BRPI0813363B1 - derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanoamida substituídos e seu uso como moduladores de canal de sódio e/ou cálcio - Google Patents

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Abstract

derivados de 2-[2-(fenil)etilamino] alcanoamida substituídos e seu uso como moduladores de canal de sódio e/ou cálcio a presente invenção refere-se a derivados de 2-[2- (fenil)etilamino]alcanoamida substituídos de fórmula em que x, y, z, r, r1, r2, r3, r'3 r4, r5, r6, r7 têm os significados definidos na especificação e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas contendo-os como ingrediente ativo e seu uso como moduladores de canal de sódio e/ou cálcio úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo, porém não limitadas a, doenças neurológicas, cognitivas, psiquiátricas, inflamatórias, urogenitais e gastrointestinais, onde os mecanismos acima foram descritos como desempenhando um papel patológico.

Description

DERIVADOS DE 2-[2-(FENIL)ETILAMINO]ALCANOAMIDA
SUBSTITUÍDOS E SEU USO COMO MODULADORES DE CANAL DE SÓDIO E/OU CÁLCIO.
[0001] A presente invenção refere-se a derivados de 2-[2(fenil)etilamino]alcanoamida substituídos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, composições farmacêuticas contendo-os e seu uso como moduladores de canal de sódio e/ou cálcio.
[0002] Os derivados, objetivo da invenção, são ativos como moduladores de canal de sódio e/ou cálcio e portanto são úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo, porém não limitadas a doenças neurológicas, cognitivas, psiquiátricas, inflamatórias, urogenitais e gastrointestinais, onde os mecanismos acima foram descritos como desempenhando um papel patológico.
[0003] Os compostos desta invenção são substancialmente livres de efeito inibitório de monoamina oxidase (MAO), especialmente em dosagens que são terapeuticamente eficazes na prevenção, alívio e/ou cura das referidas afecções.
Antecedentes da invenção
Antecedente Químico [0004] A patente GB 586.645 descreve a síntese de derivados de aminoácido da seguinte fórmula geral [0005] Em particular ela descreve a síntese de Nhidroxialquilamidas tendo propriedades estimulantes de músculo liso uterino.
[0006] O pedido de patente WO 90/14334 descreve derivados de Nfenilalquil alfa-amino carboxamida monossubstituídos da seguinte fórmula geral
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«5 em que [0007] R é uma (Ci-Cs)alquila, (C3-C8)cicloalquila, furila, tienila, piridila ou um anel fenila opcionalmente substituído por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halo, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi e trifluorometila; A é um grupo -(CH2)m-, -(CH2)p-X-(CH2)qem que m é um número inteiro de 1 a 4, um de p e q é zero e o outro é zero ou um número inteiro de 1 a 4, X é -O-, -S- ou -NR4- em que R4 é hidrogênio ou (C1-C4)alquila; n é 0 ou 1; cada de Ri e R2 independentemente é hidrogênio ou (C1-C4)alquila; R3 é hidrogênio, (C1C4)alquila opcionalmente substituída por hidróxi ou fenila opcionalmente substituída como acima; R3' é hidrogênio ou R3 e R3' tomados juntos formam um anel (C3-C6)cicloalquila; cada de R5 e R6 independentemente é hidrogênio ou (C1-C6) alquila, com a condição de que quando R for (C1-C8)alquila, então A seja um grupo -(CH2)p-X(CH2)q- em que p e q são ambos zero e X é -O-, -S- ou -NR4-, em que R4 é hidrogênio ou C1-C4 alquila para uso como agentes antiepiléticos, antiParkinson, neuroprotetores, antidepressivos, antiespásticos e/ou hipnóticos.
[0008] Nenhum dos derivados sintetizados em nosso pedido de patente é especificamente descrito e preparado em WO 90/14334.
[0009] Em outros pedidos de patente, os compostos selecionados inclusos na fórmula geral de WO 90/14334, são reivindicados para uso em composições tendo outras atividades, especificamente:
WO 99/35125
WO 03/020273
Derivados de alfa-aminoamida úteis como agentes analgésicos
Composição farmacêutica compreendendo gabapentina ou análogo da mesma e uma alfa
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aminoamida e seu uso analgésico
WO 04/062655 Derivados de alfa-aminoamida úteis como agentes antienxaqueca
WO 05/018627 Derivados de alfa-aminoamida úteis como agentes anti-inflamatórios
WO 05/070405 Derivados de alfa-aminoamida úteis no tratamento de distúrbios do trato urinário inferior
WO 05/102300 Derivados de alfa-aminoamida úteis no tratamento de Síndrome das Pernas Inquietas e distúrbios aditivos
WO 06/027052 Uso de (halobenzilóxi) benzilamino-propanamidas para a fabricação de medicamentos ativos como moduladores seletivos de canal de sódio e/ou cálcio
[00010] Pedido de EP n° 06012352.8 Derivados de α-aminoamida úteis no tratamento de Distúrbios Cognitivos.
[00011] No pedido de patente WO 98/35957, derivados de amida da seguinte fórmula geral são descritos
e são reivindicados ser úteis contra obesidade e distúrbios alimentares.
[00012] Nenhum dos compostos sintetizados em nosso pedido de patente foi realmente sintetizado ou especificamente listado nesta WO 98/35957.
- Na WO 2004/087125, compostos da seguinte fórmula geral são descritos:
Rí
* R6
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4/103 [00013] Um mecanismo de bloqueio de canais de sódio e muitas atividades farmacológicas são reivindicados, em particular atividades antidor e antidisfunção de bexiga.
[00014] Deve ser enfatizado que quando X2 for um alquileno, ele não pode ser -CH2-CH2- porém apenas -CH2-, desse modo nenhum dos derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanoamida deste pedido inclui-se na fórmula geral relatada acima.
- Eleonora Ghidini e outros, em Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006, 14, 3263-3274 descrevem compostos da seguinte fórmula geral:
[00015] Estes compostos foram testados quanto a uma atividade anticonvulsivante.
[00016] Nenhum dos compostos descritos e sintetizados neste pedido de patente inclui-se na fórmula geral descrita acima.
- O pedido copendente PCT/EP 2006/011443 (WO 2007/071311) depositado em 29 de Novembro de 2006, refere-se a derivados de 2-feniletilamino da seguinte fórmula geral:
[00017] Nenhum dos compostos reivindicados neste pedido inclui-se no PCT/EP 2006/011443 (WO 2007/071311).
Antecedentes Biológicos [00018] Canais de sódio desempenham um papel importante na rede neuronal por transmissão de impulsos elétricos rapidamente por todas células e redes celulares, desse modo coordenando processos maiores
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5/103 variando de locomoção a cognição. Estes canais são proteínas de transmembrana grandes, que são capazes de mudança entre diferentes estados para permitir permeabilidade seletiva a íons de sódio. Para este processo um potencial de ação é necessário para despolarizar a membrana, e portanto estes canais são fechados por voltagem. Nos poucos anos atrás um entendimento muito melhor de canais de sódio e fármacos que interagem com eles foi desenvolvido.
[00019] Canais de sódio fechados por voltagem foram originalmente classificados com base em sua sensibilidade a tetrodotoxina, de nanomolar baixo (sensível a Tetrodotoxina, TTXs) a micromolar elevado (resistente a Tetrodotoxina, TTXr). Até agora, 9 diferentes subunidades α de canal de sódio foram identificadas e classificadas como Nav1.1 a Nav1.9.
[00020] Nav1.1 a Nav1.4, Nav1.6 e Nav1.7 são TTXs, enquanto Nav1.5, Nav1.8 e Nav.1.9 são TTXr, com diferentes graus de sensibilidade. Nav1.1 a Nav1.3 e Nav1.6, são primariamente expressas no CNS, enquanto Nav1.4 e Nav1.5 são principalmente expressas no músculo (esquelético e cardíaco respectivamente) e Nav1.7, Nav1.8 e Nav1.9 são predominantemente expressas em neurônios sensitivos de DRG.
[00021] Tornou-se claro que vários fármacos tendo um mecanismo de ação desconhecido realmente agem por modulação da conductância de canal de sódio, incluindo anestésicos locais, antiarrítmicos classe I e anticonvulsivantes. Bloqueadores de canal de sódio neuronal têm encontrado aplicação com seu uso no tratamento de epilepsia (fenitoína e carbamazepina), distúrbio bipolar (lamotrigina), prevenção de neurodegeneração, e na redução de dor neuropática. Vários fármacos antiepiléticos que estabilizam a excitabilidade neuronal são eficazes em dor neuropática (por exemplo, carbamazepina). Além disso, um aumento na expressão ou atividade de canal de sódio foi também
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6/103 observado em diversos modelos de dor inflamatória, sugerindo um papel dos canais de sódio em dor inflamatória.
[00022] Canais de cálcio são proteínas de múltiplas subunidades que atravessam a membrana que permitem entrada controlada de íons de cálcio nas células a partir do fluido extracelular. Comumente, canais de cálcio são dependentes de voltagem e são referidos como canais de cálcio fechados por voltagem (VGCC). VGCCs são encontrados em todo o sistema nervoso de mamífero, onde eles regulam os níveis de íons de cálcio intracelulares que são importantes para a viabilidade e função da célula. Concentrações de íon de cálcio intracelulares são implicadas em vários processos vitais em animais, tais como liberação de neurotransmissor, contração muscular, atividade de marcapasso e secreção de hormônios. Todas as células excitáveis em animais, tais como neurônios do sistema nervoso central (CNS), células nervosas periféricas, e células musculares, incluindo aquelas de músculos esqueléticos, músculos cardíacos e músculos lisos venoso e arterial, têm canais de cálcio dependentes de voltagem.
[00023] Canais de cálcio são uma grande família com muitos subtipos geneticamente, fisiologicamente, e farmacologicamente distintos. Com base nas propriedades biofísicas de correntes de cálcio registradas de neurônios individuais, duas superfamílias foram descritas: Canais de Cálcio Ativados por Voltagem Elevada (HVA) e Ativados por Voltagem Baixa (LVA). Correntes de cálcio referidas como Tipo L, Tipo P, Tipo Q, Tipo N, Tipo R são HVA enquanto Tipo T é LVA. A partir da identidade molecular, dez subtipos de canais de cálcio distintos foram identificados, clonados e expressos e agrupados em três famílias: família Cav1 (Cav 1.1, 1.2, 1.3, 1.4) é funcionalmente relacionada à corrente de Ca tipo L; família Cav2 (Cav 2.1, 2.2, 2.3) é funcionalmente relacionada às correntes tipo P/Q, N, R e família Cav3 (Cav 3.1,3.2, 3.3) é funcionalmente relacionada à corrente tipo T.
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7/103 [00024] Acredita-se que canais de cálcio são relevantes em certos estados de doença. Vários compostos úteis no tratamento de várias doenças cardiovasculares em mamíferos, incluindo humanos, são considerados exercer seus efeitos benéficos por modulação de funções de canais de cálcio dependentes de voltagem presentes no músculo liso cardíaco e/ou vascular. Compostos com atividade contra canais de cálcio foram também implicados para o tratamento de dor. Em particular canais de cálcio tipo N (Cav2.2), responsáveis pela regulação de liberação de neurotransmissor, são considerados desempenhar um papel significante em transmissão nociceptiva, tanto devido a sua distribuição tecidual bem como a partir dos resultados de diversos estudos farmacológicos. Canais de cálcio tipo N foram descobertos superregulados no corno dorsal ipsilateral em modelos de dor neuropática de injúria (Cizkova D., Marsala J., Lukacova N., Marsala M., Jergova S., Orendacova J., Yaksh T. L. Exp. Brain Res. (2002) 147: 456463). Bloqueadores de canal de cálcio tipo N específicos foram mostrados ser eficazes na redução de respostas de dor em modelos de dor neuropática (Mattews E. A., Dickenson A. H. Pain (2001) 92: 235246), na fase II do teste de formalina (Diaz A., Dickenson A. H. Pain (1997) 69: 93-100) e a hiperalgesia iniciada por inflamação da articulação do joelho (Nebe J., Vanegas H., Schaible H. G. Exp.Brain Res. (1998) 120: 61-69). Camundongos mutantes, desprovidos dos canais de cálcio tipo N, foram descobertos ter uma resposta diminuída à dor persistente como observado por uma diminuição na resposta de dor durante a fase II do teste de formalina (Kim C., Jun K., Lee T., Kim
S. S., Mcenery M. W., Chin H., Kim H. L, Park J. M., Kim D. K., Jung S. J., Kim J., Shin H. S. Mol. Cell Neurosci. (2001) 18: 235-245;
Hatakeyama S., Wakamori M, Ino M., Miyamoto N., Takahashi E., Yoshinaga T., Sawada K., Imoto K., Tanaka I., Yoshizawa T., Nishizawa Y., Mori Y., Nidome T., Shoji S. Neuroreport (2001) 12: 2423-2427) bem
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8/103 como à dor neuropática, estimada por uma diminuição na alodinia mecânica e hiperalgesia térmica no modelo de ligação de nervo espinhal. Interessantemente, estes camundongos também mostraram níveis menores de ansiedade quando comparados ao tipo selvagem (Saegusa H., Kurihara T., Zong S., Kazuno A., Matsuda Y. Nonaka T., Han W., Toriyama H., Tanabe T., EMBO J. (2001) 20: 2349-2356). O envolvimento de canais de cálcio tipo N em dor foi também validado na clínica por ziconotida, um peptídeo derivado do veneno do caramujo marinho, Conus Magnus. Uma limitação no uso terapêutico deste peptídeo é que ele deve ser administrado intratecalmente em humanos (Bowersox S. S. e Luther R. Toxicon, (1998) 36: 1651-1658).
[00025] Conjuntamente todas estas descobertas indicam que compostos com bloqueio de canal de sódio e/ou cálcio têm um potencial terapêutico elevado na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo doenças neurológicas, psiquiátricas, urogenitais e gastrointestinais, onde os mecanismos acima foram descritos como desempenhando um papel patológico.
[00026] Existem muitos documentos e patentes que descrevem moduladores de canal de sódio e/ou canal de cálcio ou antagonistas para o tratamento ou modulação de uma pletora de distúrbios, tal como seu uso como anestésicos locais, antidepressivos antimaníacos, agentes para o tratamento de depressão unipolar, incontinência urinária, diarreia, inflamação, epilepsia, condições neurodegenerativas, morte de célula nervosa, dor neuropática, enxaqueca, hiperalgesia aguda e inflamação, doença renal, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorreia, espasmo esofagiano, glaucoma, distúrbios do trato urinário, distúrbios da motilidade gastrointestinal.
[00027] Uma lista não-exaustiva de tais documentos e patentes/pedidos de patente descrevendo bloqueadores de canais de sódio e/ou cálcio e usos dos mesmos inclui as referências mostradas
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9/103 abaixo:
[00028] C. Alzheimer descreve em Adv. Exp. Med. Biol. 2002, 513, 161-181, canais de sódio e cálcio como alvos de substâncias neuroprotetoras.
[00029] Vanegas e Schaible (Pain 2000, 85, 9-18) discute os efeitos de antagonistas de canais de cálcio em mecanismos espinhais de dor, hiperalgesia e alodinia.
[00030] WO 03/057219 refere-se a bloqueadores de canal de sódio úteis como agentes para tratar ou modular um distúrbio do sistema nervoso central, tal como dor neuropática, dor inflamatória, dor relacionada à inflamação ou epilepsia.
[00031] WO99/14199 descreve 1,2,3,4,5,6-hexahidro-2,6-metano-3benzazocinas-10-óis substituídos como potentes bloqueadores de canal de sódio úteis para o tratamento de diversas doenças, tais como acidente vascular cerebral, distúrbios neurodegenerativos, mal de Alzheimer, mal de Parkinson e distúrbios cardiovasculares.
[00032] WO01/74779 descreve novos bloqueadores de canal de sódio de aminopiridina e seu uso como anticonvulsivantes, anestésicos locais, como antiarrítmicos, para o tratamento ou prevenção de condições neurodegenerativas, tal como esclerose lateral amiotrófica (ALS), para o tratamento ou prevenção de ambas, dor aguda ou crônica, e para o tratamento ou prevenção de neuropatia diabética.
[00033] WO04/087125 descreve derivados de aminoácido como inibidores de canais de sódio de mamífero, úteis no tratamento de dor aguda e crônica, tinido, distúrbios intestinais, disfunção da bexiga e doenças desmielinizantes.
[00034] Patente dos Estados Unidos 5.051.403 refere-se a um método de reduzir o dano neuronal associado com uma condição isquêmica, tal como acidente vascular cerebral, por administração de peptídeo de omega-conotoxina de ligação/inibitório em que o peptídeo
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10/103 é caracterizado por inibição específica de correntes de canal de cálcio fechado por voltagem seletivamente em tecidos neuronais.
[00035] Patente dos Estados Unidos 5.587.454 refere-se às composições e métodos de produzir analgesia particularmente no tratamento de dor e dor neuropática.
[00036] Patente dos Estados Unidos 5.863.952 refere-se aos antagonistas de canal de cálcio para o tratamento de acidente vascular cerebral isquêmico.
[00037] Patente dos Estados Unidos 6.011.035 refere-se aos bloqueadores de canal de cálcio, úteis no tratamento de condições tais como acidente vascular cerebral e dor.
[00038] Patente dos Estados Unidos 6.117.841 refere-se aos bloqueadores de canal de cálcio e seu uso no tratamento de acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, dor, trauma craniano ou epilepsia. [00039] Patente dos Estados Unidos 6.362.174 refere-se aos bloqueadores de canal de cálcio tipo N no tratamento de acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, dor, epilepsia, e traumatismo craniano.
[00040] Patente dos Estados Unidos 6.420.383 e Patente dos Estados Unidos 6.472.530 referem-se aos novos bloqueadores de canal de cálcio, úteis para tratar e prevenir vários distúrbios tais como hipersensibilidade, alergia, asma, broncoespasmo, dismenorreia, espasmo esofagiano, glaucoma, parto prematuro, distúrbios do trato urinário, distúrbios da motilidade gastrointestinal e distúrbios cardiovasculares.
[00041] Patente dos Estados Unidos 6.458.781 refere-se aos compostos que agem por bloqueio de canais de cálcio e seu uso para tratar acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, dor, traumatismo craniano ou epilepsia.
[00042] Patente dos Estados Unidos 6.521.647 refere-se ao uso de
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11/103 bloqueadores de canal de cálcio no tratamento de doença renal em animais, especialmente insuficiência renal crônica.
[00043] WO 97/10210 refere-se a derivados heterocíclicos tricíclicos, e seu uso em terapia, em particular como antagonistas de canal de cálcio, por exemplo para o tratamento de isquemia, em particular acidente vascular cerebral isquêmico.
[00044] WO 03/018561 refere-se a compostos de quinolina como antagonistas de canal de cálcio tipo N e métodos de uso de tais compostos para o tratamento ou prevenção de dor ou nocicepção.
[00045] Monoamina oxidase (MAO) é uma enzima presente na membrana mitocondrial externa de células neuronais e não-neuronais. Duas isoformas de MAO existem: MAO-A e MAO-B. Enzimas MAO são responsáveis pela desaminação oxidativa de aminas endógenas e xenobióticas, e têm uma preferência de substrato diferente, especificidade de inibidor, e distribuição de tecido. Serotonina, noradrenalina e adrenalina são substratos preferenciais para MAO-A, e clorgilina é um inibidor de MAO-A seletivo; enquanto MAO-B prefere βfeniletilamina como um substrato, e é inibida por selegilina. Dopamina, tiramina e triptamina são oxidadas tanto por MAO-A quanto MAO-B, em particular no cérebro humano dopamina é desaminada em 80% por MAO-B.
[00046] Inibição de MAO permite substratos endógenos e exógenos acumularem-se e pode desse modo, quando quase totalmente inibida (>90%), alterar as dinâmicas de transmissores de monoamina regulares. MAO regula as concentrações no cérebro dos neurotransmissores mais importantes tais como noradrenalina, serotonina e dopamina que são relacionados à emoção, ansiedade e movimento. Desse modo, considera-se que MAO esteja intimamente envolvida em vários distúrbios psiquiátricos e neurológicos tais como depressão, ansiedade e mal de Parkinson (PD).
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12/103 [00047] Inibidores de MAO-A são principalmente usados em psiquiatria para o tratamento de depressão maior, refratária e atípica como uma consequência de sua capacidade de aumentar os níveis cerebrais de serotonina e noradrenalina reduzidos. Mais recentemente, inibidores de MAO-A foram usados para tratar pacientes com distúrbios de ansiedade tais como fobia social, distúrbios de pânico, distúrbios de estresse pós-traumático e distúrbios obsessivos compulsivos.
[00048] Inibidores de MAO-B são principalmente usados em neurologia para o tratamento de PD.
[00049] Existe também recente evidência e interesse no papel de MAO-B em outras condições patológicas tal como mal de Alzheimer (AD). Até agora, nenhuma evidência foi relatada sobre o envolvimento de MAO-B no metabolismo de cotransmissores, tais como colecistoquinina, substância P, somatostatina e neurotensina, que são envolvidos na modulação de sensação de dor. Por esta razão não existe nenhum argumento científico para o uso de inibidores de MAO-B em síndromes dolorosas.
