KR20100039848A - 치환된 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체들 및 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서의 이들의 용도 - Google Patents

치환된 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체들 및 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서의 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 치환된 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들을 활성 성분으로서 함유한 약제학적 조성물, 및 나트륨 및/또는 칼슘 채널 기전이 병리학적 역할을 하는 신경학적, 인지적, 정신의학적, 염증성, 비뇨생식기 및 위장관 장애를 제한 없이 포함하는 광범위한 병태의 예방, 경감 및 치료에 유용한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00051

위의 화학식 I에서,
X, Y, Z, R, R1, R2, R3, R'3, R4, R5, R6 및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

치환된 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체들 및 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서의 이들의 용도{Substituted 2-[2-(phenyl)ethylamino]alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators}
본 발명은 치환된 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이들을 함유한 약제학적 조성물, 및 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적인 상기 유도체는 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성이고, 따라서 상기 기전이 병리학적 역할을 하는 신경학적, 인지적, 정신의학적, 염증성, 비뇨생식기 및 위장관 장애를 제한 없이 포함하는 광범위한 병태를 예방, 경감 및/또는 치료하는 데 유용하다.
본 발명의 화합물은 특히 상기 질환의 예방, 경감 및/또는 치료시 치료학적으로 유효한 용량에서 모노아민 옥시다제(MAO) 억제 효과를 실질적으로 갖지 않는다.
화학적 배경
GB 제586,645호는 하기 화학식의 아미노산 유도체의 합성을 기술하고 있다.
Figure pct00001
특히, 이것은 자궁 평활근 특성을 촉진하는 N-하이드록시알킬아미드의 합성을 기술하고 있다.
WO 제90/14334호는 항간질제, 항파킨슨제, 신경보호제, 항우울제, 항경련제 및/또는 수면제로서 사용하기 위한, 하기 화학식의 일치환된 N-페닐알킬 알파-아미노 카복스아미드 유도체를 기술하고 있다.
Figure pct00002
위의 화학식에서, R은 할로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 임의로 치환된, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 페닐 환이고; A는 -(CH2)m-, -(CH2)p-X-(CH2)q- 그룹{여기서, m은 1 내지 4의 정수이고, p와 q 중 하나는 0이고 다른 하나는 0 또는 1 내지 4의 정수이며, X는 -O-, -S- 또는 -NR4-이고, 여기서 R4는 수소 또는 (C1-C4)알킬이다}이며; n은 0 또는 1이고; R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이며; R3은 수소, 하이드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-C4)알킬, 또는 상기된 바와 같이 임의로 치환된 페닐이고, R'3은 수소이거나, R3과 R'3이 함께 (C3-C6)사이클로알킬 환을 형성하고; R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이며, 단, R이 (C1-C8)알킬인 경우, A는 -(CH2)p-X-(CH2)q- 그룹(여기서, p와 q는 둘 다 0이고, X는 -O-, -S- 또는 -NR4-이며, 여기서 R4는 수소 또는 C1-C4 알킬이다)이다.
본 특허 출원에서 합성되는 어떠한 유도체도 WO 제90/14334호에서 특별히 기술되거나 제조되지 않았다.
다른 특허 출원에서, WO 제90/14334호의 화학식에 속하는 특정 화합물들이 기타의 활성을 갖는 조성물에서의 사용을 위해 청구되었는데, 구체적으로,
WO 제99/35125호에는 진통제로서 유용한 알파-아미노아미드 유도체,
WO 제03/020273호에는 가바펜틴 또는 이의 동족체와 알파 아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물 및 진통제로서의 이의 용도,
WO 제04/062655호에는 항편두통제로서 유용한 알파-아미노아미드 유도체,
WO 제05/018627호에는 항염증제로서 유용한 알파-아미노아미드 유도체,
WO 제05/070405호에는 하부 요로 장애의 치료에 유용한 알파-아미노아미드 유도체,
WO 제05/102300호에는 하지 불안 증후군 및 부가적 장애의 치료에 유용한 알파-아미노아미드 유도체,
WO 제06/027052호에는 나트륨 및/또는 칼슘 채널 선택적 조절제로서 활성인 약제의 제조를 위한 (할로벤질옥시)벤질아미노-프로판아미드의 용도,
EP 출원 제06012352.8호에는 인지 장애의 치료에 유용한 α-아미노아미드 유도체가 청구되어 있다.
WO 제98/35957호에는 비만 및 섭식 장애의 치료에 유용한 하기 화학식의 아미드 유도체가 기술되어 있다.
Figure pct00003
본 특허 출원에서 합성되는 어떠한 화합물도 실제로 상기 WO 제98/35957호에서 특별히 합성되거나 열거되지 않았다.
WO 제2004/087125호에는 하기 화학식의 화합물이 기술되어 있다.
Figure pct00004
나트륨 채널 차단 기전 및 다수의 약물학적 활성, 특히 통증 억제 및 방광 기능부전 억제 활성이 청구되어 있다. X2가 알킬렌인 경우 이것은 -CH2-CH2-일 수 없고 오로지 -CH2-일 수 있으므로, 본 출원의 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체 중 어떠한 것도 상기 화학식에 속하지 않는다.
문헌[참조: Eleonora Ghidini et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006, 14, 3263-3274]에는 하기 화학식의 화합물이 기술되어 있다.
Figure pct00005
이들 화합물은 항경련 활성에 대해 시험되었다. 본 특허 출원에서 기술 및 합성되는 어떠한 화합물도 상기 화학식에 속하지 않는다.
2006년 11월 29일자로 출원된 동시 계류 중인 출원 PCT/EP 제2006/011443호(WO 제2007/071311호)는 하기 화학식의 2-페닐에틸아미노 유도체에 관한 것이다.
Figure pct00006
본 출원에 청구된 어떠한 화합물도 PCT/EP 제2006/011443호(WO 제2007/071311호)에 속하지 않는다.
생물학적 배경
나트륨 채널은 세포 및 세포 망상구조에 걸쳐 신속하게 전기적 충격을 전달하여 운동으로부터 인식에 이르는 보다 상위의 과정을 조정함으로써 신경망에서 중요한 역할을 하고 있다. 이들 채널은 상이한 상태 사이에서 스위칭되어 나트륨 이온에 대한 선택적 투과를 가능케 하는 거대 막투과 단백질이다. 이러한 과정을 위해서는 막을 탈분극시키기 위해 활동 전위가 필요하므로 이들 채널은 전압-개폐성을 띤다. 지난 몇 년 동안 나트륨 채널 및 이와 상호작용하는 약물에 대한 보다 충분한 이해가 이루어져 왔다.
전압-개폐 나트륨 채널은 처음에 테트로도톡신에 대한 민감성을 기준으로 낮은 나노몰(테트로도톡신 민감성, TTXs)로부터 높은 마이크로몰(테트로도톡신 저항성, TTXr)로 분류되었다. 이제까지 9개의 상이한 나트륨 채널 α 아단위가 Nav1.1 내지 Nav1.9로서 확인 및 분류되어 있다.
Nav1.1 내지 Nav1.4, Nav1.6 및 Nav1.7은 TTXs인 반면, Nav1.5, Nav1.8 및 Nav.1.9는 민감성 정도가 상이한 TTXr이다. Nav1.1 내지 Nav1.3 및 Nav1.6은 주로 CNS에서 발현되지만, Nav1.4 및 Nav1.5는 주로 근육(각각 골격 및 심장)에서 발현되고, Nav1.7, Nav1.8 및 Nav1.9는 주로 DRG 감각 뉴런에서 발현된다.
국소 마취제, Ⅰ형 항부정맥제 및 항경련제를 포함하는 미지의 작용 기전을 갖는 다수의 약물이 실제로 나트륨 채널 전도도를 조절함으로써 작용한다는 것이 명백해졌다. 신경 나트륨 채널 차단제는 간질(페니토인 및 카바마제핀), 양극성 장애(라모트리긴)의 치료, 신경퇴행의 예방, 및 신경병증성 통증의 감소에서 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 신경 흥분을 안정시키는 다수의 항간질 약물(예: 카바마제핀)은 신경병증성 통증에 효과적이다.
또한, 다수의 염증성 통증 모델에서도 나트륨 채널 발현 또는 활성의 증가가 관찰되었으며 이는 염증성 통증에서의 나트륨 채널의 역할을 제안한다.
칼슘 채널은 세포외 체액으로부터 세포 내로의 칼슘 이온의 조절된 유입을 가능케 하는, 막에 걸쳐져 있는 다중-아단위 단백질이다. 통상적으로, 칼슘 채널은 전압 의존성이며 전압-개폐 칼슘 채널(VGCC)이라고 불리운다. VGCC는 포유 동물 신경계 전체에 걸쳐 발견되며, 여기서 이들은 세포의 생존과 기능에 중요한 세포내 칼슘 이온의 농도를 조절한다. 세포내 칼슘 이온 농도는 동물에서 다수의 생명 과정, 예컨대 신경전달물질 방출, 근육 수축, 심박조율기 활성 및 호르몬 분비에 관련된다. 중추신경계(CNS), 말초신경 세포 및 근육 세포, 예를 들면, 골 근육, 심장 근육 및 정맥 및 동맥 평활근 세포의 뉴런과 같은 동물의 모든 "흥분성" 세포는 전압 의존성 칼슘 채널을 갖는다.
칼슘 채널은 유전적, 생리학적 및 약리학적으로 구별되는 다수의 아형을 갖는 거대한 과이다. 개별적 뉴런으로부터 기록된 칼슘 전류의 생물물리학적 특성에 기초하여 2개의 상과, 즉 고전압 활성화(HVA) 및 저전압 활성화(LVA) 칼슘 채널이 기술되었다. L형, P형, Q형, N형, R형으로 불리우는 칼슘 전류는 HVA인 반면, T형은 LVA이다. 분자 실체로부터 10개의 상이한 칼슘 아형태가 확인, 클로닝 및 발현되고 3개의 과로 분류되었는데, 즉, Cav1 과(Cav 1.1, 1.2, 1.3, 1.4)는 L형 Ca 전류에 기능적으로 관련되고, Cav2 과(Cav 2.1, 2.2, 2.3)는 P/Q, N, R형 전류에 기능적으로 관련되며, Cav3 과(Cav 3.1, 3.2, 3.3)는 T형 전류에 기능적으로 관련된다.
칼슘 채널은 특정한 질환 상태와 관련된 것으로 생각된다. 사람을 포함하는 포유 동물의 각종 심혈관 질환의 치료에 유용한 다수의 화합물은 심장 및/또는 혈관 평활근에 존재하는 전압 의존성 칼슘 채널의 기능을 조절함으로써 유익한 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 칼슘 채널에 대해 활성을 갖는 화합물은 통증 치료에도 사용되고 있다. 특히, 신경전달물질 방출의 조절을 담당하는 N형 칼슘 채널(Cav2.2)은 이들의 조직 분포와 다수의 약물학적 연구 결과에 의해 통각 전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. N형 칼슘 채널은 손상의 신경병증성 통증 모델에서 동측의 배각에서 상향 조절되는 것으로 밝혀졌다(Cizkova D., Marsala J., Lukacova N., Marsala M., Jergova S., Orendacova J., Yaksh T. L. Exp. Brain Res. (2002) 147: 456-463). 특정 N형 칼슘 채널 차단제는 신경병증성 통증 모델(Mattews E. A., Dickenson A. H. Pain (2001) 92: 235-246), 포르말린 시험의 Ⅱ 단계(Diaz A., Dickenson A. H. Pain (1997) 69: 93-100) 및 무릎 관절 염증에 의해 개시된 통각과민(Nebe J., Vanegas H., Schaible H. G. Exp.Brain Res. (1998) 120: 61-69)에서 통증 반응을 감소시키는데 효과적인 것으로 나타났다. N형 칼슘 채널이 결핍된 돌연변이 마우스는, 포르말린 시험의 Ⅱ 단계 동안 통증 반응의 감소에서 알 수 있듯이, 지속적인 통증에 대한 반응이 감소하고(Kim C., Jun K., Lee T., Kim S. S., Mcenery M. W., Chin H., Kim H. L, Park J. M., Kim D. K., Jung S. J., Kim J., Shin H. S. Mol. Cell Neurosci. (2001) 18: 235-245; Hatakeyama S., Wakamori M, Ino M., Miyamoto N., Takahashi E., Yoshinaga T., Sawada K., Imoto K., Tanaka I., Yoshizawa T., Nishizawa Y., Mori Y., Nidome T., Shoji S. Neuroreport (2001) 12 : 2423-2427), 척수 신경 결찰 모델에서 기계적 이질통 및 열적 통각과민의 감소로 평가되는 바와 같이 신경병증성 통증에 대해서 감소된 반응을 갖는 것으로 밝혀졌다. 흥미롭게도, 이들 마우스는 또한 야생형과 비교하여 보다 낮은 수준의 불안을 나타내었다(Saegusa H., Kurihara T., Zong S., Kazuno A., Matsuda Y. Nonaka T., Han W., Toriyama H., Tanabe T., EMBO J. (2001) 20: 2349-2356). 통증에서 N형 칼슘 채널의 관련성은 바다 달팽이 코누스 마그누스(Conus Magnus)의 독소로부터 유도된 펩타이드인 지코노타이드에 의한 임상에서도 입증되었다. 이 펩타이드의 치료학적 용도의 한계점은 사람에서 척수강내로 투여되어야 하는 것이다(Bowersox S. S. and Luther R. Toxicon, (1998) 36: 1651-1658).
이러한 모든 발견은, 나트륨 및/또는 칼슘 채널을 차단하는 화합물은 상기 기전이 병리학적 역할을 하는 신경학적, 정신의학적, 비뇨생식기 및 위장관 장애를 포함하는 광범위한 병태의 예방, 경감 및 치료에서 높은 치료학적 잠재성을 가짐을 제안한다.
국소 마취제, 항조약, 항우울제, 단극성 우울증, 요실금, 설사, 염증, 간질, 신경퇴행성 질환, 신경세포 사멸, 신경병증성 통증, 편투통, 급성 통각과민 및 염증, 신장 질환, 알레르기, 천식, 기관지연축, 월경통, 식도 연축, 녹내장, 요로 장애, 위장관 운동 장애 치료제와 같이 다수의 질환을 치료 또는 조절하기 위한 나트륨 채널 및/또는 칼슘 채널 조절제 또는 길항제를 기재한 다수의 논문 및 특허가 존재한다.
나트륨 및/또는 칼슘 채널 차단제 및 이의 용도를 기재한 비제한적인 논문 및 특허/특허 출원으로는 다음과 같은 문헌들이 포함된다.
문헌[참조: C. Alzheimer, Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181]에는 신경보호 물질의 표적으로서의 나트륨 및 칼슘 채널이 기재되어 있다.
문헌[참조: Vanegas e Schaible, Pain 2000, 85, 9-18]에는 통증, 통각과민 및 이질통의 척수 기전에 대한 칼슘 채널의 길항제의 효능이 논의되어 있다.
WO 제03/057219호는 신경병증성 통증, 염증성 통증, 염증-관련 통증 또는 간질과 같은 중추 신경계 장애의 치료제 또는 조절제로서 유용한 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다.
WO 제99/14199호는 뇌졸중, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 심혈관 장애와 같은 다수의 질환의 치료에 유용한 강력한 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2,6-메타노-3-벤즈아조신-10-올에 관한 것이다.
WO 제01/74779호는 신규한 아미노피리딘 나트륨 채널 차단제, 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방, 급성 또는 만성 통증의 치료 또는 예방, 및 당뇨병성 신경병증의 치료 또는 예방을 위한 항경련제, 국소 마취제, 항부정맥제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
WO 제04/087125호는 만성 및 급성 통증, 이명, 장 질환, 방광 기능부전 및 탈수초성 질환의 치료에 유용한 포유 동물의 나트륨 채널의 억제제로서의 아미노 산 유도체에 관한 것이다.
미국 특허 제5,051,403호는 신경 조직에서 전압-개폐 칼슘 채널 전류의 선택적인 특이적 억제를 특징으로 하는 결합/억제 오메가-코노톡신 펩타이드를 투여함으로써, 뇌졸중과 같은 허혈성 질환과 관련된 신경 손상을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제5,587,454호는 특히 통증 및 신경병증성 통증의 치료에서의 진통 조성물 및 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제5,863,952호는 허혈성 뇌졸중의 치료를 위한 칼슘 채널 길항제에 관한 것이다.
미국 특허 제6,011,035호는 뇌졸중 및 통증과 같은 질환의 치료에 유용한 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다.
미국 특허 제6,117,841호는 칼슘 채널 차단제, 및 뇌졸중, 대뇌 허혈, 통증, 두부 외상 또는 간질 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제6,362,174호는 뇌졸중, 대뇌 허혈, 통증, 간질 및 두부 외상의 치료를 위한 N형 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다.
미국 특허 제6,420,383호 및 미국 특허 제6,472,530호는 과민증, 알레르기, 천식, 기관지연축, 월경통, 식도 연축, 녹내장, 조산, 요로 장애, 위장관 운동 장애 및 심혈관 장애와 같은 다수의 장애를 치료 및 예방하는 데 유용한 신규한 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다.
미국 특허 제6,458,781호는 칼슘 채널 차단 작용을 하는 화합물, 및 뇌졸중, 대뇌 허혈, 통증, 두부 외상 또는 간질을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제6,521,647호는 동물의 신장 질환, 특히 만성 신부전의 치료를 위한 칼슘 채널 차단제의 용도에 관한 것이다.
WO 제97/10210호는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 유도체, 및 예컨대 허혈, 특히 허혈성 뇌졸중의 치료를 위한 칼슘 채널 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
WO 제03/018561호는 N형 칼슘 채널 길항제로서의 퀴놀린 화합물, 및 통증 또는 통각의 치료 또는 예방을 위한 이들 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
모노아민 옥시다제(MAO)는 신경 및 비-신경 세포의 외부 미토콘드리아 막에 존재하는 효소이다. MAO의 두 가지 동형체, 즉 MAO-A 및 MAO-B가 존재한다. MAO 효소는 내인성 및 생체이물성 아민의 산화적 탈아민화를 일으키며 상이한 기질 선호도, 억제제 특이성 및 조직 분포를 갖는다. MAO-A의 경우, 세로토닌, 노르아드레날린 및 아드레날린이 우선적 기질이고, 클로르길린이 선택적 MAO-A 억제제인 반면, MAO-B는 β-페닐에틸아민을 기질로서 선호하고 셀레길린에 의해 억제된다. 도파민, 티라민 및 트립타민은 MAO-A와 MAO-B 둘 다에 의해 산화되고, 특히 사람 뇌에서 도파민은 MAO-B에 의해 80% 탈아민화된다.
MAO 억제는 내인성 및 외인성 기질이 축적되게 하고, 이에 따라 거의 완전히 억제(>90%)될 경우에는 정상 모노아민 전달물질의 동력학을 변화시킬 수 있다. MAO는 감정, 불안 및 운동과 관련된 노르아드레날린, 세로토닌 및 도파민과 같은 가장 중요한 신경전달물질의 뇌내 농도를 조절한다. 따라서, MAO는 우울증, 불안증 및 파킨슨병(PD)과 같은 각종 정신 장애 및 신경학적 장애와 밀접하게 관련된 것으로 생각된다.
MAO-A 억제제는 뇌에서의 감소된 세로토닌 및 노르아드레날린 농도를 증가시킬 수 있기 때문에 정신 의학에서 주요, 불응성 및 비정형 우울증의 치료를 위해 주로 사용된다. 보다 최근에, MAO-A 억제제는 사회 공포증, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박 장애와 같은 불안 장애를 앓는 환자를 치료하는 데 사용되고 있다.
MAO-B 억제제는 신경학에서 PD 치료를 위해 주로 사용된다.
최근에는 알츠하이머병(AD)과 같은 다른 병리학적 질환에서의 MAO-B의 역할에 대한 증거와 관심도 나타나고 있다. 이제까지 통증 감각의 조절과 관련된 콜레시스토키닌, 물질 P, 소마토스타틴 및 뉴로텐신과 같은 보조 전달물질의 대사에서의 MAO-B 억제제의 관련성에 대한 증거는 보고되지 않았다. 이러한 이유로 통증 증후군에서의 MAO-B 억제제의 용도에 대한 과학적 해석은 존재하지 않는다.
MAO 억제제를 사용하는 임상 시험에서 약물 부작용이 보고되고 있다. 트라닐시프로민 및 페넬진과 같은 제1 세대의 비선택적 및 비가역적 MAO 억제제는 간독성, 기립성 저혈압 및 가장 중요하게는 티라민 함유 식품 섭취후 발생하는 고혈압성 위기를 포함하는 심각한 부작용을 나타낸다(Cooper AJ.-Tyramine and irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical pratice.- Br J Psych Suppl 1989:38-45).
이들 비선택적 및 비가역적 MAO 억제제를 사용할 경우 엄격한 티라민-저감 식이요법이 수행되어야 한다. 티라민에 대한 증압 감도는 트라닐시프로민 치료를 중단한 지 4주 후 및 페넬진 치료를 중단한 지 11주 이상 후에 정상화된다.
비가역적 MAO-B 억제제인 셀레길린은 특히 레보도파와 함께 사용될 경우 PD 환자에서 식욕부진/구토, 입안 건조, 운동이상증 및 기립성 저혈압을 유발할 수 있으며 여기서는 후자가 가장 문제가 된다(Volz H.P. and Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly.- Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).
