stupeň inhibice peptonem stimulovaného výdeje kyseliny 24 hodin po dávce během prvních tří dnů léčby, viz obr. 1. Tyto výsledky jasně podporují představu, žc rozšířený plazmatický profil omeprazolu je výhodný v optimalizaci kontroly sekrece kyseliny.
Claims (6)
- 5 1. Použití inhibitoru II ,K -ATPasy pro výrobu léčiva pro orální podávání, kterým se dosáhne rozšířeného plazmatiekého profilu v krvi podáním dvou nebo více po sobě jdoucích orálních jednotkových dávek inhibitoru H ,K -ATPasy v intervalu 0.5 až 4 hodin, pro zlepšení inhibice sekrece žaludeční kyseliny, kde inhibitorem H ,K -ATPasy je sloučenina vzorce 1O IIΗβη—X-S—Het2 (i) kde N v benzimidazolové skupině znamená, že jeden z atomů uhlíku v kruhu substituovaný Rň až R, může být popřípadě nahrazen atomem dusíku bez jakýchkoliv substituentů:Ri, R? a R3 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány z vodíku, alkylu, alkoxyskupiny popřípadě substituované fluorem, alkylthio-. alkoxyalkoxy- dialky lamino-, piperidino-, morfblinoskupiny, halogenu, lěnylu a fenylalkoxyskupiny:25 R4 a R5 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány z vodíku, alkylu a aralkylu;R(,' je vodík, halogen, trifluormethyl. alkyl a alkoxyskupina;Rí, až Rt) jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány z vodíku, alkylu, alkoxyskupiny. halogenu, halogenaíkoxyskupiny, alkyikarbonylu. alkoxykarbonylu, oxazolylu. tri fluoralkylu nebo sousední skupiny K. až R> tvoří kruhové struktur}', které mohou být dále substituované:Rio je vodík nebo spolu s R? tvoří alky lenový řetězec aRh a R)2 jsou stejné nebo odlišné a jsou vybrány z vodíku, halogenu nebo alkylu.
- 2. Použití inhibitoru H .K -ATPasy pro výrobu léčiva pro orální podávání, kterým se dosáhne rozšířeného plazmatického profilu v krvi podáním dvou nebo více po sobě jdoucích orálních jednotkových dávek inhibitoru H ,K -ATPasy v intervalu 0,5 až 4 hodin, pro zlepšení terapeutického účinku při léčení gastrointestinálních poruch spojených s nadměrnou sekrecí žaludeční kyseliny, kde inhibitorem 1 f .K -ATPasy je sloučenina vzorce I definovaná v nároku 1.
- 3. Použití inhibitoru H ,K -ATPasy pro výrobu léčiva pro orální podávání podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se t í m . že rozšířeného plazmatického profilu v krvi se dosahuje podáním farmaceutického prostředku, který' uvolňuje léčivo pro absorpci vc dvou nebo více po sobě jdoucích diskrétních pulzcch oddělených v intervalu 0,5 až 4 hodin, kde inhibitorem H ,K' ATPasy jc sloučenina vzorce I definovaná v nároku I.
- 4. Použití podle některého z nároku 1 až 3, vy z n a č u j í cí se t í m , že rozšířený plazmatický profil je dosahován orálním podáním jednotkové dávky farmaceutického prostředku, který uvolňuje inhibitor H ,K -ATPasy pro absorpci téměř konstantní rychlostí po prodloužené časové období.
- 5. Použití podle některého z nároků 1 až 4, v y z n a č u j i c i se t i m , žc rozšířený plazmatický profil je získáván v průběhu 2 až 12 hodin.
- 6. Použití podle jakéhokoli znároků 1 až 5, vyznaču jící se tím. že inhibitorem H ,K -ATPasy je sloučenina vybraná ze souboru skládajícího se zomeprazolu, alkalické soli omaprazolu, (-)-ciiantiomeru omcprazolu a alkalické soli (-j-enantiomeru omeprazolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9602442A SE9602442D0 (sv) | 1996-06-20 | 1996-06-20 | Administration of pharmaceuticals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ420398A3 CZ420398A3 (cs) | 2000-02-16 |
| CZ298213B6 true CZ298213B6 (cs) | 2007-07-25 |
Family
ID=20403092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0420398A CZ298213B6 (cs) | 1996-06-20 | 1997-06-18 | Lécivo pro zlepsení inhibice sekrece zaludecní kyseliny |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20010008900A1 (cs) |
| EP (1) | EP0921787B1 (cs) |
| JP (1) | JP2000512993A (cs) |
| CN (1) | CN1178648C (cs) |
| AT (1) | ATE252885T1 (cs) |
| AU (1) | AU726859B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709838A (cs) |
| CA (1) | CA2257405A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298213B6 (cs) |
| DE (1) | DE69725860T2 (cs) |
| DK (1) | DK0921787T3 (cs) |
| EE (1) | EE04606B1 (cs) |
| ES (1) | ES2208921T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9901794A3 (cs) |
| IL (2) | IL127542A0 (cs) |
| IS (1) | IS2216B (cs) |
| NO (1) | NO323295B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ332990A (cs) |
| PL (1) | PL189716B1 (cs) |
| PT (1) | PT921787E (cs) |
| RS (1) | RS49590B (cs) |
| RU (1) | RU2203662C2 (cs) |
| SE (1) | SE9602442D0 (cs) |
| SK (1) | SK284204B6 (cs) |
| TR (1) | TR199802647T2 (cs) |
| UA (1) | UA64715C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997048380A1 (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US5968547A (en) | 1997-02-24 | 1999-10-19 | Euro-Celtique, S.A. | Method of providing sustained analgesia with buprenorphine |
| GB9720061D0 (en) | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Crosfield Joseph & Sons | Metal compounds as phosphate binders |
| SE9704869D0 (sv) * | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulaton II |
| SE9704870D0 (sv) | 1997-12-22 | 1997-12-22 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation I |
| CA2330139A1 (en) * | 1998-04-30 | 1999-11-04 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
| JP2002512263A (ja) * | 1998-04-30 | 2002-04-23 | セプラコール， インク． | Ｓ−レイブプラゾール組成物及び方法 |
| US6093734A (en) * | 1998-08-10 | 2000-07-25 | Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin | Prodrugs of proton pump inhibitors |