[00050] Reações ao fármaco adversas durante a prática clínica com inibidores de MAO foram relatadas. Primeiro, a geração de inibidores de MAO não-seletivos e irreversíveis, tais como tranilcipromina e fenelzina, tem sérios efeitos colaterais, incluindo hepatotoxicidade, hipotensão ortostática e, mais importantemente, crise hipertensiva que ocorre após a ingestão de alimentos contendo tiramina (Cooper AJ. -Tyramine and irreversible monoamine oxidase inhibitors in clinical practice.- Br J Psych Suppl 1989:38-45).
[00051] Quando estes inibidores de MAO não-seletivos e irreversíveis são usados, uma dieta reduzida de tiramina estrita deve ser observada. A sensibilidade pressora com respeito à tiramina é normalizada 4 semanas após a cessação de terapia de tranilcipromina e mais do que 11 semanas após a cessação de terapia de fenelzina.
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13/103 [00052] Selegilina, um inibidor de MAO-B irreversível, especialmente quando usado em combinação a levodopa, pode causar anorexia/náusea, boca seca, discinesia e hipotensão ortostática em pacientes com PD, o último sendo mais problemático (Volz H.P. e Gleiter C.H.- Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly.- Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).
[00053] Em monoterapia, anorexia/náusea, injúrias musculoesqueléticas, e arritmias cardíacas ocorreram mais frequentemente em pacientes recebendo selegilina comparados àqueles recebendo placebo. À parte destes efeitos adversos, taxas aumentadas de níveis de AST e ALT do soro elevados foram observadas.
[00054] Os efeitos adversos mais frequentemente relatados de moclobemida, um inibidor de MAO-A seletivo e reversível, são transtornos do sono, ansiedade aumentada, agitação, e cefaleia.
[00055] A combinação de inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs) e moclobemida tem boa eficácia em casos de depressão refratária, porém tem criado controvérsia quanto a se efeitos colaterais tóxicos, tal como síndrome serotoninérgica, resultam desta combinação (Baumann P.- Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of the selective serotonin reuptake inhibitors. Clin Pharmacokinet 31 (1996), pp 444-469). Por causa de arritmias cardíacas e níveis de enzima hepática aumentados, eletrocardiograma e valores de laboratório devem ser checados regularmente.
[00056] Muitos tipos de alterações fisiológicas que ocorrem com o envelhecimento afetam as farmacodinâmicas e farmacocinéticas de inibidores de MAO. De fato, variáveis farmacocinéticas no idoso são acentuadamente diferentes daquelas em pacientes mais jovens. Estas variáveis incluindo absorção, distribuição, metabolismo e excreção devem ser levadas em consideração para evitar ou minimizar certos
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14/103 efeitos adversos e interações de fármaco-fármaco. Pacientes idosos são geralmente mais suscetíveis do que pacientes mais jovens a efeitos colaterais, incluindo reações ao fármaco adversas. Crise hipertensiva pode ocorrer mais frequentemente no idoso do que em pacientes mais jovens, porque os sistemas cardiovasculares do idoso já são comprometidos pela idade.
[00057] O uso de fármacos simpaticomiméticos em combinação com inibidores de MAO pode também elevar a pressão sanguínea. Além disso, comparada com placebo, fenelzina foi associada com uma incidência significantemente maior de sonolência, tremor, discinesia, diarreia, dificuldades de micção, efeitos ortostáticos, e efeitos dermatológicos adversos. É interessante observar que no idoso, cefaleia é relatada com uma maior frequência do que em pacientes mais jovens durante o tratamento com moclobemida (Volz H.P. e Gleiter C.H.Monoamine oxidase inhibitors. A perspective on their use in the elderly. Drugs Aging 13 (1998), pp. 341-355).
[00058] Inibidores de MAO (preferencialmente MAO-A, porém também MAO-A/MAO-B não-seletivos) são às vezes prescritos para depressão. Por causa do risco potencial de suicídio, reações ao fármaco adversas e toxicidade devido a overdose são fatores importantes para considerar quando escolher um antidepressivo. Além disso, quando inibidores de MAO são usados em dosagem elevada, efeitos cardiovasculares adversos são observados aumentar consideravelmente; e porque MAO seletivamente é confundida com tais doses elevadas, tiramina pode induzir reações hipertensivas potencialmente perigosas. Overdose aguda com inibidores de MAO causa agitação, alucinações, hiperpirexia, hiperreflexia e convulsões. Pressão sanguínea anormal é também um sinal tóxico, de modo que lavagem gástrica e manutenção da função cardiopulmonar podem ser requeridas. Overdose de inibidores de MAO não-seletivos e
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15/103 irreversíveis tradicionais é consideravelmente perigosa e às vezes fatal (Yamada e Richelson, 1996. Pharmacology of antidepressants in the elderly. Em: David JR, Snyder L., editors. Handbook of pharmacology of aging. Boca Raton: CRC Press 1996).
[00059] No tratamento das afecções em que mecanismo(s) de canais de sódio e cálcio desempenha(m) um papel patológico, a inibição de enzimas MAO não tem nenhum benefício. Além disso, os efeitos colaterais inibitórios de MAO podem impingir pelo menos dois tipos de limitações negativas:
1) Dietética: comer alimento com conteúdo de tiramina elevado pode causar aumento severo, até mesmo ameaçador da vida da pressão sanguínea sistêmica (o assim chamado efeito de queijo).
2) Farmacológica: como um exemplo, dor é frequentemente tratada com uma combinação de fármacos tais como derivados opioides e antidepressivo tricíclico. Com inibidores de MAO tal associação é perigosa visto que pode causar a síndrome serotoninérgica (agitação, tremores, alucinação, hipertermia e arritmias).
[00060] Desse modo, eliminar ou significantemente reduzir a atividade inibitória de MAO em medicamentos ativos como moduladores de canal de sódio e/ou cálcio úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias onde o(s) referido(s) mecanismo(s) desempenha(m) um papel patológico, incluindo doenças neurológicas, psiquiátricas, inflamatórias, urogenitais e gastrointestinais, é um aprimoramento terapêutico inesperado e substancial versus compostos de eficácia similar porém com os efeitos colaterais mencionados acima. [00061] Levando-se em consideração estas descobertas sobre inibidores de MAO e, em particular, sem qualquer evidência sobre o papel de MAO-B em afecções patológicas como dor, enxaqueca, doenças inflamatórias, urogenitais e gastrointestinais, pode ser concebível que a inibição de MAO-B não deve ser uma característica
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16/103 essencial dos compostos indicados para as patologias acima, evitando quaisquer efeitos colaterais possíveis durante tratamentos crônicos e/ou a longo prazo.
[00062] Uma solução vantajosa para o problema descrito acima consistiria em fornecer medicamentos que são seletivamente ativos como moduladores de sódio e/ou cálcio ou são úteis para o tratamento seletivo de afecções, distúrbios ou doenças em que o(s) mecanismo(s) de canal de sódio e/ou cálcio desempenha(m) um papel patológico. Com esta expressão são pretendidos medicamentos que, quando administrados a um paciente em necessidade dos mesmos em quantidades que são eficazes no tratamento das afecções referidas acima em que o(s) mecanismo(s) referido(s) acima desempenha(m) um papel patológico, não exibem qualquer atividade inibitória de MAO ou exibem uma atividade inibitória de MAO significantemente reduzida, desse modo resultando em evitação de efeitos colaterais devido ao acúmulo de transmissores de monoamina endógenoa e exógena.
[00063] É um objetivo primário desta invenção o uso de derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanoamida para a fabricação de um medicamento ativo como modulador de canal de sódio e/ou cálcio para o tratamento de patologias onde o(s) mecanismo(s) referido(s) acima desempenha(m) um papel patológico, que é um distúrbio neurológico, cognitivo, psiquiátrico, inflamatório, urogenital ou gastrointestinal, os referidos medicamentos sendo substancialmente livres de qualquer atividade inibitória de MAO ou tendo atividade inibitória de MAO significantemente reduzida e, portanto, tendo um potencial reduzido para efeitos colaterais indesejáveis. Consequentemente, um objetivo principal desta invenção é fornecer derivados de 2-[2(fenil)etilamino]alcanoamida para uso como medicamentos para tratar as patologias descritas acima, caracterizado pelo fato de que os referidos medicamentos são substancialmente livres de qualquer
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17/103 atividade inibitória de MAO ou apresentam uma atividade inibitória de MAO significantemente reduzida e, portanto, têm um potencial reduzido para efeitos colaterais indesejáveis. O referido uso fornece um recurso seletivo melhorado para a prevenção, alívio e/ou cura das afecções patológicas referidas acima, em particular, em pacientes que são particularmente suscetíveis a efeitos colaterais indesejáveis devido à atividade inibitória de MAO, tais como aqueles anteriormente descritos. [00064] Um outro aspecto desta invenção é fornecer um método para tratar um paciente afetado por um distúrbio causado por disfunções de canais de sódio e/ou cálcio fechados por voltagem que compreende a administração ao referido paciente de uma quantidade eficaz de um derivado de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanoamida.
[00065] Os distúrbios neurológicos mencionados acima incluem dor tanto do tipo aguda quanto crônica, em particular dor neuropática e inflamatória, cefaleias, enxaqueca, espasmos; distúrbios neurodegenerativos tais como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, epilepsia, síndrome das pernas inquietas, acidente vascular cerebral e isquemia cerebral; distúrbios cognitivos tal como comprometimento cognitivo brando (MCI) e distúrbios psiquiátricos incluindo depressão, distúrbios bipolares, mania, esquizofrenia, psicoses, ansiedade e adicção. Os distúrbios inflamatórios mencionados acima incluem processos inflamatórios que afetam todos os sistemas corporais, por exemplo processos inflamatórios do sistema musculoesquelético, condições artríticas, distúrbios que afetam a pele e tecidos relacionados; distúrbios do sistema respiratório bem como distúrbios do sistema imune e endocrinológico. Uma explicação mais detalhada de todas as patologias mencionadas acima é fornecida posteriormente a seguir. Descrição da Invenção [00066] O objetivo deste pedido é uma nova classe de derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanoamida altamente potentes como
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18/103 moduladores de canal de sódio e/ou cálcio e substancialmente livres de qualquer atividade inibitória de MAO ou tendo atividade inibitória de MAO significantemente reduzida e, desse modo, tendo efeitos colaterais potencialmente reduzidos na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo, porém não limitadas a, doenças neurológicas, cognitivas, psiquiátricas, inflamatórias, urogenitais e gastrointestinais onde os mecanismos acima foram descritos como desempenhando um papel patológico.
[00067] Nesta descrição e reivindicações, a expressão modulador(es) de canal de sódio e/ou cálcio significa compostos capazes de bloquear correntes de sódio e/ou cálcio de uma maneira dependente de voltagem.
[00068] Portanto, o objetivo da presente invenção é um composto de fórmula geral (I)
(I) em que:
X é -O-, -S- ou -SO2-;
Y é hidrogênio, OH ou O(C1-C4)alquila;
Z é =O ou =S;
[00069] R é (C3-Cw)alquila; o-trifluoro(C3-Cw)alquila;
[00070] R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, hidróxi, (C1C8)alcóxi, (C1-C8) alquiltio, halo, trifluorometila ou 2,2,2-trifluoroetila; ou um de R1 e R2 está na posição orto a R-X- e, tomados juntos com o mesmo o—
Ro—<
R-X-, representam um grupo o— onde R0 é (C2-Co)alquila;
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19/103 [00071] R3 e R'3 são, independentemente, hidrogênio ou (CiC4)alquila;
[00072] R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, (C1-C4)alquila;
ou R4 é hidrogênio e R5 é um grupo selecionado de -CH2-OH, -CH2-O(C1-C6)alquila, -CH(CH3)-OH, -(CH2)2-S-CH3, benzila e 4-hidroxibenzila; ou R4 e R5, tomados juntos com o átomo de carbono adjacente, formam um resíduo de (C3-C6)cicloalquila;
[00073] R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou (C1C6)alquila; ou tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente formam um heterociclo saturado monocíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional escolhido entre -O-, -S- e -NR8- onde R8 é hidrogênio ou (C1-C6) alquila;
[00074] com a condição de que quando X for -S- ou -SO2-, então Y não seja OH ou O(Ci-C4) alquila;
[00075] se for o caso, como isômero ótico individual na forma isolada ou mistura dos mesmos em qualquer proporção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00076] Embora alguns dos compostos especificamente descritos neste pedido sejam inclusos na fórmula geral de WO 90/14334, nenhum deles foi especificamente descrito no referido pedido. Nenhum dos compostos definidos pela fórmula geral (I) deste pedido é especificamente descrito ou mencionado na WO 90/14334. De fato apenas poucos derivados de 2-(2-fenil-etilamino)alcanoamida são identificados no referido documento anterior os quais, entretanto, têm um substituinte de benzilóxi, benzilamino ou benzila na posição 4 da porção fenila.
[00077] Além disso, as seguintes classes selecionadas de compostos de fórmula (I) deste pedido não se incluem na fórmula geral da WO 90/14334:
a) compostos onde X é -SO2-;
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20/103
b) compostos onde Y é OH ou O(Ci-C4)alquila;
c) compostos onde Z é =S;
d) compostos onde R é (C9-Cw)alquila ou ®-trifluoro(C3C10)alquila;
e) compostos onde Ri e/ou R2 são diferentes de hidrogênio;
f) compostos onde ambos R3 e R'3 são diferentes de hidrogênio;
g) compostos onde ambos R4 e R5 são diferentes de hidrogênio, porém não formam um resíduo de (C3-C6)cicloalquila quando tomados juntos com o átomo de carbono adjacente;
h) compostos onde R6 e R7, tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente formam um heterociclo saturado de 5 a 6 membros monocíclico, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional escolhido entre -O-, -S- e -NR8-, onde R8 é hidrogênio ou (C1-C6) alquila. [00078] O termo alquila usado nesta descrição e reivindicações, onde não de outra maneira especificado, identifica um radical alquila linear ou ramificado; exemplos dos referidos radicais ou porções incluem: metila, etila, propila, isoproprila, butila, isobutila, pentila, isopentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila e seus isômeros.
[00079] O termo alcóxi usado nesta descrição e reivindicações identifica um radical alcóxi linear ou ramificado; exemplos dos referidos radicais incluem: metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, ferc-butóxi, pentilóxi, isopentilóxi, hexilóxi, iso-hexilóxi, heptilóxi, octilóxi e seus isômeros.
[00080] O termo (C3-C6)cicloalquila identifica um anel cicloalifático; exemplos dos referidos anéis incluem: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[00081] O termo halo significa um radical de átomo de halogênio tal como flúor, cloro, bromo e iodo.
[00082] Exemplos de um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros
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21/103 monocíclico, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional, escolhido entre -O-, -S- ou -NR8-, onde R8 é hidrogênio ou (C1-C6)alquila são, por exemplo, pirrolidina, pirazolidina, imidazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, piperidina, piperazina, N-metilpiperazina, morfolina e tiomorfolina.
[00083] Quando os compostos desta invenção contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos e, portanto, eles podem existir como isômeros óticos individuais ou uma mistura dos mesmos, a invenção inclui em seu escopo todos os isômeros óticos individuais possíveis, (por exemplo enantiômeros, diastereoisômeros) dos referidos compostos na forma isolada e as misturas dos mesmos em qualquer proporção, incluindo misturas racêmicas.
[00084] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são sais com ácidos orgânicos e inorgânicos tais como ácido hidroclórico, hidrobrômico, hidroiódico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, propiônico, tartárico, fumárico, cítrico, benzoico, sucínico, cinâmico, mandélico, salicílico, glicólico, lático, oxálico, málico, maléico, malônico, fumárico, tartárico, p-toluenossulfônico, metanossulfônico, glutárico e outros ácidos que, por exemplo, pode ser encontrados em: P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth Handbook of pharmaceutical salts: properties, selection and use, WILEY-VCH, 2002. [00085] Os compostos de fórmula (I) são ativos como moduladores de canal de sódio e/ou cálcio e portanto, são úteis na prevenção, alívio e cura de uma ampla faixa de patologias, incluindo porém não limitadas a doenças neurológicas, cognitivas, psiquiátricas, inflamatórias, urológicas, e gastrointestinais, onde os mecanismos acima foram descritos como desempenhando um papel patológico.
[00086] Compostos preferidos de fórmula (I) são os compostos em que:
X é -O-, -S-;
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22/103
Y é hidrogênio, OH ou O(Ci-C3)alquila;
Z é =O ou =S;
[00087] R é (C4-C?)alquila ou ®-trifluoro(C4-C6)alquila;
[00088] Ri e R2 são, independentemente, hidrogênio, (C1-C4)alcóxi, halo, trifluorometila ou 2,2,2-trifluoroetila; ou um de Ri e R2 está na posição orto a R-X- e, tomados juntos com o mesmo R-X-, representam o— r—<
um grupo onde R0 é (C2-C5)alquila;
[00089] R3 e R'3 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C3)alquila;
[00090] R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C4)alquila; ou R4 é hidrogênio e R5 é um grupo selecionado de -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C3)alquila, -(CH2)2-S-CH3, benzila e 4-hidroxibenzila;
[00091] R6 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C4)alquila; ou tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente formam um heterociclo saturado monocíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional escolhido entre -Oe -NR8- onde R8 é hidrogênio ou (C1-C3) alquila;
[00092] com a condição de que quando X for -S-, então Y não seja OH ou O(C1-C4)alquila;
[00093] se for o caso, como isômeros óticos individuais na forma isolada ou mistura dos mesmos em qualquer proporção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00094] Compostos mais preferidos de fórmula (I) são os compostos em que:
X é -O-, -S-;
Y é hidrogênio ou O(C1-C3)alquila;
Z é =O ou =S;
[00095] R é (C4-C7)alquila ou ®-trifluoro(C4-C6)alquila;
[00096] Ri e R2 são, independentemente, hidrogênio, (C1-C3)alcóxi, flúor, cloro, trifluorometila ou 2,2,2-trifluoroetila; ou um de Ri e R2 está
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23/103 na posição orto a R-X- e tomados juntos com o mesmo R-X-, o— r—<
representam um grupo onde R0 é (C3-C4)alquila;
[00097] R3 e R'3 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C3)alquila;
[00098] R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C4)alquila; ou R4 é hidrogênio e R5 é um grupo selecionado de -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C3)alquila, benzila e 4-hidroxibenzila;
[00099] R6 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C3)alquila; ou tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente formam um heterociclo saturado monocíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional escolhido entre -Oe -NR8-, onde R8 é hidrogênio ou (C1-C3) alquila;
[000100] com a condição de que quando X for -S-, então Y não seja O(C1-C4) alquila;
[000101] se for o caso, como isômeros óticos individuais na forma isolada ou mistura dos mesmos em qualquer proporção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[000102] Compostos ainda mais preferidos de fórmula (I) são aqueles compostos em que:
X é -O-;
Y é hidrogênio;
Z é =O;
R é (C4-C6)alquila;
[000103] R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio ou halo, preferivelmente flúor;
R3, R'3, R4 e R5 são hidrogênio;
[000104] R6 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C3)alquila;
[000105] se for o caso, como isômeros óticos individuais na forma isolada ou mistura dos mesmos em qualquer proporção e seus sais
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24/103 farmaceuticamente aceitáveis;
[000106] Mais preferivelmente, um composto de fórmula (I) de acordo com esta invenção é selecionado do grupo consistindo em:
2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-acetamida 2-[2-(3-Pentiloxifenil)-etilamino]-acetamida
2-[2-(3-Hexiloxifenil)-etilamino]-acetamida 2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N-metilacetamida
2-[2-(3-Pentiloxifenil)-etilamino]-N-metilacetamida 2-[2-(3-Hexiloxifenil)-etilamino]-N-metilacetamida
2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida 2-[2-(3-Butiltiofenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
2-[2-(3-Butilsulfonilfenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida 2-[2-(3-Butoxifenil)-(N'-hidróxi)etilamino]-N,Ndimetilacetamida
2-[2-(3-Butoxifenil)-(N'-metóxi)etilamino ]-N,Ndimetilacetamida
2-[2-(3-Butoxifenil)-(N'-propóxi)etilamino]-N,Ndimetilacetamida
2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-tioacetamida 2-[2-(3-Butoxifenil)-2-metilpropilamino]-N,Ndimetilacetamida
2-{2-[3-(4,4,4-Trifluorobutóxi)fenil]-etilamino}-N,Ndimetilacetamida
2-[2-(3-Butiltiofenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida 2-[2-(3-Butóxi-2-clorofenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
2-[2-(3-Butóxi-2-fluorofenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida 2-[2-(3-Butóxi-4-metoxifenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida
2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dietilacetamida 2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dipropilacetamida
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2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dibutilacetamida
2-[2-(3-Pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
2-[2-(3-Hexiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-1-pirrolidin-1-il-etan-1-ona
2-[2-(3-Pentiloxifenil)-etilamino]-1-pirrolidin-1-il-etan-1-ona
2-[2-(3-Hexiloxifenil)-etilamino]-1-pirrolidin-1-il-etan-1-ona
2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]- N,N-dimetilpropanamida
2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-3-hidróxi-N,Ndimetilpropanamida
2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-3-metóxi-N,Ndimetilpropanamida
2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-3-propóxi-N,Ndimetilpropanamida
2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-2,N,N-trimetilpropanamida
2-[2-(3-Pentiloxifenil)-etilamino]-2,N,N-trimetilpropanamida
2-[2-(3-Hexiloxifenil)-etilamino]-2,N,N-trimetilpropanamida (S)-2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-propanamida (S)-2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N-metilpropanamida (S)-2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilpropanamida (R)-2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-propanamida (R)-2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N-metilpropanamida (R)-2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilpropanamida
2-[2-(3-Butóxi-2-trifluorometilfenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida
2-[2-(3-Butóxi-4-trifluorometilfenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida
2-[2-(3-Butóxi-5-trifluorometilfenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida [000107] se for o caso, como isômeros óticos individuais na forma isolada ou misturas dos mesmos em qualquer proporção e seus sais
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26/103 farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente seus sais com ácido hidroclórico ou metanossulfônico.