단일 요법에서는 식욕부진/구토, 근골격 손상 및 심부정맥이 플라시보 투여 환자보다 셀레길린 투여 환자에서 더욱 빈번하게 발생하였다. 이러한 부작용 이외에도 혈청 AST 및 ALT 농도 상승의 속도 증가가 관찰되었다.
선택적 및 가역적 MAO-A 억제제인 모클로베미드의 가장 빈번하게 보고되는 부작용은 수면 장애, 불안 증가, 동요 및 두통이다.
선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)와 모클로베미드의 병용은 불응성 불안증의 경우 양호한 효능을 나타내지만, 세로토닌 증후군과 같은 독성 부작용이 이러한 병용으로부터 일어난 것인지의 여부에 대한 논쟁을 일으켰다(Baumann P.- Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31 (1996), pp 444-469). 심부정맥 및 증가된 간 효소 농도 때문에 심전도와 실험실 수치를 정기적으로 검사해야 한다.
노화와 함께 나타나는 여러 유형의 생리학적 변화는 MAO 억제제의 약동학 및 약력학에 영향을 미친다. 실제로, 노인에 있어서 약력학적 변수는 젊은 환자의 약력학적 변수와는 현저하게 차이가 난다. 흡수, 분포, 대사 및 배출을 포함하는 이들 변수는 특정 부작용 및 약물-약물 상호작용을 방지 또는 최소화하도록 고려되어야 한다. 노인 환자는 일반적으로 젊은 환자보다 약물 부작용을 포함하는 부작용에 더욱 영향을 받기 쉽다. 고혈압성 위기는 젊은 환자보다 노인에게서 더욱 빈번하게 발생할 수 있는데, 이는 노인의 심혈관계가 노화로 인해 제대로 기능하지 못하기 때문이다.
또한, MAO 억제제와 교감신경 유사 약물의 병용은 혈압을 상승시킬 수 있다. 추가로, 플라시보에 비해 페넬진은 졸음, 떨림, 운동이상증, 설사, 배뇨 장애, 기립 효과, 및 피부 부작용의 훨씬 더 높은 발병률과 관련이 있다. 흥미롭게도 모클로베미드 치료 동안 젊은 환자보다 노인에게서 두통이 더 빈번히 발생하는 것으로 보고되었다(Volz H.P. and Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).
MAO 억제제(주로 MAO-A, 그러나 비선택적 MAO-A/MAO-B도 포함된다)는 간혹 우울증에 처방된다. 잠재적 자살 위험 때문에 약물 부작용 및 과다 투여로 인한 독성은 항우울제 선택시 고려해야 할 중요한 인자이다. 더우기, MAO 억제제를 고용량으로 사용할 경우에는 심혈관 부작용이 상당히 증가하는 것으로 나타나며, 이러한 고용량 투여시 MAO 선택성이 소실되기 때문에 티라민이 잠재적으로 위험한 고혈압 반응을 유도할 수 있다. MAO 억제제의 심각한 과다 투여는 초조, 환각, 고열증, 과다반사 및 경련을 일으킨다. 비정상 혈압도 독성 징후이므로 위세척 및 심폐 기능 유지가 필요할 수 있다. 전형적인 비선택적 및 비가역적 MAO 억제제의 과다 투여는 상당히 위험하고 간혹 치명적이다(Yamada and Richelson, 1996. Pharmacology of antidepressants in the elderly. In: David JR, Snyder L., editors. Handbook of pharmacology of aging. Boca Raton: CRC Press 1996).
나트륨 및 칼슘 채널 기전(들)이 병리학적 역할(들)을 하는 질환의 치료에서 MAO 효소의 억제는 유익하지 않다. 또한, MAO 억제 부작용은 다음과 같은 두 가지 이상의 부정적 제한을 부과할 수 있다.
1) 식이 제한: 높은 함량의 티라민을 함유한 음식의 섭취는 심각한, 심지어 생명을 위협하는 전신 혈압 상승을 유발할 수 있다(이른바 "치즈-효과(cheese-effect)").
2) 약리학적 제한: 일례로, 통증은 종종 오피오이드 유도체 및 트리사이클릭 항우울제와 같은 약물들의 병용으로 치료된다. MAO 억제제의 경우, 이러한 병용은 세로토닌성 증후군(초조, 떨림, 환각, 고열 및 부정맥)을 유발할 수 있기 때문에 위험하다.
따라서, 상기 기전(들)이 병리학적 역할을 하는 신경학적, 정신의학적, 염증성, 비뇨생식기 및 위장관 장애를 포함하는 광범위한 병태를 예방, 경감 및 치료하는 데 유용한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약제에서 MAO 억제 활성을 제거하거나 상당히 감소시키는 것은, 유사한 효능을 갖지만 상기 부작용을 갖는 화합물들에 비해서 예기치 못한 실질적인 치료학적 개선이다.
MAO 억제제에 대한 이러한 발견과, 특히 통증, 편두통, 염증성, 비뇨생식기 및 위장관 질환과 같은 병리학적 질환에서의 MAO-B의 역할에 대한 증거 부족을 고려할 때, MAO-B 억제는 상기 병리학에 지시된 화합물들의 본질적인 특징이어서는 안되며 이로써 만성 및/또는 장기간 치료 동안 가능한 부작용이 방지된다는 것을 인지할 수 있다.
상술된 문제에 대한 유리한 해결책은 "나트륨 및/또는 칼슘 조절제로서 선택적으로 활성"이거나 나트륨 및/또는 칼슘 채널 기전(들)이 병리학적 역할을 하는 질환, 장애 또는 질병의 "선택적 치료"에 유용한 약제를 제공하는 것으로 이루어진다. 이 표현은, 상기 기전(들)이 병리학적 역할을 하는 상기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료에 유효한 양으로 약제를 투여한 경우 어떠한 MAO 억제 활성도 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 나타냄으로써 내인성 및 외인성 모노아민 전달물질 축적으로 인한 부작용이 방지된다는 것을 의미한다.
본 발명의 주요 목적은, 상기 기전(들)이 병리학적 역할을 하는 신경학적, 인지적, 정신의학적, 염증성, 비뇨생식기 및 위장관 장애의 치료를 위한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약제를 제조하기 위한 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체의 용도를 제공하는 것으로, 상기 약제는 MAO 억제 활성을 실질적으로 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 가짐으로써 원치 않는 부작용이 일어날 가능성이 감소된다. 따라서, 본 발명의 주요 목적은, MAO 억제 활성을 실질적으로 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 가짐으로써 원치 않는 부작용이 일어날 가능성이 감소됨을 특징으로 하는, 상술된 질환의 치료를 위한 약제로서 사용하기 위한 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체를 제공하는 것이다. 상기 용도는 상기 병리학적 질환의 예방, 경감 및/또는 치료를 위한 개선된 선택적 수단을 제공하며, 특히 앞서 설명된 것과 같은 MAO 억제 활성으로 인한 원치 않는 부작용에 특히 민감한 환자에서는 더욱 그러하다.
본 발명의 추가의 측면은 전압 개폐 나트륨 및/또는 칼륨 채널의 기능이상에 의해 일어나는 장애를 앓는 환자에게 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 전압 개폐 나트륨 및/또는 칼륨 채널의 기능이상에 의해 일어나는 장애를 앓는 환자의 치료 방법을 제공하는 것이다.
앞서 언급된 신경학적 장애로는 만성 및 급성 통증, 특히 신경병증성 및 염증성 통증, 두통, 편두통, 경련; 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 하지 불안 증후군, 뇌졸중 및 대뇌 허혈과 같은 신경퇴행성 질환; 경증 인지 장애(MCI)와 같은 인지 장애, 및 우울증, 양극성 장애, 조증, 정신분열증, 정신이상, 불안증 및 중독증을 포함하는 정신 장애가 포함된다. 앞서 언급된 염증성 장애로는 모든 신체 계통에 영향을 미치는 염증 과정, 예컨대 근골격계의 염증 과정, 관절염, 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 질환, 호흡계 질환 및 면역 및 내분비계 장애가 포함된다. 앞서 언급된 모든 병태의 더욱 상세한 설명을 아래에 기재한다.
도 1은 래트의 열적 통각과민에서 경구 투여된 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(NW-3509)의 효과를 도시한 것이다.
도 2는 아세트산 유도된 내장 통증 시험에서 20㎎/㎏으로 경구 투여된 2-[2-(3-부톡시페닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(NW-3509)의 효과를 도시한 것이다.
도 3은 30분에 걸친 보행을 도시한 것으로, a)는 클로르디아제폭사이드(3.0㎎/㎏ ip)이고; b)는 2-[2-(3-부톡시페닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(NW-3509)(20.0㎎/㎏ 경우)이며; c)는 암페타민(2.5㎎/㎏ 복강내)이다.
도 4는 래트에서의 MK-801 PPI 파괴에 대한 2-[2-(3-부톡시페닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(NW-3509)의 효과를 도시한 것이다.
본 출원의 목적은 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 높은 효능을 갖고 MAO 억제 활성을 실질적으로 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 가짐으로써 상기 기전이 병리학적 역할을 하는 신경학적, 인지적, 정신의학적, 염증성, 비뇨생식기 및 위장관 장애를 제한 없이 포함하는 광범위한 병태의 예방, 경감 및/또는 치료에서 부작용이 잠재적으로 감소된 신규한 부류의 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체를 제공하는 것이다.
본원 명세서 및 특허청구범위에서, "나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제(들)"이란 표현은 전압 의존 방식으로 나트륨 및/또는 칼륨 채널 전류를 차단할 수 있는 화합물들을 의미한다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 경우에 따라, 단리된 형태의 단일 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
[화학식 I]
Figure pct00007
위의 화학식 I에서,
X는 -O-, -S- 또는 -SO2-이고,
Y는 수소, OH 또는 O(C1-C4)알킬이고,
Z는 =0 또는 =S이고,
R은 (C3-C10)알킬 또는 ω-트리플루오로(C3-C10)알킬이고,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나, R1 및 R2 중 하나가 R-X-에 대해 오르토 위치에 있고, 동일한 R-X-와 함께
Figure pct00008
그룹(여기서, R0은 (C2-C9)알킬이다)을 나타내고,
R3 및 R'3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, R4는 수소이고 R5는 -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C6)알킬, -CH(CH3)-0H, -(CH2)2-S-CH3, 벤질 및 4-하이드록시벤질로부터 선택된 그룹이거나, R4와 R5는 인접한 탄소원자와 함께 (C3-C6)사이클로알킬 잔기를 형성하고,
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 인접한 질소원자와 함께 -O-, -S- 및 -NR8-(여기서, R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이다) 중에서 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 형성하고,
단, X가 -S- 또는 -SO2-인 경우, Y는 OH 또는 O(C1-C4)알킬이 아니다.
본 출원에 특정하게 설명된 일부의 화합물은 WO 제90/14334호의 화학식에 속하지만, 이들 중 어느 것도 상기 출원에 특정하게 설명되지 않았다. 본 출원의 화학식 I로 정의된 화합물 중 어느 것도 WO 제90/14334호에서 특정하게 설명 또는 언급되지 않는다. 실제로 단지 소수의 2-(2-페닐에틸아미노)알칸아미드 유도체가 상기 종래 문헌에서 확인되나, 이들은 페닐 부분의 4-위치에 벤질옥시, 벤질아미노 또는 벤질 치환체를 갖는다. 또한, 본 출원의 화학식 I의 화합물들 중 아래에 선택된 종류들은 WO 제90/14334호의 화학식에 속하지 않는다:
a) X가 -SO2-인 화합물,
b) Y가 OH 또는 O(C1-C4)알킬인 화합물,
c) Z가 =S인 화합물,
d) R이 (C9-C10)알킬 또는 ω-트리플루오로(C3-C10)알킬인 화합물,
e) R1 및/또는 R2가 수소가 아닌 화합물,
f) R3 및 R'3이 둘 다 수소가 아닌 화합물,
g) R4 및 R5가 둘 다 수소가 아니고, 인접한 탄소원자와 함께 (C3-C6)사이클로알킬 잔기를 형성하는 화합물,
h) R6 및 R7이 인접한 질소원자와 함께 -O-, -S- 및 -NR8-(여기서, R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이다) 중에서 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 형성하는 화합물.
본원 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 "알킬"이라는 용어는 달리 특정되지 않는 한 선형 또는 분지형의 알킬 라디칼을 나타내고, 상기 라디칼 또는 잔기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 이들의 이성질체가 포함된다.
본원 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 "알콕시"라는 용어는 선형 또는 분지형의 알콕시 라디칼을 나타내고, 상기 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 이소헥실옥시, 헵틸옥시, 옥틸옥시 및 이들의 이성질체가 포함된다.
"(C3-C6)사이클로알킬"이라는 용어는 지환족 환을 나타내고, 상기 환의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 포함된다.
"할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐 원자 라디칼을 의미한다.
-O-, -S- 및 -NR8-(여기서, R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이다) 중에서 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 포화 헤테로사이클의 예로는 피롤리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 피페리딘, 피페라진, N-메틸피페라진, 모르폴린 및 티오모르폴린이 포함된다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하여 단일 광학 이성질체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 단리된 형태의 상기 화합물의 모든 가능한 단일 광학 이성질체(예: 에난티오머, 부분입체이성체) 및 임의의 비율의 이의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물을 이의 범위 내에 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 벤조산, 석신산, 신남산, 만델산, 살리실산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 글루타르산 및 하기 문헌에 기재된 다른 산과 같은 유기 및 무기 산과의 염이 포함된다[참조: P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth "Handbook of pharmaceutical salts: properties, selection and use", WILEY-VCH, 2002].
화학식 I의 화합물은 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성이고, 따라서 상기 기전이 병리학적 역할을 하는 신경학적, 인지적, 정신의학적, 염증성, 비뇨생식기 및 위장관 질환을 제한 없이 포함하는 광범위한 병태를 예방, 경감 및/또는 치료하는 데 유용하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은,
X가 -O- 또는 -S-이고,
Y가 수소, OH 또는 O(C1-C3)알킬이고,
Z가 =0 또는 =S이고,
R이 (C4-C7)알킬 또는 ω-트리플루오로(C4-C6)알킬이고,
R1 및 R2가 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나, R1 및 R2 중 하나가 R-X-에 대해 오르토 위치에 있고, 동일한 R-X-와 함께
Figure pct00009
그룹(여기서, R0은 (C2-C5)알킬이다)을 나타내고,
R3 및 R'3이 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고,
R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, R4가 수소이고 R5가 -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C3)알킬, -(CH2)2-S-CH3, 벤질 및 4-하이드록시벤질로부터 선택된 그룹이고,
R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 인접한 질소원자와 함께 -O- 및 -NR8-(여기서, R8은 수소 또는 (C1-C3)알킬이다) 중에서 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 형성하고,
단, X가 -S-인 경우, Y는 OH 또는 O(C1-C4)알킬이 아닌, 화학식 I의 화합물, 경우에 따라, 단리된 형태의 단일 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물은,
X가 -O- 또는 -S-이고,
Y가 수소 또는 O(C1-C3)알킬이고,
Z가 =0 또는 =S이고,
R이 (C4-C7)알킬 또는 ω-트리플루오로(C4-C6)알킬이고,
R1 및 R2가 독립적으로 수소, (C1-C3)알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나, R1 및 R2 중 하나가 R-X-에 대해 오르토 위치에 있고, 동일한 R-X-와 함께
Figure pct00010
그룹(여기서, R0은 (C3-C4)알킬이다)을 나타내고,
R3 및 R'3이 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고,
R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, R4가 수소이고 R5가 -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C3)알킬, 벤질 및 4-하이드록시벤질로부터 선택된 그룹이고,
R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이거나, 인접한 질소원자와 함께 -O- 및 -NR8-(여기서, R8은 수소 또는 (C1-C3)알킬이다)로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 형성하고,
단, X가 -S-인 경우, Y는 O(C1-C4)알킬이 아닌, 화학식 I의 화합물, 경우에 따라, 단리된 형태의 단일 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
특히 더 바람직한 화학식 I의 화합물은,
X가 -O-이고,
Y가 수소이고,
Z가 =0이고,
R이 (C4-C6)알킬이고,
R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 할로, 바람직하게는 플루오로이고,
R3, R'3, R4 및 R5가 수소이고,
R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬인, 화학식 I의 화합물, 경우에 따라, 단리된 형태의 단일 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
가장 바람직하게, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-아세트아미드,
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-아세트아미드,
2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-메틸아세트아미드,
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N-메틸아세트아미드,
2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-N-메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부틸티오페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부틸설포닐페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-(N'-하이드록시)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-(N'-메톡시)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-(N'-프로폭시)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-티오아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-2-메틸프로필아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-{2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부틸티오페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시-2-클로로페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시-2-플루오로페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시-4-메톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시-2,4-디플루오로-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시-2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디에틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디부틸아세트아미드,
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-피롤리딘-1-일-에탄-1-온,
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-1-피롤리딘-1-일-에탄-1-온,
2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-1-피롤리딘-1-일-에탄-1-온,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-하이드록시-N,N-디메틸프로판아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-메톡시-N,N-디메틸프로판아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-프로폭시-N,N-디메틸프로판아미드,
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-2,N,N-트리메틸프로판아미드,
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-2,N,N-트리메틸프로판아미드,
2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-2,N,N-트리메틸프로판아미드,
(S)-2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-프로판아미드,
(S)-2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-메틸프로판아미드,
(S)-2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드,
(R)-2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-프로판아미드,
(R)-2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-메틸프로판아미드,
(R)-2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드,
2-[2-(3-부톡시-2-트리플루오로메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
2-[2-(3-부톡시-4-트리플루오로메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드, 및
2-[2-(3-부톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 경우에 따라, 단리된 형태의 단일 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
본 발명의 화합물은 실험 부분에 더욱 상세히 설명된 통상의 방법에 따라 제조된다.
특히, 본 발명의 목적인, X가 -O-이고 Y가 수소인 화학식 I의 화합물의 대부분은 하기 반응식 I에 도시된 합성 방법에 따라 제조된다.
반응식 I
Figure pct00011
(여기서, R, R1, R2, R3, R'3, R4, R5, R6 및 R7은 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고, Ph는 페닐 라디칼이며, boc는 3급-부톡시카보닐 그룹이고, EWG는 예컨대 할로겐 또는 메실옥시 또는 토실옥시 또는 트리플루오로메탄설포네이트 그룹과 같은 "전자 구인 그룹"을 의미한다) 로손 시약(Lawessons's reagent)은 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드이다(The Merck Index, 13th Ed., 5408, pp. 966).
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, R-EWG를 사용한 알킬화 반응은 염기의 존재하에 수행하며, 더욱 바람직하게 상기 염기는 K2CO3, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다.
R, R1, R2, R3, R'3, R4, R5, R6 및 R7이 화학식 I에 정의된 바와 같고 X가 O이며 Y가 수소인 화학식 I의 화합물의 다른 제조 방법은, 화학식
Figure pct00012
의 알데하이드를 화학식
Figure pct00013
의 α-아미노알칸아미드로 환원적 알킬화하는 것이다.
환원제는 NaBH4, NaBH3CN 및 (폴리스티릴메틸)-트리메틸암모늄 시아노보로하이드라이드로부터 선택될 수 있다.
생성된 화학식 I의 2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 화합물(여기서, Z는 =0이다)은, 반응식 I에 도시된 바와 같이 -NH- 그룹을 boc2O로 보호시키고 N-boc 보호된 유도체를 로손 시약과 반응시킨 후 마지막으로 HCl로 탈보호화함으로써 Z가 =S인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다.
또 다른 방법으로서, 화학식
Figure pct00014
의 아민을 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 화학식
Figure pct00015
의 알카노산의 에스테르와 반응시켜서 알킬화하고, 생성된 화학식
Figure pct00016
의 알카노산 에스테르 유도체를 임의로 아미드화 촉매(예: 트리메틸알루미늄)의 존재하에 화학식 HNR6R7의 아민과 반응시켜서 Y가 수소인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
R5가 수소인 화학식 I의 화합물은, 상기 화학식 I의 화합물의 N-보호된 유도체를 화학식 EWGR5(여기서, EWG는 상기 정의된 바와 같고, R5는 앞서 열거된 그룹 중 하나이다)의 알킬화제로 C-알킬화함으로써, R5가 (C1-C4)알킬, -CH2OH, -CH2-O-(C1-C6)알킬, -CH(CH3)-OH, -(CH2)2-S-CH3, 벤질 또는 4-하이드록시벤질인 상응하는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이 경우, R5 그룹이 하이드록시 잔기를 함유하는 화학식 I의 최종 화합물을 원할 경우에는 상응하는 하이드록시 잔기가 예컨대 아세틸화에 의해 보호된 EWGR5 시약을 일반적으로 사용한다. 그런 다음 생성된 C-알킬화 화합물로부터 모든 보호 그룹들을 제거한다.
필요에 따라, 화학식 I의 화합물이 유리 염기의 형태로 얻어진 경우 이것을 통상의 방법에 의해 이의 염(예: 염산)으로 전환시킬 수 있다.
X가 S 또는 SO2이고 Y가 수소인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 II에 도시된 합성 방법에 따라 제조된다.