| DK1105387T3 (da) | 1998-08-10 | 2003-06-23 | U S Government Represented By | Prolægemidler for protonpumpeinhibitorer |
| ATE321538T1 (de) | 1998-08-12 | 2006-04-15 | Altana Pharma Ag | Orale darreichungsform für pyridin-2- ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole |
| US20050048077A1 (en) * | 2002-02-21 | 2005-03-03 | George Sachs | Compositions, test kits and methods for detecting helicobacter pylori |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| TWI372066B (en) | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8461187B2 (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Takeda Pharmaceuticals U.S.A., Inc. | Multiple PPI dosage form |
| MY157620A (en) | 2006-01-31 | 2016-06-30 | Cytochroma Dev Inc | A granular material of a solid water-soluble mixed metal compound capable of binding phosphate |
| GB0714670D0 (en) | 2007-07-27 | 2007-09-05 | Ineos Healthcare Ltd | Use |
| GB0720220D0 (en) | 2007-10-16 | 2007-11-28 | Ineos Healthcare Ltd | Compound |
| GB0913525D0 (en) | 2009-08-03 | 2009-09-16 | Ineos Healthcare Ltd | Method |
| GB201001779D0 (en) | 2010-02-04 | 2010-03-24 | Ineos Healthcare Ltd | Composition |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853230A (en) * | 1986-04-30 | 1989-08-01 | Aktiebolaget Hassle | Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use |
| WO1996001623A1 (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-25 | Astra Aktiebolag | Multiple unit tableted dosage form i |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5330982A (en) * | 1986-12-17 | 1994-07-19 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith |
| WO1994024867A1 (en) * | 1993-04-27 | 1994-11-10 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions for treating gastric disorders using optically pure (-) pantoprazole |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| US6132768A (en) * | 1995-07-05 | 2000-10-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for reversible proton pump inhibitors |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
-
1996
- 1996-06-20 SE SE9602442A patent/SE9602442D0/xx unknown
-
1997
- 1997-06-18 HU HU9901794A patent/HUP9901794A3/hu unknown
- 1997-06-18 AT AT97930933T patent/ATE252885T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 CA CA002257405A patent/CA2257405A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-18 EE EE9800435A patent/EE04606B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 SK SK1655-98A patent/SK284204B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 DK DK97930933T patent/DK0921787T3/da active
- 1997-06-18 EP EP97930933A patent/EP0921787B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-18 TR TR1998/02647T patent/TR199802647T2/xx unknown
- 1997-06-18 BR BR9709838A patent/BR9709838A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-06-18 AU AU34690/97A patent/AU726859B2/en not_active Ceased
- 1997-06-18 WO PCT/SE1997/001098 patent/WO1997048380A1/en active IP Right Grant
- 1997-06-18 NZ NZ332990A patent/NZ332990A/xx unknown
- 1997-06-18 UA UA99010150A patent/UA64715C2/uk unknown
- 1997-06-18 DE DE69725860T patent/DE69725860T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 CN CNB971955387A patent/CN1178648C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-18 CZ CZ0420398A patent/CZ298213B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 ES ES97930933T patent/ES2208921T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-06-18 PL PL97330910A patent/PL189716B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 US US08/945,425 patent/US20010008900A1/en not_active Abandoned
- 1997-06-18 RU RU99101081/14A patent/RU2203662C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-06-18 JP JP10502822A patent/JP2000512993A/ja active Pending
- 1997-06-18 PT PT97930933T patent/PT921787E/pt unknown
- 1997-06-18 IL IL12754297A patent/IL127542A0/xx active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-09 RS YUP-566/98A patent/RS49590B/sr unknown
- 1998-12-13 IL IL127542A patent/IL127542A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 IS IS4923A patent/IS2216B/is unknown
- 1998-12-18 NO NO19985964A patent/NO323295B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-18 US US10/871,506 patent/US20050113418A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-10-05 US US11/544,956 patent/US20070276007A1/en not_active Abandoned
-
2008
- 2008-09-30 US US12/242,006 patent/US20090036494A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4853230A (en) * | 1986-04-30 | 1989-08-01 | Aktiebolaget Hassle | Pharmaceutical formulations of acid labile substances for oral use |
| WO1996001623A1 (en) * | 1994-07-08 | 1996-01-25 | Astra Aktiebolag | Multiple unit tableted dosage form i |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298213B6 (cs) | Lécivo pro zlepsení inhibice sekrece zaludecní kyseliny | |
| JP4818516B2 (ja) | 化合物の抗菌剤としての新規な使用 | |
| US20030008903A1 (en) | R-lansoprazole compositions and methods | |
| US20010025107A1 (en) | S-lansoprazole compositions and methods | |
| US6403616B1 (en) | Chemical process and pharmaceutical formulation | |
| KR100483092B1 (ko) | H+,k+-atp아제억제제의투여방법 | |
| HK1018590B (en) | Administration regimen of h+,k+-atpase inhibitors | |
| US6335351B1 (en) | Hydroxylansoprazole compositions and methods | |
| JP2005522462A (ja) | 気道疾患の治療のためのプロトンポンプ阻害剤の使用 | |
| US20040224989A1 (en) | S-lansoprazole compositions and methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100618 |