[000108] Os compostos desta invenção são preparados de acordo com procedimentos convencionais que são descritos em mais detalhes na Parte Experimental.
[000109] Em particular, a maioria dos compostos de fórmula (I), onde X é -O- e Y é hidrogênio, objetivo da presente invenção, é preparado de acordo com um processo sintético mostrado no seguinte Esquema I:
Esquema I
Método A (Ph)
Método B (H)
1) HBr 2) ImCjO
em que:
[000110] R, Ri, R2, R3, R'3, R4, Rs, Re e R7 têm os mesmos significados definidos na fórmula (I) acima, Ph significa um radical fenila, boc é um grupo ferc-butoxicarbonila e EWG representa Grupo de Retirada de Elétron tal como, por exemplo, um grupo halogênio ou mesilóxi ou tosilóxi ou trifluorometanossulfonato. Reagente de
Lawesson é 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto (The Merck Index, 13a Ed., 5408, página 966).
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27/103 [000111] De acordo com uma modalidade preferida da invenção as reações de alquilação com R-EWG são realizadas na presença de uma base e, mais preferivelmente, a referida base é selecionada de K2CO3, trietilamina e di-isopropiletilamina.
[000112] Um método alternativo para a preparação dos compostos de fórmula (I) onde R, Ri, R2, R3, R'3, R4, R5, R6 e R7 têm os mesmos significados como na fórmula (I), X é O e Y é hidrogênio consiste em submeter um aldeído da fórmula R3
a uma alquilação redutiva com uma α-aminoalcanoamida de fórmula
[000113] O agente de redução pode ser selecionado de NaBH4, NaBH3CN e cianoboroidreto de (poliestirilmetil)-trimetilamônio.
[000114] Os compostos de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanoamida resultantes de fórmula (I) em que Z é =O podem ser transformados nos compostos correspondentes onde Z é =S por proteção do grupo -NHcom boc2O, reação do derivado protegido N-boc com reagente de Lawesson, e finalmente desproteção com HCl como mostrado no
Esquema I.
Como uma outra alternativa a estes métodos, uma amina de fórmula
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é alquilada por reação com um éster de um ácido alcanoico de fórmula
EWC , alquila na presença de uma base (por exemplo trietilamina) e os derivados de éster alcanoico resultantes de fórmula
O(Cj-Cj) alquila [000115] são reagidos com uma amina de fórmula HNReR?, opcionalmente na presença de um catalisador de amidação (por exemplo trimetilalumínio), para produzir o composto de fórmula (I) onde Y é hidrogênio.
[000116] Os compostos de fórmula (I) onde Rs é hidrogênio, opcionalmente podem ser transformados nos compostos correspondentes de fórmula (I) em que Rs é (Ci-C4)alquila, -CH2OH, CH2-O-(Ci-C6)alquila, -CH(CH3)-OH, -(CH2)2-S-CH3, benzila, ou 4hidroxibenzila submetendo-se um derivado N-protegido do composto referido acima de fórmula (I) a um procedimento de C-alquilação com um agente de alquilação de fórmula EWGRs em que EWG tem 0 mesmo significado como acima e Rs representa um do grupo listado anteriormente. Neste caso, quando um composto final de fórmula (I) é desejado onde 0 grupo Rs contém uma porção hidróxi, um reagente EWGRs é habitualmente empregado onde a porção hidróxi correspondente é protegida, por exemplo por acetilação.
[000117] Todos os grupos de proteção são em seguida removidos dos compostos C-alquilados resultantes.
[000118] Se desejado, quando um composto de fórmula (I) é obtido em uma forma de uma base livre, ele pode ser convertido em um sal do mesmo (por exemplo, com ácido hidroclórico) por procedimentos
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29/103 comuns.
[000119] Os compostos de fórmula (I), onde X é S ou SO2 e Y é hidrogênio são preparados de acordo com um processo sintético mostrado no seguinte Esquema II:
Esquema II
1) de Lawesson
2) HCI
RH
1) de Lawesson
2) HCI
HO
R’ em que [000120] R, R1, R2, R3, R'3, R4, Rs, Re e R7 têm os mesmos significados como definido na fórmula (I), boc é um grupo terc-butoxicarbonila e EWG tem 0 mesmo significado como acima, oxona representa peroximonossulfato de potássio e reagente de Lawesson é 2,4-bis(4metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-dissulfeto.
[000121] Os compostos de fórmula (I), onde X é -O- e Y é OH ou O(CiPetição 870190085584, de 30/08/2019, pág. 43/130
30/103
C4)alquila, são preparados de acordo com um processo sintético mostrado no seguinte Esquema III:
Esquema III
V = 0-(0,-0)31(1, ou-CHjPh
Ib
1r
Y =OH em que [000122] R, Ri, R2, R3, R'3, R4, Rs, Re e R7 têm os mesmos significados como definido na fórmula (I), Ph significa um grupo fenila, e EWG tem 0 mesmo significado como acima. Periodinano de Dress-Martin, veja: Dess, D.B.; Martin, J.C. J.Am.Chem.Soc., 1991, 113, 7277.
[000123] Os intermediários usados nos Esquemas I, II e III são comercialmente disponíveis ou são preparados de compostos comercialmente disponíveis de acordo com métodos bem conhecidos.
[000124] A avaliação da utilidade da proteção opcional bem como a seleção do agente de proteção adequado, de acordo com a reação
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31/103 realizada na preparação dos compostos da invenção e o grupo funcional a ser protegido, incluem-se no conhecimento comum da pessoa versada.
[000125] A remoção dos grupos protetores opcionais é realizada de acordo com técnicas convencionais.
[000126] Para uma referência geral ao uso de grupos protetores em química orgânica veja Theodora W. Greene e Peter G.M. Wuts Protective groups in organic synthesis, John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991.
[000127] A preparação dos sais dos compostos de fórmula (I) é realizada de acordo com métodos conhecidos.
[000128] Para a preparação de um isômero ótico individual de um composto de fórmula (I), o referido composto pode ser obtido através de uma síntese estericamente controlada ou usando-se reagentes tendo a quiralidade apropriada ou separando-se o isômero desejado da mistura enantiomérica do mesmo, de acordo com procedimentos convencionais.
Farmacologia [000129] Os compostos da invenção podem ser usados para a fabricação de um medicamento ativo como modulador de canal de sódio e/ou cálcio contra distúrbios causados por disfunções de canais de sódio e/ou cálcio fechados por voltagem.
[000130] Tais compostos são bloqueadores dependentes de voltagem dos canais de sódio e/ou cálcio com potência na faixa micromolar baixa como demonstrado pelo bloqueio do influxo de sódio e/ou cálcio (ensaios de fluorescência) e pelo bloqueio dependente de voltagem das correntes (técnicas de grampo de emplastro).
[000131] A atividade dos compostos representativos desta invenção foi comparada àquela de compostos conhecidos de WO 90/14334, que foram clinicamente desenvolvidos para aplicações terapêuticas tais
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32/103 como ralfinamida (S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida e/ou safinamida (S)-(+)-2-[4-(3-fluorobenzilóxi)benzilamino]-propanamida.
[000132] Safinamida (NW-1015, FCE-26743A, PNU-151774E) é um bloqueador de canal de sódio, um modulador de canal de cálcio, um inibidor de monoamino oxidase B (MAO-B), um inibidor de liberação de glutamato e um modulador de metabolismo de dopamina.
[000133] Safinamida é útil no tratamento de distúrbios do CNS, em particular de epilepsia, mal de Parkinson, mal de Alzheimer, síndrome das pernas inquietas (WO 90/14334, WO 04/089353, WO 05/102300) e distúrbios cognitivos (Pedido de EP n° 06/012352.8).
[000134] Ralfinamida (NW-1029, FCE-26742A, PNU-0154339E) é um inibidor de canal de sódio e cálcio e modulador de receptor de NMDA útil no tratamento de condições dolorosas, incluindo dor neuropática e inflamatória tanto do tipo aguda quanto crônica, enxaqueca, depressões, distúrbios cardiovasculares, inflamatórios, urogenitais, metabólicos e gastrointestinais (WO 99/35125, WO 03/020273, WO 04/062655, WO 05/018627, WO 05/070405, WO 06/02705).
[000135] A atividade de modulação de canal de sódio dos derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanoamida foi medida através de um ensaio de influxo de sódio baseado em fluorescência na linhagem celular ND7/23 (Tabela 1) e através da técnica de grampo de emplastro eletrofisiológica em neurônios corticais de rato (Tabela 3) e na linhagem celular ND7/23 (Tabela 4) respectivamente.
[000136] A atividade de modulação de canal de cálcio dos derivados de 2-[2-(fenil)etilamino]alcanoamida foi medida através de um ensaio de influxo de cálcio baseado em fluorescência (Tabela 2) na linhagem celular AtT20.
[000137] A atividade de MAO-B dos compostos acima foi medida usando-se um ensaio radioenzimático (Tabela 5) em mitocôndria de
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33/103 cérebro de rato.
[000138] A atividade analgésica in vivo dos compostos acima foi estimada no teste de formalina em camundongos (Tabela 6) e no Modelo de ligação de nervo espinhal de dor neuropática (SNL) em ratos (Figura 1). A atividade antidor inflamatória foi medida usando o Modelo adjuvante de Freund completo (CFA) em ratos.
[000139] A atividade antidor visceral foi medida usando o modelo de dor visceral induzida por ácido acético em camundongos (Figura 2).
[000140] A atividade anticonvulsivante foi medida usando o Teste de eletrochoque máximo em camundongos (Tabela 7 e Tabela 8).
[000141] A atividade antimania foi medida usando o modelo de Hiperlocomoção induzida por anfetamina e clordiazepóxido em camundongos (Figura 3) e no modelo de rato de privação de sono paradoxal.
[000142] A atividade antiamnésica foi estimada usando o teste de Labirinto em Água de Morris em que amnésia é induzida por escopolamina em ratos e no teste de Reconhecimento de Objeto Novo em ratos.
[000143] Para investigar a atividade antidepressiva dos compostos, o modelo de teste de suspensão de cauda em camundongos foi usado. [000144] A atividade antiesquizofrenia foi estimada usando o teste de comprometimento cognitivo em esquizofrenia e a Inibição de pré-pulso de susto (PPI) em camundongos e em ratos (Figura 4).
[000145] O teste de sensibilização comportamental induzida por cocaína em ratos foi usado para estimar as atividades antiadicção dos compostos.
[000146] Testes de irritação de bexiga aguda por ácido acético em ratos e Irritação de bexiga intermediária por ciclofosfamida em ratos foram usados como modelos para doenças urológicas.
[000147] A atividade antienxaqueca foi medida usando o teste de
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34/103 enxaqueca em ratos.
[000148] Em estudos de grampo de emplastro eletrofisiológicos, tais substâncias exibem também dependência de frequência e uso, isto é um realce do bloqueio durante uma estimulação de alta frequência quando existe um grande acúmulo de canais no estado inativado, tal como em condições patológicas neuronais. Funcionalmente, o bloqueio dependente de uso resulta em depressão da atividade neuronal em descarga de alta frequência e com capacidade de bloqueio menor em taxa de descarga normal sugerindo que os compostos desta invenção podem seletivamente deprimir a atividade anormal dos canais de sódio e/ou cálcio, deixando não afetada a atividade fisiológica, desse modo tendo efeitos depressivos do CNS limitados (W. A. Catterall, Trends Pharmacol. Sci. (1987) 8: 57-65).
[000149] Um dos principais compostos representativos desta invenção é cloridrato de 2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida (NW-3509) que foi descoberto ser muito ativo em quase todos modelos in vitro e in vivo experimentais.
[000150] Os compostos da invenção são ativos in vivo quando oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente administrados na faixa de 0,1 a 100 mg/kg em diferentes modelos animais aqui a seguir descritos.
[000151] Em vista dos mecanismos de ação descritos acima, os compostos da presente invenção são úteis na prevenção ou tratamento de dor neuropática. Síndromes de dor neuropática incluem, e não são limitadas a: neuropatia diabética; ciática; dor dorsal inferior não específica; dor de esclerose múltipla; fibromialgia; neuropatia relacionada ao HIV; neuralgia, tal como neuralgia pós-herpética e neuralgia trigeminal, neuralgia de Morton, causalgia; e dor resultando de trauma físico, amputação, membro fantasma, câncer, toxinas ou condições inflamatórias crônicas; dor central tal como a dor observada
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35/103 em síndromes talâmicas, formas de dor central e periférica mistas tais como síndromes dolorosas regionais complexas (CRPS) também chamadas distrofias simpáticas reflexas.
[000152] Os compostos da invenção são também úteis para o tratamento de dor crônica. Dor crônica inclui, e não é limitada a, dor crônica causada por inflamação ou uma condição relacionada inflamatória, osteoartrite, artrite reumatoide, trauma ou injúria aguda, dor dorsal superior ou dor dorsal inferior (resultando de doença espinhal sistemática, regional ou primária tal como radiculopatia), dor óssea (devido a osteoartrite, osteoporose, metástase óssea ou razões desconhecidas), dor pélvica, dor associada à injúria da medula espinhal, dor torácica cardíaca, dor torácica não-cardíaca, dor pós-acidente vascular cerebral central, dor miofascial, dor de célula falciforme, dor de câncer, doença de Fabry, dor de AIDS, dor geriátrica ou dor causada por cefaleia, síndrome da articulação temporomandibular, gota, fibrose ou síndromes da saída do tórax, em particular artrite reumatoide e osteoartrite.
[000153] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de dor aguda (causada por injúria aguda, enfermidade, injúrias da medicina desportiva, síndrome do túnel do carpo, queimaduras, entorses e distensões musculoesqueléticas, distensão musculotendinosa, síndromes dolorosas cervicobraquiais, dispepsia, úlcera gástrica, úlcera duodenal, dismenorreia, endometriose ou cirurgia (tal como cirurgia de bypass ou cardíaca aberta), dor pós-operatória, dor de cálculo renal, dor de vesícula biliar, dor de cálculo biliar, dor obstétrica ou dor dental.
[000154] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento de cefaleias, enxaqueca, cefaleia tipo tensional, enxaqueca transformante ou cefaleia evolutiva, cefaleia em cacho, bem como distúrbios de cefaleia secundários, tais como os distúrbios derivados de
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36/103 infecções, distúrbios metabólicos ou outras enfermidadees sistêmicas e outras cefaleias agudas, hemicrânia paroxística e similares, resultando de uma piora das cefaleias primárias e secundárias mencionadas acima.
[000155] Os compostos da invenção são também úteis para o tratamento de condições neurológicas tais como epilepsia incluindo crise parcial simples, crise parcial complexa, crise generalizada secundária, também incluindo crise de ausência, crise mioclônica, crise clônica, crise tônica, crise tônico-clônica e crise atônica. Os compostos da invenção são também úteis para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos de várias origens incluindo mal de Alzheimer, mal de Parkinson e outras condições de demência tais como corpo de Lewys, demência frontotemporal e taupatias; esclerose lateral amiotrófica e outras síndromes parkinsonianas; outra degeneração espinocerebelar e neuropatia de Charcot-Marie-Toot, injúria cerebral traumática, acidente vascular cerebral e isquemia cerebral.
[000156] Os compostos da invenção são também úteis para o tratamento de distúrbios cognitivos e de distúrbios psiquiátricos. Exemplos de distúrbios cognitivos são comprometimento cognitivo brando (MCI) e aqueles associados a autismo, dislexia, distúrbios de hiperatividade e déficit de atenção, esquizofrenia, distúrbios obsessivos compulsivos, psicose, distúrbios bipolares, depressão, síndrome de Tourette, e distúrbios de aprendizado em crianças, adolescentes e adultos, Comprometimento da Memória Associado à Idade, Declínio Cognitivo associado à Idade, mal de Alzheimer, mal de Parkinson, síndrome de Down, injúria cerebral traumática, Doença de Huntington, Paralisia Supranuclear Progressiva (PSP), HIV, acidente vascular cerebral, doenças vasculares, doença de Pick ou de Creutzfeldt-Jacob, esclerose múltipla (MS) e outros distúrbios de substância branca e piora cognitiva induzida por fármaco. Distúrbios psiquiátricos incluem, e não
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37/103 são limitados a depressão maior, apatia, distimia, mania, distúrbio bipolar (tal como distúrbio bipolar tipo I, distúrbio bipolar tipo II), distúrbio ciclotímico, ciclização rápida, ciclização ultradiana, mania, hipomania, esquizofrenia, distúrbios esquizofreniformes, distúrbios esquizoafetivos, distúrbios de personalidade, distúrbios de atenção com ou sem comportamento hiperativo, distúrbios delusionais, distúrbios psicóticos breves, distúrbios psicóticos compartilhados, distúrbio psicótico devido a uma condição médica geral, distúrbios psicóticos induzidos por substância ou um distúrbio psicótico não de outra maneira especificado, distúrbios de ansiedade tais como distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbios de pânico, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbios de controle de impulso, distúrbios fóbicos, estados dissociativos e além disso em adicção de fumo e droga e alcoolismo. Em particular distúrbios bipolares, esquizofrenia, psicose, ansiedade e adicção.
[000157] Os compostos da invenção inibem processos inflamatórios que afetam todos os sistemas corporais. Portanto são úteis no tratamento de processos inflamatórios do sistema muscular esquelético dos quais a seguir está uma lista de exemplos porém não é compreensiva de todos os distúrbios-alvos: condições artríticas tais como espondilite alquilosante, artrite cervical, fibromialgia, intestinal, artrite reumatoide juvenil, artrite lombossacral, osteoartrite, osteoporose, artrite psoriática, doença reumatoide; distúrbios que afetam a pele e tecidos relacionados: eczema, psoríase, dermatite e condições inflamatórias tais como queimadura de sol; distúrbios do sistema respiratório: asma, rinite alérgica e síndrome da angústia respiratória, distúrbios pulmonares em que inflamação está envolvida tal como asma e bronquite; doença pulmonar obstrutiva crônica; distúrbios dos sistemas imunes e endocrinológicos: periartrite nodosa, tiroidite, anemia aplásica, esclerodoma, miastenia grave, esclerose múltipla e outros distúrbios desmielinizantes, encefalomielite, sarcoidose,
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38/103 síndrome nefrítica, síndrome de Bechet, polimiosite, gengivite.
[000158] Compostos da invenção são também úteis no tratamento de distúrbios do trato gastrointestinal (GI) tais como distúrbios intestinais inflamatórios incluindo porém não limitados a colite ulcerativa, doença de Crohn, ileíte, proctite, doença celíaca, enteropatias, colite microscópica ou colagenosa, gastroenterite eosinofílica, ou bursite resultando após proctocolectomia e anastomose pós-ileonatal, e síndrome do intestino irritável incluindo quaisquer distúrbios associados com dor abdominal e/ou desconforto abdominal tal como piloroespasmo, indigestão nervosa, cólon espástico, colite espástica, intestino espástico, neurose intestinal, colite funcional, colite mucosa, colite laxativa e dispepsia funcional; porém também para tratamento de gastrite atrófica, gastrite varialoforme, colite ulcerativa, ulceração péptica, pirose, e outro dano ao trato GI, por exemplo, por Helicobacter pilori, doença do refluxo gastroesofágico, gastroparesia, tal como gastroparesia diabética; e outros distúrbios intestinais funcionais, tais como dispepsia não-ulcerativa (NUD); êmese, diarreia, e inflamação visceral.
[000159] Compostos da invenção são também úteis no tratamento de distúrbios do trato genitourinário tais como bexiga superativa, prostatite (prostatite bacteriana crônica e não-bacteriana crônica), prostadinia, cistite intersticial, incontinência urinária e hiperplasia prostática benigna, anexites, inflamação pélvica, bartolinites e vaginite. Em particular bexiga superativa e incontinência urinária.