반응식 II
Figure pct00017
(여기서, R, R1, R2, R3, R'3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 정의된 바와 같고, boc는 3급-부톡시카보닐 그룹이며, EWG는 상기 정의된 바와 같고, "옥손"은 칼륨 퍼옥시모노설페이트를 나타내며, 로손 시약은 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드이다)
X가 -O-이고 Y가 OH 또는 O(C1-C4)알킬인 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 III에 도시된 합성 방법에 따라 제조된다.
반응식 III
Figure pct00018
(여기서, R, R1, R2, R3, R'3, R4, R5, R6 및 R7은 화학식 I에 정의된 바와 같고, Ph는 페닐 그룹이며, EWG는 상기 정의된 바와 같다) 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난은 하기 문헌을 참조한다[참조: Dess, D.B.; Martin, J.C. J. Am. Chem. Soc, 1991, 113, 7277].
반응식 I, Ⅱ 및 Ⅲ에서 사용된 중간체는 시판 중이거나 시판 화합물로부터 잘 알려진 방법에 따라 제조된다.
본 발명의 화합물의 제조시 수행되는 반응 및 보호하고자 하는 관능성 그룹에서 임의적 보호의 유용성 및 적합한 보호제의 선택에 대한 평가는 당업자의 통상적 지식 범위 내에서 이루어진다.
임의적 보호 그룹의 제거는 통상의 기술에 따라 수행된다.
유기 화학에서의 보호 그룹의 사용에 대한 일반적 자료는 하기 문헌을 참조한다[참조: Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., Ⅱ Ed., 1991].
화학식 I의 화합물의 염의 제조는 공지된 방법에 따라 수행된다.
화학식 I의 화합물의 단일 광학 이성질체를 제조하기 위해서는, 상기 화합물을 입체적으로 조절된 합성을 통해 또는 적합한 키랄성을 갖는 시약을 사용하여 수득하거나 목적 이성질체를 이의 에난티오머 혼합물로부터 통상의 방법으로 분리함으로써 수득할 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물은 전압 개폐 나트륨 및/또는 칼슘 채널의 기능이상에 의해 일어나는 장애에 대한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약제의 제조에 사용될 수 있다.
이러한 화합물은 나트륨 및/또는 칼슘 유입의 차단(형광성 검정) 및 전류의 전압 의존성 차단(패치 클램프 기술)에 의해 증명된 바와 같이 낮은 마이크로몰 범위에서 효능을 갖는 나트륨 및/또는 칼슘 채널의 전압 의존성 차단제이다.
본 발명의 대표적인 화합물의 활성을, 치료 용도를 위해 임상학적으로 개발된 WO 제90/14334호로부터 공지된 화합물, 즉 "랄핀아미드" (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 및/또는 "사핀아미드" (S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드의 것과 비교한다.
사핀아미드(NW-1015, FCE-26743A, PNU-151774E)는 나트륨 채널 차단제, 칼슘 채널 조절제, 모노아미노 옥시다제 B(MAO-B) 억제제, 글루타메이트 방출 억제제 및 도파민 대사 조절제이다.
사핀아미드는 CNS 장애, 특히 간질, 파킨슨병, 알츠하이머병, 하지 불안 증후군(WO 제90/14334호, WO 제04/089353호, WO 제05/102300호) 및 인지 장애(유럽 특허 출원 제06/012352.8호)의 치료에 유용하다.
랄핀아미드(NW-1029, FCE-26742A, PNU-0154339E)는 급성 및 만성 타입의 신경병증성 및 염증성 통증을 포함한 통증 질환, 편두통, 우울증, 심혈관, 염증성, 비뇨생식기, 대사성 및 위장관 장애의 치료에 유용한 나트륨 및 칼슘 채널 억제제 및 NMDA 수용체 조절제이다(WO 제99/35125호, WO 제03/020273호, WO 제04/062655호, WO 제05/018627호, WO 제05/070405호, WO 제06/02705호).
2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체의 나트륨 채널 조절 활성은 ND7/23 세포주에서의 형광성-기반 나트륨 유입 분석(표 1)과, 래트의 피질 뉴런 및 ND7/23 세포주에서의 전기생리학적 패치 클램프 기술(각각 표 3 및 표 4)을 통해 측정한다.
2-[2-(페닐)에틸아미노]알칸아미드 유도체의 칼슘 채널 조절 활성은 AtT20 세포주에서의 형광성-기반 칼슘 유입 분석(표 2)을 통해 측정한다.
상기 화합물의 MAO-B 활성은 래트의 뇌 미토콘드리아에서의 방사성효소 분석(표 5)을 사용하여 측정한다.
상기 화합물의 생체내 진통 활성은 마우스에서의 "포르말린 시험"(표 6)과, 래트에서의 "신경병증성 통증의 척수 신경 결찰 모델(SNL)"(도 1)에서 평가한다. 항염증성 통증 활성은 래트에서의 "CFA(Complete Freund's adjuvant, 완전 프룬드 보조제) 모델"을 사용하여 측정한다.
항-내장 통증 활성은 마우스에서의 "아세트산-유도된 내장 통증" 모델(도 2)을 사용하여 측정한다.
항경련 활성은 마우스에서의 "최대 전기충격 시험"(표 7 및 표 8)을 사용하여 측정한다.
항조증 활성은 "마우스에서의 암페타민 및 클로르디아제폭사이드-유도된 과잉운동" 모델(도 3) 및 "역설적 수면 박탈" 래트 모델을 사용하여 측정한다.
항건망증 활성은 래트에서의 "모리스(Morris) 수중 미로 시험"(이 시험에서 건망증은 스코폴아민에 의해 유도된다) 및 래트에서의 "새로운 물체 인식 시험"을 사용하여 분석한다.
상기 화합물의 항우울 활성을 조사하기 위해서는 마우스에서의 "꼬리 매달기 시험"을 사용한다.
항-정신분열 활성은 마우스 및 래트에서의 "정신분열증에서의 인지 손상 시험" 및 "놀람의 전펄스 억제(PPI)"를 사용하여 평가한다(도 4).
상기 화합물의 항중독증 활성을 평가하기 위하여 래트에서의 "코카인-유도된 행동적 민감화 시험"을 사용한다.
비뇨생식기 질환에 대한 모델로서 "래트에서의 아세트산에 의한 급성 방광 자극" 및 "래트에서의 사이클로포스파미드에 의한 중간 방광 자극" 시험을 사용한다.
항편두통 활성은 래트에서의 "편두통 시험"을 사용하여 측정한다.
전기생리학적 패치 클램프 연구에서, 이러한 물질은 또한 "사용 및 빈도-의존성"을 나타내는데, 즉 뉴런의 병리학적 상태에서와 같은 불활성화 상태에서 채널이 대량 축적되는 경우, 높은 자극 빈도 동안 차단의 개선을 나타낸다. 기능적으로, 사용-의존적 차단은 높은 흥분 빈도에서 뉴런 활성의 저하를 가져오고 정상의 흥분 속도에서는 보다 낮은 차단 용량을 갖게 되므로, 본 발명의 화합물은 나트륨 및/또는 칼슘 채널의 비정상적 활성을 선택적으로 저하시켜서 생리학적 활성을 변하지 않게 함으로써 제한된 CNS 억제 효과를 갖는다는 것을 제안한다(W. A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci. (1987) 8: 57-65).
본 발명의 가장 대표적인 화합물 중 하나는 거의 모든 시험관내 및 생체내 실험 모델에서 매우 높은 활성을 갖는 것으로 밝혀진 2-[2-(3-부톡시페닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(NW-3509)이다.
본 발명의 화합물은 후술되는 다양한 동물 모델에서 0.1 내지 100㎎/㎏ 범위로 경구, 복강내 또는 정맥내 투여되는 경우 생체내 활성을 갖는다.
상술된 작용 기전의 관점에서, 본 발명의 화합물은 신경병증성 통증의 예방 또는 치료에 유용하다. 신경병증성 통증 증후군으로는, 당뇨병성 신경병증, 좌골신경통, 비특이적 하부 요통, 다발성 경화증 통증, 섬유근통증, HIV-관련성 신경병증, 신경통, 예를 들면 대상포진후 신경통 및 삼차 신경통, 모르톤(Morton) 신경통, 작열통; 및 신체적 외상, 절단, 환지, 암, 독소 또는 만성 염증 질환으로부터 유도된 통증; 중추 통증, 예를 들면 시상 증후군에서 관찰되는 통증, 반사 교감신경 이상증으로도 불리우는 복합 국소 통증 증후군(CRPS)과 같은 혼합된 중추 및 말초 형태의 통증이 제한 없이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 만성 통증의 치료에 유용하다. 만성 통증으로는, 염증 또는 염증-관련 질환, 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 손상 또는 외상에 의해 유발된 만성 통증, 상부 요통 또는 하부 요통(신경근병증과 같은 전신, 국소 또는 주요 척추 질환으로부터 유발됨), 골 통증(골관절염, 골다공증, 골 전이 또는 미지의 원인에 의한 골 통증), 골반 통증, 척수 손상-관련성 통증, 심장 흉부 통증, 비-심장 흉부 통증, 중추 뇌졸중후 통증, 근육근막 통증, 겸상 적혈구 통증, 암 통증, 파브리(Fabry)병, AIDS 통증, 노인 통증 또는 두통, 턱관절 증후군, 통풍, 섬유증 또는 흉곽 출구 증후군에 의해 유발된 통증, 특히 류마티스성 관절염 및 골관절염에 의한 통증이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 급성 통증(급성 손상, 질환, 운동-약 손상, 손목 터널 증후군, 화상, 근육골결 염좌 및 긴장, 근인대성 긴장, 경추상완 통증 증후군, 소화 불량, 위궤양, 샘창자 궤양, 월경통, 자궁내막증 또는 수술(예: 심장 개방술 또는 우회로 수술)에 의한 통증), 수술후 통증, 신장 결석 통증, 담낭 통증, 담석 통증, 분만 통증 또는 치통의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 두통, 편두통, 긴장성 두통, 변형 편두통 또는 발전적 두통, 군발 두통, 및 이차성 두통 장애, 예를 들면 감염, 대사 장애 또는 다른 전신 질환으로부터 유도된 것들, 및 앞서 언급된 1차 및 2차 두통의 악화로 인한 다른 급성 두통, 발작성 반두통 등의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 2차 전신 발작, 및 실신 발작, 근간대성 발작, 간헐 발작, 긴장 발작, 긴장 간헐 발작 및 무긴장성 발작을 포함하는 간질과 같은 신경학적 질환의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 기원의 신경변성 장애, 예를 들면 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 루이스(Lewys)체, 이마-관자 치매 및 타우 병변과 같은 다른 치매 상태; 근위축 측삭 경화증 및 다른 파킨슨 증후군; 다른 척수소뇌 변성 및 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Toot) 신경병증, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중 및 대뇌 허혈을 포함하는 다양한 기원의 신경퇴행성 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 인지 장애 및 정신 장애의 치료에 유용하다. 인지 장애의 예로는 경증 인지 장애(MCI), 및 자폐증, 난독증, 주의력 결핍 과다행동 장애, 정신 분열증, 집착성 강박 장애, 정신병, 양극성 장애, 우울증, 뚜렛(Tourette) 증후군, 및 소아, 청소년 및 성인의 학습 장애, 노화에 따른 기억력 감퇴, 노화에 따른 인지 감퇴, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다운 증후군, 외상성 뇌 손상, 헌팅턴병, 진행성 핵성 마비(PSP), HIV, 뇌졸중, 혈관 질환, 픽(Pick)병 또는 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jacob)병, 다발성 경화증(MS) 및 다른 백색 피질 장애 및 약물-유도성 인지 악화에 관련된 인지 장애가 포함된다. 정신 장애로는 주요 우울증, 무감정, 기분부전증, 조증, 양극성 장애(예: Ⅰ형 양극성 장애, Ⅱ형 양극성 장애), 순환성 장애, 급속 순환성, 초일 순환성, 조증, 경조증, 정신 분열증, 정신 분열형 장애, 분열 정동형 장애, 인격 장애, 과다 행동을 갖거나 갖지 않는 주의력 장애, 편집 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적 약물 조건에 의한 정신병적 장애, 물질-유도성 정신병적 장애 또는 달리 특정되지 않은 정신병적 장애, 불안 장애, 예를 들면 범불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 충동 조절 장애, 공포 장애, 해리 상태 및 흡연, 약물 중독 및 알코올 중독증이 제한 없이 포함된다. 특히, 양극성 장애, 정신 분열증, 정신병, 불안증 및 중독증에 유용하다.
본 발명의 화합물은 모든 신체 계통에 영향을 미치는 염증 과정을 억제한다. 따라서, 근-골격계의 염증 과정의 치료에 유용하며, 이들 염증 과정의 예를 아래에 열거하나 이것이 모든 표적 질환을 나타내는 것은 아니다. 관절염 질환, 예를 들면 강직성 척추염, 경부 관절염, 섬유 근통, 창자, 소아 류마티스성 관절염, 요천골 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선 관절염, 류마티스성 질환; 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애: 습진, 건선, 피부염 및 일광화상과 같은 염증성 질환; 호흡계 장애: 천식, 알레르기성 비염 및 호흡 곤란 증후군, 천식 및 기관지염과 같은 염증 관련성 폐 질환; 만성 폐색성 폐 질환; 면역 및 내분비계 장애: 결절 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량 빈혈, 스클레로도마(sclerodoma), 중증 근육무력증, 다발성 경화증, 및 다른 탈수초성 장애, 뇌척수염, 사르코이드증, 신장염 증후군, 베체트(Bechet) 증후군, 다발근육염, 치은염.
본 발명의 화합물은 또한 위장관(GI) 질환, 예를 들면 궤양성 결장염, 크론병, 회장염, 직장염, 복강 질환, 창자병증, 미세형 또는 콜라겐 결장염, 호산성 위창자염, 또는 대장 절제술후 및 신생돌창자 연결술후 유발된 낭염을 포함하는 염증성 장 질환, 및 유문연축, 신경성 소화불량, 연축 결장, 연축성 결장염, 연축 장, 장 신경증, 기능성 결장염, 점액 결장염, 설사 결장염 및 기능성 소화불량과 같은 복부 통증 및/또는 복부 불쾌감과 관련된 질환을 포함하는 과민성 장 증후군의 치료, 및 위축 위염, 위염 바리알로포름(varialoforme), 궤양성 결장염, 위내 궤양화, 발열, 및 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 기타의 GI 손상, 위식도 역류병, 당뇨병성 위마비와 같은 위마비; 및 비-궤양성 소화불량(NUD)과 같은 다른 기능성 장 질환; 구토, 설사 및 내장 염증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 과민성 방광, 전립선염(만성 세균성 및 만성 비-세균성 전립선염), 전립선통, 사이질 방광염, 요실금 및 양성 전립선 비대증, 어넥시티(annexities), 골반 염증, 바르톨린선염 및 질염과 같은 비뇨생식관 질환의 치료에 유용하다. 특히, 과민성 방광 및 요실금의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 함께 유리하게 사용될 수 있음을 알게 될 것이다. 보조 요법에 적합한 치료제의 예로는 트립탄(예: 수마트립탄 또는 나라트립탄)과 같은 5HT1B/1D 작용제를 포함하는 세로토닌 수용체 조절제; 아데노신 A1 작용제; 아데노신 A2 길항제; 푸린성 P2X 길항제, EP 리간드; 글리신 길항제와 같은 NMDA 조절제; AMPA 조절제; 물질 P 길항제(예: NK1 길항제); 칸나비노이드; 니코틴성 수용체 작용제; 알파-1 또는 2 아드레날린성 작용제; 아세트아미노펜 또는 페나세틴; 5-리폭시게나제 억제제; 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD(예: 메토트렉세이트); 가바펜틴, 프레가발린 및 관련 화합물; L-도파 및/또는 도파민 작용제; 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제; 트리사이클릭 항우울제(예: 아미트립틸린); 뉴런 안정화 항간질약; 모노아민성 흡수 억제제(예: 벤라팍신); 기질 메탈로프로테이나제 억제제; 니트릭 옥사이드 신타제(NOS) 억제제, 예를 들면 iNOS 또는 nNOS 억제제; 유리 라디칼 스캐빈저; 알파-시누클레인 응집 억제제; 콜린에스테라제 억제제, 콜레스테롤 강하제; 알파-세크레타제 조절제; 베타-세크레타제 조절제; 베타-아밀로이드 응집 억제제; 종양 괴사 인자 알파의 방출 또는 작용 억제제; 단일클론 항체 요법제와 같은 항체 요법제; 뉴클레오사이드 억제제(예: 라미부딘) 또는 면역계 조절제(예: 인터페론)과 같은 항바이러스제; 모르핀과 같은 오피오이드 진통제; 바닐롤이드 수용체 작용제 및 길항제; 사이클로옥시게나제-1 억제제 및/또는 사이클로옥시게나제-2 억제제와 같은 진통제; 리도카인 및 유도체와 같은 국소 마취제; 카페인과 같은 자극제; H2-길항제(예: 라니티딘); 양성자 펌프 억제제(예: 오메프라졸); 제산제(예: 알루미늄 또는 마그네슘 하이드록사이드); 가스 제거제(예: 세메티콘); 충혈 제거제(예: 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데속시에페드린); 진해제(예: 코데인, 하이드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판); 이뇨제; 또는 진정 또는 비-진정 항히스타민제; 전형적 및 비전형적 항정신병약을 포함하는 항정신병약(예: 할로페리돌, 리스페리돈, 클로자핀); 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, MAO 억제제 및 트리시클릭스 항우울제와 같은 항우울제; 기분 안정화제(예: 리튬, 라모트리긴, 발프로에이트); 불안 완화제(예: 벤조디아제핀, 부스피론, 베타-아드레날린 수용체 길항제); 모르핀 또는 모르핀 유도체; 다른 칼슘 또는 나트륨 채널 차단제가 포함된다.
본 발명은 하나 이상의 치료제와 병용되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물은 사람 및 수의학적 약제에 유용하다. 본 명세서에 사용된 "치료"라는 용어는 달리 특정하게 정의되지 않는 한 병리학적 질환의 예방, 경감 및 치료를 포함하고, 특히 이들은 확립된 증상의 치료와 예방적 치료를 둘 다 포함하는 것으로 이해된다. 앞서 언급된 병리학에서의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물은 바람직하게는 약제학적 조성물 중의 활성 성분으로서 사용될 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 화합물 또는 이의 염 치료적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 화합물의 "양", "용량" 또는 "투여량"을 언급할 때 사용되는 "치료학적 유효량"이란 표현은, 상기 병리학적 질환의 확립된 증상의 치료와 예방적 치료 둘 모두에 사용하기에 충분한 상기 화합물의 "양", "용량" 또는 "투여량"을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 즉각적 및 개선된 방출 제형, 예를 들면 정제, 트로키제, 캡슐제, 당의정제 또는 필름 피복 정제, 액체 용제, 유화제 또는 현탁제 형태의 경구 제형, 좌약 형태의 직장 제형, 근육내 및/또는 데포 조성물 형태의 비경구 제형, 정맥내 주사 또는 주입, 패치, 겔 및 크림 형태의 경피 제형으로 투여될 수 있다.
이러한 조성물의 제조에 유용한 약제학적으로 허용되는 치료적 불활성의 적합한 유기 및/또는 무기 담체 물질로는 예컨대 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토오스, 전분, 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성유, 사이클로덱스트린, 폴리알킬렌글리콜 등이 포함된다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 페닐에틸아미노 유도체를 포함하는 조성물은 멸균될 수 있으며, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제(예: 파라핀유), 만니드 모노올레에이트, 삼투압 조정용 염, 완충제 등과 같은 잘 알려진 추가의 성분들을 함유할 수 있다.
예를 들면, 고체 경구 제형은 활성 성분과 함께 희석제, 예를 들면 락토오스, 덱스트로오스, 사카로오스, 셀룰로오즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들면 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로오즈, 카복시메틸셀룰로오즈 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들면 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포성 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들면 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및 일반적으로 약제학적 조성물에 사용되는 비독성의 약리학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제제는 혼합, 과립화, 정제화, 당-피복 또는 필름-피복 공정과 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 제조는 통상의 기술에 따라 수행될 수 있다.
경구 제형은 예컨대 정제 및 과립에 장용 피복물을 도포하여 통상의 방법으로 제조될 수 있는 서방형 제형을 포함한다.
경구 투여용 액체 분산액은 예를 들면 시럽, 유화액 및 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체로서 예를 들면 사카로오스, 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께 사카로오스를 함유할 수 있다.
현탁액 및 유화액은 담체로서 예를 들면 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로오즈, 카복시메틸-셀룰로오즈, 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 무균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예: 프로필렌 글리콜), 및 필요에 따라 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서 예를 들면 무균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 무균의 수성 등장성 염 용액 형태일 수 있다.
좌약은 활성 성분과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 페닐에틸아미노 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은 예를 들면 캡슐, 정제, 찻숟가락 분량의 분말 주입제, 좌약 등의 단위 용량에 대해 하나 이상의 활성 성분을 약 0.1 내지 약 500㎎, 가장 바람직하게는 1 내지 10㎎ 함유할 수 있다.