[000160] Será apreciado que os compostos da invenção podem vantajosamente ser usados em conjunção com um ou mais outros agentes terapêuticos. Exemplos de agentes adequados para terapia adjuntiva incluem um modulador de receptor de serotonina incluindo um agonista de 5HT1B/1D, tal como um triptano (por exemplo sumatriptano ou naratriptano); um agonista de adenosina A1; um antagonista de
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39/103 adenosina A2; um antagonista de P2X purinérgico, um ligante de EP; um modulador de NMDA, tal como um antagonista de glicina; um modulador de AMPA; um antagonista de substância P (por exemplo um antagonista de NK1); um canabinoide; um agonista de receptor nicotínico; um agonista adrenérgico alfa-1 ou 2; acetaminofeno ou fenacetina; um inibidor de 5-lipoxigenase; um antagonista de receptor de leucotrieno; um DMARD (por exemplo metotrexato); gabapentina, pregabalina e compostos relacionados; agonistas de L-dopa e/ou dopamina; um inibidor de catecol-O-metiltransferase; um antidepressivo tricíclico (por exemplo amitriptilina); uns fármacos antiepilépticos estabilizantes de neurônio; um inibidor de recaptação monoaminérgica (por exemplo venlafaxina); um inibidor de metaloproteinase matriz; um inibidor de óxido nítrico sintase (NOS), tal como um inibidor de iNOS ou nNOS; um recuperador de radical livre; um inibidor de agregação de alfa-sinucleína; um inibidor de colinesterase, um agente de redução de colesterol; um modulador de alfa-secretase; um modulador de betasecretase; um inibidor de agregação beta-amiloide; um inibidor da liberação, ou ação, de fator de necrose de tumor alfa; uma terapia de anticorpo, tal como terapia de anticorpo monoclonal; um agente antiviral, tal como um inibidor de nucleosídeo (por exemplo lamivudina) ou um modulador do sistema imune (por exemplo interferon); um analgésico opioide, tal como morfina; um agonista e antagonista de receptor vaniloide; um analgésico, tal como um inibidor de ciclo-oxigenase-1 e/ou ciclo-oxigenase-2; um anestésico local tal como lidocaína e derivados; um estimulante, incluindo cafeína; um antagonista de H2 (por exemplo ranitidina); um inibidor de bomba de próton (por exemplo omeprazol); um antiácido (por exemplo hidróxido de alumínio ou magnésio; um antiflatulência (por exemplo semeticona); um descongestionante (por exemplo fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propil-hexedrina, ou levo
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40/103 desoxiefedrina, nafazolina, xilometazolina, propil-hexedrina, ou levodesoxiefedrina); antitussígeno (por exemplo codeína, hidrocodona, carmifeno, carbetapentano, ou dextrametorfano); um diurético; ou um anti-histamina sedativo ou não sedativo; um agente antipsicótico, incluindo antipsicóticos típicos e atípicos (por exemplo haloperidol, risperidona, clozapina); uns antidepressivos, tais como uns inibidores de recaptação de serotonina seletivos, inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina, inibidores de MAO e fármacos antidepressivos tricíclicos; um estabilizante de humor (por exemplo lítio, lamotrigina, valproato); um agente ansiolítico (por exemplo benzodiazepinas, buspirona, antagonistas de receptores betaadrenérgicos); morfina ou derivados de morfina; outros bloqueadores de canal de cálcio ou sódio.
[000161] Deve ser entendido que a presente invenção abrange o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais agentes terapêuticos.
[000162] Os compostos da presente invenção são úteis em medicamentos humanos e veterinários. Deve ser entendido que como usados aqui os termos tratamento ou tratar quando não especificamente definidos de outra maneira, incluem prevenção, alívio e cura de afecção patológica, em particular, eles incluem tanto tratamento de sintomas estabelecidos e tratamento profilático. Os compostos da presente invenção para seu uso terapêutico ou preventivo nas patologias mencionadas acima serão preferivelmente usados como ingrediente ativos em uma composição farmacêutica.
[000163] Portanto, um outro objetivo da presente invenção são composições farmacêuticas contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal do mesmo em mistura com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000164] Consequentemente, a expressão terapeuticamente eficaz
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41/103 quando referida a uma quantidade, uma dose ou dosagem dos compostos desta invenção é entendida como uma quantidade, uma dose ou dosagem de qualquer um dos referidos compostos suficiente para uso tanto no tratamento dos sintomas estabelecidos quanto no tratamento profilático das afecções patológicas referidas acima.
[000165] As composições farmacêuticas objetivos da presente invenção podem ser administradas em uma variedade de formas de dosagem de liberação imediata e modificada, por exemplo oralmente, na forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, comprimidos revestidos de açúcar ou película, soluções, emulsões ou suspensões líquidas; retalmente, na forma de supositórios; parenteralmente, por exemplo por formulações de depósito e/ou intramusculares; injeção ou infusão intravenosa; localmente e transdermicamente em forma de emplastro e gel e creme.
[000166] Materiais veículos orgânicos e/ou inorgânicos terapeuticamente inertes, farmaceuticamente aceitáveis adequados úteis na preparação de tal composição incluem, por exemplo, água, gelatina, goma arábica, lactose, amido, celulose, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, ciclodextrinas, polialquilenoglicóis e similares.
[000167] A composição compreendendo os derivados de feniletilamino de fórmula (I) como definidos acima pode ser esterilizada e pode conter outros componentes bem conhecidos, tais como, por exemplo, agentes preservativos, estabilizantes, umectantes ou emulsificantes, por exemplo óleo de parafina, mono-oleato de manida, sais para ajuste da pressão osmótica, tampões e similares.
[000168] Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, juntamente com o ingrediente ativo, diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata;
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42/103 lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio, e/ou polietileno glicóis; agentes de ligação, por exemplo amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil pirrolidona; agentes desintegrantes, por exemplo um amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes umectantes tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias farmacologicamente inativas e não-tóxicas usadas em formulações farmacêuticas. As referidas preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de maneira conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, tabletagem, revestimento com açúcar, ou revestimento com película.
[000169] A preparação das composições farmacêuticas objetos da invenção pode ser realizada de acordo com técnicas comuns.
[000170] As formulações orais compreendem formulações de liberação sustentada que podem ser preparadas de maneira convencional, por exemplo aplicando-se um revestimento entérico em comprimidos e grânulos.
[000171] A dispersão líquida para administração oral pode ser por exemplo xaropes, emulsões e suspensões.
[000172] Os xaropes podem conter como veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
[000173] Suspensões e emulsões podem conter como um veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetil-celulose, ou álcool polivinílico. As suspensões ou soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo água estéril, óleo de oliva, oleato de etila, glicóis, por exemplo propileno glicol, e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína. As soluções para infusão ou injeções
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43/103 intravenosas podem conter como veículo, por exemplo, água estéril ou preferivelmente elas podem ser na forma de soluções salinas isotônicas, aquosas, estéreis.
[000174] Os supositórios podem conter, juntamente com o ingrediente ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo manteiga de cacau, polietileno glicol, uns tensoativos de éster de ácido graxo de sorbitan de polioxietileno ou lecitina.
[000175] As composições farmacêuticas compreendendo os derivados de feniletilamino de fórmula (I) como definidos acima conterão, por unidade de dosagem, por exemplo, cápsula, comprimido, injeção em pó, colher de chá, supositório e similares de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg de um ou mais ingredientes ativos, mais preferivelmente de 1 a 10 mg.
[000176] Doses terapeuticamente eficazes ideais a serem administradas podem ser facilmente determinadas por aqueles versados na técnica e variarão, basicamente, com a intensidade da preparação, com o modo de administração e com a progressão da condição ou distúrbio tratado. Além disso, fatores associados com o indivíduo particular a ser tratado, incluindo idade do indivíduo, peso, dieta e tempo de administração, resultarão na necessidade de ajustar a dose para um nível terapeuticamente eficaz apropriado.
[000177] Deve ser entendido que ao mesmo tempo que a invenção é descrita em conjunção com as modalidades preferidas da mesma, aqueles versados na técnica são cientes de que outra modalidade pode ser feita sem afastar-se do espírito da invenção.
PARTE EXPERIMENTAL [000178] Os espectros de 1H-RMN foram determinados em solução de CDCl3 ou DMSO-d6 com um espectrômetro Varian Gemini 200 MHz. Os deslocamentos químicos são definidos como δ com CDCh ou DMSO-d6 e D2O como padrão interno.
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44/103 [000179] As análises de HPLC/MS são determinadas com um instrumento Gilson utilizando-se uma coluna X-Terra RP18 (5 μm, 4,6 x 50 mm) acoplada a um detector de UV (220 nm) e um espectrômetro de massa Finnigan Aqa (vaporização de elétron, modo de ionização positiva). Condições utilizadas para as análises: fluxo: 1,2 ml/min; temperatura da coluna: 50°C; gradiente de eluição A/B (eluente A: ácido fórmico a 0,1% em água; eluente B: ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila): 5 a 95% de B de 0 a 8,0 minutos, 95% de B de 8,0 a 9,5 minutos.
[000180] Para melhor ilustrar a invenção os seguintes exemplos são agora fornecidos.
Exemplo 1
Cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
O composto foi sintetizado de acordo com o Esquema I Etapa 1: 2-(3-Hidroxifenil)-(terc-butoxicarbonil)etilamina Método A [000181] A uma suspensão de cloridrato de 2-(3-benziloxifenil)etilamina (12,6 g, 47,7 mmols) em H2O (120 ml) e NaOH a 1 M (95 ml), uma solução de boc2O (15,6 g, 71,5 mmol) em THF (120 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 h, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e a mistura foi extraída com CH2Cl2 (2 x 100 ml). As fases orgânicas coletadas foram secas sobre Na2SO4, a solução foi filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida para fornecer um óleo bruto que foi usado sem outra purificação.
1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 7,47 - 7,28 (m, 5H), 7,22 (m, 1H), 6,87 - 6,77 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 4,52 (bs, 1H), 3,38 (dt, J = 6,5 Hz, J = 6,5 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H). ESI+MS: calculada para C20H25NO3: 327,43; encontrado: 328,1 (MH+).
[000182] O 2-(3-Benziloxifenil)-(ferc-butoxicarbonil)etilamina obtido na
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Etapa 1 e Pd/C a 10% (1,3 g) em MeOH (240 ml), foram hidrogenados em um aparelho Parr durante 16 h a 2,46 kg/cm2. O catalisador foi removido por filtração sobre almofada de Celita e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O óleo bruto foi usado sem outra purificação.
1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 7,19 (dd, J = 7,8 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 - 6,66 (m, 3H), 4,56 (bs, 1H), 3,39 (dt, J = 7,0 Hz, J = 6,3 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H). ESI+MS: calculada para C13H19NO3: 237,30; encontrado: 238,2 (MH+).
Método B [000183] Uma solução a 33% de HBr em ácido acético (150 ml) foi resfriada para 0°C e 3-metóxi fenetilamina (10,0 g, 66,0 mmols) foi adicionado porção a porção. A mistura foi aquecida para 80°C e agitada durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em água (160 ml). NaOH a 4 M (15 ml) foi adicionado seguido por 2 M de NaOH (130 ml). Uma solução de boc2O (15,8 g, 72,6 mmols) em THF (160 ml) foi adicionada gota a gota e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A camada orgânica superior da mistura resultante foi separada e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (3 x 100 ml). As soluções orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 filtradas e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O composto do título bruto (16,8 g) foi obtido como uma goma marrom que foi usada nas seguintes etapas sem outra purificação.
[000184] ESI+MS: calculada para C13H19NO3: 237,3; encontrado:
182,1 (MH+- f-butila, maior fragmento).
Etapa 2: 2-(3-Butoxifenil)-(ferc-butoxicarbonil)etilamina [000185] A uma solução em acetona (240 ml), de 2-(3-hidroxifenil)(ferc-butoxicarbonil)etilamina obtido na Etapa 1, K2CO3 (19,8 g) e 1bromobutano (15 ml) foram adicionados. A suspensão foi refluxada
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46/103 durante 3 dias e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em H2O (200 ml) e extraído com CH2Cl2 (2 x 200 ml). O solvente foi eliminado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (éter de petróleo/EtOAc 85:15) fornecendo 1 (11,3 g, 81% durante 3 etapas) do composto do título como óleo incolor.
1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 7,22 (dd, J = 7,6 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 3H), 4,55 (bs, 1H), 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,39 (dt, J = 6,5 Hz, J = 6,5 Hz, 2H), 2,78 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[000186] ESI+MS: calculada para C17H27NO3: 293,41; encontrado:
294,1 (MH+).
Etapa 3: 2-[2-(3-Butoxifenil)-(terc-butoxicarbonil)etilamino]-N,N-dimetilaceta-mida [000187] A uma suspensão de NaH (60%, 2,0 g, 51 mmols) em DMF seco (125 ml) resfriada a 0°C, uma solução de 2-(3-butoxifenil)-(fercbutoxicarbonil)etilamina (7,5 g, 25,5 mmols) em DMF seco (125 ml) foi adicionada gota a gota. Após 1 h em temperatura ambiente, 2-cloroN,N-dimetilacetamida (5,2 ml, 51 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. H2O (10 ml) foi adicionada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em H2O (150 ml) e extraído com CH2Cl2 (2 x 150 ml). As fases orgânicas coletadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas. O bruto foi purificado por cromatografia rápida (éter de petróleo/EtOAc 4:6) fornecendo o composto do título (7,2 g, 75%) como óleo amarelo-claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,1 (m, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 3H), 3,97 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,40 (dd, J = 8,7 Hz, J = 7,2 Hz, 2H), 2,88 (s, 6H), 2,76 (dd, J = 7,9 Hz, J = 6,4 Hz, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[000188] ESI+MS: calculada para C21H34N2O4: 378,52; encontrado:
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47/103
379,0 (MH+).
Etapa 4: cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida [000189] Uma solução de 2-[2-(3-butoxifenil)-(tercbutoxicarbonil)etila-mino]-N,N-dimetilacetamida (9,6 g, 25,3 mmol) em HCl/Et2O (127 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi moído com uma mistura de Et2O/iPr2O 50/50, filtrado e lavado com Et2O/iPr2O para obter o composto do título como sólido branco (1,71 g, produção de 95%).
1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 9,63 (br. s., 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,83 - 6,91 (m, 2 H), 6,80 (ddd, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,96 (t, 2 H), 3,32
- 3,44 (m, 2 H), 3,22 - 3,32 (m, 2 H), 2,97 (s, 6 H), 1,70 - 1,83 (m, 2 H), 1,41 - 1,58 (m, 2 H), 0,99 (t, 3 H).
[000190] ESI+MS: calculada para C16H26N2O2: 278,40; encontrado: 279,3 (MH+).
[000191] Analogamente, partindo dos intermediários apropriados, os seguintes compostos foram preparados:
cloridrato de 2-{2-[3-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil]-etilamino}-N,N-dimetilacetamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,00 (br. s., 2 H), 7,17 - 7,32 (m, 1 H), 6,78 - 6,94 (m, 3 H), 4,04 (br. s., 2 H), 3,91 - 4,20 (m, 2 H), 3,08
- 3,22 (m, 2 H), 2,93 - 3,00 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 2,30 2,48 (m, 2 H), 1,78 - 2,05 (m, 2 H).
[000192] ESI+MS: calculada para C16H23F3N2O2 (base livre): 332,27; encontrado: 333,25 (MH+).
cloridrato de 2-[2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,03 (br s, 2 H), 7,14 - 7,29 (m, 1 H), 6,70 - 6,88 (m, 3 H), 4,03 (s, 2 H), 3,95 (t, 2 H), 3,06 - 3,21 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 2,81 - 3,02 (m, 2 H), 1,62 - 1,80 (m, 2 H), 1,23 - 1,48 (m, 4 H), 0,90 (t, 3 H).
[000193] ESI+MS: calculada para C17H28N2O2 (base livre): 292,42;
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48/103 encontrado: 293,25 (MH+).
cloridrato de 2-[2-(3-hexiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,01 (br s, 2 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,65 - 6,93 (m, 3 H), 4,03 (s, 2 H), 3,95 (t, 2 H), 3,05 - 3,24 (m, 2H),
2,94 (s, 3 H), 2,91 - 3,01 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 1,57 - 1,84 (m, 2H),
1.35 - 1,51 (m, 2 H), 1,22 - 1,36 (m, 4 H), 0,70 - 1,01 (m,3 H).
[000194] ESI+MS: calculada para C18H30N2O2 (base livre): 306,45;
encontrado: 307,32 (MH+).
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dipropilacetamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,88 (br. s., 2 H), 7,15 - 7,30 (m, 1 H), 6,68 - 6,88 (m, 3 H), 4,02 (s, 2 H), 3,96 (t, 2 H), 3,23 - 3,28 (m, 2 H), 3,09 - 3,22 (m, 4 H), 2,87 - 2,98 (m, 2 H), 1,62 - 1,75 (m, 2 H), 1,35 - 1,62 (m, 6 H), 0,94 (t, 3 H), 0,85 (dt, 6 H).
[000195] ESI+MS: calculada para C20H34N2O2 (base livre): 334,50; encontrado: 335,34 (MH+).
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dibutilacetamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ 8,85 (br. s., 2 H), 7,19 - 7,28 (m, 1 H), 6,62 - 6,88 (m, 3 H), 4,01 (t, 2 H), 3,96 (t, 2 H), 3,30 (t, 2 H), 3,06 - 3,24 (m, 4 H), 2,85 - 3,00 (m, 2 H), 1,61 - 1,82 (m, 2 H), 1,40 - 1,55 (m, 6 H), 1,20 - 1,38 (m, 4 H), 0,94 (t, 6 H), 0,89 (t, 3 H). ESI+MS: calculada para C20H38N2O2 (base livre): 362,55; encontrado:
363.35 (MH+).
cloridrato de 2-[2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-dipropilacetamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + Na2CO3): δ 7,50 (br. s., 1 H) 7,07 - 7,24 (m, 1 H) 6,62 - 6,83 (m, 3 H) 3,93 (t, 2 H) 3,06 - 3,22 (m, 5 H) 2,58 - 2,81 (m, 5 H) 1,62 - 1,78 (m, 2 H) 1,28 - 1,56 (m, 8 H) 0,68 0,99 (m, 9 H).
[000196] ESI+MS: calculada para C21H36N2O2 (base livre): 348,53; encontrado: 349,28 (MH+).
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-acetamida
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49/103 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,96 (br s, 2 H), 7,87 (br s,1 H), 7,54 (br s,1 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,58 - 6,83 (m, 3 H), 3,96 (t, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,04 - 3,18 (m, 2 H), 2,82 - 3,01 (m, 2 H), 1,57 - 1,80 (m, 2 H), 1,32 - 1,54 (m, 2 H), 0,81 - 1,04 (m, 3 H).
[000197] ESI+MS: calculada para C14H22N2O2: 250,34; encontrado:
251.1 (MH+).
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N-metilacetamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,99 (br s, 2 H), 8,39 (q, 1 H), 7,08 - 7,37 (m, 1 H), 6,65 - 6,95 (m, 3 H), 3,96 (t, 2 H), 3,70 (s, 2 H), 3,04 - 3,25 (m, 2 H), 2,79 - 3,04 (m, 2 H), 2,67 (d, 3 H), 1,57 - 1,82 (m, 2 H), 1,44 (sxt, 2 H), 0,94 (t, 3 H).
[000198] ESI+MS: calculada para C15H24N2O2: 264,37; encontrado:
265.2 (MH+). 1H cloridrato de 2-[2-(3-isopropoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,04 (br s, 2 H), 7,12 - 7,32 (m, 1 H), 6,70 - 6,81 (m, 3 H), 4,60 (spt, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 3,04 - 3,21 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,91 - 3,01 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 1,26 (d, 6 H). [000199] ESI+MS: calculada para C15H24N2O2: 264,37; encontrado:
265.2 (MH+).
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dietilacetamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,89 - 8,98 (br s, 2 H), 7,24 (dd, 1 H), 6,72 - 6,88 (m, 3 H), 4,03 (s, 2 H), 3,96 (t, 2 H), 3,34 (q, 2 H), 3,26 (q, 2 H), 3,08 - 3,21 (m, 2 H), 2,86 - 3,03 (m, 2 H), 1,59 - 1,78 (m, 2 H), 1,33 - 1,54 (m, 2 H), 1,13 (t, 3 H), 1,07 (t, 3 H), 0,94 (t, 3 H). [000200] ESI+MS: calculada para C18H30N2O2: 306,45; encontrado:
307.2 (MH+).
2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-1-pirrolidin-1-il-etanona 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,94 (s, 2 H), 7,14 - 7,33 (m, 1 H), 6,64 - 6,93 (m, 3 H), 4,00 (t, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 3,33 - 3,45 (m, 4 H), 3,19 - 3,29 (m, 2 H), 2,96 - 3,05 (m, 2 H), 1,78 - 2,00 (m, 4 H), 1,65
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50/103
- 1,78 (m, 2 H), 1,37 - 1,56 (m, 2 H), 0,96 (t, 3 H).
[000201] ESI+MS: calculada para C18H28N2O2: 304,44; encontrado:
305,2 (MH+).
cloridrato de 2-[2-(3-butóxi-4-fluorofenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,91 (br s, 2 H) 7,15 (dd, 1 H) 7,05 (dd, 1 H) 6,79 (ddd, 1 H) 3,97 - 4,12 (m, 4 H) 3,09 - 3,21 (m, 2 H) 2,94 (s, 3 H) 2,92 - 2,99 (m, 2 H) 2,90 (s, 3 H) 1,65 - 1,82 (m, 2 H) 1,36 - 1,54 (m, 2 H) 0,87 - 1,01 (m, 3 H).
[000202] ESI+MS: calculada para C16H25FN2O2 (base livre): 296,38; encontrado: 297,22 (MH+).
cloridrato de 2-[2-(3-butóxi-4-metoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,97 (br s, 2 H), 6,90 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 6,74 (dd, 1 H), 4,02 (br s, 2 H), 3,94 (t, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 3,04 - 3,22 (m, 2 H), 2,94 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 2,84 - 2,92 (m, 2 H), 1,57 - 1,84 (m, 2 H), 1,44 (sxt, 2 H), 0,94 (t, 3 H).
[000203] ESI+MS: calculada para C17H28N2O3 (base livre): 308,42; encontrado: 309,21 (MH+).
Exemplo 2
Cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-2,N,N-trimetilpropanamida Etapa 1: éster etílico de ácido 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-2-metilpropiônico [000204] A uma solução de cloridrato de 2-(3-butoxifenil)-etilamina (0,27 g, 1,42 mmol; obtida do composto da Etapa 2 do Exemplo 1, de acordo com o procedimnto-padrão descrito na Etapa 4 do Exemplo 1) em acetonitrila (8 ml), éster etílico de ácido 2-bromo-2-metilpropiônico (0,27 ml, 1,85 mmol) e trietilamina (0,52 ml, 3,70 mmols) foram adicionados. A solução foi aquecida a 100°C sob irradiação de microondas durante 3 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e dividida entre água e CH2Cl2. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida
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51/103 (silica, CH2Cl2:MeOH de 100:0 a 95:5) fornecendo o composto do título (0,17 g, 39% de rendimento) como óleo incolor.
[000205] ESI+MS: calculada para C18H29NO3: 307,44; encontrado:
308,2 (MH+).
Etapa 2: cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-2,N,N-trimetilpropanamida [000206] A uma solução de dimetilamina, 2 M em THF (0,6 ml, 1,1 mmol), em tolueno (3 ml) trimetilalumínio, 2 M em hexano (1,4 ml, 2,77 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Éster etílico de ácido 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]2-metil-propiônico (0,17 g, 0,55 mmol) em tolueno seco (8 ml) foi adicionado e a solução foi aquecida para 90°C e agitada durante 24 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e o dissolvido removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e éter dietílico. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (primeira purificação: sílica, CH2Cl2:MeOH de 100:0 a 97:3; segunda purificação: sílica, EtOAc) fornecendo o composto do título que foi dissolvido em HCl/Et2O e agitado durante 20 minutos. O sal de cloridrato resultante foi filtrado, lavado com iPr2O e seco a 40°C sob vácuo. O composto do título puro (18,5 mg, 20% de rendimento) foi obtido como um sólido branco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 9,39 (bs, 2 H), 7,24 (t, 1 H), 6,71 - 6,97 (m, 3 H), 3,97 (t, 2 H), 3,13 - 3,36 (m, 4 H), 3,09 (s, 6 H), 1,90 (s, 6 H), 1,69 - 1,86 (m, 2 H), 1,51 (sxt, 2 H), 0,99 (t, 3 H).
[000207] ESI+MS: calculada para C18H30N2O2: 306,45; encontrado: 307,32 (MH+).
Exemplo 3
Cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilpropanamida Etapa 1: 2-[2-(3-Butoxifenil)-(terc-butoxicarbonil)etilamino]-N,N-dimetilpropanamida [000208] Uma solução de 2-[2-(3-butoxifenil)-(terc
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52/103 butoxicarbonil)etilamino]-N,N-dimetilacetamida (0,410 g, 1,1 mmol; preparada de acordo com a Etapa 3 do Exemplo 1) em THF seco (5 ml) foi resfriada para -78 °C e LiHMDS (hexametildisilazida de lítio), 1 M em THF, (1,43 ml, 1,4 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada 30 min em seguida uma solução de iodeto de metila (0,187 g, 1,3 mmol) em THF seco (1 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 2 h deixando o banho de resfriamento terminar. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (15 ml) e lavado com água (2 x 15 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, éter de petróleo:EtOAc de 8:2 a 6:4) fornecendo o composto do título (0,22 g, 52% de produção) como um óleo incolor.
[000209] ESI+MS: calculada para C22H36N2O4: 392,54; encontrado:
393,3(MH+).
Etapa 2: cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilpropanamida [000210] O composto do título foi preparado de 2-[2-(3-butoxifenil)(ferc-butoxicarbonil)etilamino]-N,N-dimetil-propanamida de acordo com o procedimnto-padrão descrito na Etapa 4 do Exemplo 1. Sólido branco (47% de rendimento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,16 (br s,1 H), 8,82 (br s,1 H), 7,14 - 7,31 (m, 1 H), 6,64 - 6,93 (m, 3 H), 4,39 (q, 1 H), 3,96 (t, 2 H), 3,08 - 3,22 (m, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 2,96 - 3,06 (m, 1 H), 2,87 - 2,96 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 1,59 - 1,82 (m, 2 H), 1,37 - 1,53 (m, 2 H), 1,38 (d, 3 H), 0,94 (t, 3 H).
[000211] ESI+MS: calculada para C17H28N2O2 (base livre): 292,42;
encontrado: 293,25 (MH+).
Exemplo 4
Cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-3-hidróxi-N,N-dimetilpropanamida Etapa 1: 2-[2-(3-Butoxifenil)-(terc-butoxicarbonil)etilamino]-3-acetóxiPetição 870190085584, de 30/08/2019, pág. 66/130
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N,N-dimetil-propanamida [000212] O composto do título foi preparado de [2-[2-(3-butoxifenil)(ferc-butoxicarbonil)etilamino]-N,N-dimetilacetamida e éster bromometílico de ácido acético de acordo com a Etapa 1 do Exemplo 3. Óleo incolor (38% de rendimento).
[000213] ESI+MS: calculada para C24H38N2O6 (base livre): 450,58;
encontrado: 451,2 (MH+).
Etapa 2: 2-[2-(3-Butoxifenil)-(terc-butoxicarbonil)etilamino]-3-hidróxiN,N-dimetil-propanamida [000214] 2-[2-(3-Butoxifenil)-(terc-butoxicarbonil)etilamino]-3-acetóxiN,N-dimetilpropan-amida (0,19 g, 0,42 mmol) foi dissolvido em 3% de NH4OH/MeOH (15 ml) e agitado em temperatura ambiente durante 5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, éter de petróleo:EtOAc de 7:3 a 3:7) fornecendo o composto do título (0,13 g, 66% de produção) como um óleo incolor.
[000215] ESI+MS: calculada para C22H36N2O5: 408,54; encontrado:
409,2(MH+).
Etapa 3: cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-3-hidróxi-N,Ndimetilpropanamida [000216] O composto do título foi preparado de 2-[2-(3-butoxifenil)(terc-butoxicarbonil)etilamino]-3-acetóxi-N,N-dimetilpropanamida de acordo com o procedimnto-padrão descrito na Etapa 4 do Exemplo 1 obtido como sólido branco (76% de rendimento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,46 - 9,44 (m, 2 H) 7,10 7,33 (m, 1 H) 6,65 - 6,92 (m, 3 H) 5,54 (t, 1 H) 4,44 (t, 1 H) 3,95 (t, 2 H) 3,65 - 3,88 (m, 2 H) 3,11 - 3,22 (m, 1 H) 3,03 - 3,09 (m, 1 H) 3,02 (s, 3 H) 2,91 - 2,99 (m, 2 H) 2,90 (s, 3 H) 1,61 - 1,79 (m, 2 H) 1,35 - 1,53 (m, 2 H) 0,86 - 1,00 (m, 3 H).
[000217] ESI+MS: calculada para C17H28N2O3 (base livre): 308,42;
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54/103 encontrado: 309,21 (MH+).
Exemplo 5
Cloridrato de 2-[2-(3-butóxi-4-metilfenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
Etapa 1: (3-Hidróxi-4-metilfenil)-acetonitrila [000218] A uma solução de 3-metóxi-4-metilfenilacetonitrila (2,0 g,
12.4 mmols) em CH2Cl2 seco (50 ml) resfriada para -78°C, 1 M de BBr3 em CH2Cl2 (27 ml, 27 mmols) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante a noite deixando o banho de resfriamento terminar. A mistura foi lentamente vertida em gelo/água sob agitação. Quando o gelo derreteu, a fase aquosa foi extraída com EtOAc e a fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O composto do título bruto (1,7 g, 93% de produção) foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 2: (3-Butóxi-4-metilfenil)-acetonitrila [000219] A uma solução de (3-hidróxi-4-metilfenil)-acetonitrila (1,7 g,
11.5 mmols) em acetona (100 ml), K2CO3 (7,9 g, 57,5 mmols) e 1-bromo butano (6,1 ml, 57,5 mmols) foram adicionados. A suspensão foi refluxada durante 24 h e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2Cl2 e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia rápida (éter de petróleo:EtOAc 9,5:0,5) fornecendo o composto do título (1,43 g, 61% de produção) como óleo incolor.
[000220] ESI+MS: calculada para C13H17NO: 203,29; encontrado:
204,1 (MH+).
Etapa 3: Éster terc-butílico de ácido N-[2-(3-Butóxi-4-metilfenil)-etil]carbâmico [000221] A uma solução de (3-butóxi-4-metilfenil)acetonitrila (0,94 g, 5,0 mmols) em metanol (38 ml), hexaidrato de cloreto de níquel (0,12 g, 0,5 mmol) e boc2O (2,18 g, 10,0 mmols) foram adicionados. A solução
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55/103 foi resfriada para 0°C e boroidreto de sódio (1,32 g, 35,0 mmols) foi adicionado porção a porção durante 30 minutos. A mistura foi agitada durante a noite deixando o banho de resfriamento terminar. A reação foi saciada por adição de dietilentriamina (0,54 ml, 5 mmols) e agitada durante 30 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo redissolvido em EtOAc, lavado com água, seco sobre Na2SO4, filtrado e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia rápida (sílica, éter de petróleo:EtOAc 90:10) para fornecer o composto do título. Óleo incolor (80% de rendimento). ESI+MS: calculada para C18H29NO3: 307,44; encontrado:
308,1 (MH+).
Etapa 4: cloridrato de 2-[2-(3-butóxi-4-metilfenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida [000222] O composto do título foi preparado de éster ferc-butílico de ácido [2-(3-butóxi-4-metilfenil)-etil]-carbâmico de acordo com os procedimentos padrões descritos nas etapas 3 e 4 do Exemplo 1 obtido como sólido branco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,93 (br s, 2 H), 7,08 (dd, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 6,69 (dd, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 3,97 (t, 2 H), 3,08 - 3,19 (m, 2 H), 2,93 (s, 3 H), 2,91 - 2,97 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,11 (s, 3 H), 1,65 - 1,79 (m, 2 H), 1,39 - 1,54 (m, 2 H), 0,95 (t, 3 H).
[000223] ESI+MS: calculada para C17H28N2O2 (base livre): 292,42; encontrado: 293,25 (MH+).
[000224] Analogamente, partindo de (2,6-difluoro-3-metoxifenil)acetonitrila o seguinte composto foi preparado:
Cloridrato de 2-[2-(3-butóxi-2,6-difluorofenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,16 (br s, 2 H), 7,07 - 7,18 (m, 1 H), 6,96 - 7,07 (m, 1 H), 4,07 (s, 2 H), 4,02 (t, 2 H), 3,08 (s, 4 H), 2,93 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 1,63 - 1,76 (m, 2 H), 1,36 - 1,51 (m, 2 H), 0,93 (t, 3 H).
[000225] ESI+MS: calculada para C16H24F2N2O2 (base livre): 314,37;
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56/103 encontrado: 315,20 (MH+).
Exemplo 6
Cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-2-metilpropilamino]-N,N-dimetilacetamida Etapa 1: 2-(3-Metoxifenil)-2-metilpropionitrila [000226] A uma solução de (3-metoxifenil)-acetonitrila (8,0 g, 0,054 mol) em DMF (25 ml) resfriada para 0°C, NaH (1,3 g, 0,054 mol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 30 min, e MeI (3,3 mL, 0,054 mol) foi adicionado. A reação foi agitada 1 h em temperatura ambiente. Após este período, a mistura reacional foi resfriada novamente para 0°C, NaH (1,3 g, 0,054 mol) foi adicionado seguido por MeI (3,3 ml, 0,054 mol) após 30 minutos. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. DMF foi evaporado e o bruto diluído com salmoura e extraído com Et2O. A fase orgânica foi lavada com água, seca sobre Na2SO4, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (éter de petróleo:AcOEt 95:5) para fornecer o composto do título (4 g, 42% de produção) como um óleo incolor. ESI+MS: calculada para C11H13NO: 175,23; encontrado:
176,1 (MH+).
Etapa 2: cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-2-metilpropilamino]-N,Ndimetilacetamida [000227] O composto do título foi preparado de 2-(3-metoxifenil)-2metilpropionitrila de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,44 (br. s., 2 H), 7,28 (t, 1 H), 6,90 - 7,04 (m, 2 H), 6,77 - 6,90 (m, 1 H), 3,99 (t, 2 H), 3,88 (s, 2 H), 3,16 (s, 2 H), 2,88 (s, 6 H), 1,64 - 1,78 (m, 2 H), 1,42 - 1,55 (m, 2 H), 1,36 - 1,42 (m, 6 H), 0,90 - 1,04 (m, 3 H).
ESI+MS: calculada para C18H30N2O2 (base livre): 306,45; encontrado: 307,26 (MH+).
Exemplo 7
Cloridrato de 2-[2-(3-butiltiofenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
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Etapa 1: (3-Butiltiofenil)-acetonitrila [000228] A uma solução de (3-iodofenil)-acetonitrila (2,0 g, 8,2 mmols) e éster S-butílico de ácido acético (2,4 ml, 24,6 mmols) em n-BuOH (5 ml), CuI (0,156 g, 0,8 mmol), etileno glicol (0,96 ml, 1,7 mmol) e K2CO3 (2,4 g, 17,3 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida sob irradiação de micro-ondas para 110°C durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com AcOEt e filtrada em uma almofada de Celita. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia rápida (éter de petróleo:AcOEt de 10:0 a 9:1) para fornecer o composto do título puro como um óleo amarelo claro (1,0 g, 64% de rendimento), usado sem outra purificação na próxima etapa.
[000229] ESI+MS: calculada para C12H15NS: 205,32, nenhuma massa detectável.
Etapa 2: cloridrato de 2-[2-(3-butiltiofenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida [000230] O composto do título foi preparado de (3-butiltiofenil)acetonitrila de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 5.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,08 (br. s., 2 H), 7,23 - 7,36 (m, 1 H), 7,15 - 7,23 (m, 2 H), 6,95 - 7,11 (m, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 3,08 3,21 (m, 2 H), 2,92 - 3,02 (m, 4 H), 2,94 (s, 3 H), 2,90 (s, 3 H), 1,49 1,67 (m, 2 H), 1,30 - 1,49 (m, 2 H), 0,89 (t, 3 H).
ESI+MS: calculada para C16H26N2OS (base livre): 294,46; encontrado: 295,20 (MH+).
Exemplo 8
Cloridrato de 2-[2-(3-butilsulfonilfenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida Etapa 1: 2-[2-(3-Butilsulfonilfenil)-(terc-butoxicarbonil)etilamino]-N,Ndimetilacetamida [000231] A uma solução de cloridrato de 2-[2-(3-butiltiofenil)-(tercbutoxicarbonil)etilamino]-N,N-dimetilacetamida (0,25 g, 0,62 mmol; preparada do composto da Etapa 2 do Exemplo 7, por reação com
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58/103 boc2O de acordo com o procedimento descrito na primeira parte da Etapa 1 do Exemplo 1) em acetonitrila (20 ml)/água (10 ml), uma mistura de oxona (0,92 g, 1,5 mmol) e NaHCO3 (0,2 g, 2,3 mmols) foi adicionada porção a porção durante 5 minutos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi dividida entre água e CH2CU o orgânico foi lavado com água e salmoura, seco sobre Na2SO4 e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O bruto foi purificado por cromatografia rápida (éter de petróleo:AcOEt 3:7) para fornecer o composto do título puro como um óleo incolor (0,20 g, 75% de produção).
[000232] ESI+MS: calculada para C21H34N2O5S: 426,58; encontrado:
427,1 (MH+).
Etapa 2: cloridrato de 2-[2-(3-butilsulfonilfenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida [000233] O composto do título foi preparado de 2-[2-(3butilsulfonilfenil)-(terc-butoxicarbonil)etilamino]-N,N-dimetilacetamida de acordo com o procedimento-padrão descrito na Etapa 4 do Exemplo
1.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ 8,84 - 9,10 (m, 2 H), 7,74 - 7,86 (m, 2 H), 7,57 - 7,71 (m, 2 H), 4,06 (t, 2 H), 3,03 - 3,34 (m, 6 H), 2,95 (s, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 1,45 - 1,63 (m, 2 H), 1,24 - 1,42 (m, 2 H), 0,84 (s, 3 H).
[000234] ESI+MS: calculada para C16H26N2OS (base livre): 294,46;
encontrado: 295,20 (MH+).
Exemplo 9
Cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetiltioacetamida Etapa 1: 2-[2-(3-Butoxifenil)-(terc-butoxicarbonil)etilamino]-N,N-dimetiltioacetamida [000235] A uma solução de 2-[2-(3-butoxifenil)-(fercbutoxicarbonil)etilamino]-N,N-dimetilacetamida (0,38 g, 1,0 mmol) em tolueno seco (20 ml), reagente de Lawesson (0,58 g, 1,2 mmol) foi
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59/103 adicionado a um pote e a mistura foi aquecida ao refluxo e agitada durante 2 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (éter de petróleo:AcOEt de 9:1 a 8:2) para fornecer o composto do título puro como um óleo incolor (0,11 g, 28% de produção).
[000236] ESI+MS: calculada para C21H34N2O3S: 394,58; encontrado:
395,1 (MH+).
Etapa 2: cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetiltioacetamida [000237] O composto do título foi preparado de 2-[2-(3-butoxifenil)(terc-butoxicarbonil)etilamino]-N,N-dimetiltioacetamida de acordo com o procedimnto-padrão descrito na Etapa 4 do Exemplo 1 obtido como sólido branco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,88 (s, 2 H), 7,16 - 7,34 (m, 1 H), 6,73 - 6,88 (m, 3 H), 4,17 (s, 2 H), 3,96 (dd, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,31 (s, 3 H), 3,16 - 3,26 (m, 2 H), 2,92 - 3,04 (m, 2 H), 1,62 - 1,76 (m, 2 H), 1,36 1,50 (m, 2 H), 0,94 (t, 3 H).
[000238] ESI+MS: calculada para C16H26N2OS (base livre): 294,46;
encontrado: 295,22 (MH+).
Exemplo 10 2-[2-(3-Butoxifenil)]-(N'-metóxi)etilamino]-N,N-dimetilacetamida Etapa 1: 2-(3-Butoxifenil)-acetaldeído [000239] A uma solução de 2-(3-butoxifenil)-etanol (3,00 g, 15,4 mmols; preparada de 2-(3-hidroxifenil)-etanol de acordo com o procedimento descrito na Etapa 2 do Exemplo 1) em CH2Cl2 (100 ml), reagente de periodinano Dess-Martin (8,5 g, 20,1 mmols) foi adicionado e a reação foi deixada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi vertida em uma solução saturada de NaHCO3 contendo Na2S2O3 (35 g), e a mistura foi agitada durante 30 min. A camada orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
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60/103 [000240] O resíduo contendo o composto do título (2,9 g, 99% de produção) foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 2: 2-(3-Butoxifenil)-(N-metóxi)etilamina [000241] A uma suspensão de 2-(3-butoxifenil)-acetaldeído (2,00 g, 10,4 mmols) e cloridrato de O-metoxiamina (1,12 g, 13,4 mmols) em água (13 ml), uma solução de Na2CO3 (0,66 g, 6,2 mmols) em água (20 ml) foi adicionada gota a gota sob agitação a 0°C. A reação foi deixada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida extraída com dietiléter. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida.