치료적으로 유효한 최적의 투여량은 당업자들이 쉽게 결정할 수 있으며, 기본적으로는 제제의 강도, 투여 방식 및 치료하고자 하는 질환 또는 장애의 진행에 따라 달라질 것이다. 또한, 치료되는 특정 환자와 관련된 인자, 예를 들면 환자의 연령, 체중, 식이 및 투여 시기에 따라 용량을 적합한 치료적 유효 수준으로 조절할 필요가 있다.
본 발명을 이의 바람직한 양태들과 관련하여 설명하였으나, 당업자들은 본 발명의 정신으로부터 벗어남 없이 다른 양태들이 수행될 수 있음을 인식할 것이다.
실험 부분
1H-NMR 스펙트럼은 Varian Gemini 200 MHz 분광계를 사용하여 CDCl3 또는 DMSO-d6의 용액 중에서 측정하였다. 화학적 이동은 CDCl3 또는 DMSO-d6 및 D2O를 내부 표준으로 사용한 δ로서 정의된다.
HPLC/MS 분석은 UV 검출기(220㎚)에 결합된 X-Terra RP18 컬럼(5㎛, 4.6×50㎜) 및 Finnigan Aqa 질량 분광기(전자 분무, 양이온화 방식)을 사용하는 Gilson 장치를 사용하여 측정한다. 다음과 같은 분석 조건이 사용된다: 유량: 1.2㎖/min; 컬럼 온도: 50℃; A/B 용리 구배(용리액 A: 물 중의 0.1% 포름산; 용리액 B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산): 0분에서 8.0분까지 5-95% B, 8.0분에서 9.5분까지 95% B.
하기 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
이 화합물은 반응식 I에 따라 합성한다.
단계 1: 2-(3-하이드록시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아민
방법 A
H2O(120㎖) 및 1M NaOH(95㎖) 중의 2-(3-벤질옥시페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(12.6g, 47.7mmol)의 현탁액에, THF(120㎖) 중의 boc2O(15.6g, 71.5mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 교반한다. 16시간 후 유기 용매를 감압하에 제거하고 혼합물을 CH2Cl2(2×100㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 용액을 여과하고 용매를 감압하에 증발시켜서 조악한 오일을 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00019
ESI+MS: C20H25NO3에 대한 계산치: 327.43; 측정치: 328.1 (MH+).
단계 1에서 얻은 2-(3-벤질옥시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아민 및 MeOH(240㎖) 중의 10% Pd/C(1.3g)를 파르(Parr) 장치를 사용하여 35psi에서 16시간 동안 수소화한다. 촉매를 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하여 제거하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 조악한 오일을 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00020
ESI+MS: C13H19NO3에 대한 계산치: 237.30; 측정치: 238.2 (MH+).
방법 B
아세트산(150㎖) 중의 33% HBr 용액을 0℃로 냉각하고 3-메톡시 펜에틸아민(10.0g, 66.0mmol)을 분할 첨가한다. 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 물(160㎖)에 용해시킨다. 4M NaOH(15㎖)를 첨가한 후 2M NaOH(130㎖)를 첨가한다. THF(160㎖) 중의 boc2O(15.8g, 72.6mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물의 상부 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(3×100㎖)로 추출한다. 합한 유기 용액을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 조악한 표제 화합물(16.8g)이 갈색 검으로서 수득되며 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ESI+MS: C13H19NO3에 대한 계산치: 237.3; 측정치: 182.1 (MH+-3급-부틸, 주요 단편).
단계 2: 2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아민
단계 1에서 얻은 2-(3-하이드록시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아민의 아세톤(240㎖) 용액에 K2CO3(19.8g) 및 1-브로모부탄(15㎖)을 첨가한다. 이 현탁액을 3일간 환류시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 H2O(200㎖)에 용해시키고 CH2Cl2(2×200㎖)로 추출한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 85:15)로 정제하여 표제 화합물(11.3g, 3단계에 걸쳐 81%)을 무색 오일로서 수득한다.
Figure pct00021
ESI+MS: C17H27NO3에 대한 계산치: 293.41; 측정치: 294.1 (MH+).
단계 3: 2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드
0℃로 냉각된 무수 DMF(125㎖) 중의 NaH(60%, 2.0g, 51mmol)의 현탁액에 무수 DMF(125㎖) 중의 2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아민(7.5g, 25.5mmol)의 용액을 적가한다. 실온에서 1시간 후, 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(5.2㎖, 51mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. H2O(10㎖)를 첨가하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 H2O(150㎖)에 용해시키고 CH2Cl2(2×150㎖)로 추출한다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시킨다. 조악한 물질을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc 4:6)로 정제하여 표제 화합물(7.2g, 75%)을 담황색 오일로서 수득한다.
Figure pct00022
ESI+MS: C21H34N2O4에 대한 계산치: 378.52; 측정치: 379.0 (MH+).
단계 4: 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
HCl/Et2O(127㎖) 중의 2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드(9.6g, 25.3mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 Et2O/iPr2O(50/50) 혼합물과 함께 분쇄하고 여과한 후 Et2O/iPr2O로 세척하여 표제 화합물(1.71g, 수율 95%)을 백색 고체로서 수득한다.
Figure pct00023
ESI+MS: C16H26N2O2에 대한 계산치: 278.40; 측정치: 279.3 (MH+).
이와 유사하게, 적합한 중간체로부터 출발하여 하기 화합물들을 제조하였다:
2-{2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00024
ESI+MS: C16H23F3N2O2(유리 염기)에 대한 계산치: 332.27; 측정치: 333.25 (MH+).
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00025
ESI+MS: C17H28N2O2(유리 염기)에 대한 계산치: 292.42; 측정치: 293.25 (MH+).
2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00026
ESI+MS: C18H30N2O2(유리 염기)에 대한 계산치: 306.45; 측정치: 307.32 (MH+).
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00027
ESI+MS: C20H34N2O2(유리 염기)에 대한 계산치: 334.50; 측정치: 335.34 (MH+).
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디부틸아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00028
ESI+MS: C20H38N2O2(유리 염기)에 대한 계산치: 362.55; 측정치: 363.35 (MH+).
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00029
ESI+MS: C21H36N2O2(유리 염기)에 대한 계산치: 348.53; 측정치: 349.28 (MH+).
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00030
ESI+MS: C14H22N2O2에 대한 계산치: 250.34; 측정치: 251.1 (MH+).
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00031
ESI+MS: C15H24N2O2에 대한 계산치: 264.37; 측정치: 265.2 (MH+). 1H
2-[2-(3-이소프로폭시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00032
ESI+MS: C15H24N2O2에 대한 계산치: 264.37; 측정치: 265.2 (MH+).
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디에틸아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00033
ESI+MS: C18H30N2O2에 대한 계산치: 306.45; 측정치: 307.2 (MH+).
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-피롤리딘-1-일-에탄온
Figure pct00034
ESI+MS: C18H28N2O2에 대한 계산치: 304.44; 측정치: 305.2 (MH+).
2-[2-(3-부톡시-4-플루오로페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00035
ESI+MS: C16H25FN2O2(유리 염기)에 대한 계산치: 296.38; 측정치: 297.22 (MH+).
2-[2-(3-부톡시-4-메톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00036
ESI+MS: C17H28N2O3(유리 염기)에 대한 계산치: 308.42; 측정치: 309.21 (MH+).
실시예 2
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-2,N,N-트리메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르
아세토니트릴(8㎖) 중의 2-(3-부톡시페닐)-에틸아민 하이드로클로라이드(0.27g, 1.42mmol; 실시예 1의 단계 2의 화합물로부터 실시예 1의 단계 4에 설명된 표준 방법에 따라 제조)의 용액에 2-브로모-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르(0.27㎖, 1.85mmol) 및 트리에틸아민(0.52㎖, 3.70mmol)을 첨가한다. 용액을 마이크로파 조사하에 3시간 동안 100℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물과 CH2Cl2 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 여과한 후 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, CH2Cl2:Me0H, 100:0 내지 95:5)로 정제하여 표제 화합물(0.17g, 수율 39%)을 무색 오일로서 수득한다.
ESI+MS: C18H29NO3에 대한 계산치: 307.44; 측정치: 308.2 (MH+).
단계 2: 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-2,N,N-트리메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
톨루엔(3㎖) 중의 2M 디메틸아민 THF 용액(0.6㎖, 1.1mmol)에 2M 트리메틸알루미늄 헥산 용액(1.4㎖, 2.77mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 무수 톨루엔(8㎖) 중의 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-2-메틸프로피온산 에틸 에스테르(0.17g, 0.55mmol)를 첨가하고 용액을 90℃로 가열하고 24시간 동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 물과 디에틸 에테르 사이에 분배시킨다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(제1 정제: 실리카, CH2Cl2:MeOH, 100:0 내지 97:3; 제2 정제: 실리카, EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하고 이것을 HCl/Et2O에 용해시키고 20분간 교반한다. 생성된 하이드로클로라이드 염을 여과하고 iPr2O로 세척하고 40℃에서 진공하에 건조시킨다. 순수한 표제 화합물(18.5㎎, 수율 20%)이 백색 고체로서 수득된다.
Figure pct00037
ESI+MS: C18H30N2O2에 대한 계산치: 306.45; 측정치: 307.32 (MH+).
실시예 3
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드
무수 THF(5㎖) 중의 2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드(0.410g, 1.1mmol; 실시예 1의 단계 3에 따라 제조)의 용액을 -78℃로 냉각하고 1M LiHMDS(리튬 헥사메틸디실라지드) THF 용액(1.43㎖, 1.4mmol)을 적가한다. 혼합물을 30분간 교반한 다음, 무수 THF(1㎖) 중의 메틸 요오다이드(0.187g, 1.3mmol)의 용액을 적가한다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 EtOAc(15㎖)에 용해시키고 물(2×15㎖)로 세척한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:EtOAc, 8:2 내지 6:4)로 정제하여 표제 화합물(0.22g, 수율 52%)을 무색 오일로서 수득한다.
ESI+MS: C22H36N2O4에 대한 계산치: 392.54; 측정치: 393.3 (MH+).
단계 2: 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-N,N-디메틸-프로판아미드로부터 출발하여 실시예 1의 단계 4에 설명된 표준 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 백색 고체(수율 47%).
Figure pct00038
ESI+MS: C17H28N2O2(유리 염기)에 대한 계산치: 292.42; 측정치: 293.25 (MH+).
실시예 4
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-하이드록시-N,N-디메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-3-아세톡시-N,N-디메틸-프로판아미드
[2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 및 아세트산 브로모메틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 3의 단계 1에 따라 표제 화합물을 제조한다. 무색 오일(수율 38%).
ESI+MS: C24H38N2O6(유리 염기)에 대한 계산치: 450.58; 측정치: 451.2 (MH+).
단계 2: 2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-3-하이드록시-N,N-디메틸-프로판아미드
2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-3-아세톡시-N,N-디메틸프로판아미드(0.19g, 0.42mmol)를 3% NH40H/Me0H(15㎖)에 용해시키고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:EtOAc, 7:3 내지 3:7)로 정제하여 표제 화합물(0.13g, 수율 66%)을 무색 오일로서 수득한다.
ESI+MS: C22H36N2O5에 대한 계산치: 408.54; 측정치: 409.2(MH+).
단계 3: 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-하이드록시-N,N-디메틸프로판아미드 하이드로클로라이드
2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-3-아세톡시-N,N-디메틸프로판아미드로부터 출발하여 실시예 1의 단계 4에 설명된 표준 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 백색 고체(수율 76%).
Figure pct00039
ESI+MS: C17H28N2O3(유리 염기)에 대한 계산치: 308.42; 측정치: 309.21 (MH+).
실시예 5
2-[2-(3-부톡시-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
단계 1: (3-하이드록시-4-메틸페닐)-아세토니트릴
-78℃로 냉각된 무수 CH2Cl2(50㎖) 중의 3-메톡시-4-메틸페닐아세토니트릴(2.0g, 12.4mmol)의 용액에 1M BBr3 CH2Cl2 용액(27㎖, 27mmol)을 적가한다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 교반하에 얼음/물에 서서히 붓는다. 얼음이 녹았을 때 수성상을 EtOAc로 추출하고 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 조악한 표제 화합물(1.7g, 수율 93%)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (3-부톡시-4-메틸페닐)-아세토니트릴
아세톤(100㎖) 중의 (3-하이드록시-4-메틸페닐)-아세토니트릴(1.7g, 11.5mmol)의 용액에 K2CO3(7.9g, 57.5mmol) 및 1-브로모 부탄(6.1㎖, 57.5mmol)을 첨가한다. 이 현탁액을 24시간 동안 환류시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고 물과 염수로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 조악한 물질을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc 9.5:0.5)로 정제하여 표제 화합물(1.43g, 수율 61%)을 무색 오일로서 수득한다.
ESI+MS: C13H17NO에 대한 계산치: 203.29; 측정치: 204.1 (MH+).
단계 3: N-[2-(3-부톡시-4-메틸페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르
메탄올(38㎖) 중의 3-(3-부톡시페닐)-프로피오니트릴(0.94g, 5.0mmol)의 용액에 니켈 클로라이드 헥사하이드레이트(0.12g, 0.5mmol) 및 boc2O(2.18g, 10.0mmol)를 첨가한다. 용액을 0℃로 냉각하고 수소화붕소나트륨(1.32g, 35.0mmol)을 30분에 걸쳐 분할 첨가한다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 밤새 교반한다. 반응물을 디에틸렌트리아민(0.54㎖, 5mmol)의 첨가에 의해 켄칭하고 30분간 교반한다. 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 EtOAc에 다시 용해시키고 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨 후 여과하고 용매를 감압하에 증발시킨다. 조악한 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카, 석유 에테르:EtOAc 90:10)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 무색 오일(수율 80%).
ESI+MS: C18H29NO3에 대한 계산치: 307.44; 측정치: 308.1 (MH+).
단계 4: 2-[2-(3-부톡시-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
[2-(3-부톡시-4-메틸페닐)-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여 실시예 1의 단계 3 및 4에 설명된 표준 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 백색 고체로서 수득된다.
Figure pct00040
ESI+MS: C17H28N2O2(유리 염기)에 대한 계산치: 292.42; 측정치: 293.25 (MH+).
이와 유사하게, (2,6-디플루오로-3-메톡시페닐)-아세토니트릴로부터 출발하여 하기 화합물을 제조하였다:
2-[2-(3-부톡시-2,6-디플루오로페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00041
ESI+MS: C16H24F2N2O2(유리 염기)에 대한 계산치: 314.37; 측정치: 315.20 (MH+).
실시예 6
2-[2-(3-부톡시페닐)-2-메틸프로필아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로피오니트릴
0℃로 냉각된 DMF(25㎖) 중의 (3-메톡시페닐)-아세토니트릴(8.0g, 0.054mol)의 용액에 NaH(1.3g, 0.054mol)를 첨가한다. 반응물을 30분간 교반하고 MeI(3.3㎖, 0.054mol)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이 후, 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각하고 NaH(1.3g, 0.054mol)를 첨가하고 30분 후 MeI(3.3㎖, 0.054mol)를 첨가한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. DMF를 증발시키고 조악한 물질을 염수로 희석하고 Et2O로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시킨 후 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르:AcOEt 95:5)로 정제하여 표제 화합물(4g, 수율 42%)을 무색 오일로서 수득한다.
ESI+MS: C11H13NO에 대한 계산치: 175.23; 측정치: 176.1 (MH+).
단계 2: 2-[2-(3-부톡시페닐)-2-메틸프로필아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
2-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로피오니트릴로부터 출발하여 실시예 5에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
Figure pct00042
ESI+MS: C18H30N2O2(유리 염기)에 대한 계산치: 306.45; 측정치: 307.26 (MH+).
실시예 7
2-[2-(3-부틸티오페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
단계 1: (3-부틸티오페닐)-아세토니트릴
n-BuOH(5㎖) 중의 (3-요오도페닐)-아세토니트릴(2.0g, 8.2mmol) 및 아세트산 S-부틸 에스테르(2.4㎖, 24.6mmol)의 용액에 CuI(0.156g, 0.8mmol), 에틸렌 글리콜(0.96㎖, 1.7mmol) 및 K2CO3(2.4g, 17.3mmol)를 첨가하고 혼합물을 마이크로파 조사하에 1시간 동안 110℃로 가열한다. 반응 혼합물을 AcOEt로 희석하고 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 유기상을 물과 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 조악한 물질을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르:AcOEt, 10:0 내지 9:1)로 정제하여 순수한 표제 화합물(1.0g, 수율 64%)을 담황색 오일로서 수득하고 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
ESI+MS: C12H15NS에 대한 계산치: 205.32, 질량 불검출.
단계 2: 2-[2-(3-부틸티오페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
(3-부틸티오페닐)-아세토니트릴로부터 출발하여 실시예 5에 설명된 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
Figure pct00043
ESI+MS: C16H26N2OS(유리 염기)에 대한 계산치: 294.46; 측정치: 295.20 (MH+).
실시예 8
2-[2-(3-부틸설포닐페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 2-[2-(3-부틸설포닐페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드
아세토니트릴(20㎖)/물(10㎖) 중의 2-[2-(3-부틸티오페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(0.25g, 0.62mmol; 실시예 7의 단계 2의 화합물로부터 실시예 1의 단계 1의 처음 부분에 설명된 방법에 따라 boc2O와 반응시켜서 제조)의 용액에, 옥손(0.92g, 1.5mmol)과 NaHCO3(0.2g, 2.3mmol)의 혼합물을 5분에 걸쳐 분할 첨가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물과 CH2Cl2 사이에 분배시키고, 유기물을 물과 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시킨다. 조악한 물질을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르:AcOEt 3:7)로 정제하여 순수한 표제 화합물(0.20g, 수율 75%)을 무색 오일로서 수득한다.
ESI+MS: C21H34N2O5S에 대한 계산치: 426.58; 측정치: 427.1 (MH+).
단계 2: 2-[2-(3-부틸설포닐페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드
2-[2-(3-부틸설포닐페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드로부터 출발하여 실시예 1의 단계 4에 설명된 표준 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다.
Figure pct00044
ESI+MS: C16H26N2OS(유리 염기)에 대한 계산치: 294.46; 측정치: 295.20 (MH+).
실시예 9
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸티오아세트아미드 하이드로클로라이드
단계 1: 2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-N,N-디메틸티오아세트아미드
무수 톨루엔(20㎖) 중의 2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드(0.38g, 1.0mmol)의 용액에 로손 시약(0.58g, 1.2mmol)을 한 번에 첨가하고 혼합물을 가열 환류시키고 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르:AcOEt, 9:1 내지 8:2)로 정제하여 순수한 표제 화합물(0.11g, 수율 28%)을 무색 오일로서 수득한다.
ESI+MS: C21H34N2O3S에 대한 계산치: 394.58; 측정치: 395.1 (MH+).
단계 2: 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸티오아세트아미드 하이드로클로라이드
2-[2-(3-부톡시페닐)-(3급-부톡시카보닐)에틸아미노]-N,N-디메틸티오아세트아미드로부터 출발하여 실시예 1의 단계 4에 설명된 표준 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다. 백색 고체로서 수득된다.
Figure pct00045
ESI+MS: C16H26N2OS(유리 염기)에 대한 계산치: 294.46; 측정치: 295.22 (MH+).
실시예 10
2-[2-(3-부톡시페닐)]-(N'-메톡시)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드
단계 1: 2-(3-부톡시페닐)-아세트알데하이드
CH2Cl2(100㎖) 중의 2-(3-부톡시페닐)-에탄올(3.00g, 15.4mmol; 2-(3-하이드록시페닐)-에탄올로부터 실시예 1의 단계 2에 설명된 방법에 따라 제조)의 용액에 데스-마틴 페리오디난 시약(8.5g, 20.1mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 방치한다. 용액을 Na2S2O3(35g)를 함유한 NaHCO3 포화 용액에 붓고 혼합물을 30분간 교반한다. 유기층을 분리하고 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시킨다.
표제 화합물(2.9g, 수율 99%)을 함유한 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 2-(3-부톡시페닐)-(N-메톡시)에틸아민
물(13㎖) 중의 2-(3-부톡시페닐)-아세트알데하이드(2.00g, 10.4mmol) 및 O-메톡시아민 하이드로클로라이드(1.12g, 13.4mmol)의 현탁액에 물(20㎖) 중의 Na2CO3(0.66g, 6.2mmol)의 용액을 0℃에서 교반하에 적가한다. 반응물을 실온에서 밤새 방치한 후 디에틸에테르로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압하에 증발시킨다.
목적하는 옥심 중간체(2.24g, 10.2mmol)를 함유한 잔류물을 메탄올(60㎖)에 용해시키고 아세트산(8.8㎖, 153.0mmol)을 첨가한다. 용액을 0℃로 냉각하고 NaCNBH3를 분할 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 5% NaHCO3 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축 건조시킨다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 9:1)로 정제하여 표제 화합물 0.88g(수율 38%)을 수득한다.
단계 3: 2-[2-(3-부톡시페닐)]-(N'-메톡시)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드
단계 2에 설명된 바와 같이 얻은 2-(3-부톡시페닐)-(N-메톡시)에틸아민(0.5g, 2.25mmol)을 아세토니트릴(15㎖)에 용해시키고 에틸디이소프로필아민(1.95㎖, 11.25mmol)을 첨가한 후 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드(1.15㎖, 11.25mmol)를 첨가한다. 용액을 마이크로파 조사하에 6시간 동안 130℃로 가열한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하고 잔류물을 5% NaHCO3와 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 진공하에 농축 건조시킨다. 조악한 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트 1:1)로 정제하여 표제 화합물 0.25g(수율 36%)을 수득한다.