[000242] O resíduo contendo o intermediário de oxima desejado (2,24 g, 10,2 mmols) foi dissolvido em metanol (60 ml) e ácido acético (8,8 ml, 153,0 mmols) foi adicionado. A solução foi resfriada para 0°C e NaCNBH3 foi adicionado porção a porção. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre solução de NaHCO3 a 5% e acetato de etila. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna, (éter de petróleo: acetato de etila 9:1) para fornecer 0,88 g (38% de produção) do composto do título.
Etapa_________3:_________2-[2-(3-Butoxifenil)]-(N'-metóxi)etilamino]-N,Ndimetilacetamida [000243] 2-(3-Butoxifenil)-(N-metóxi)etilamina (0,5 g, 2,25 mmols), obtido como descrito na Etapa 2, foi dissolvido em acetonitrila (15 ml) e etildi-isopropilamina (1,95 ml, 11,25 mmols) foi adicionado seguido por 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (1,15 ml, 11,25 mmols). A solução foi aquecida a 130°C sob irradiação de micro-ondas durante 6 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente, o solvente removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre NaHCO3 a 5% e acetato
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61/103 de etila. A fase orgânica foi seca sobre Na2SÜ4, filtrada e concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna, (éter de petróleo: acetato de etila 1:1) para fornecer 0,25 g (36% de produção) do composto do título.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 + TFA): 7,17 (t, 1 H), 6,61 6,89 (m, 3 H), 3,94 (t, 2 H), 3,56 (s, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 2,89 - 2,97 (m, 2 H), 2,80 (s, 3 H), 2,72 - 2,86 (m, 2 H), 1,58 - 1,77 (m, 2 H), 1,34 - 1,53 (m, 2 H), 0,93 (t, 3 H).
[000244] ESI+MS: calculada para C17H28N2O3 (base livre): 308,42;
encontrado: 309,18 (MH+).
Exemplo 11: Ensaio de influxo de canal de sódio TTXs [000245] A linhagem celular derivada de gânglio de raiz dorsal de rato ND7/23 endogenamente expressa uma população mista de canais de sódio TTXs. Estas células carecem de canais de sódio TTXr como mostrado pela ausência de suas respectivas transcrições.
[000246] Células ND7/23 foram cultivadas em DMEM suplementado com 10% de FBS e piruvato de sódio a 1 mM. As células foram semeadas em 50.000 células/poço em placas revestidas de poli-L-lisina de 96 poço e também incubadas durante 18 a 24 h antes do uso.
[000247] O Ensaio de Kit de Potencial de Membrana (Molecular Devices), com base em um pigmento fluorescente negativamente carregado capaz de monitorar mudanças em potencial de membrana causadas pelo influxo de sódio devido à abertura do canal, foi usado para o ensaio.
[000248] As células foram incubadas com a carga de pigmento durante 30 minutos a 25°C. Em seguida, 100 nM da toxina Anemonia sulcata (usada como realçador da resposta abridora de canal) sozinha ou na presença de TTX (como padrão de referência) ou composto do teste foram adicionados durante mais 15 minutos.
[000249] A fluorescência (excitação: 530 nm, emissão: 565 nm de
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62/103 comprimento de onda) foi medida antes e após (40 a 45 s) a injeção automática da veratridina abridora de canal de sódio (100 pM ) usando uma leitora de placa Victor (Perkin Elmer).
[000250] As curvas de inibição foram calculadas de 5 concentrações, cada qual em triplicata, e a IC50 determinada usando análise de regressão linear.
[000251] Os compostos da presente invenção inibem canais de sódio TTXs com valores de IC50 farmacologicamente significantes.
[000252] Os resultados, obtidos com alguns compostos que são representativos da classe inteira de compostos da invenção, comparados com os padrões ralfinamida e safinamida, são relatados na Tabela 1.
Tabela 1
Composto Influxo de Na+ IC50 pM
cloridrato de 2-[2-(3-hexiloxifenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida 0,5
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N- dipropilacetamida 0,5
cloridrato de 2-[2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida 0,5
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N- dietilacetamida 0,6
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-2,N,N- trimetilpropanamida 0,7
cloridrato de 2-[2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,N- dipropilacetamida 1,1
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N- dimetilpropanamida 1,1
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Composto Influxo de Na+ IC50 gM
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N- dibutilacetamida 1,2
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N- dimetiltioacetamida 1,2
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N- dimetilacetamida 1,5
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-1- pirrolidin-1-il-etanona 2,1
cloridrato de 2-[2-(3-butóxi-2,6-difluorofenil)- etilamino]-N,N-dimetilacetamida 2,6
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (ralfinamida)* 9,5
(S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (safinamida)* 7,4
* como o sal com ácido metanossulfônico
Exemplo 12: Ensaio de influxo de canal de cálcio [000253] A linhagem celular de tumor pituitário de camundongo AtT20/D16v-F2 preferencialmente expressa canais de cálcio tipo L.
[000254] Células AtT20 foram cultivadas em DMEM com 10% de FBS, glutamina a 4 mM. As células foram semeadas em 200.000 células/poço em placas revestidas por poli-L-lisina de 96 poços e também incubadas durante 18 a 24 h, antes do uso.
[000255] O ensaio de Kit de Ca++ (Molecular Devices), que é baseado em um indicador de cálcio fluorescente para detectar o influxo de cálcio determinado por condições despolarizantes, foi usado para o ensaio.
[000256] As células foram incubadas com a carga de pigmento de cálcio durante 30 min a 37°C. Em seguida, ω-conotoxina sozinha (1 gM) ou na presença de nifedipina (como padrão de referência) ou composto
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64/103 do teste foi adicionada durante mais 15 min.
[000257] A fluorescência (excitação: 485, emissão: 535 nm de comprimento de onda) foi medida antes e após (30 a 40 s) a injeção automática de solução despolarizante de KCl a 100 mM usando uma leitora de placa Victor (Perkin Elmer).
[000258] As curvas de inibição foram calculadas de 5 concentrações, cada qual em triplicata, e a IC50 determinada usando análise de regressão linear.
[000259] Os resultados, obtidos com alguns compostos que são representativos da classe inteira de compostos da invenção, comparados com os padrões ralfinamida e safinamida, são relatados na Tabela 2.
Tabela 2
Composto Influxo de Ca++ IC50 gM
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,Ndipropilacetamida 1,1
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,Ndibutilacetamida 1,8
cloridrato de 2-[2-(3-hexiloxifenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida 4,0
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,Ndietilacetamida 6,7
cloridrato de 2-[2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,Ndipropilacetamida 6,9
cloridrato de 2-[2-(3-butiltiofenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida 7,2
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,Ndimetiltioacetamida 7,6
cloridrato de 2-[2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-
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65/103
Composto Influxo de Ca++ IC50 μΜ
dimetilacetamida 8,3
cloridrato de 2-{2-[3-(4,4,4-trifluorobutóxi)fenil]- etilamino}-N,N-dimetilacetamida 9,3
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (ralfinamida)* 26,0
(S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (safinamida)* 33,0
como o sal com ácido metanossulfônico
Exemplo 13: Avaliação de grampo de emplastro de bloqueio de correntes de Na+ em neurônios corticais de rato Preparação Celular e cultura [000260] Procedimentos envolvendo animais e seu cuidado foram conduzidos em conformidade com normas institucionais em concordância com leis nacionais (D.L. n.116, G.U., suppl.40, 18 de fevereiro de 1992) e internacionais e políticas (EEC Council directive 86/609, OJL358.1, 12 de dezembro de 1987; Guide for the Care and Use of Laboratory Animals, U.S. National Research Council, 1996).
[000261] Neurônios corticais foram preparados de ratos Wistar embriônicos (E17-E19). Um rato fêmea com data 17-19 de gravidez foi anestesiado e sacrificado. Os fetos (n = 4-5) foram dissecados e colocados em solução de Hank gelada (solução de Hank (Life tech.14170-088) + 30% de glicose + 100 U-100 pg/ml de Pen-Strep 100x (Life Tech. 15140-122) e Hepes-NaOH a 5 mM). O útero e a placenta foram removidos, os fetos foram decapitados e as cabeças foram colocadas em solução de Hank gelada.
[000262] A pele da cabeça foi removida usando uma pinça, o couro cabeludo foi aberto cortando-se lateralmente do dorso até os olhos, e o cérebro foi retirado usando uma pinça curva.
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66/103 [000263] O cérebro foi cortado em duas metades, a membrana de tecido conjuntivo externa foi removida com uma pinça e, mantendo o cérebro de cabeça para baixo, o cerebelo, o tronco cerebral e o diencéfalo foram removidos usando uma pinça curva tentando limpar tanto quanto possível o interior do córtex.
[000264] Cada córtex foi cortado em partes menores com uma tesoura, os pedaços foram transferidos para um tubo de centrífuga de 15 ml usando uma pipeta de 5 ml e lavados duas vezes com solução de Hank.
[000265] A solução foi removida exceto 1 a 2 ml e o tecido foi primeiro dissociado com uma pipeta de 5 ml em seguida com duas pipetas Pasteur polidas por fogo (abertura média e pequena, respectivamente). [000266] Após a dissociação mecânica, 5 ml de DMEM completo (meio Eagle modificado de Dulbecco) (Gibco 41966-029) + 10% de FBS (Hyclone) + 2 mM de Glutamina (Life Tech. 25030-024) + 100 U-100 pg/ml de Pen-Strep foram adicionados, e a suspensão celular foi centrifugada durante 5 min em 1000 rpm. O sobrenadante foi removido e 5 ml de meio Neurobasal completo foram adicionados (meio NB (Life tech.21103-049) + 2% de B27 (Life tech.17504-044) + 2 mM de
Glutamina + 100 U-100 pg/ml de Pen-Strep).
[000267] As células foram contadas e diluídas em meio Neurobasal para uma concentração de 400.000 células por placa Petri tratada por 5 pg/ml de poli-D-lisina.
[000268] Neurônios corticais foram usados do 6° dia até o 11° dia após plaqueamento, e uma vez por semana o meio Neurobasal foi mudado. Registros de Grampo de Emplastro de Célula Integral [000269] Experimentos em neurônios corticais foram realizados usando métodos de grampo de emplastro de célula integral-padrão (Hamill e outro, PFUGHERS ARCH., Agosto de 1981, 391(12), 85-100). Correntes de membrana foram registradas e filtradas em 5 kHz com um
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67/103 amplificador Axon Axopatch 200B e os dados digitalizados com um Axon Digidata 1322A (Axon Instruments, CA, USA). Funcionamento de protocolo e aquisição de dados foram controlados online com o software Axon pClamp8. Os eletrodos de medição e referência foram eletrodos AgCl-Ag. Um Sutter Instrument P-87 Puller (CA, USA) foi usado para puxar as pipetas de grampo de emplastro com uma resistência de 2-3 MQ de tubos de vidro de borosilicato de Harward. As células foram continuamente superfundidas com soluções extracelulares, usando um alterador de solução Biologic RSC-200.
Protocolos de voltagem e análises de dados [000270] Para testar o efeito de compostos sobre correntes de sódio em neurônios corticais, as células foram presas em -90 mV, em seguida um protocolo de duas etapas foi usado para determinar a dependência de voltagem do bloqueio. Correntes de sódio foram ativadas por um pulso de etapa de 30 ms a -10 mV (pulso teste) de um potencial de précondicionamento de 2000 ms de -110 mV (condição de repouso) e um potencial de ~ -50 mV (condição de estado constante meio máximo). [000271] Bloqueio tônico de repouso e correntes despolarizadas em uma determinada concentração de fármaco, foi calculado como a diferença entre a corrente de Na+ de pico na solução de banho externa de controle e correntes de pico com a substância de teste dividida por pico de controle.
[000272] Curvas de concentração de fármaco-inibição foram obtidas por plotagem de bloqueios tônicos no repouso e condição de despolarizada, versus concentrações de fármaco. Curvas de doseresposta foram ajustadas aos dados de bloqueio tônico, de acordo com a equação logística: y = A2+(A1-A2)/[1+(x/ICõ0)p]. A1 e A2 são valores fixos de 0 e 1 correspondendo a 0 e 100% de inibição de corrente, X é a concentração de fármaco, IC50 é a concentração de fármaco resultando em 50% de inibição de corrente e p é o fator de declive
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68/103 correspondente.
[000273] A afinidade aparente de fármaco para o estado inativado (Ki) foi calculada de acordo com a equação 1/Kdep=h/Kr + (1-h)/Ki onde KR é a afinidade de fármaco para o estado de repouso/fechado; Kdep é a IC50 na condição despolarizada, h e (1-h) são as frações de canais presentes nos potenciais de repouso e despolarização, respectivamente.
Soluções e fármacos [000274] A solução de banho de controle continha (mM): NaCl 60, ColinaCl 60, CaCl2 1,3, MgCl2 2, KCl 2, CdCl2 0,4, NiCl2 0,3, TEACl 20, Hepes 10, Glicose 10.
[000275] A solução de pipeta interna consistiu em (mM): CsF 65, CsCl 65, NaCl 10, CaCb 1,3, MgCb 2, Hepes 10, EGTA 10, MgATP 1.
[000276] Os Compostos foram dissolvidos como soluções matériaprima (20 mM) em DMSO. Eles foram diluídos para as concentrações finais na solução externa.
Resultados [000277] Os compostos desta invenção são capazes de bloquear as correntes de Na+ em neurônios corticais de rato. Os resultados obtidos com cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida (NW-3509), um composto representativo da classe química desta invenção, comparado safinamida e ralfinamida-padrão, são relatados na Tabela 3.
COMPOSTO IC50 repouso (Kr) (μΜ) IC50 despolar izada (μΜ) Ki
cloridrato de 2-[2-(3- butoxifenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida 25 0,8 0,4
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(S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]-propanamida (safinamida)* > 100 (180) 7,0 3,6
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]-propanamida (ralfinamida)* > 100 (213) 9,0 4,7
como o sal com ácido metanossulfônico [000278] Os dados expressos como valor de IC50 em μM de concentração, bem como a afinidade para o estado inativado (Ki) demonstraram que o composto desta invenção é um bloqueador de canal de sódio dependente de voltagem e muito potente.
Exemplo 14: Avaliação de grampo de emplastro de bloqueio de correntes de Na+ na linhagem celular ND7/23
Manutenção da linhagem celular [000279] ND7/23 (ECACC n° 92090903 de SIGMA), é uma linhagem celular híbrida derivada de um DRG de rato neonatal fundido com o neuroblastoma de camundongo N18Tg2 (Wood e outro, Proc. Biol. Sci., Setembro de 1990, 241(1302), 187-194). Células ND7/23 exibem propriedades semelhantes a neurônio sensorial e expressam correntes sensíveis a tetrodotoxina (TTX-Z) porém não resistentes a tetrodotoxina (TTX-r) (Zhou e outro; J. Pharmacol. Exp. Ther., Agosto de 2003, 306(2), 498-504; John e outro, Neuropharmacology, Março de 2004, 46(3), 425438). A falta de correntes TTX-Z é compatível à ausência de transcrições de canal TTX-r nestas células.
[000280] A identidade molecular dos canais responsáveis pela conductância de TTX-s é desconhecida porém é suposto que é provavelmente originada da atividade de uma população mista de canais de sódio.
[000281] As células são rotineiramente mantidas em DMEM com 10% de FBS, glutamina a 4 mM, piruvato de sódio a 1 mM. No dia antes do
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70/103 experimento de grampo de emplastro, as células são destacadas e semeadas em 100.000 células/placa Petri de 35 mm revestida por polilisina.
Registros de Grampo de Emplastro de Célula Integral [000282] Experimentos em células ND7/23 foram realizados usando métodos de grampo de emplastro de célula integral padrões (Hamill e outro, PFUGHERS ARCH., Agosto de 1981, 391(12), 85-100), como descrito na seção prévia.
Protocolos de voltagem e análises de dados [000283] Para testar o efeito de compostos sobre as correntes de sódio em células ND7/23, potencial de membrana de controle foi fixado em -90 mV, em seguida um protocolo de duas etapas foi usado para determinar a dependência de voltagem do bloqueio. Correntes de sódio foram ativadas por um pulso de etapa de 30 ms a 0 mV (pulso de teste) de um potencial de pré-condicionamento de 2000 ms de -110 mV (condição de repouso) e um potencial de ~ -70 mV (condição de estado constante meio máximo).
[000284] Bloqueio tônico de repouso e correntes despolarizadas em uma determinada concentração de fármaco foi calculado como a diferença entre a corrente de Na+ de pico na solução de banho externa de controle e correntes de pico com a substância de teste dividida por pico de controle.
[000285] Curvas de concentração de fármaco-inibição foram obtidas por plotagem de bloqueios tônicos no repouso e condição despolarizada, versus concentrações de fármaco. Curvas de doseresposta foram ajustadas aos dados de bloqueio tônico, de acordo com a equação logística: y = A2+(A1-A2)/[1+(x/ICõ0)p]. A1 e A2 são valores fixos de 0 e 1 correspondendo a 0 e 100% de inibição de corrente, X é a concentração de fármaco, IC50 é a concentração de fármaco resultando em 50% de inibição de corrente e p é o fator de declive
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71/103 correspondente.
[000286] A afinidade aparente de fármaco para o estado inativado (Ki) foi calculada de acordo com a equação 1/Kdep=h/Kr + (1-h)/Ki onde KR é a afinidade de fármaco para o estado de repouso/fechado; Kdep é a IC50 na condição despolarizada, h e (1-h) são as frações de canais presentes nos potenciais de repouso e despolarização, respectivamente.
Soluções e fármacos [000287] Solução de banho de controle continha (mM): NaCl 80, Colina HCl 40, CaCl2 1,3, MgCl2 2, KCl 2, CdCl2 0,4, NiCl2 0,3, TEACl 20, Hepes 10, Glicose 10.
[000288] Solução de pipeta interna consistiu de (mM): CsF 65, CsCl 65, NaCl 10, CaCb 1,3, MgCb 2, Hepes 10, EGTA 10, MgATP 1.
[000289] Os compostos foram dissolvidos como soluções matériaprima (20 mM) em DMSO. Eles foram diluídos para as concentrações finais na solução externa.
Resultados [000290] Os compostos desta invenção são capazes de bloquear correntes de Na+ em células ND7/23. Os resultados obtidos com cloridrato de 2-[2-(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida NW3525 e 2-[2-(3-butóxi-2-fluorofenil)-etilamino]-N,N-dietilacetamida, compostos representativos da classe química desta invenção, comparados com nosso padrão ralfinamida, são relatados na Tabela 4. Tabela 4
COMPOSTO IC50 repouso (Kr) (μΜ) IC50 despolarizada (μΜ) Ki
cloridrato de 2-[2-(3- pentiloxifenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida 2,9 0,7 0,5
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2-[2-(3-Butóxi-2-fluorofenil)etilamino]-N,Ndimetilacetamida 13 1,7 1
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]-propanamida (ralfinamida)* 149,0 15,0 8,3
como o sal com ácido metanossulfônico [000291] Os dados expressos como valor de IC50 em μM de concentração, bem como a afinidade para o estado inativado (Ki) demonstraram que os dois compostos desta invenção são bloqueadores de canal de sódio dependente de voltagem e muito potentes.
Exemplo 15: Ensaio de atividade enzimática de MAO-B in vitro Preparação de membrana (fração mitocondrial crua) [000292] Ratos Wistar machos (Harlan, Italy pesando 175 a 200 g) foram sacrificados sob anestesia leve e os cérebros foram rapidamente removidos e homogenizados em 8 volumes de tampão de sacarose a 0,32 M gelado contendo EDTA a 0,1 M, pH 7,4. O homogenado bruto foi centrifugado a 2220 rpm durante 10 minutos e o sobrenadante recuperado. O pélete foi homogenizado e centrifugado novamente. Os dois sobrenadantes foram reunidos e centrifugados a 9250 rpm durante 10 minutos a +4°C. O pélete foi ressuspenso em tampão fresco e centrifugado a 11250 rpm durante 10 minutos a +4°C. O pélete resultante foi armazenado a -80°C.
Ensaio de atividade enzimática in vitro [000293] A atividade enzimática foi estimada com um ensaio radioenzimático usando o substrato 14C-feniletilamina (PEA) específico para MAO-B.
[000294] O pélete mitocondrial (500 gg de proteína) foi ressuspenso em tampão de fosfato a 0,1 M (pH 7,4). 200 gl da suspensão foram
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73/103 adicionados a uma solução de 50 μΙ do composto do teste ou tampão, e incubados durante 30 min a 37°C (pré-incubação) em seguida o substrato (50 μ^ foi adicionado. A incubação foi realizada durante 10 minutos a 37°C (14C-PEA, 0,5 μM).
[000295] A reação foi interrompida por adição de 0,2 ml de ácido perclórico. Após centrifugação, os metabólitos desaminados foram extraídos com 3 ml de tolueno e a fase orgânica radioativa contendo os metabólitos neutros e/ou acídicos formada como um resultado de atividade de MAO-B foi medida por espectrometria de cintilação líquida em 90% de eficiência.
[000296] A atividade de MAO-B foi expressa como nmols de substrato transformado/mg de proteína/min.
[000297] Compostos representativos da classe química inteira desta invenção não mostram inibição de MAO-B, em concentrações relevantes, como relatado na Tabela 5 como valores de IC50 (a concentração do composto capaz de inibir em 50% a atividade enzimática de MAO-B).
[000298] Na verdade, uma inibição significativa de MAO-B é considerada quando os valores de IC50 estão na faixa submicromolar tal como safinamida e ralfinamida-padrão.
Tabela 5
Composto MAO-B IC50 μM
2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N- metilacetamida 110
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]N,N-dimetilacetamida 231
cloridrato de 2-[2-(3-butóxi-2,6-difluorofenil)etilamino]-N,N-dimetilacetamida >300
2-[2-(3-Butóxi-4-metoxifenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida >300
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cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]N,N-dimetilpropanamida >300
(S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)benzilamino]-propanamida (safinamida)* 0,1
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)benzilamino]-propanamida (ralfinamida)* 0,2
* como o sal com ácido metanossulfônico
Exemplo 16: Teste de formalina [000299] De acordo com um protocolo modificado de Rosland e outro (Rosland J. H., Tjolsen A., Maehle B., Hole K. Pain (1990) 42: 235-242), os camundongos foram injetados subcutaneamente (s.c.) com 20 gl de solução a 2,7% de formalina na superfície plantar da pata traseira esquerda e colocados imediatamente em câmaras de observação de PVC claras (23 x 12 x 13 cm). O comportamento de dor foi quantificado por contagem do(s) tempo(s) de lambida cumulativo(s) da pata injetada. As medições foram executadas durante a fase inicial (0 a 5 min) e fase tardia (20 a 40 min) após injeção de formalina (Tjolsen A., Berge O. G., Hunskaar S., Rosland J. H., Hole K. Pain (1992) 51: 5-17) .
[000300] O composto do teste foi administrado p.o. ou s.c. 5 a 45 minutos antes da injeção de formalina em um volume de 10 ml/kg de peso corporal a grupos de 10 camundongos por dose. O grupo controle foi tratado com veículo.
[000301] Os compostos oralmente e subcutaneamente administrados da invenção podem ser descobertos ativos neste modelo experimental. [000302] Os resultados expressos como valor de ED50, obtidos com um composto administrado em 0,6 a 20 mg/kg p.o. e s.c., que é representativo da classe inteira de compostos da invenção, e relatado na Tabela 6 demonstram que este composto tem uma boa atividade analgésica.
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75/103
Tabela 6
Composto ED50 (mg/kg ) p.o.
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida 14,9
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (ralfinamida)* 29,3
(S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (safinamida)* 69,4
* como o sal com ácido metanossulfônico
Exemplo 17: Modelo de ligação de nervo espinhal de dor neuropática [000303] Os efeitos sobre dor neuropática são testados no modelo de Ligação de Nervo Espinhal (SNL) (Kim S. H. e Chung J. M. (Pain (1992) 50: 355-363).
[000304] Animais: Ratos Wistar machos adultos pesando 175 a 200 g foram usados. Todos os animais foram alojados em grupos de 8/10 em uma sala controlada de temperatura (22±0,5°C) e umidade relativa (60 a 70%) em um ciclo de luz/escuro de 12 h (luzes entre 6 da manhã e 6 da tarde) e deixado livre acesso à água e dieta-padrão para roedores.
[000305] Fármacos: Após medição de um limiar alodínico basal, os compostos testes dissolvidos em água destilada foram administrados oralmente nas doses de 0,5 a 100 mg/kg em um volume de 2 ml/kg. Ratos de controle foram tratados com veículo.
[000306] Ligação de nervo espinhal: Neuropatia foi produzida de acordo com um método modificado descrito por Kim S. H. e Chung J. M. (Pain (1992) 50: 355-363). Resumidamente, os animais foram anestesiados com tiopental de sódio a 35 mg/kg i.p. (mais dose adicional se necessário) e após a exposição da coluna vertebral dorsal de L4 a S2, os nervos espinhais de L5 e L6 expostos foram firmemente ligados com sutura de seda 4-0, e a incisão foi fechado. Os ratos foram
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76/103 deixados recuperar-se após a cirurgia durante cerca de 5 a 14 dias antes do teste.
[000307] Alodinia mecânica: Limiares de alodinia mecânica foram determinados de acordo com o método de Chaplan e outro (Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M. e Yaksh T. L. J. Neurosc. Method. (1994) 53: 55-63). Os ratos foram colocados em caixas de plástico individuais de 24 x 10 x 15 cm sobre um assoalho de metal emaranhado e deixados aclimar-se durante cerca de 30 min antes do teste. Os limiares de recolhimento da pata das patas traseiras dos ratos foram determinados em resposta à sondagem com 8 filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) com rigidez logaritmicamente incremental variando de 0,41 a 15 g (4 a 150 mN). Cada filamento foi aplicado perpendicularmente à superfície plantar da pata ligada dos ratos. Um corte máximo de 15 g foi usado. Limiares de recolhimento foram determinados sequencialmente aumentando-se e diminuindo-se a intensidade do estímulo (método alto-baixo), analisados usando-se um teste não-paramétrico Dixon, e expressos como o limiar de recolhimento médio (Dixon W. J. Am. Stat. Assoc. (1965) 60: 967-978). Os limiares de alodinia mecânica tanto nos animais de simulação quanto operados foram medidos antes (pré-fármaco) e em 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 e 420 min após tratamento p.o.. Um limiar de 24 h foi também medido em ambos esquemas de tratamento. O teste foi realizado entre 9 da manhã e 6 da tarde. Os observadores ficaram cegos às condições experimentais e de tratamento.
[000308] Hiperalgesia térmica: Hiperalgesia térmica foi estimada usando o teste plantar (Ugo Basile, Varese, Italy). Os ratos foram colocados em cercados Plexiglas sobre uma placa de vidro clara. Com o repouso do rato relativamente tranquilo, uma fonte de calor radiante abaixo do assoalho de vidro foi apontada para a superfície plantar da pata traseira, e a latência de recolhimento foi medida. Antes da
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77/103 estimativa de hiperalgesia térmica, a intensidade do calor radiante foi ajustada para produzir uma latência de referência de cerca de 20 segundos de ratos ingênuos com a interrupção automaticamente fixada em 30 segundos para evitar dano de tecido.
[000309] Compostos representativos oralmente administrados desta invenção foram descobertos ativos neste modelo experimental.
[000310] (Figura 1: Efeito de cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)etilamino]-N,N-dimetilacetamida (NW-3509) oralmente administrado em hiperalgesia térmica em ratos SNL. ED50 = 10,58 mg/kg (6,7 a 16,6). Os valores representam a média +SEM de 10 animais por grupo.) Exemplo 18 : Modelo adjuvante de Freund completo de dor crônica inflamatória [000311] Monoartrite foi induzida em ratos (200 g de peso) por uma injeção intraplantar na pata traseira esquerda de 100 pl de adjuvante de Freund completo (CFA, Sigma) contendo Mycobacterium tubercolosis morto por aquecimento e seco em uma mistura de óleo de parafina e um agente emulsificante, monooleato de manida. Um grupo de ratos ingênuos foi usado como controle. A injeção de CFA produziu uma área de edema localizado e inflamação iniciando em poucas horas após a injeção, com uma redução progressiva no limiar de recolhimento mecânico.
[000312] Cada animal foi deixado desenvolver a artrite durante um período de 8 a 9 dias antes do teste.
[000313] Alodinia mecânica: Limiares de alodinia mecânica foram determinados de acordo com o método de Chaplan e outro (Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M. e Yaksh T. L. J. Neurosc. Method. (1994) 53: 55-63). Os ratos foram colocados em caixas de plástico individuais de 24 x 10 x 15 cm sobre um assoalho de metal emaranhado e deixados aclimar-se durante cerca de 30 min antes do teste. Os limiares de recolhimento da pata das patas traseiras dos ratos
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78/103 foram determinados em resposta à sondagem com 8 filamentos de von Frey calibrados (Stoelting, Wood Dale, IL) com rigidez logaritmicamente incremental variando de 0,41 a 15 g (4 a 150 mN). Cada filamento foi aplicado perpendicularmente à superfície plantar da pata ligada dos ratos. Um corte máximo de 15 g foi usado. Limiares de recolhimento foram determinados sequencialmente aumentando-se e diminuindo-se a intensidade do estímulo (método alto-baixo), analisados usando-se um teste não-paramétrico Dixon, e expressos como o limiar de recolhimento médio (Dixon W. J. Am. Stat. Assoc. (1965) 60: 967-978). Os limiares de alodinia mecânica tanto nos animais de simulação quanto operados foram medidos antes (pré-fármaco) e em 15, 30, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 e 420 min após o tratamento p.o.. Um limiar de 24 h foi também medido em ambos esquemas de tratamento. O teste foi realizado entre 9 da manhã e 6 da tarde. Os observadores ficaram cegos às condições experimentais e de tratamento.
[000314] Os compostos representativos oralmente administrados desta invenção foram descobertos ativos neste modelo experimental.
Exemplo 19: Modelo de dor visceral induzida por ácido acético em camundongos [000315] Dor visceral é ainda uma das formas mais comuns de dor, que necessita de cuidado médico. A despeito da crença convencional de que dor visceral é uma variante de dor somática, ela difere-se em mecanismos neurológicos e trilhas de transmissão. Dor visceral é caracterizada por hiperalgesia referida e também não está sempre ligada à injúria de tecido.
[000316] O modelo de dor visceral induzida por ácido acético é amplamente usado em pesquisa experimental para produzir contrações abdominais (Korster R e outro, Fed. Pro. (1959) 18: 412; Friese N e outro, Life Sci. (1997) 60: 625-634). O modelo consiste em injeção intraperitoneal (i.p.) de um irritante que induz uma síndrome chamada
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79/103 'contorção', que consiste em contrações do abdome, torção e inclinação do tronco, arqueamento das costas e extensão dos membros traseiros. [000317] Animais e procedimento: Camundongos CD1 machos pesando 25 a 33 g foram usados. Cada grupo tratado foi deixado 30 min habituar-se ao ambiente de laboratório em caixas transparentes de polipropileno individuais. A dor visceral foi classificada por contagem do número de contorções durante 10 min após injeção i.p. de ácido acético a 0,6% (10 ml/kg de peso corporal). O número de contorções após a administração de ácido acético foi avaliado. Ambas extensão corporal completa (contorção completa) ou extensão parcial com uma contração nítida do abdome (contorção parcial) foram contadas.
[000318] Grupos separados de 10 camundongos cada foram administrados oralmente com veículo (10 ml/kg), ou diferentes doses dos compostos testados dissolvidos em veículo (10 ml/kg), 5 min antes da injeção de ácido acético. Os dados são expressos como o número médio de contorções durante o período de observação de 10 min.
[000319] Compostos representativos oralmente administrados desta invenção foram descobertos ativos neste modelo experimental reduzindo o número de contorções induzidas por ácido acético.
(Figura 2: Efeito de cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)etilamino]-N,Ndimetilacetamida (NW-3509) oralmente administrado em 20 mg/Kg p.o. em teste de dor visceral induzida por ácido acético. ***p<0,01 vs. t-teste de veículo. Os valores representam a média +SEM de n = 10 animais por grupo. ***p<0,01 teste de Dunnet.)
Exemplo 20: Teste de eletrochoque máximo (MES) em camundongos [000320] O teste de eletrochoque máximo (MES) é usado comumente na avaliação de fármacos antiepiléticos em modelos de roedor.
[000321] Animais e Aparelho: Camundongos CD1 machos pesando 25 g foram usados. O procedimento descrito por White e outro (White H. S., Woodhead J. H., Franklin M. R., Swinyard E. A., e Wolf H. H.
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Antiepileptic Drugs (1995) 4a ed: 99-110, Raven Press, Ltd., Nova Iorque) foi seguido. Um gerador eletroconvulsivo Ugo Basile (Modelo ECT UNIT 7801) foi usado para liberar um estímulo elétrico suficiente para produzir uma resposta extensora tônica de membro traseiro em pelo menos 97% de animais de controle. O estímulo foi liberado intraauralmente através de eletrodos com prendedor em camundongos (0,7 s de um choque de 40 mA, com uma série de pulso de 80 Hz tendo uma duração de pulso de 0,4 ms). O efeito agudo de compostos administrados intraperitonealmente (i.p.), subcutaneamente (s.c.), intravenosamente (i.v.) ou oralmente (p.o.) 5 a 120 minutos antes da indução de MES foi examinado e comparado com um grupo controle de veículo. Dez camundongos foram estudados por grupo. Supressão completa do componente extensor tônico de membro traseiro de convulsões foi considerada como evidência de atividade anticonvulsivante.
[000322] Os compostos da invenção foram administrados p.o. ou i.v., nas doses de 0,1 - 100 mg/kg.
[000323] Os resultados, expressos como valores de ED50 obtidos com alguns compostos representativos da classe química inteira da invenção, são relatados na Tabela 7 e na Tabela 8, e demonstram que estes compostos são ativos como fármacos anticonvulsivantes.
Tabela 7
Composto % de proteção 10 mg/kg p.o. ED50 (mg/kg p.o.)
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)- etilamino]-N,N-dimetilacetamida 100 4,3
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)- etilamino]-N-metilacetamida 30 12,1
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cloridrato de 2-[2-(3-butóxi-2,6- difluorofenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida 100 2,0
cloridrato de 2-[2-(3-pentiloxifenil)etilamino]-N,N-dimetilacetamida 100 2,8
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)- etilamino]-N,N-dimetilpropanamida 60 6,5
cloridrato de 2-[2-(3-hexiloxifenil)- etilamino]-N,N-dimetilacetamida 100 4,6
Tabela 8
Composto ED50 de MÊS mg/kg i.v.
cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida 0,2
(S)-(+)-2-[4-(2-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (ralfinamida)* 2,7
(S)-(+)-2-[4-(3-Fluorobenzilóxi)-benzilamino]propanamida (safinamida)* 4,0
como o sal com ácido metanossulfônico
Exemplo 21: Hiperlocomoção induzida por anfetamina e clordiazepóxido em camundongos [000324] Neste modelo, os camundongos são tratados com uma mistura de d-anfetamina mais uma dose ansiolítica da benzodiazepina, clordiazepóxido (Rushton R, Steinberg H. Combined effects of chlordiazepoxide and d-amphetamine on activity of rats in an unfamiliar environment. Nature 1966; 211:1312-3;. R. Arban, G. Maraia, K. Brackenborough, L. Winyard, A. Wilson, P. Gerrard, C. Large,. Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine in a rodent model of mania Behavioural Brain Research, 158: 123-132). O modelo foi reivindicado imitar alguns aspectos de mania em distúrbio
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82/103 bipolar. Importantemente, a hiperatividade induzida pela mistura de danfetamina e clordiazepóxido pode ser prevenida por administração anterior do estabilizador de humor estabelecido, lítio, bem como outros fármacos estabilizadores de humor (por exemplo valproato de magnésio e carbamazepina). Portanto, este modelo tem aparência e validade preditiva como um modelo de distúrbio bipolar e representa uma ferramenta valiosa para determinar, se um composto do teste pode ser um candidato a fármaco estabilizador de humor potencial.
[000325] Anfetamina (AMP) (2,5 mg/kg) mais cloridrato de clordiazepóxido (CDZ) (3 mg/kg/ip) foram administrados a camundongos Swiss Albinos machos (25 a 32 g) em um volume de 10 ml/kg. A atividade locomotora foi registrada usando o Sistema Opto-M3 (Columbus Instruments) que é monitor de atividade de múltiplos canais. Sistema Opto-M3 tem 10 emissores de infravermelho e quantidade respectiva de receptores (intervalo de emissão de 0,5), ligados ao computador PC e calculando tanto a atividade ambulatória quanto os cálculos totais. Desse modo o sistema diferencia locomoção para a frente (ambulação) de movimento tipo estereotipado (cálculos totais). Os camundongos foram pré-tratados com o composto do teste (0,5 a 20 mg/kg) e 10 min depois, com AMP (2,5 mg/kg) ou AMP juntamente com CDZ (3 mg/kg). Após os 30 min. sucessivos os camundongos foram tratados novamente com a mesma dose do composto do teste e foram colocados individualmente nas gaiolas de atividade motora. A atividade locomotora (ambulação e cálculo de atividade total) foi avaliada durante 30 min. Cada grupo consistiu de 8 a 10 camundongos.
[000326] Análise estatística: Os dados foram avaliados por uma análise de variância (ANOVA), seguida, quando apropriado, por comparação individual com o controle usando o teste de Dunnett.
[000327] Os resultados mostram que a administração de anfetamina e anfetamina-clordiazepóxido (CDZ) induziu um aumento significante
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83/103 em atividade locomotora.
[000328] Os compostos representativos oralmente administrados desta invenção foram descobertos ativos neste modelo experimental diminuindo a hiperatividade induzida por anfetamina e anfetaminaclordiazepóxido.
(Figura 3: Ambulação durante 30 min.
a) clordiazepóxido (3,0 mg/Kg ip); b) cloridrato de 2-[2-(3butoxifenil)etilamino]-N,N-dimetilacetamida (NW-3509) (20,0 mg/Kg po); c) anfetamina (2,5 mg/kg i.p.).
[000329] Anfetamina sozinha e a mistura anfetamina + clordiazepóxido significantemente aumentaram a atividade locomotora **p<0,001 teste de Dunnet vs. veículo.
[000330] Cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)etilamino]-N,Ndimetilacetamida (NW-3509) reduziu a hiperatividade induzida tanto por anfetamina sozinha quanto pela mistura de anfetamina e clordiazepóxido de uma maneira significante estatística ##p<0,001 teste de Dunnet vs. anfetamina ou anfetamina + clordiazepóxido. Os dados representam a média ±SEM de n = 10 camundongos por grupo.) Exemplo 22: Teste de Labirinto em Água de Morris (amnésia induzida por escopolamina em rato) [000331] O método que detecta a atividade antiamnésica, segue aquele descrito por Morris (Learn. Motiv., 12, 239-260, 1981). O labirinto de Morris consiste em um tanque de água circular (Diâmetro = 150 cm) enchido com água e mantido a 26 a 28°C com uma plataforma de saída (Diâmetro = 15 cm) 18 cm do perímetro e sempre na mesma posição
1,5 cm abaixo da superfície da água. A água é tornada turva por adição de um agente de coloração não-tóxico (por exemplo leite em pó) tornando a plataforma invisível.
[000332] Os animais receberam 4 sessões de treinamento durante 4 dias consecutivos (Dia 1 a Dia 4). Cada sessão de treinamento consiste
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84/103 em 4 experiências no Labirinto de Morris, cada qual separada por 1 minuto. Para cada experiência o animal é colocado no labirinto em um dos quatro pontos de partida igualmente distribuídos em torno do labirinto e deixados encontrar a plataforma de saída. O animal é deixado na plataforma de saída durante 60 segundos antes de ser retornado a sua gaiola de abrigo. Se o animal não encontrar a plataforma dentro de 120 segundos o técnico do experimento remove-o da água e coloca-o na plataforma durante 60 segundos antes de substituí-lo em sua gaiola de abrigo. Durante as 4 experiências os animais iniciam o labirinto uma vez de cada ponto de partida em uma ordem randomicamente determinada por animal.
[000333] As experiências são registradas por vídeo e o comportamento dos animais é analisado usando um sistema de captura por vídeo (Panlab: SMART). A principal medida calculada é a latência de saída em cada experiência. Medidas adicionais são a velocidade de natação e distância percorrida.
[000334] Animais tratados por escopolamina (0,5 mg/kg i.p., administrados 30 minutos antes de cada sessão) mostram amnésia nesta tarefa como indicado pela falência de reduzir suas latências de saída de experiência para experiência e de sessão para sessão. Um teste de investigação será realizado no Dia 5. A plataforma é removida do labirinto e o animal deixado nadar livremente no labirinto durante 60 segundos. A principal medida calculada é o tempo despendido no quadrante-alvo (isto é, aquele previamente contendo a plataforma), que é comparado ao tempo despendido no outros quadrantes e com o valor esperado por oportunidade (isto é, 25% da duração do teste de investigação). Doze ratos tratados com escopolamina são estudados por grupo. O experimento também inclui um grupo controle normal recebendo salina em vez de escopolamina. A substância de teste é avaliada em 3 doses, administradas p.o. 5 a 60 minutos antes de cada
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85/103 sessão de treinamento e da experiência de investigação, isto é 30 minutos antes de escopolamina, e comparada com um grupo controle de veículo. O experimento portanto incluirá 5 grupos.
[000335] Os dados são analisados comparando-se grupos tratados com controle de escopolamina usando t-testes de Student nãopareados.
[000336] Os compostos representativos oralmente administrados desta invenção foram descobertos ativos neste modelo experimental.