Figure pct00046
ESI+MS: C17H28N2O3(유리 염기)에 대한 계산치: 308.42; 측정치: 309.18 (MH+).
실시예 11: TTXs-나트륨 채널 유입 분석
ND7/23 래트 후근 신경절에서 유래된 세포주는 TTXs 나트륨 채널의 혼합된 군집을 내생적으로 발현한다. 이들 세포는 이들 각각의 전사의 부재에 의해 나타난 바와 같이 TTXr 나트륨 채널에서 결핍된다.
ND7/23 세포를 10% FBS 및 1mM 비루브산나트륨으로 보강된 DMEM에서 성장시킨다. 세포를 50,000세포/웰에서 96 폴리-1-리신-피복된 플레이트에 접종하고 사용 전에 18 내지 24시간 동안 추가로 배양한다.
채널 개방으로 인한 나트륨 유입에 의해 일어나는 막 전위의 변화를 모니터할 수 있는 음으로 하전된 형광 염료를 기반으로 하는 Membrane Potential Kit Assay(Molecular Devices)을 분석에 사용한다.
세포를 염료 부하하에 25℃에서 30분간 배양한다. 이어서, 10OnM의 독소 아네모니아 술카타(Anemonia sulcata)(채널 개방제 반응의 증진제로서 사용된다)를 단독으로 또는 TTX(참조 표준) 또는 시험 화합물의 존재하에 추가로 15분간 첨가한다.
형광성(여기 파장: 530㎚, 방출 파장: 565㎚)을 나트륨 채널 개방제 베라트리딘(100μM)의 자동 주입 전과 후(40 내지 45초)에 Victor 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 측정한다.
억제 곡선을 5가지 농도로부터 각각 3회씩 산출하고 선형 회귀 분석을 사용하여 IC50을 측정한다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 유의한 IC50 값으로 TTXs 나트륨 채널을 억제한다.
본 발명의 모든 화합물 부류 중 대표적인 몇몇 화합물로부터 수득된 결과를 표준 랄핀아미드 및 사핀아미드와 비교하여 표 1에 기재한다.
화합물 Na+ 유입 IC50 μM
2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 0.5
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필아세트아미드 하이드로클로라이드 0.5
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 0.5
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디에틸아세트아미드 하이드로클로라이드 0.6
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-2,N,N-트리메틸프로판아미드 하이드로클로라이드 0.7
2-[2-(3-부톡-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 0.7
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필아세트아미드 하이드로클로라이드 1.1
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드 하이드로클로라이드 1.1
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디부틸아세트아미드 하이드로클로라이드 1.2
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸티오아세트아미드 하이드로클로라이드 1.2
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 1.5
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-피롤리딘-1-일-에탄온 하이드로클로라이드 2.1
2-[2-(3-부톡시-2,6-디플루오로페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 2.6
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (랄핀아미드)* 9.5
(S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (사핀아미드)* 7.4
* 메탄설폰산과의 염
실시예 12: 칼슘 채널 유입 분석
AtT20/D16v-F2 마우스 뇌하수체 종양 세포주는 L형 칼슘 채널을 우선적으로 발현한다.
AtT20 세포를 10%의 FBS, 4mM 글루타민을 갖는 DMEM에서 성장시킨다. 세포를 200,000세포/웰에서 96 폴리-1-리신-피복된 플레이트에 접종하고 사용 전에 18 내지 24시간 동안 추가로 배양한다.
탈분극 상태에 의해 측정되는 칼슘 유입을 검출하기 위한 형광성 칼슘 지시제 기반의 Ca++ Kit Assay(Molecular Devices)를 분석에 사용한다.
세포를 칼슘 염료 부하하에 37℃에서 30분간 배양한다. 이어서, ω-코노톡신(1μM)을 단독으로 또는 니페디핀(참조 표준) 또는 시험 화합물의 존재하에 추가로 15분간 첨가한다.
형광성(여기 파장: 485㎚, 방출 파장: 535㎚)을 100mM KCl 탈분극 용액의 자동 주입 전 및 후(30 내지 40초)에 Victor 플레이트 판독기(Perkin Elmer)를 사용하여 측정한다.
억제 곡선을 5가지 농도로부터 각각 3회씩 산출하고 선형 회귀 분석을 사용하여 IC50을 측정한다.
본 발명의 모든 화합물 부류 중 대표적인 몇몇 화합물로부터 수득된 결과를 표준 랄핀아미드 및 사핀아미드와 비교하여 표 2에 기재한다.
화합물 Ca++ 유입 IC50 μM
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필아세트아미드 하이드로클로라이드 1.1
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디부틸아세트아미드 하이드로클로라이드 1.8
2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 4.0
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디에틸아세트아미드 하이드로클로라이드 6.7
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필아세트아미드 하이드로클로라이드 6.9
2-[2-(3-부틸티오페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 7.2
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸티오아세트아미드 하이드로클로라이드 7.6
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 8.3
2-{2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 9.3
2-[2-(3-부톡시-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 10.0
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (랄핀아미드)* 26.0
(S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (사핀아미드)* 33.0
* 메탄설폰산과의 염
실시예 13: 래트의 피질 뉴런에서의 Na+ 전류 차단의 패치 클램프 평가
세포 제조 및 배양
동물 및 이들의 관리를 포함하는 과정은 국가(D.L. n.116, G.U., suppl.40, Feb. 18, 1992)및 국제 법률 및 정책(EEC Council directive 86/609, OJL358.1, Dec.12 1987; Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, U.S. National Research Council, 1996)에 따른 제도적 가이드라인에 따라서 수행한다.
피질 뉴런을 태아 위스타(Wistar) 래트(E17-E19)로부터 제조한다. 임신 17-19일째의 암컷 래트를 마취하고 희생시킨다. 태아(n=4-5)를 절개하고 빙냉 행크 용액(Hank's solution(Life tech.14170-088) + 글루코스 30% + Pen-Strep 10Ox(Life Tech. 15140-122) 1OOU-1OO㎍/㎖ 및 Hepes-NaOH 5mM)에 넣는다. 자궁과 태반을 제거하고, 태아의 목을 잘라 머리를 빙냉 행크 용액에 넣는다.
머리의 피부를 펜치를 사용하여 제거하고, 두피를 뒤에서부터 눈까지 측면으로 절개하여 열고, 곡선형 펜치를 사용하여 뇌를 끄집어 낸다.
뇌를 반으로 둘로 잘라 외부 연결 조직막을 펜치로 제거하고, 피질 내부를 가능한 한 청결하게 하면서 뇌를 거꾸로 유지한 채 곡선형 펜치를 사용하여 소뇌, 뇌간 및 간뇌를 제거한다.
각각의 피질을 가위로 더 잘게 자르고, 이 조각들을 5㎖ 피펫을 사용하여 15㎖ 원심관으로 옮기고 행크 용액으로 2회 세척한다.
용액을 1-2㎖를 제외하고 제거하고, 조직을 먼저 5㎖ 피펫으로 분리한 후 2개의 불꽃 연마된 Pasteur 피펫(각각 중간 및 작은 구멍)으로 분리한다. 기계적인 분리 후, 5㎖의 완전 DMEM(Dulbecco's modified Eagle medium)(Gibco 41966-029) + FBS(Hyclone) 10% + 글루타민(Life Tech. 25030-024) 2mM + Pen-Strep 100U-1OO㎍/㎖를 첨가하고, 세포 현탁액을 5분간 1,000rpm에서 원심분리한다. 상등액을 제거하고 5㎖의 완전 NB(Neurobasal) 배지를 첨가한다(NB 배지(Life tech.21103-049) + B27(Life tech.17504-044) 2% + 글루타민 2mM + Pen-Strep 100U-1OO㎍/㎖).
세포를 계수하고 폴리-D-리신 5㎍/㎖ 처리된 페트리 접시 1개당 400,000세포의 농도로 NB 배지에 희석시킨다.
피질 뉴런을 평판 배양 후 6일째로부터 11일째까지 사용하고, 일주일에 한번 NB 배지를 교체한다.
전세포 패치 클램프 기록
피질 뉴런에 대한 실험을 표준 전세포 패치 클램프 방법(Hamill et al., 1981)을 사용하여 수행한다. 막 전류를 Axon Axopatch 200B 증폭기로 5kHz에서 기록 및 여과하고, 데이터를 Axon Digidata 1322 A(Axon Instruments, CA, USA)로 디지털화한다. 프로토콜 수행 및 데이터 획득은 Axon pClamp8 소프트웨어로 온라인 제어된다. 측정 및 기준 전극은 AgCl-Ag 전극이다. Sutter Instrument P-87 Puller(CA, USA)를 Harward 보로실리케이트 유리관으로부터 저항 2-3MΩ을 갖는 패치 클램프 피펫을 당기기 위해 사용한다. 세포를 용액 교체기 Biologic RSC-200을 사용하여 세포외 용액으로 계속해서 과융해시킨다.
전압 프로토콜 및 데이터 분석
화합물이 피질 뉴런에서의 나트륨 전류에 미치는 효과를 시험하기 위하여, 세포를 -90mV에서 클램핑한 후 2단계 프로토콜을 사용하여 차단의 전압 의존성을 측정한다. 나트륨 전류를 -11OmV(휴지 상태) 및 약 -5OmV(최대 정상 상태의 절반)의 2,000ms 예비조절 전위로부터 30ms 단계 펄스에 의해 -1OmV(시험 펄스)로 활성화시킨다.
대조 외부 욕 용액에서의 Na+ 피크 전류와 시험 물질의 피크 전류 사이의 차이를 대조 피크로 나눈 값으로서, 주어진 약물 농도에서의 휴지 및 탈분극 전류의 지속성 차단을 산출한다.
휴지 및 탈분극 상태에서의 지속성 차단을 약물 농도에 대해 플로팅함으로써 약물 농도-억제 곡선을 수득한다. 용량-반응 곡선을 다음의 로지스틱 방정식에 따라 지속성 차단 데이터에 적합시킨다: y = A2 + (A1 - A2) / [1 + (x/IC50)p] (여기서, A1 및 A2는 0 및 100% 전류 억제에 상응하는 0 및 1의 고정값이고, x는 약물 농도이며, IC50은 50% 전류 억제를 제공하는 약물 농도이고, p는 상응하는 기울기 인자이다)
비활성화 상태에 대한 약물의 겉보기 친화도(Ki)를 방정식 1/Kdep = h/Kr + (1-h)/Ki(여기서, Kr은 휴지/닫힌 상태에 대한 약물의 친화도이고, Kdep는 탈분극 상태에서의 IC50이며, h 및 (1-h)는 각각 휴지 및 탈분극 전위에서 존재하는 채널의 분율이다)에 따라 산출한다.
용액 및 약물
대조 욕 용액은 다음을 함유한다(mM): NaCl 60, 콜린 Cl 60, CaCl2 1.3, MgCl2 2, KCl 2, CdCl2 0.4, NiCl2 0.3, TEACl 20, Hepes 10, 글루코오스 10.
내부 피펫 용액은 다음으로 이루어진다(mM): CsF 65, CsCl 65, NaCl 10, CaCl2 1.3, MgCl2 2, Hepes 10, EGTA 10, MgATP 1.
화합물은 DMSO 중에 저장 용액(20mM)으로서 용해시킨다. 이들을 외부 용액 중에 최종 농도로 희석시킨다.
결과
본 발명의 화합물은 래트 피질 뉴런에서의 Na+ 전류를 차단할 수 있다. 본 발명의 화합물 부류 중 대표적인 화합물인 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(NW-3509)로부터 얻은 결과를 표준 사핀아미드 및 랄핀아미드와 비교하여 표 3에 기재한다.
화합물 IC50 휴지(Kr) (μM) IC50 탈분극 (μM) Ki
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 25 0.8 0.4
(S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (사핀아미드)* > 100 (180) 7.0 3.6
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (랄핀아미드)* > 100 (213) 9.0 4.7
* 메탄설폰산과의 염
μM 농도에서의 IC50 값으로 표시된 데이터 및 불활성화 상태에 대한 친화도(Ki)는 본 발명의 화합물이 매우 강력한 전압 의존성 나트륨 채널 차단제임을 입증한다.
실시예 14: ND7/23 세포주에서의 Na+ 전류 차단의 패치 클램프 평가
세포주 유지
ND7/23(ECACC No 92090903, SIGMA)은 마우스 신경아세포종 N18Tg2(Wood et al., 1990)와 함께 융해된 신생아 래트 DRG로부터 유래된 혼성 세포주이다. ND7/23 세포는 감각 뉴런-유사 특성을 나타내고 테트로도톡신-민감성(TTX-S)이나 테트로도톡신-저항성(TTX-R)은 아닌 전류를 발현한다(Zhou et al., 2003, John et al., 2004). TTX-R 전류의 결핍은 이들 세포에서의 TTX-R 채널 전사의 부재와 일치한다.
TTX-S 전도도를 담당하는 채널의 분자 실체는 알려지지 않았으나 나트륨 채널의 혼합된 군집의 활성으로부터 일어나는 것일 거라 추정된다.
세포를 10% FBS, 4mM 글루타민, 1mM 나트륨 피루베이트를 갖는 DMEM 중에서 규칙적으로 유지시킨다. 패치 클램프 실험 전날, 세포를 분리시키고 폴리리신-피복된 35㎜ 페트리 접시 1개당 100,000개 세포로 접종한다.
전세포 패치 클램프 기록
ND7/23 세포에 대한 실험을 앞에서 설명한 바와 같이 표준 전세포 패치 클램프 방법(Hamill et al., 1981)을 사용하여 수행한다.
전압 프로토콜 및 데이터 분석
화합물이 ND7/23 세포에서의 나트륨 전류에 미치는 효과를 시험하기 위하여, 고정 막 전위를 -90mV로 설정한 후 2단계 프로토콜을 사용하여 차단의 전압 의존성을 측정한다. 나트륨 전류를 -11OmV(휴지 상태) 및 약 -7OmV(최대 정상 상태의 절반)의 2,000ms 예비조절 전위로부터 30ms 단계 펄스에 의해 OmV(시험 펄스)로 활성화시킨다.
대조 외부 욕 용액에서의 Na+ 피크 전류와 시험 물질의 피크 전류 사이의 차이를 대조 피크로 나눈 값으로서, 주어진 약물 농도에서의 휴지 및 탈분극 전류의 지속성 차단을 산출한다.
휴지 및 탈분극 상태에서의 지속성 차단을 약물 농도에 대해 플로팅함으로써 약물 농도-억제 곡선을 수득한다. 용량-반응 곡선을 다음의 로지스틱 방정식에 따라 지속성 차단 데이터에 적합시킨다: y = A2 + (A1 - A2) / [1 + (x/IC50)p] (여기서, A1 및 A2는 0 및 100% 전류 억제에 상응하는 0 및 1의 고정값이고, x는 약물 농도이며, IC50은 50% 전류 억제를 제공하는 약물 농도이고, p는 상응하는 기울기 인자이다)
비활성화 상태에 대한 약물의 겉보기 친화도(Ki)를 방정식 1/Kdep = h/Kr + (1-h)/Ki(여기서, Kr은 휴지/닫힌 상태에 대한 약물의 친화도이고, Kdep는 탈분극 상태에서의 IC50이며, h 및 (1-h)는 각각 휴지 및 탈분극 전위에서 존재하는 채널의 분율이다)에 따라 산출한다.
용액 및 약물
대조 욕 용액은 다음을 함유한다(mM): NaCl 80, 콜린 HCl 40, CaCl2 1.3, MgCl2 2, KCl 2, CdCl2 0.4, NiCl2 0.3, TEACl 20, Hepes 10, 글루코오스 10.
내부 피펫 용액은 다음으로 이루어진다(mM): CsF 65, CsCl 65, NaCl 10, CaCl2 1.3, MgCl2 2, Hepes 10, EGTA 10, MgATP 1.
화합물은 DMSO 중에 저장 용액(20mM)으로서 용해시킨다. 이들을 외부 용액 중에 최종 농도로 희석시킨다.
결과
본 발명의 화합물은 ND7/23 세포에서의 Na+ 전류를 차단할 수 있다. 본 발명의 화합물 부류 중 대표적인 화합물인 2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 NW-3525로부터 얻은 결과를 표준 랄핀아미드와 비교하여 표 4에 기재한다.
화합물 IC50 휴지(Kr) (μM) IC50 탈분극 (μM) Ki
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 2.9 0.7 0.5
2-[2-(3-부톡시-2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 13 1.7 1
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (랄핀아미드)* 149.0 15.0 8.3
* 메탄설폰산과의 염
μM 농도에서의 IC50 값으로 표시된 데이터 및 불활성화 상태에 대한 친화도(Ki)는 본 발명의 화합물이 매우 강력한 전압 의존성 나트륨 채널 차단제임을 입증한다.
실시예 15: 시험관내 MAO-B 효소 활성 분석
막 제조(조악한 미토콘드리아 분획)
수컷 위스터 래트(Harlan, Italy, 체중 175-200g)를 가벼운 마취하에 희생시키고 뇌를 신속하게 제거하여 0.1M EDTA를 함유하는 8부피의 빙냉 0.32M 수크로오스 완충액(pH 7.4) 중에서 균질화한다. 조악한 균질화물을 2,220rpm으로 10분간 원심분리하고 상등액을 회수한다. 펠릿을 균질화하고 다시 원심분리한다. 두 상등액을 풀링(pooling)하고 +4℃에서 9,250rpm으로 10분간 원심분리한다. 펠릿을 새로운 완충액에 재현탁시키고 +4℃에서 11,250rpm으로 10분간 원심분리한다. 생성된 펠릿을 -80℃에서 저장한다.
시험관내 효소 활성 분석
효소 활성을 MAO-B에 특이적인 기질 14C-페닐에틸아민(PEA)을 사용하여 방사성효소 분석으로 평가한다.
미토콘드리아 펠릿(500㎍ 단백질)을 0.1M 포스페이트 완충액(pH 7.4)에 재현탁시킨다. 이 현탁액 200㎕를 50㎕의 시험 화합물 용액 또는 완충액에 첨가하고, 37℃에서 30분간 배양(예비배양)한 후 기질(50㎕)을 첨가한다. 배양은 37℃에서 10분간 수행한다(14C-PEA, 0.5μM).
과염소산 0.2㎖를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 원심분리 후, 탈아민화된 대사물을 톨루엔 3㎖로 추출하고, MAO-B 활성의 결과로서 형성된 중성 및/또는 산성 대사물을 함유한 방사활성 유기상을 90% 효율에서 액체 섬광 분광계에 의해 측정한다.
MAO-B 활성을 전환된 기질(nmole)/단백질(㎎)/분으로서 나타낸다.
표 5에 IC50 값(MAO-B 효소 활성을 50%로 억제할 수 있는 화합물의 농도)으로서 기록된 바와 같이, 본 발명의 모든 화학적 부류의 대표적인 화합물들은 관련 농도에서 MAO-B 억제를 나타내지 않는다.
실제로 유의한 MAO-B 억제는 IC50 값이 표준 사핀아미드 및 랄핀아미드와 같이 마이크로몰 이하의 범위일 때로 간주된다.
화합물 MAO-B IC50 μM
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-메틸아세트아미드 110
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 231
2-[2-(3-부톡시-2,6-디플루오로페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 >300
2-[2-(3-부톡시-4-메톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 >300
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드 하이드로클로라이드 >300
(S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (사핀아미드)* 0.1
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (랄핀아미드)* 0.2
* 메탄설폰산과의 염
실시예 16: 포르말린 시험
하기 문헌[Rosland J. H., Tjolsen A., Maehle B., Hole K. Pain (1990) 42: 235-242]으로부터 개질된 프로토콜에 따라서, 마우스의 왼쪽 뒷발의 발바닥 표면에 2.7% 포르말린 용액 20㎕를 피하 주사하고 즉시 투명한 PVC 관찰 챔버(23×12×13㎝)에 넣는다. 주사된 발의 누적 핥기 시간(초)을 재어 통증 거동을 정량화한다. 측정은 포르말린 주사 후 초기 단계(0-5분) 및 후기 단계(20-40분) 동안 수행한다(Tjolsen A., Berge O. G., Hunskaar S., Rosland J. H., Hole K. Pain (1992) 51: 5-17).
시험 화합물은 포르말린을 주사하기 5 내지 45분 전에 용량당 마우스 10마리의 그룹에 10㎖/㎏(체중)의 부피로 경구 또는 피하 투여한다. 대조 그룹은 비히클로 처리한다.
경구 및 피하 투여된 본 발명의 화합물들은 이 실험 모델에서 활성인 것을 알 수 있다.
표 6은 본 발명의 모든 화합물 부류 중 대표적인 한 화합물을 0.6 내지 20㎖/㎏으로 경구 및 피하 투여하여 얻은 결과를 ED50 값으로 표시한 것으로, 당해 화합물이 양호한 진통 활성을 가짐을 입증한다.
화합물 ED50 (㎎/㎏) 경구
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 14.9
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (랄핀아미드)* 29.3
(S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (사핀아미드)* 69.4
* 메탄설폰산과의 염
실시예 17: 신경병증성 통증의 척수 신경 결찰 모델
신경병증성 통증에 미치는 효과를 척수 신경 결찰 모델(SNL)에서 시험한다(Kim S. H. and Chung J. M. (Pain (1992) 50: 355-363).
동물: 체중 175-200g의 성숙한 수컷 위스타 래트를 사용한다. 모든 동물을 8/10의 그룹으로 온도(22±0.5℃) 및 상대 습도(60-70%) 조절된 방에서 12시간의 일광/암흑 주기(일광: 오전 6시에서 오후 6시 사이)로 사육하고 물과 설치류용 표준 식이를 자유롭게 취할 수 있게 한다.
약물: 기저 이질통 역치의 측정 후, 증류수에 용해된 시험 화합물을 2㎖/㎏의 부피에서 0.5 내지 100㎎/㎏의 용량으로 경구 투여한다. 대조용 래트는 비히클로 처리한다.
척수 신경 결찰: 하기 문헌에 설명된 개선된 방법에 따라 신경병증을 일으킨다[Kim S. H. and Chung J. M. Pain (1992) 50: 355-363]. 간략하게, 동물을 나트륨 티오펜탈 35㎎/㎏ i.p.(필요에 따라 추가 투여)로 마취시키고 L4에서 S2의 후방 척주를 노출시킨 후, 노출된 L5 및 L6 척수 신경을 4-0 실크 봉합사로 단단히 결찰시키고 절개부를 봉합한다. 시험 전에 래트를 수술 후 약 5 내지 14일간 회복시킨다.
기계적 이질통: 기계적 이질통 역치를 하기 문헌의 방법에 따라 측정한다[Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M. and Yaksh T. L. J. Neurosc. Method. (1994) 53: 55-63]. 래트를 금속망 바닥 위의 24×10×15㎝ 개별 플라스틱 상자에 넣고 시험 전 약 30분간 순응시킨다. 0.41 내지 15g(4 내지 150mN) 범위의 대수적 증분의 강도에서 8 구경 본 프레이(von Frey) 필라멘트의 탐침 조사에 대하여 래트의 뒷발의 회피 역치를 측정한다. 각각의 필라멘트는 래트의 결찰된 발의 발바닥 표면에 수직으로 가한다. 15g의 최대 허용값을 사용한다. 자극 강도를 순차적으로 증가 및 감소시킴으로써("상승-하강" 방법) 회피 역치를 측정하고 Dixon 비모수적 시험을 사용하여 분석하고 평균 회피 역치로서 표시한다[Dixon W. J. Am. Stat. Assoc. (1965) 60: 967-978]. 모의 및 수술 동물 둘 다에서 약물 투여 전 및 경구 투여한 지 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 및 420분 후에 기계적 이질통 역치를 측정한다. 두 가지 처리 스케줄 모두에서 24시간 역치도 측정한다. 시험은 오전 9시에서 오후 6시 사이에 수행한다. 관찰자들에게는 실험 및 처리 조건을 숨긴다.
열적 통각과민: 열적 통각과민은 발바닥 시험을 사용하여 평가한다(Ugo Basile, Varese, Italy). 래트를 투명 유리판 위의 Plexiglas 용기 안에 넣는다. 래트가 비교적 가만히 서 있는 상태에서 유리 바닥 아래에서 방사 열원을 뒷발의 발바닥 표면에 쪼이고 회피 잠복기를 측정한다. 열적 통각과민을 평가하기 전, 조직 손상을 막기 위해서 방사열의 강도를 투약 처리되지 않은 래트로부터 약 20초의 기저선 잠복기가 얻어지도록 조절하고 허용값이 자동으로 30초로 설정되게 한다.
경구 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 이 실험 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
{도 1: SNL 래트의 열적 통각과민에서 경구 투여된 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(NW-3509)의 효과. ED50= 10.58㎎/㎏(6.7-16.6). 값들은 그룹당 10마리의 동물의 평균±SEM을 나타낸다}.
실시예 18 : 만성 염증성 통증의 완전 프룬드 보조제 모델
가열 살균 및 건조된 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)를 파라핀유 및 유화제 만니드 모노올레에이트의 혼합물 중에 함유하는 완전 프룬드 보조제(CFA, Sigma) 100㎕를 래트(체중 200g)의 왼쪽 뒷발에 발바닥 안으로 주사하여 단일관절염을 일으킨다. 투약 처리하지 않은 래트의 그룹을 대조군으로 사용한다. CFA 주사는 주사 후 수시간 내에 개시되는 국소 부종 및 염증 부위를 생성하고 기계적 회피 역치는 점진적으로 감소된다.
각각의 동물을 시험 전 8-9일에 걸쳐서 관절염이 진행되도록 한다.
기계적 이질통: 기계적 이질통 역치를 하기 문헌의 방법에 따라 측정한다[Chaplan et al., Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M. and Yaksh T. L. J. Neurosc. Method. (1994) 53: 55-63]. 래트를 금속망 바닥 위의 24×10×15㎝ 개별 플라스틱 상자에 넣고 시험 전 약 30분간 순응시킨다. 0.41 내지 15g(4 내지 150mN) 범위의 대수적 증분의 강도에서 8 구경 본 프레이 필라멘트[Stoelting, Wood Dale, IL]의 탐침 조사에 대하여 래트의 뒷발의 회피 역치를 측정한다. 각각의 필라멘트는 래트의 결찰된 발의 발바닥 표면에 수직으로 가한다. 15g의 최대 허용값을 사용한다. 자극 강도를 순차적으로 증가 및 감소시킴으로써("상승-하강" 방법) 회피 역치를 측정하고 Dixon 비모수적 시험을 사용하여 분석하고 평균 회피 역치로서 표시한다[Dixon W. J. Am. Stat. Assoc. (1965) 60: 967-978]. 모의 및 수술 동물 둘 다에서 약물 투여 전 및 경구 투여한 지 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 및 420분 후에 기계적 이질통 역치를 측정한다. 두 가지 처리 모두에서 24시간 역치도 측정한다. 시험은 오전 9시에서 오후 6시 사이에 수행한다. 관찰자들에게는 실험 및 처리 조건을 숨긴다.
경구 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 이 실험 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
실시예 19: 마우스에서의 아세트산-유도된 내장 통증 모델
내장 통증은 여전히 의학적 치료를 필요로 하는 가장 흔한 형태의 통증 중 하나이다. 통상적으로 내장 통증은 신체 통증의 변형이라고 믿어지지만 신경학적 기전 및 전달 경로에 있어서 차이가 있다. 내장 통증은 전이 통각과민이 특징이며 언제나 조직 손상에 연관되는 것은 아니다.
아세트산-유도된 내장 통증 모델은 복부 수축을 일으키기 위한 실험적 연구에서 광범위하게 사용된다[Korster R et al., Fed. Pro. (1959) 18: 412; Friese N et al., Life Sci. (1997) 60: 625-634]. 이 모델은 복부의 수축, 몸통의 뒤틀림과 회전, 등의 구부러짐 및 뒷다리 뻗침으로 이루어진 "라이딩(writhing)"이라 불리우는 행동 양식을 유발하는 자극제를 복강내(i.p.) 주사하는 것으로 구성된다.
동물 및 방법: 체중 25-33g의 수컷 CD1 마우스를 사용한다. 각각의 처리 그룹을 개별적 폴리프로필렌 투명 상자 안에서 실험실 환경에 30분간 순응시킨다. 0.6% 아세트산(10㎖/㎏ 체중)을 복강내 주사한 후 10분간 라이딩의 횟수를 세어 내장 통증을 점수 매긴다. 아세트산 투여 후의 라이딩의 횟수를 평가한다. 완전한 신체 신장(완전 라이딩) 또는 명백한 복부 수축을 갖는 부분적 신장(부분적 라이딩)을 둘 다 계수한다.
아세트산을 주사하기 5분 전에 각각 10마리의 마우스로 이루어진 개별적 그룹에 비히클(10㎖/㎏), 또는 비히클에 용해된 상이한 용량의 시험 화합물(10㎖/㎏)을 경구 투여한다. 관찰 기간 10분 동안의 라이딩의 평균 횟수로서 데이터를 표시한다.
이 실험 모델에서 경구 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 아세트산에 의해 유도된 라이딩의 횟수를 감소시켜 활성인 것으로 밝혀졌다
{도 2: 아세트산 유도된 내장 통증 시험에서 20㎎/㎏으로 경구 투여된 2-[2-(3-부톡시페닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(NW-3509)의 효과. ***p<0.01 vs. 비히클 t-시험. 값들은 그룹당 10마리의 동물의 평균±SEM을 나타낸다. ***p<0.01 던넷(Dunnet) 시험}.
실시예 20: 마우스에서의 최대 전기충격 시험(MES)
최대 전기충격 시험(MES)은 설치류 모델에서의 항-간질 약물의 선별에서 통상적으로 사용된다.
동물 및 장치: 체중 25g의 수컷 CD1 마우스를 사용한다. 하기 문헌에 설명된 방법을 따른다[참조: White et al., White H. S., Woodhead J. H., Franklin M. R., Swinyard E. A., and Wolf H. H. Antiepileptic Drugs (1995) 4th ed: 99-110, Raven Press, Ltd., New York]. Ugo Basile 전기경련 발생기(Model ECT UNIT 7801)를 사용하여 97% 이상의 대조 동물에서 뒷다리 강직성 신근 반응을 일으키기에 충분한 전기 자극을 전달한다. 자극은 마우스에서 클립 전극을 통해 귓속으로 전달한다(0.7초의 40mA 충격, 0.4ms의 펄스 지속기를 갖는 80Hz의 펄스 연쇄 작용). MES를 유도하기 5-120분 전에 복강내(i.p.), 피하(s.c.), 정맥내(i.v.) 또는 경구(p.o.) 투여된 화합물의 효과를 조사하고 비히클 대조군과 비교한다. 그룹당 10마리의 마우스를 연구한다. 발작의 뒷다리 강직성 신근 요소의 완전한 억제는 항경련 활성의 증거로서 이해된다.
본 발명의 화합물은 0.1 내지 100㎎/㎏ 용량으로 경구 또는 정맥내 투여한다.
표 7 및 표 8은 본 발명의 모든 화학적 부류 중 대표적인 몇몇 화합물을 사용하여 얻은 결과를 ED50 값으로 표시한 것으로, 이들 화합물이 항경련 약물로서 활성임을 입증한다.
화합물 보호 % 10㎎/㎏ 경구 ED50 (㎎/㎏ 경구)
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 100 4.3
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 30 12.1
2-[2-(3-부톡시-2,6-디플루오로페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 100 2.0
2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 100 2.8
2-[2-(3-부톡시-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 40 미측정
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드 하이드로클로라이드 60 6.5
2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 100 4.6
화합물 MES ED50 ㎎/㎏ 정맥내
2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드 0.2
(S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (랄핀아미드)* 2.7
(S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 (사핀아미드)* 4.0
* 메탄설폰산과의 염
실시예 21: 마우스에서 암페타민 및 클로르디아제폭사이드-유도된 과잉운동
이 모델에서는 마우스를 d-암페타민 + 항불안 용량의 벤조디아제핀, 클로르디아제폭사이드의 혼합물로 처리한다(Rushton R, Steinberg H. Combined effects of chlordiazepoxide and d-amphetamine on activity of rats in an unfamiliar environment. Nature 1966; 211:1312-3; R. Arban, G. Maraia, K. Brackenborough, L. Winyard, A. Wilson, P. Gerrard, C. Large,. Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine in a rodent model of mania Behavioural Brain Research, 158: 123-132). 이 모델은 양극성 장애에서 조증의 일부의 측면을 모사하기 위해 청구된다. 중요하게는, d-암페타민과 클로르디아제폭사이드의 혼합물에 의해 유도된 과잉활동은 확립된 기분 안정화제인 리튬 및 다른 기분 안정화 약물(예: 마그네슘 발프로에이트 및 카바마제핀)의 사전 투여에 의해 예방될 수 있다. 따라서, 이 모델은 양극성 장애의 모델로서 표면적 및 예측 타당성을 갖고, 시험 화합물이 잠재적인 기분 안정화제 약물 후보일 수 있는지를 측정하기 위한 효과적인 수단이 된다.
암페타민(AMP)(2.5㎎/㎏) + 클로르디아제폭사이드 하이드로클로라이드(CDZ)(3㎎/㎏/ip)를 수컷 알비노 스위스(Albino Swiss) 마우스(25-32g)에 10㎖/㎏의 부피로 투여한다. 다-채널 활성 모니터인 Opto-M3 장치(Columbus Instruments)를 사용하여 운동 활성을 기록한다. Opto-M3 장치는 10개의 적외선 방출기 및 대응하는 양의 수신기(0.5" 빔 스페이싱)를 갖고, 상기 수신기는 PC 컴퓨터에 연결되며 운동 활성과 전체 계수를 둘 다 산출한다. 따라서, 이 장치는 정형화된 유사 움직임(전체 계수)으로부터 전방 운동(보행)을 식별한다. 마우스를 시험 화합물(0.5-20㎎/㎏)로 예비처리하고 10분 후 AMP(2.5㎎/㎏) 또는 CDZ(3㎎/㎏)와 합한 AMP로 처리한다. 이어서 30분 후, 마우스를 다시 동일 용량의 시험 화합물로 처리하고 운동 활성 우리에 개별적으로 넣는다. 운동 활성(보행 및 전체 활성 계수)을 30분간 평가한다. 각각의 그룹은 8 내지 10마리의 마우스로 구성된다.
통계적 분석: 데이터를 편차 분석(ANOVA)에 의해 평가한 후, 적합한 경우 던넷 검정을 사용하여 대조군과 개별적으로 비교한다.
결과는 암페타민-클로르디아제폭사이드(CDZ) 투여가 운동 활성의 유의한 증가를 유도함을 보여준다.
경구 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 암페타민 및 암페타민-클로르디아제폭사이드 유도된 과잉활동을 감소시켜 이 실험 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
{도 3: 30분에 걸친 보행.
a) 클로르디아제폭사이드(3.0㎎/㎏ ip); b) 2-[2-(3-부톡시페닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(NW-3509)(20.0㎎/㎏ po); c) 암페타민(2.5㎎/㎏ i.p.).
암페타민 단독 및 암페타민 + 클로르디아제폭사이드 혼합물은 운동 활성을 유의하게 증가시킨다. **p<0.001 비히클에 대한 던넷 시험.
2-[2-(3-부톡시페닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(NW-3509)는 암페타민 단독 및 암페타민과 클로라디아제폭사이드의 혼합물에 의해 유도된 과잉활동을 둘 다 통계적으로 유의하게 감소시킨다. ##p<0.001 암페타민 또는 암페타민 + 클로르디아제폭사이드에 대한 던넷 검정. 데이터는 그룹당 10마리의 마우스의 평균±SEM을 나타낸다}.
실시예 22: 모리스 수중 미로 시험(래트에서 스코폴아민에 의해 유도된 건망증)
항건망증 활성을 측정하는 방법은 하기 문헌에 설명된 모리스의 방법을 따른다[참조: Learn. Motiv., 12, 239-260, 1981]. 모리스 미로는 26-28℃로 유지된 물이 채워진 원형 물탱크(직경 150㎝)와, 물탱크 주변으로부터 18㎝의 탈출 플랫폼(직경 15㎝)으로 이루어지고, 탈출 플랫폼은 수면 아래 1.5㎝에 항상 동일한 위치에 놓인다. 비독성 착색제(예: 탈지 분유)를 첨가하여 플랫폼이 보이지 않도록 물을 불투명하게 만든다.
동물은 연속 4일에 걸쳐 4회의 훈련 세션을 수행한다(1일째에서 4일째까지). 각 훈련 세션은 4차례의 모리스 미로 시도로 이루어지며 각각 1분씩의 간격을 둔다. 각 시도를 위해서 미로 둘레에 동등하게 분포된 4개의 출발점 중 하나에서 동물을 미로 속에 넣어주고 탈출 플랫폼을 찾아내게 한다. 동물을 탈출 플랫폼 위에 60초 동안 놓아 둔 후 이의 우리로 돌려보낸다. 동물이 120초 이내에 플랫폼을 찾아내지 못했다면 실험자가 그를 물에서 꺼내어 플랫폼 위에 60초 동안 올려둔 후 이의 우리로 돌려보낸다. 4차례의 시도 동안 동물은 각각의 출발점으로부터 한 번씩 미로를 출발하며 순서는 각각의 동물에 대해 무작위로 결정한다.
이 시도를 비디오로 기록하고 비디오-트래킹 장치(Panlab: SMART)를 사용하여 동물의 거동을 분석한다. 주요 측정 기준은 각 시도에서의 탈출 잠재기이다. 추가적인 기준은 수영 속도 및 이동 거리이다.
스코폴아민-처리된 동물(0.5㎎/㎏ i.p. 각 세션의 30분 전에 투여)은 훈련 세션 및 시도를 거듭함에 따라 그들의 탈출 잠복기를 줄여나가는 데에 실패한 것에 의해 나타나듯이 이 실험에서 건망증을 보인다. 탐사 시험은 5일째에 수행할 것이다. 플랫폼을 미로에서 제거하고 동물을 미로 속에서 60초 동안 자유롭게 수영하게 한다. 주요 측정 기준은 목표 4분원(즉, 이전에 플랫폼을 함유한 것)에서 소요한 시간으로, 이것을 다른 4분원에서 소요한 시간, 및 가능성에 의해 예측되는 값(즉, 탐사 시험 기간의 25%)과 비교한다. 그룹당 12마리의 스코폴아민-처리된 래트를 연구한다. 스코폴아민 대신 염수로 처리한 정상의 대조군도 실험에 포함시킨다. 시험 물질을 3회 용량으로 평가하고 각각의 훈련 세션 및 탐사 시도 5-60분 전, 즉 스코폴아민 투여 30분 전 경구 투여하고 비히클 대조군과 비교한다. 따라서 실험은 5개의 그룹을 포함할 것이다.
데이터는 편측성 스튜던트 t 검정을 사용하여 처리군을 스코폴아민 대조군과 비교함으로써 분석될 것이다.
경구 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 이 실험 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
실시예 23: 인지 모델 - 새로운 물체 인식 시험
물체 인식 시험은 표본 시도와 선택 시도로 이루어지며 시도간 간격(ITI)을 갖는다. 표본 시도에서 2개의 동일한 물체를 제시한다. 선택 시도에서는 표본 시도에서 제시된 물체(친숙한 물체) 중 하나를 새로운 물체로 바꿔놓는다. 래트는 ITI가 1시간 이하일 때는 친숙한 물체와 새로운 물체를 구별할 수 있지만 24시간의 ITI에서는 그렇지 못하다(Deschaux O, et al, 1997, Neurosci. Lett. 222, 159-162; Ennaceur A, et al, 1989., Behav. Brain Res. 33, 197-207; Puma C, Bizot JC, 1998, Neurosci. Lett. 248, 183-186). 따라서, 1시간의 ITI를 사용한 물체 인식 시험은 약물의 건망증 효과와 이 건망증 효과가 또 다른 약물에 의해 감소되는지를 알 수 있게 한다. 24시간의 ITI를 사용한 물체 인식 시험은 약물에 의해 유도된 기억력의 향상을 알 수 있게 한다. 약물의 기억력 효과를 평가하기 위하여 많은 연구가 수행되고 있다. 예컨대, 종래의 연구는 니코틴이 24시간 ITI 조건에서 기억력을 개선시키고 1시간 ITI 조건에서 스코폴아민-유도된 건망증을 감소시킨다는 것을 밝혀냈다.
방법: 물체 인식 시험은 하기 문헌에 설명된 바와 같이 수행한다[참조: Bizot JC, et al, 2005 Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 29:928-935].
대상: 투약 처리되지 않은 8주 된 수컷 위스터 래트를 사용한다.
장치: 물체 인식 시험의 장치는 회색의 불투명 Plexiglas(길이 40㎝, 폭 40㎝, 높이 40㎝)로 만들어진 개방된 상자이다. 구별될 물체들(길이 3.5㎝, 높이 6㎝)은 색과 모양이 둘 다 다르다. 이들은 둥근 모양의 백색 도어 버튼과 별 모양의 회색 도어 버튼이다. 외관상으로 이들은 래트에 대한 자연상의 의미를 갖지 않으며 보강과 전혀 관련이 없다. 물체에 남아 있는 냄새를 추적할 가능성을 없애 래트의 인식 능력의 후각적 단서에의 의존성을 배제시키기 위하여 물체와 상자의 바닥을 매 시도마다 깨끗한 물로 씻고 말린다. 동물의 활동을 모니터링하기 위해 상자 위의 천장에 비디오 카메라를 고정시킨다.
실험을 2일(스코폴아민-유도된 건망증) 또는 3일(자연적 망각)에 걸쳐 수행한다. 시험은 15분간의 순응 시도(1일째), 3분간의 표본 시도(2일째), 및 3분간의 선택 시도(2일째 또는 3일째)로 구성된다.
스코폴아민-유도된 건망증 실험: 이 실험에서는 래트들을 무작위로 여러 그룹(그룹당 n=12)으로 나누고 다음과 같이 처리한다.
- 대조 그룹: 시험(표본 시도) 30분 전 염수 1회 복강내(IP) 주사 및 시험 15분 전 염수 1회 경구(PO) 주사
- 스코폴아민 그룹: 시험 30분 전 스코폴아민(0.1㎎/㎏) 1회 IP 주사 및 시험(표본 시도) 15분 전 염수 1회 PO 주사
- 스코폴아민 + 니코틴 그룹: 시험 30분 전 스코폴아민(0.1㎎/㎏) 1회 IP 주사 및 시험(표본 시도) 20분 전 니코틴(0.4㎎/㎏) 1회 IP 주사
- 스코폴아민 + 대표적인 시험 화합물 그룹: 시험(표본 시도) 30분 전 스코폴아민(0.1㎎/㎏) 1회 IP 주사 및 시험(표본 시도) 15분 전 다양한 용량의 시험 화합물 1회 PO 주사
1일째에, 래트를 15분간 장치를 탐색하게 한다(순응 시도). 2일째에, 두 군데의 모퉁이에 2개의 동일한 물체가 제시된 상자 안에 래트를 3분간 넣어 둔다(표본 시도). 1시간 후, 표본 시도에서 제시되었던 물체 중 하나(친숙한 물체)를 새로운 물체로 바꾼 2개의 물체를 갖는 장치 안에 래트를 넣는다(선택 시도).
자연적 망각 실험: 이 실험에서는 래트들을 무작위로 여러 그룹(그룹당 n=12)으로 나누고 다음과 같이 처리한다.
- 대조 그룹: 시험 20분 전 염수 1회 복강내(IP) 주사 및 시험 15분 전 염수 1회 경구(PO) 주사
- 니코틴 그룹: 시험 20분 전 니코틴(0.2㎎/㎏) 1회 IP 주사 및 시험 15분 전 염수 1회 PO 주사
- 대표적인 시험 화합물 그룹: 시험 20분 전 염수 1회 IP 주사 및 시험 15분 전 다양한 용량의 시험 화합물 1회 PO 주사
1일째에, 래트를 15분간 장치를 탐색하게 한다(순응 시도). 2일째에, 두 군데의 모퉁이에 2개의 동일한 물체가 제시된 상자 안에 래트를 3분간 넣어 둔다(표본 시도). 24시간 후(3일째), 표본 시도에서 제시되었던 물체 중 하나(친숙한 물체)를 새로운 물체로 바꾼 2개의 물체를 갖는 장치 안에 래트를 넣는다.
데이터: 기본적인 측정 기준은 래트가 표본 시도 및 선택 시도 동안 물체들을 탐색하는 데 소요한 시간이다. 물체 인식 시험은 다음의 매개 변수들을 포함한다.
- 표본 시도에서의 총 탐색 시간,
- 선택 시도에서의 총 탐색 시간,
- 선택 시도에서 새로운 물체와 친숙한 물체를 탐색한 시간의 차이(N-F),
- 100×(N-F)를 선택 시도에서의 총 탐색 시간으로 나눈 값인 구별 지수.
데이터를 ANOVA 및 스튜던트 t-검정에 의해 분석한다.
경구 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 1시간의 시도간 간격(1시간 ITI)의 물체 인식 시험에서 스코폴아민-유도된 건망증을 감소시키고 자연적 망각 상황, 즉 24시간의 시도간 간격(24시간 ITI)의 물체 인식 시험에서 기억력을 개선시켜 이 실험 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
실시예 24: 우울증 시험: 마우스에서의 꼬리 매달기 시험
꼬리 매달기 시험은 항우울증 약물의 선별에 사용되는 이른바 "절망 행동" 모델의 하나이다. 이들은 해결불가능한 혐오적 상황에 처한 정상적 동물은 흥분과 부동 자세를 반복한다는 일반적인 현상에 기초한다. 흥분의 이유는 탐색으로 이것은 매우 에너지 소모적인 반면, 부동 자세의 목적은 에너지 보존이다. 항우울증 치료 후의 동물은 절망적인 상황에서조차 더욱 전력을 다하며 부동 자세에서는 더 짧은 시간을 쓴다. 이들 모델의 도움으로 신경증적 우울증의 일부의 측면을 연구할 수 있다.
당해 방법은 항우울증 및 불안 완화 활성을 측정하며 하기 문헌에 설명된 방법을 따른다[참조: Steru et al., Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985]. 꼬리가 매달린 설치 동물은 빠르게 부동 자세가 된다. 항우울제는 부동 자세의 기간을 감소시키는 반면, 진정제는 부동 자세의 기간을 증가시킨다. 스테루(Steru) 등에 의해 개발된 컴퓨터화 장치(Itematic-TST)를 사용하여 6분 동안 동물의 거동을 자동으로 기록한다[참조: Prog. Neuropsychopharmacol. Exp. Psychiatry, 11, 659-671, 1987]. 6마리의 마우스를 동시에 연구한다. 다음의 두 가지 매개 변수를 기록한다:
- 부동 자세의 기간: 이 매개 변수는 "절망 행동" 시험에 사용된 것과 유사하다(Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 229, 327-336, 1977).
- 움직임의 힘: 이 매개 변수는 동물이 소비하는 에너지에 기반을 두며 활동의 기간에 무관하다.
그룹당 10마리의 마우스를 연구한다. 맹검 시험은 수행하지 않으나 Itematic-TST가 생성하는 무작위 스케줄은 장치 내의 각 동물의 시간과 위치 둘 모두에서 처리의 균일한 분포를 보장한다. 시험 물질을 3회 용량으로 평가하고 시험 5-60분 전 경구 투여하고 비히클 대조군과 비교한다. 동일한 실험 조건하에 투여된 이미프라민(128㎎/㎏ p.o.) 및 디아제팜(8㎎/㎏ p.o.)을 표준 물질로서 사용한다.
따라서 실험은 6개의 그룹을 포함할 것이다. 데이터는 편측성 스튜던트 t 검정을 사용하여 처리군을 비히클 대조군과 비교함으로써 분석될 것이다.
경구 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 이 실험 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
실시예 25: 정신분열증에서의 인지 손상 시험
인지 손상은 종종 정신분열증과 관련되며, 환자의 회복과 사회로의 복귀에 영향을 주는 장애의 핵심적 요소로 인식되고 있다.
최근에는 정신분열증에서의 인지 기능이상의 약리학적 모델이 특히 관심을 끌고 있는데, 이는 복잡한 과제를 수행하는 마우스에서 주의력을 손상시키고 "충동" 및 "강박" 보속증을 증가시키는 펜사이클리딘(PCP) 및 케타민(Javitt et al., 1991)과 같은 글루타메이트 NMDA 수용체 길항제의 영향을 기반으로 한다(Greco et al., 2005).
재료 및 방법
동물: 수컷 DBA/2N 마우스(Charles River, Italy)를 사용한다. 실험 시작시 마우스의 체중은 25-30g이며 온도-조절된 조건(21℃)하에 12시간의 일광 12시간의 암흑 주기(일광: 오전 7시-오후 7시)로 사육한다. 식량(Rieper, Italy)은 임의로 이용할 수 있다. 동물은 각 시험일 마지막에 2시간 동안 물을 취할 수 있다.
5가지 선택의 순차적 반응 시간 과제 장치: 시험 장치는 앞서 설명된 바와 같은 4개의 21.6×17.8×12.7㎝ 챔버(Med Associates Inc. USA)로 이루어진다[Greco, 2005 #26]. 자극 및 반응 기록은 윈도우용 MED-PC(Med Associates Inc. USA)에 의해 추가로 인터페이싱된 SmartCtrl™ 패키지 8 In/16Out(Med Associates Inc. USA)로 관리한다. 5-CSRT 과제의 실행 프로그램은 사용자-작성된다.
행동 연구 절차: 액체 강화제에 대한 순응 및 구멍으로 코 내밀기: 마우스를 1주일 동안 다루고 이들의 체중을 기록한다. 이어서 이들의 체중이 안정화될 때까지 초저녁에 2시간 동안 물을 취하게 함으로써 이들에게 물을 자제시킨다(8일). 그 후 이틀에 걸쳐 마우스를 이들의 우리 안에서 후속의 자유조작적 절차에서 사용되는 강화제(10% 수크로오스 용액)에 순응시킨다. 그 후 이틀 동안 마우스를 자유조작적 상자에 순응시킨다. 이 단계 동안, 10% 수크로오스 용액은 상자의 저장소 구멍 아래에 위치한 작은 볼에서 이용가능하다. 먼저, 마우스는 매 5초 마다 액체 보상이 저장소 구멍 안의 작은 컵에서 이용가능하다는 것을 학습해야 한다. 이 기간 동안, 머리 들이밀기가 기록된다. 다음 기간 동안, 마우스는 조명이 비추인 구멍 안으로 코를 내미는 훈련을 받는다. 물 저장소 안으로 내민 직후, 하나의 구멍 뒤쪽에서 LED가 켜진다. 불이 켜진 구멍 안으로의 코 내밀기는 빛 자극을 소멸시키고, 액체 디퍼(dipper)가 저장소 구멍에서 0.01㎖의 액체 보상을 제공한다. 다른 4개의 구멍 중 하나에 대한 반응은 아무런 중요성을 갖지 않고 기록되지 않는다. 빛 자극은 5개의 모든 구멍에서 무작위적 순서로 제시된다. 마우스는 30분간의 한 세션에서 50회 이상의 보상된 코 내밀기 시도를 완료한 후 5-CSRT 과제로 전환된다.
5가지 선택의 순차적 반응 시간 과제: 세션의 시작을 하우스 조명 비추기와 0.01㎖ 액체 보상의 제공에 의해 신호로 알린다. 저장소 구멍 안으로의 코 내밀기로 첫 번째 시도가 개시된다. 고정된 휴식기(시도간 간격, ITI) 후, 하나의 구멍 뒷쪽에서 LED가 짧은 시간 동안 켜진다. LED 자극은 전체의 세션 동안 각 구멍에서 동일한 횟수로 컴퓨터에 의해 무작위적 순서로 제시된다. 불이 켜져 있는 동안과 그 후의 짧은 기간(제한된 지속기) 동안, 조명이 비추인 구멍에의 반응(적절한 반응)에는 액체 보상이 주어진다. 조명이 비춰지지 않은 구멍에 대한 반응(부적절한 반응) 또는 제한된 지속기 이내에 반응하지 못한 경우(탈락) 하우스 조명을 짧은 기간 동안 끈다(타임 아웃). 하우스 조명이 꺼져 있는 동안 구멍에 반응하면 타임 아웃을 다시 시작한다. 액체 보상의 전달 후 또는 타임 아웃의 종결시 마우스는 저장소 구멍 안으로의 코 내밀기에 의해 다음 시도를 시작한다. 적절한 반응이 이루어진 구멍에 나타내는 반응(보속 반응) 또는 타임 아웃 종결 후 저장소 구멍 안으로 코 내밀기 전의 반응에는 타임 아웃의 기간이 주어진다. ITI 동안의 구멍에의 반응(기대 반응)도 타임 아웃의 기간이 주어진다. 기대 반응 후 저장소 구멍 안으로의 코 내밀기로 현재의 시도를 다시 시작한다. 매일의 각 세션은 100회의 시도 또는 30분간의 시험으로 이루어지며 어느 쪽이 먼저 종결되든지 그 후에는 모든 조명을 끄고 추가의 반응들은 효과를 갖지 않는다. 시험 스케줄의 첫 번째 세션에서, 자극 및 제한된 지속기는 각각 1분간 지속되고 개별적 능력에 따라 점진적으로 1초까지 감소된다. 자극 기간은 60, 30, 10, 5, 2.5, 2, 1.5 및 1초(기저선)의 순서로 감소된다. ITI 및 타임 아웃은 첫 번째 세션 동안 둘 다 2초간 지속되고 ITI는 다음 세션에서 5초로 길어지며 타임 아웃은 변하지 않는다. 훈련 및 실험의 전체 기간에 걸쳐서 각 마우스는 5-CSRT 과제에서 하루에 한 세션을 수행한다.
약물 및 처리 스케줄: 시험 화합물을 물에 용해시키고 10㎎/㎏ 용량으로 복강내(i.p.) 투여한다. 처리한 지 5분 후 마우스에 비히클(염수) 또는 PCP(1.5㎎/㎏)를 주사하고 10분 후 시험 세션을 시작한다. 각 실험에서 시험 화합물과 비히클 또는 PCP를 라틴(Latin)-정방 설계에 따라 다양한 배합으로 투여한다. 약물 시험일 사이에는 48시간 이상 간격을 둔다. 그 사이의 날들 동안 마우스를 5-CSRT 과제로 시험하여 기저선 능력을 재확립하고 약물의 잔류 효과를 검사한다.
통계적 분석: 분석을 위해 선택된 주요한 의존 변수는 다음과 같다: (a) 적절한 반응의 백분율(총 적절한 반응/총 적절한 반응 + 총 부적절한 반응 × 100); (b) 탈락의 백분율(총 탈락/총 적절한 반응 + 총 부적절한 반응 + 총 탈락 × 100); (c) ITI 동안의 기대 반응의 횟수; (d) 적절한 반응이 이루어진 구멍에 대한 보속 반응의 횟수. 적절한 반응 및 탈락의 백분율을 식 2arcsin(SQRT (%X/100))에 따라 변환하여 ANOVA 모델에 따라서 분포를 정규화한다(Winer, 1971).
5-CSRT 과제에서 PCP 유도된 결핍에 대한 시험 화합물(n=12)의 효과를 약물(시험 화합물) 및 PCP 요인을 사용하여 개체내 2 × 2 ANOVA에 의해 독립적으로 분석한다. 이어서, 처리군 평균을 사후 투키-크래이머(Tukey-Kramer) 시험을 사용하여 비교한다. 통계적 소프트웨어(SAS Institute Inc., USA)는 Micro VAX 3500 컴퓨터(Digital, USA)에서 수행한다.
PCP는 기대 및 보속 반응의 증가에서 보듯이 DBA/2N 마우스의 주의력에 중대한 영향을 미친다.
10㎎/㎏ 복강내 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 PCP-유도된 기대 및 보속 반응의 증가를 역전시키는데, 이것은 이 종류의 화합물들이 정신학적 질환의 치료에 유용하다는 것을 뒷받침한다.
실시예 26: 마우스 및 래트에서의 놀람의 전펄스 억제
전펄스 억제(PPI)는 종을 뛰어넘는 현상(즉, 마우스로부터 사람에 이르는 포유동물에 존재하는 현상)이나 정신분열증성 환자에서는 비교적 결여되어 있다. 부주의, 산만 및 인지 결핍을 포함하는 상기 질환의 특정한 징후들의 원인으로 생각되는 한 특성은 부적절한 음향 자극을 걸러내는 능력의 저하이다. PPI 방법은 환자가 환경적 정보를 "차단"하거나 걸러내는 능력을 평가하는 데 사용된다. 청각의 감각운동 관문(놀람 모델)에서, 약한 음향 자극(전펄스)은 두 번째의 보다 강한 자극(펄스)에 의해 일어나는 반사적 움찔함 반응(놀람)을 감소시킨다. 디조실핀(MK-801) 또는 암페타민과 같은 약물은 PPI를 파괴시키며 정신분열증의 동물 모델을 나타낸다. 항정신병 약물은 PPI 결핍을 예방할 수 있다. 이 시험은 잠재적인 항정신병 약물을 선별하는 데 매우 우용하다.
유사하게 DBA/J와 같은 일부 계통의 마우스는 항정신병 약물에 의해 역전될 수 있는 PPI의 자발적인 손상을 나타내고 정신분열증의 동물 모델로서도 사용된다.
래트에서의 PPI: 위스터 또는 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트(체중 200 내지 300g) 또는 3주 된 DBA/2J 마우스를 사용한다. 놀람 장치(San Diego Instruments, CA)는 방음 캐비넷 안에 개별적으로 넣어진, 이동식 플랫폼 바닥(이것은 플랫폼의 수직 움직임을 기록하는 센서에 부착되어 있다)을 갖는 12개의 플라스틱 투명 우리로 이루어진다. 음향 발생기에 연결시켜 우리 위에 매단 확성기에 의해 음향 자극을 전달하여 놀람 반응을 일으킨다. 놀람 반응에 의해 일어난 플랫폼의 움직임으로부터 생기는 일시적 힘을 음향 자극의 개시로부터 200ms의 기록 기간 동안 PC 컴퓨터로 기록하고 디지털화하고 추가의 평가를 위해 컴퓨터에 저장한다. 놀람 반응의 크기를 전체의 기록 기간(200ms) 동안 측정하고 추가의 평가를 위해 크기의 평균값을 구한다. 대조 및 처리 래트를 개별적으로 시험 우리 안에 넣는다. 5분간의 순응(배경 백색 잡음 65dB) 후, 두 가지 유형의 음향 자극, 즉 음향 자극 단독[120dB, 40ms, (P)] 또는 자극 전 100ms에 가해진 전펄스[75dB, 20ms (PP)]에 진행되는 자극을 무작위적 순서로 사용한다. 각 실험 세션 동안 각 유형의 20회 시도를 20초의 자극간 간격으로 수행한다. 각각의 개별적 동물에 대해 두 가지 유형의 시도(자극 단독 또는 전펄스에 의해 진행되는 자극)에 대한 크기를 따로따로 평균낸다. PPI 백분율을 식 100 - [(전펄스+ 펄스 시도에 대한 평균 놀람 크기/펄스 단독 시도에 대한 평균 놀람 크기) × 100], 즉 100 - (PP/P) × 100에 따라 산출한다. 산출된 PPI(%)가 높은 값인 경우 전펄스가 펄스 자극을 억제함을 나타내고 낮은 값인 경우 전펄스에 의한 보다 약한 억제를 나타낸다. 감각운동 관문의 결핍은 시험 5분 전 복강내 투여된 MK-801(0.2㎎/㎏) 또는 시험 10분 전 피하 투여된 암페타민(2.5㎎/㎏)에 의해 유도한다. 경구 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 MK-801(도 4) 또는 암페타민에 의해 유도된 PPI 결핍을 역전시키므로 이 실험 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
DBA 마우스에서의 PPI: 3주 된 수컷 DBA/2J 및 C57BL/6J 마우스를 사용한다.
음향 놀람 반응 및 PPI의 검측을 하기 문헌에 설명된 바와 같이 수행한다[참조: Bortolato et al, Psychopharmacology, 2007, Oct; 194(3): 361-9].
각 실험에서, 본 발명의 화합물 또는 비히클을 마우스에 투여하고 PPI 세션에서 개체간 실험 설계를 사용하여 시험한다.
PPI 백분율을 식 100 - [(전펄스+ 펄스 시도에 대한 평균 놀람 크기/펄스 단독 시도에 대한 평균 놀람 크기) × 100], 즉 100 - (PP/P) × 100에 따라 산출한다. 제공된 5회의 펄스 단독 시도의 처음과 마지막 블록을 제외하고서 모든 펄스 단독 시도의 평균 반응으로서 음향 놀람 반응의 크기를 산출한다.
경구 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 BDA/2J 마우스의 PPI 결핍을 감소시키므로 이 실험 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
{도 4: 래트에서의 MK-801 PPI 파괴에 대한 2-[2-(3-부톡시페닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(NW-3509)의 효과. 데이터는 n=10 동물의 평균±SEM로서 표시된다. p<0.01은 비히클과 MK-801 사이의 통계적으로 유의한 차이를 나타낸다. *p<0.05 **p<0.01은 비히클 + MK-801 처리된 동물과 2-[2-(3-부톡시페닐)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 하이드로클로라이드(NW-3509) 처리된 동물 사이의 통계적으로 유의한 차이를 나타낸다. 변량 분석은 던넷 검정을 따른다}.
실시예 27: 래트에서의 역설적 수면 박탈
수면과 정신이상적 현상 사이의 정신 병리학적 및 신경 생물학적 상관 관계가 다수의 전형적 임상 관찰 및 심리학적 보고에 의해 증명되고 있다. 정신분열증 환자는 SWS(서파 수면) 시간의 감소는 물론 REM 수면 잠복기 및 시간의 감소와 같은 다수의 수면 구조의 구조적 변화와 함께 심각한 불면증을 나타낸다. 다수의 연구는 지속적인 수면 박탈이 실제로 구두 의사소통 장애, 정리되지 않은 사고, 탈개인화 및 지각 변화를 포함하는 다수의 일시적인 심리학적 장애를 작은 교란 및 비정상적 신체 감각으로부터 복잡한 청각 및 시각적 환각에 이르기까지 유도한다는 것을 입증한다. 전형적으로, 이들 장애는 정신이상적 현상과 구별할 수 없지만 회복력이 있는 지속적 수면 후에는 보통 사라진다. 다수의 연구는 래트가 강제적 수면 박탈 후 제한된 시간 동안 정형화된 행동 및 과다활동과 같은 다수의 역설적 행동 변화를 나타낸다고 설명한다. 또한, 래트에서의 수면 박탈은 놀람 반응을 증가시키고 PPI를 파괴시키는데, 이러한 영향은 시간 의존적이고 항정신병 약물에 의해 역전될 수 있다[Gessa, GL et al., (1995) European Neuropsychopharmacology 5, 89-93]. 이러한 현상은 래트에서 정신병 유발 물질에 의해서도 전형적으로 일어나기 때문에 일반적으로 정신병과 관련된 것으로 해석된다. 래트에서의 수면 박탈 모델은 조병의 모델로 간주될 수 있다.
동물: 스프라그-돌리 래트(체중 200 내지 300g)를 사용한다.
방법: 래트에서 역설적 수면 박탈(SD)을 유도하는 방법은 하기 문헌으로부터 개선된 플랫폼 방법에 기초한다[참조: Jouvet et al., (1964) Journal of Physiology (Paris), 56, 381]. 래트를 물이 채워진 깊은 탱크 안의 작은 Plexiglas 플랫폼(직경 7㎝) 위에 놓아둔다. 각각의 플랫폼은 표면 밑으로 1㎝까지 물로 에워싸여 있다. 먹이 펠릿과 물병을 탱크 상부 위의 격자 위에 올려놓는다. 전체 SD 연구 동안, 실험실과 탱크내 물의 온도는 23±1℃로 유지시킨다. 대조 래트는 실험실에서 그들의 우리 안에 넣어두거나 SD에 사용된 것과 동일하되 12㎝ 직경의 플랫폼을 갖는 물탱크 위에 놓아둠으로써 그들이 물 속으로 떨어지지 않고 REM 수면에 도달하게 한다. SD 기간(72시간)의 종결시, 래트를 즉시 건조시키고 행동 시험을 위해서 놀람 챔버(PPI 측정용) 또는 활동 우리(과다행동) 안에 넣는다. 탱크 안의 물은 SD 기간 전체에 걸쳐 매일 바꿔준다. 대조 래트는 그들의 SD 기간 동안 수면 박탈된 래트와 동일한 방에서 유지시킨다. 시험 화합물을 PPI 또는 행동 시험 전에 투여한다.
데이터 분석: 각 동물에 대해, 두 번째 세션 기간의 전반 및 후반(블록, 각각 6회의 펄스 단독 시도)에 대한 평균 놀람 크기를 이원 또는 삼원 변량 분석(ANOVA)에서 예비처리(존재하는 경우) 및 처리를 개체간 요인으로, 및 블록을 반복 측정으로 사용하여 분석한다. PPI 백분율을 식 100 - [(전펄스+ 펄스 시도에 대한 평균 놀람 크기/펄스 단독 시도에 대한 평균 놀람 크기) × 100], 즉 100 - (PP/P) × 100에 따라 산출하고 다원 ANOVA(각 실험에 대해 아래에 언급된 특정한 설계 및 비교를 사용한다)에서 예비처리 및 처리를 위한 주사의 상이한 배합을 개체간 요인으로, 및 시도 유형을 반복 측정으로 사용하여 분석한다. 투키 시험을 사용하여 사후 분석을 수행한다. 운동 활성 데이터를 반복 측정을 위한 일원 또는 이원 변량 분석(ANOVA)를 사용하여 분석한 후, 적합한 경우, 사후 시험으로서 투키 시험을 사용한다.
경구 또는 복강내 또는 피하 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 수면 박탈에 의해 유도된 PPI 결핍 및 과다활동을 감소시키므로 이 실험 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
실시예 28: 코카인-유도된 행동 감작 시험
약물 중독은 강박적 약물 갈구 및 섭취를 특징으로 하는 병리학적 행동이다. 이들 행동 변화의 한 동물 모델은 약물-유도된 행동 감작으로 알려진, 설치 동물에서 정신자극 약물의 반복적 투여에 의해 유도된 운동 활성의 장기 지속적 증가이다[Robinson T. E. and Berridge K.C. Brain Res. Brain Res. Rev. (1993) 18, 247-91]. 시험 화합물의 효과를 래트에서의 코카인-유도된 행동 감작의 모델에서 평가한다.
운동 활성 장치: 도착시 체중 200-250g의 수컷 위스터 래트를 사용한다.
운동 활성은 치수가 각각 36㎝(길이)×25㎝(폭)×20㎝(높이)인 16개의 동일한 금속 와이어에 매달린 우리에서 측정한다. 각각의 우리는 격자 바닥 위 1㎝ 및 우리의 앞과 뒤으로부터 8㎝에 세로 축을 따라 위치된 두 세트의 적외선 방출기-탐지기 광전지를 함유한다. 배경 잡음은 백색 잡음 발생기에 의해 제공된다. 우리 안에서의 움직임은 광전지 차단을 일으키고 이것은 IBM-호환 컴퓨터에 의해 자동적으로 기록된다.
감작 방법 및 처리: 동물을 실험 전 연속 2-3일 동안 운동 활성 챔버에 순응시킨다. 래트에 코카인(15㎎/㎏) 또는 염수, 및 시험 화합물(0.1-100㎎/㎏) 또는 이의 비히클을 5일간 매일 복강내 주사하고 운동 활성을 3시간 동안 기록한다. 코카인 또는 염수를 마지막 주사한 지 10일 후(15일째)에, 시험 화합물의 부재하에 코카인 15㎎/㎏을 동물에 투여하고 운동 활성을 다시 3시간 동안 모니터링한다.
코카인 처리 5일째까지, 비히클로 복강내 예비처리된 동물은 증가된 운동 반응을 보인다(1일째보다 20% 더 높음, p<0.05). 코카인 또는 염수를 마지막 주사한 지 10일 후, 시험 화합물의 부재하에 코카인 15㎎/㎏을 동물에 투여하고 운동 활성을 다시 3시간 동안 모니터한다. 코카인으로 미리 처리되고 시험 화합물을 투여받지 않은 래트는 코카인에 대해 증가된 운동 활성 반응을 보일 것으로 기대된다(1일째보다 30% 더 높음, p<0.05). 5일간의 코카인 처리 동안 시험 화합물로 예비처리된 래트가 운동 활성의 증가를 보이지 않는다면, 시험 화합물은 정신자극 약물 중독을 예방하는 데 효과가 있는 것으로 간주된다(Koob G. F., Sanna P. P., Bloom F. E. Neuron (1998) 21: 467-476; Robinson T. E., Berridge K. C. Brain Res Brain Res Rev (1993) 18: 247-291).
통계학적 분석: 데이터(3시간내 빔 중단의 총 횟수)를 4개의 실험 그룹(즉, 염수/비히클, 염수/시험 화합물, 코카인/비히클 및 코카인/시험 화합물) 및 2개의 시점(1일째 및 5일째)을 포함하는 단일 요인 반복 측정 이원 ANOVA를 사용하여 분석한 후 간단한 효능 분석을 수행한다. 두 번째의 단일 요인 반복 측정 이원 ANOVA를 사용하여 1일째와 투여일을 비교한 후 뉴만-쿨스(Newman-Keuls) 사후 시험을 수행한다.
경구 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 이 실험 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
실시예 29: 래트에서 아세트산에 의한 급성 방광 자극
마취된 성숙한 암컷 스프라그 돌리 래트(체중 175-200g)를 사용하여 실험을 수행한다. 카테터(PE-50)를 정중선 복부 절개를 통해 방광 천장을 통하여 방광 안으로 삽입한 후, 0.15% 아세트산의 연속 주입 동안 방광 활성을 모니터하기 위하여 방광 내압을 측정한다. 마취된 래트에서 아세트산의 연속적 방광내 주입은 방광을 자극하고 수축간 간격(ICI)을 감소시킨다. 본 발명의 화합물로 처리된 래트에서 아세트산의 방광내 주입 전 및 후에 ICI, 최대 수축 압력, 및 반사성 방광 수축을 유도하는 압력 역치를 측정한다.
복강내 또는 정맥내 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 이 실험 모델에서 활성인 것으로 밝혀졌다.
실시예 30: 래트에서의 사이클로포스파미드(CYP)에 의한 중간 방광 자극
성숙한 암컷 스프라그 돌리 래트(170-200g)를 깨어 있는 것과 마취된 것 둘 다 사용하여 실험을 수행한다. CYP(이것은 소변으로 배출되는 자극제인 아크롤레인으로 대사된다)에 의해 화학적 방광염을 유도한다. 실험 하루 전에 CYP(150㎎/㎏/i.p.)를 투여한다. CYP를 사용한 예비처리는 방광 자극과, 배뇨간 약 150-200초의 ICI를 갖는 심한 빈뇨를 일으킨다.
복강내 또는 정맥내 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 이 실험 모델에서 사용된 깨어 있는 래트 및 마취된 래트 둘 다에서 ICI를 증가시킨다.
실시예 31: 래트에서의 편두통 시험
동물 및 수술: 수컷 위스터 래트(250-350g)를 염수에 용해된 나트륨 펜토바르비탈(50㎎/㎏ i.p.)로 마취시킨다.
기관 및 좌측 대퇴 동맥에 각각 인공 통풍(55회 치기/min) 및 평균 혈압(MBP)의 측정을 위한 캐뉼러를 삽입한다. 대퇴 정맥에 시험 제제의 정맥내 투여를 위한 캐뉼러를 삽입한다.
가열 패드의 자동 조절에 의해 체온을 37-38℃로 유지시킨다. 동물을 입체정위 프레임 안에 넣고 두피를 세로 절개한다. 두개골 내에 천두공을 뚫고 스테인레스 강 양극성 전극(Plastic One MS 306)을 삼차신경절의 좌측 안 분지 안으로(전정에서 배측으로 3.8㎜, 정중선으로부터 측면으로 2.5㎜ 및 경막 아래로 9.5㎜) 내리 누르고 치과용 시멘트로 고정시킨다. 삼차신경 섬유의 활성화로 인해 턱의 움직임을 일으키는 간단한 전기 자극에 의해 전극의 올바른 위치를 확인한다. 각각의 실험의 종결시 뇌를 제거한 후 섬유내 전극의 올바른 위치를 육안으로 확인한다.
전극의 동측(전정에서 문측으로 1.5㎜ 및 시상 봉합부로부터 측면으로 1.5㎜)에 두 번째 구멍을 뚫고 레이저 도플러 유속계의 바늘 탐침(팁 직경 0.8㎜)을 이의 팁이 중간 뇌 동맥(MCA)의 분지 위를 향하게 하여 고정시키고 뇌 혈류(CBF) 변화를 PeriFlux 4001 레이저 도플러 장치에 의해 온라인으로 기록한다.
삼차신경절의 전기 자극 동안 근육의 움직임으로 인한 레이저 도플러 판독의 인위 결과를 신경근 차단제인 판쿠로늄 브로마이드(0.6㎎/㎏ 정맥내)의 정맥내 볼루스 주사에 의해 예방한다.
실험 전체에 걸쳐서 나트륨 펜토바르비탈 및 판쿠로늄(각각 12.5㎎/㎏/h + 2.4㎎/㎏/h)의 주입으로 마취 및 신경근 차단을 유지한다.
실험 프로토콜: 수술 종결시, 30분간의 휴식기를 두어 측정된 매개 변수들을 안정화시킨다.
30초 동안 길이 0.5ms, 1-10Hz, 0.5-1mA의 사각형 펄스를 갖는 전기 자극에 의해 안정 CBF를 증가시킨다. 2회의 평균 약물 전 자극 후, 비히클 또는 약물을 투여한다.
정맥내 투여된 본 발명의 대표적인 화합물들은 삼차신경 자극에 의해 유도된 혈류 증가를 감소시킨다.

Claims (34)

  1. 화학식 I의 화합물, 경우에 따라, 단리된 형태의 단일 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00047

    위의 화학식 I에서,
    X는 -O-, -S- 또는 -SO2-이고,
    Y는 수소, OH 또는 O(C1-C4)알킬이고,
    Z는 =0 또는 =S이고,
    R은 (C3-C10)알킬 또는 ω-트리플루오로(C3-C10)알킬이고,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 하이드록시, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나, R1 및 R2 중 하나가 R-X-에 대해 오르토 위치에 있고, 동일한 R-X-와 함께
    Figure pct00048
    그룹(여기서, R0은 (C2-C9)알킬이다)을 나타내고,
    R3 및 R'3은 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이고,
    R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, R4는 수소이고 R5는 -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C6)알킬, -CH(CH3)-0H, -(CH2)2-S-CH3, 벤질 및 4-하이드록시벤질로부터 선택된 그룹이거나, R4와 R5는 인접한 탄소원자와 함께 (C3-C6)사이클로알킬 잔기를 형성하고,
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나, 인접한 질소원자와 함께 -O-, -S- 및 -NR8-(여기서, R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이다) 중에서 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 형성하고,
    단, X가 -S- 또는 -SO2-인 경우, Y는 OH 또는 O(C1-C4)알킬이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 -O- 또는 -S-이고,
    Y가 수소, OH 또는 O(C1-C3)알킬이고,
    Z가 =0 또는 =S이고,
    R이 (C4-C7)알킬 또는 ω-트리플루오로(C4-C6)알킬이고,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소, (C1-C4)알콕시, 할로, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나, R1 및 R2 중 하나가 R-X-에 대해 오르토 위치에 있고, 동일한 R-X-와 함께
    Figure pct00049
    그룹(여기서, R0은 (C2-C5)알킬이다)을 나타내고,
    R3 및 R'3이 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고,
    R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, R4가 수소이고 R5가 -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C3)알킬, -(CH2)2-S-CH3, 벤질 및 4-하이드록시벤질로부터 선택된 그룹이고,
    R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, 인접한 질소원자와 함께 -O- 및 -NR8-(여기서, R8은 수소 또는 (C1-C3)알킬이다)로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 형성하고,
    단, X가 -S-인 경우, Y는 OH 또는 O(C1-C4)알킬이 아닌, 화학식 I의 화합물, 경우에 따라, 단리된 형태의 단일 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    X가 -O- 또는 -S-이고,
    Y가 수소 또는 O(C1-C3)알킬이고,
    Z가 =0 또는 =S이고,
    R이 (C4-C7)알킬 또는 ω-트리플루오로(C4-C6)알킬이고,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소, (C1-C3)알콕시, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나, R1 및 R2 중 하나가 R-X-에 대해 오르토 위치에 있고, 동일한 R-X-와 함께
    Figure pct00050
    그룹(여기서, R0은 (C3-C4)알킬이다)을 나타내고,
    R3 및 R'3이 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이고,
    R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 (C1-C4)알킬이거나, R4가 수소이고 R5가 -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C3)알킬, 벤질 및 4-하이드록시벤질로부터 선택된 그룹이고,
    R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬이거나, 인접한 질소원자와 함께 -O- 및 -NR8-(여기서, R8은 수소 또는 (C1-C3)알킬이다) 중에서 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 형성하고,
    단, X가 -S-인 경우, Y는 O(C1-C4)알킬이 아닌, 화학식 I의 화합물, 경우에 따라, 단리된 형태의 단일 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    X가 -O-이고,
    Y가 수소이고,
    Z가 =0이고,
    R이 (C4-C6)알킬이고,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 할로, 바람직하게는 플루오로이고,
    R3, R'3, R4 및 R5가 수소이고,
    R6 및 R7이 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬인, 화학식 I의 화합물, 경우에 따라, 단리된 형태의 단일 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-아세트아미드,
    2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-아세트아미드,
    2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N-메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-N-메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부틸티오페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부틸설포닐페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-(N'-하이드록시)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-(N'-메톡시)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-(N'-프로폭시)에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-티오아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-2-메틸프로필아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-{2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부틸티오페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시-2-클로로페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시-2-플루오로페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시-4-메톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시-2,4-디플루오로-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시-2,6-디플루오로-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디에틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디부틸아세트아미드,
    2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-피롤리딘-1-일-에탄-1-온,
    2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-1-피롤리딘-1-일-에탄-1-온,
    2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-1-피롤리딘-1-일-에탄-1-온,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-하이드록시-N,N-디메틸프로판아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-메톡시-N,N-디메틸프로판아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-프로폭시-N,N-디메틸프로판아미드,
    2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-2,N,N-트리메틸프로판아미드,
    2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-2,N,N-트리메틸프로판아미드,
    2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-2,N,N-트리메틸프로판아미드,
    (S)-2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-프로판아미드,
    (S)-2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-메틸프로판아미드,
    (S)-2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드,
    (R)-2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-프로판아미드,
    (R)-2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-메틸프로판아미드,
    (R)-2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드,
    2-[2-(3-부톡시-2-트리플루오로메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드,
    2-[2-(3-부톡시-4-트리플루오로메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드 및
    2-[2-(3-부톡시-5-트리플루오로메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 경우에 따라, 단리된 형태의 단일 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드, 2-[2-(3-부톡시-2,6-디플루오로페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드, 2-[2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드, 또는 2-[2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드인, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 염산 또는 메탄설폰산과의 염.
  7. 제6항에 있어서, 2-[2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸아세트아미드인, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 바람직하게는 하이드로클로라이드 또는 메탄설포네이트.
  8. 제1항에 있어서,
    X가 -SO2-이거나,
    Y가 OH 또는 O(C1-C4)알킬이거나,
    Z가 =S이거나,
    R이 (C9-C10)알킬 또는 ω-트리플루오로(C3-C10)알킬이거나,
    R1 및/또는 R2가 수소가 아니거나,
    R3와 R'3이 둘 다 수소가 아니거나,
    R4와 R5가 둘 다 수소가 아니고, 인접한 탄소원자와 함께 (C3-C6)사이클로알킬 잔기를 형성하지 않거나,
    R6 및 R7이 인접한 질소원자와 함께 -O-, -S- 및 -NR8-(여기서, R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이다)로부터 선택된 하나의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 5 또는 6원의 모노사이클릭 포화 헤테로사이클을 형성하는, 화학식 I의 화합물, 경우에 따라, 단리된 형태의 단일 광학 이성질체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서의 용도를 갖는, 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 기전(들)이 병리학적 역할을 하는 신경학적, 인지적, 정신의학적, 염증성, 비뇨생식기 및 위장관 장애의 병태를 치료하기 위한, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약제(여기서, 상기 약제는 MAO 억제 활성을 실질적으로 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 갖는다)로서의 용도를 갖는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제10항의 용도를 갖는, 화학식 I의 화합물.
  12. 제5항에 있어서, 제10항의 용도를 갖는, 화학식 I의 화합물.
  13. 제6항에 있어서, 제10항의 용도를 갖는, 화학식 I의 화합물.
  14. 제7항에 있어서, 제10항의 용도를 갖는, 화학식 I의 화합물.
  15. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제10항의 용도를 갖고, 상기 장애가 통증 및 편두통으로부터 선택된 신경학적 장애인, 화학식 I의 화합물.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제15항의 용도를 갖고, 통증이 신경병증성 통증 증후군 또는 염증성 통증 증후군인, 화학식 I의 화합물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제15항의 용도를 갖고, 통증이 급성 또는 만성 통증인, 화학식 I의 화합물.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제10항의 용도를 갖고, 상기 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 하지 불안 증후군, 뇌졸중 또는 대뇌 허혈로부터 선택된 신경학적 장애인, 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제10항의 용도를 갖고, 상기 장애가 골격계와 같은 모든 신체 계통에 영향을 미치는 염증 과정, 관절염, 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애, 호흡계 장애 또는 면역 및 내분비계 장애인, 화학식 I의 화합물.
  20. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제10항의 용도를 갖고, 상기 장애가 경증 인지 장애, 우울증, 양극성 장애, 조증, 정신분열증, 정신이상, 불안증 및 중독증으로부터 선택된 인지 및/또는 정신 장애인, 화학식 I의 화합물.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제10항의 용도를 갖고, 상기 장애가 비뇨생식기 장애인, 화학식 I의 화합물.
  22. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제10항의 용도를 갖고, 상기 장애가 위장관 장애인, 화학식 I의 화합물.
  23. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제10항 또는 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항의 용도를 갖고, 1종 이상의 다른 치료제와 함께 사용되는 화합물.
  24. 나트륨 및/또는 칼슘 채널 기전(들)이 병리학적 역할을 하는 신경학적, 인지적, 정신의학적, 염증성, 비뇨생식기 및 위장관 장애인 병태를 치료하기 위한, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약제(상기 약제는 MAO 억제 활성을 실질적으로 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 갖는다)의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 상기 장애가 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 장애인 용도.
  26. 활성 성분으로서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 약제학적으로 허용되는 치료적 불활성의 유기 또는 무기 담체 재료와 함께 함유하는 약제학적 조성물.
  27. 전압 개폐 나트륨 및/또는 칼륨 채널의 기능이상에 의해 일어나는 장애를 앓는 환자에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 유효량을 투여함을 포함하는 전압 개폐 나트륨 및/또는 칼륨 채널의 기능이상에 의해 일어나는 장애를 앓는 환자의 치료 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 장애가 신경학적, 인지적, 정신의학적, 염증성, 비뇨생식기 및 위장관 장애인 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 장애가 통증 및 편두통으로부터 선택된 신경학적 장애인 방법.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 장애가 알츠하이머병, 파킨슨병, 간질, 하지 불안 증후군, 뇌졸중 또는 대뇌 허혈로부터 선택된 신경학적 장애인 방법.
  31. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 장애가 경증 인지 장애, 우울증, 양극성 장애, 조증, 정신분열증, 정신이상, 불안증 및 중독증으로부터 선택된 인지 및/또는 정신 장애인 방법.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 필요시 환자에게 투여되는 화합물의 유효량이 어떠한 MAO 억제 활성도 나타내지 않거나 상당히 감소된 MAO 억제 활성을 나타내는 방법.
  33. 제27항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 MAO 억제 활성에 의한 원치 않는 부작용에 특히 민감한 방법.
  34. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 유효량을 1종 이상의 다른 치료제와 함께 필요시 환자에게 투여하는 방법.
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