Exemplo 23: Modelo de Cognição - Teste de Reconhecimento de Objeto Novo [000337] O teste de reconhecimento de objeto consiste em uma experiência de amostra e uma experiência de escolha separadas por um intervalo interexperiência (ITI). Na experiência de amostra, dois objetos idênticos são apresentados. Na experiência de escolha, um dos objetos apresentados na experiência de amostra (denominados como objetos familiares) é substituído pó um novo objeto. Os ratos são capazes de discriminar entre o objeto familiar e o novo objeto quando o ITI é 1 h ou menos, porém não com um ITI de 24 h (Deschaux O, e outro, 1997, Neurosci. Lett. 222, 159-162; Ennaceur A, e outro, 1989., Behav. Brain Res. 33, 197-207; Puma C, Bizot JC, 1998, Neurosci. Lett. 248, 183-186.). Portanto, a tarefa de reconhecimento de objeto com um ITI de 1 h permite detectar o efeito amnésico de um fármaco e se este efeito amnésico é reduzido por outro fármaco. O teste de reconhecimento de objeto com um ITI de 24 h permite detectar um realce de memória induzido por fármaco. Numerosos estudos foram conduzidos a fim de estimar efeitos de memória de fármacos. Por exemplo, estudos anteriores demonstraram que nicotina melhora a memória na condição de ITI de 24 h e reduz a amnésia induzida por escopolamina na condição de ITI de 1 h.
[000338] Métodos: A tarefa de reconhecimento de objeto é realizada
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86/103 como descrito em Bizot JC, e outro, 2005 Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 29:928-935 [000339] Indivíduos: Ratos Wistar machos de 8 semanas de idade ingênuos foram usados.
[000340] Aparelho: O aparelho da tarefa de reconhecimento de objeto é uma caixa aberta feita de Plexiglas opaco cinza (40 cm de comprimento, 40 cm de largura, 40 cm de altura). Os objetos a serem discriminados (3,5 cm de comprimento, 6 cm de altura) diferem-se tanto em cor quanto forma. Eles têm uma forma redonda de botão de porta branca e uma forma de estrela de botão de porta cinza. Aparentemente, eles não têm nenhuma significância natural para os ratos e eles nunca foram associados ao reforço. A fim de excluir a possibilidade de traços de odor deixados nos objetos e portanto a dependência da capacidade de reconhecimento dos ratos no condicionamento olfatório, os objetos e a base da caixa são lavados com água limpa e secos entre cada experiência. Uma câmera de vídeo é fixada ao teto acima da caixa para monitorar a atividade dos animais.
[000341] Os experimentos ocorrem durante 2 dias (amnésia induzida por escopolamina) ou 3 dias (esquecimento natural). O teste consiste em uma experiência de habituação de 15 min (dia 1), uma experiência de amostra de 3 min (dia 2) e uma experiência de escolha de 3 min (dia 2 ou dia 3).
Experimento de amnésia induzida por escopolamina.
[000342] Este experimento é conduzido em ratos randomicamente subdivididos em diferentes grupos (n = 12/grupo) que recebem:
- grupo controle: 1 injeção intraperitoneal (IP) de solução salina 30 min antes do teste (experiência de amostra) 1 injeção por via oral (PO) de salina 15 min antes do teste.
- grupo de escopolamina: 1 injeção IP de escopolamina (0,1 mg/kg) 30 min antes do teste e 1 injeção PO de solução salina 15 min
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87/103 antes do teste (experiência de amostra)
- grupo de escopolamina + Nicotina : 1 injeção IP de escopolamina (0,1 mg/kg) 30 min antes do teste e 1 injeção IP de nicotina (0,4 mg/kg) 20 min antes do teste (experiência de amostra)
- grupos de escopolamina + composto representativo testado: 1 injeção IP de escopolamina (0,1 mg/kg) 30 min antes do teste (experiência de amostra) e 1 injeção PO de diferentes doses do composto testado 15 min antes do teste (experiência de amostra). [000343] No dia 1, o rato é deixado explorar o aparelho durante 15 min. (experiência de habituação). No dia 2, o rato é colocado no aparelho com dois objetos idênticos apresentados em dois cantos da caixa durante 3 min (experiência de amostra). Após 1 h, o rato é colocado no aparelho com dois objetos; um dos objetos apresentados na experiência de amostra (denominados como objetos familiares) é substituído por um novo objeto. (Experiência de escolha). Experimento de esquecimento natural:
[000344] Este experimento é conduzido em rats randomicamente subdivididos em diferentes grupos (n = 12/grupo) que recebem
- Grupo controle: 1 injeção intraperitoneal (IP) de solução salina 20 min antes do teste e 1 injeção por via oral (PO) de salina 15 min antes do teste.
- grupo de Nicotina: 1 injeção IP de nicotina (0,2 mg/kg) 20 min antes do teste e 1 injeção PO de solução salina 15 min antes do teste.
- grupo de composto representativo testado: 1 injeção IP de solução salina 20 min antes do teste e 1 injeção PO de composto testado em várias doses 15 min antes do teste.
[000345] No dia 1, o rato é deixado explorar o aparelho durante 15 min. (Experiência de habituação). No dia 2, o rato é colocado no aparelho com dois objetos idênticos apresentados em dois cantos da
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88/103 caixa durante 3 min (experiência de amostra). Vinte e quatro horas depois (dia 3), o rato é colocado no aparelho com dois objetos; um dos objetos apresentados na experiência de amostra (denominados como objetos familiares) é substituído por um novo objeto.
[000346] Dados: A medição básica é o tempo despendido pelos ratos na exploração dos objetos durante a experiência de amostra e durante a experiência de escolha. Os índices da tarefa de reconhecimento de objeto incluem os seguintes parâmetros:
- O tempo de exploração total na experiência de amostra,
- O tempo de exploração total na experiência de escolha.
- A diferença do tempo de exploração entre o novo objeto e o objeto familiar na experiência de escolha (N-F).
- O índice de discriminação, que é 100x(N-F) dividido pelo tempo de exploração total na experiência de escolha.
[000347] Os dados são analisados por ANOVA e t-teste de Student. [000348] Os compostos representativos oralmente administrados desta invenção foram descobertos ativos neste modelo experimental reduzindo amnésia induzida por escopolamina na tarefa de reconhecimento de objeto com um intervalo interexperiência de 1 h (ITI de 1 h) e melhorando a memória em uma situação de esquecimento natural, isto é na tarefa de reconhecimento de objeto com um intervalo interexperiência de 24 horas (ITI de 24 h).
Exemplo 24: Teste de depressão: Teste de Suspensão de Cauda no camundongo [000349] O teste de suspensão de cauda é um dos modelos de desespero comportamental assim chamados e é usado para a avaliação de fármacos antidepressivos. Eles são baseados em um fenômeno comum: um animal normal submetido a uma situação de aversão não solucionável que alterna entre agitação e imobilidade. A razão de agitação está em pesquisa, ela é de alto consumo de energia,
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89/103 enquanto o propósito de imobilidade é a conservação de energia. Os animais após tratamento antidepressivo esforçam-se mais ainda em situação desesperada, e eles gastam menos tempo com imobilidade. Alguns aspectos de depressão neurótica podem ser estudados com o auxílio destes modelos.
[000350] O presente método detecta atividade antidepressiva e ansiolítica e segue aquele descrito por Stéru e outro (Psychopharmacology, 85, 367-370, 1985). Roedores, suspensos pela cauda, rapidamente tornam-se imóveis. Antidepressivos diminuem a duração da imobilidade, enquanto agentes tranquilizantes aumentam a duração da imobilidade. O comportamento do animal é registrado durante 6 minutos automaticamente usando um dispositivo computadorizado (Itematic-TST) desenvolvido por Stéru e outro (Prog. Neuropsychopharmacol. Exp. Psychiatry, 11, 659-671, 1987). 6 camundongos são estudados simultaneamente. Dois parâmetros são registrados:
- Duração da imobilidade: este parâmetro é análogo àquele usado no teste de desespero comportamental (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther, 229, 327-336, 1977).
- Intensidade dos movimentos: este parâmetro, com base na energia despendida pelo animal, é independente da duração da atividade.
[000351] 10 camundongos são estudados por grupo. O teste não é realizado cego porém o plano de randomização gerado pelo ItematicTST assegura uma distribuição homogênea dos tratamentos tanto em tempo quanto na posição de cada animal no aparelho. A substância de teste é avaliada em 3 doses, administradas p.o. 5 a 60 minutos antes do teste, e comparada com um grupo controle de veículo. Imipramina (128 mg/kg p.o.) e diazepam (8 mg/kg p.o.), administrados sob as mesmas condições experimentais, são usados como substâncias de
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90/103 referência.
[000352] O experimento portanto inclui 6 grupos. Os dados são analisados comparando-se os grupos tratados com controle de veículo usando t-testes de Student não pareados.
[000353] Os compostos representativos oralmente administrados desta invenção foram descobertos ativos neste modelo experimental. Exemplo 25: Método de comprometimento cognitivo em esquizofrenia [000354] Comprometimento cognitivo é frequentemente associado com esquizofrenia e chegou a ser reconhecido como um elemento núcleo do distúrbio, relacionando-se com a recuperação do paciente e reintegração na sociedade.
[000355] Interesse particular tem recentemente atraído um modelo farmacológico de disfunções cognitivas em esquizofrenia, que é baseado nos efeitos de antagonistas de receptor de glutamato NMDA tais como fenciclidina (PCP) e cetamina (Javitt e outro, Am. J. Psychiatry, Outubro de 1991, 148(10), 1301-1308) que prejudicam a atenção e aumentam a impulsividade e perseveração compulsiva em camundongos desempenhando uma tarefa complexa (Greco e outro, Psycopharmacology (Berl), Abril de 2005, 179(1), 68-76).
Materiais e Métodos [000356] Animais: Camundongos DBA/2N machos (Charles River, Italy) foram usados. Os camundongos pesaram 25 a 30 g no início dos experimentos, e foram alojados sob condições controladas de temperatura (21°C) com um ciclo de luz de 12 h e escuro de 12 h (luz em 7:00 da manhã e 7:00 da noite). Alimento (Rieper, Italy) foi disponível ad libitum. Os animais tiveram duas horas de acesso à água no final de cada teste do dia.
[000357] O aparelho de tarefa de tempo de reação serial de escolha cinco: O aparelho de teste consistiu de quatro câmaras de 21,6 x 17,8 x 12,7 cm (Med Associates Inc. USA), como previamente descrito (Greco
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91/103 e outro, Psychopharmacology (Berl), Abril de 2005, 179(1), 68-76).
Estímulos e registro de respostas, foram manejados por um Pacote SmartCtrl® 8 In/16 Out (Med Associates Inc. USA) com interface adicional por MED-PC for Windows (Med Associates Inc. USA). O programa vigente para a tarefa de 5-CSRT foi personalizadamente escrito.
[000358] Procedimentos comportamentais: habituação ao reforçador líquido e cutucada com o focinho nas cavidades. Os camundongos foram manipulados durante uma semana e seus pesos corporais registrados. Eles foram em seguida privados de água deixando-os 2 h de acesso à água no próximo entardecer até seus pesos corporais terem estabilizado (8 dias). Em seguida, durante os próximos dois dias os camundongos foram habituados em suas gaiolas de abrigo ao reforçador (solução de sacarose a 10%) usado posteriormente nos procedimentos operantes. Nos dois dias seguintes, os camundongos foram habituados às caixas operantes. Durante este estágio, solução de sacarose a 10% ficou disponível em uma pequena tigela colocada abaixo da cavidade receptáculo da caixa. Primeiro, os camundongos tiveram de aprender que a cada 5 s a recompensa de líquido fica disponível em uma xícara pequena na cavidade receptáculo. Durante este período, entradas da cabeça foram registradas. Durante o período seguinte, os camundongos foram treinados a cutucar com seus focinhos as cavidades iluminadas. Imediatamente após uma cutucada no receptáculo de água uma LED no fundo de uma das cavidades foi ligada. Uma cutucada com o focinho na cavidade iluminada extinguiu o estímulo luminoso e a caneca de líquido forneceu uma recompensa de líquido de 0,01 mL na cavidade receptáculo. Qualquer resposta em uma das outras quatro cavidades não teve nenhuma consequência e não foi registrada. O estímulo luminoso foi apresentado em todas as cinco cavidades em ordem aleatória. Um camundongo foi transferido para a
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92/103 tarefa de 5-CSRT após ter completado pelo menos 50 experiências de cutucada com o focinho recompensado em uma sessão de 30 min. [000359] A tarefa de tempo de reação serial de escolha cinco. O início da sessão foi sinalizado por iluminação da luz da casa e a liberação de uma recompensa líquida de 0,01 mL. Cutucada com o focinho na cavidade receptáculo iniciou a primeira experiência. Após um atraso fixo (o intervalo interexperiência, ITI), a LED no fundo de uma das cavidades progrediu durante um curto período. O estímulo de LED foi apresentado o mesmo número de vezes em cada cavidade durante uma sessão completa, com a ordem de apresentação randomizada pelo computador. Enquanto a luz ficou ligada, e durante um curto período posteriormente (o controle limitado), as respostas na cavidade que foi iluminada (resposta correta) resultaram na recompensa de líquido. As respostas nas cavidades que não foram iluminadas (respostas incorretas) ou falência em responder dentro do controle limitado (omissões) fizeram as luzes da casa serem desligadas durante um curto período (tempo de folga). As respostas nas cavidades enquanto a luz da casa ficou desligada reiniciaram o tempo de folga. Após a liberação da recompensa de líquido, ou no fim do tempo de folga, o camundongo iniciou a próxima experiência cutucando seu focinho na cavidade receptáculo. As respostas executadas nas cavidades após uma resposta correta (respostas de perseverança), ou após o fim do tempo de folga antes da cutucada com o focinho na cavidade receptáculo, resultaram em um período de tempo de folga. As respostas nas cavidades durante o ITI (respostas antecipatórias) também resultaram em um período de tempo de folga. Após as respostas antecipatórias, uma cutucada com o focinho na cavidade receptáculo reiniciou a experiência em curso. Cada sessão diária consistiu de 100 experiências ou 30 min de teste, seja qual for que foi completado mais cedo, após o que todas as luzes foram desligadas e outras respostas não tiveram
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93/103 nenhum efeito. Na primeira sessão do plano de teste, o estímulo e controle limitado cada qual durou 1 min e, dependendo do desempenho individual, eles foram progressivamente reduzidos para 1 s. A duração do estímulo foi reduzida na seguinte sequência: 60, 30, 10, 5, 2,5, 2, 1,5 e 1 s (linha de base). O ITI e tempo de folga ambos duraram 2 s durante a primeira sessão e o ITI foi aumentado para 5 s em sessões subsequentes; o tempo de folga não foi mudado. Durante todo o período de treinamento e experimentos cada camundongo teve uma sessão por dia em uma tarefa de 5-CSRT.
[000360] Fármacos e esquemas de tratamento. O composto do teste é dissolvido em água e é administrado intraperitonealmente (i.p.) na dose de 10 mg/kg. Cinco minutos após o tratamento, os camundongos foram injetados com veículo (salina) ou PCP (1,5 mg/kg) e 10 min depois eles iniciaram a sessão de teste. Em cada experimento as várias combinações do composto do teste com veículo ou PCP são administradas de acordo com um projeto ajustado ao latin. Pelo menos 48 h são deixadas entre os dias de teste de fármaco. Durante estes dias intermediários, os camundongos são testados na tarefa de 5-CSRT para re-estabelecer o desempenho de referência e checar quanto a quaisquer efeitos residuais de fármacos.
[000361] Análise estatística: As principais variáveis dependentes selecionadas para análise são: (a) a porcentagem de respostas corretas (respostas corretas totais/ respostas corretas totais + incorretas totais x 100); (b) porcentagem de omissões (omissões totais/ respostas corretas totais + respostas incorretas totais + omissões totais x 100); (c) o número de respostas antecipatórias nas cavidades durante o ITI; (d) o número de respostas de perseverança nas cavidades após uma resposta correta. As respostas corretas e omissões, como porcentagens, são transformadas de acordo com a fórmula 2arcsin(SQRT (%X/100)), para normalizar as distribuições de acordo
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94/103 com o modelo ANOVA (Winer, 1971).
[000362] Os efeitos do composto do teste (n = 12) em déficits induzidos por PCP na tarefa de 5-CSRT foram analisados independentemente por meio de um ANOVA de 2 x 2 objetos com os fatores Fármaco (composto do teste) e PCP. Subsequentemente, os métodos de grupo de tratamento são comparados usando um teste de Tukey-Kramer pós-hoc. Software estatístico (SAS Institute Inc., USA) foi conduzido em computador Micro VAX 3500 (Digital, USA).
[000363] PCP causa um efeito profundo no desempenho de atenção de camundongos DBA/2N aumentando as respostas antecipatórias e de perseverança.
[000364] Os compostos representativos desta invenção, administrados 10 mg/Kg i.p., reverteram o aumento induzido por PCP nas respostas antecipatórias e de perseverança, sustentando o uso deste tipo de compostos para o tratamento de distúrbios psiquiátricos. Exemplo 26: Inibição de pré-pulso de susto em camundongos e ratos.
[000365] Inibição de pré-pulso (PPI) é um fenômeno de espécies contrárias (isto é, está presente em mamíferos variando de camundongos a seres humanos), ainda está relativamente ausente entre pacientes esquizofrênicos. A capacidade reduzida de filtrar entre estimulação auditória irrelevante é uma característica considerada contribuir para certas manifestações destas condições incluindo inatenção, distração, e déficits cognitivos. O procedimento de PPI é usado para estimar a capacidade do indivíduo de barrar ou filtrar a informação ambiental. No acústico (modelo de susto) da barreira sensório-motora, um estímulo acústico fraco (pré-pulso) diminui a resposta de recuamento reflexivo (susto) produzida por um segundo estímulo mais intenso (o pulso). Fármacos como dizocilpina (MK-801) ou anfetamina rompem a PPI e representam um modelo animal de esquizofrenia. Fármacos antipsicóticos são capazes de prevenir déficit
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95/103 de PPI. O teste é bastante útil para avaliar fármacos antipsicóticos potenciais.
[000366] Similarmente algumas linhagens de camundongos tal como o DBA/J exibem um comprometimento espontâneo de PPI que pode ser revertido por fármacos antipsicóticos e são também usadas como modelo animal de esquizofrenia.
[000367] PPI em rato: Ratos Wistar ou Sprague-Dawley (pesando 200 a 300 g) ou camundongos DBA/2J de 3 semanas de idade foram usados. O aparelho de susto (San Diego Instruments, CA) consistiu de 12 gaiolas transparentes de plástico, colocadas individualmente em um armário à prova de som, equipado com um assoalho de plataforma móvel ligado a um sensor que registra movimentos verticais da plataforma. A reação de susto foi evocada por estímulos acústicos liberados por um alto-falante suspenso acima das gaiolas e conectado a um gerador acústico. A força transitória resultante dos movimentos da plataforma evocados pela reação de susto foi registrada com um computador PC durante uma janela de registro de 200 ms medida do início do estímulo acústico, digitalizada e armazenada no computador para outra avaliação. A amplitude da resposta de susto foi medida durante a janela de registro total (200 ms) e um valor médio de amplitude foi considerado para outra avaliação. Os ratos controles e tratados foram colocados nas gaiolas de teste individualmente. Após 5 min de habituação (ruído inofensivo de fundo, 65 dB), dois tipos de estímulos acústicos foram usados em ordem aleatória: estímulo acústico sozinho [120 dB, 40 ms, (P)] ou o estímulo procedido por um pré-pulso [75 dB, 20 ms (PP)] aplicado 100 ms antes do estímulo. Durante cada sessão experimental 20 experiências de cada tipo foram apresentadas com intervalo interestímulo de 20 s. As amplitudes foram calculadas por média para cada animal individual, separadamente para ambos os tipos de experiências (estímulo sozinho ou estímulo precedido pelo pré
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96/103 pulso). O percentual de PPI foi calculado com a seguinte fórmula: 100 [(amplitude de susto média para experiências de pré-pulso + pulso/ amplitude de susto média para experiências de pulso sozinho) x 100] isto é 100 - (PP/P) x 100. Um valor alto do %PPI calculado indicou que o pré-pulso inibiu a resposta a um estímulo de pulso, enquanto um valor baixo indicou inibição mais fraca por pré-pulso. Déficits da barreira sensório-motora foram induzidos por MK-801 (0,2 mg/kg) administrado ip 5 min antes do teste ou anfetamina (2,5 mg/kg) administrada sc 10 min antes do teste. Os compostos representativos oralmente administrados desta invenção foram descobertos ativos neste modelo experimental, revertendo o déficit de PPI induzido por MK-801 (Figura 4) ou por anfetamina.
[000368] PPI em camundongos DBA: Camundongos DBA/2J e C57BL/6J de 3 semanas de idade machos foram usados.
A detecção de resposta de susto acústico e PPI foi realizada como descrito em Bortolato e outro. Psychopharmacology, 2007, Oct; 194(3): 361-9.
[000369] Em cada experimento, os camundongos foram designados receber compostos da invenção ou veículo e foram testados na sessão de PPI usando um projeto entre objetos.
[000370] O percentual de PPI foi calculado com a seguinte fórmula: 100 - [(amplitude de susto média para experiências de pré-pulso + pulso / amplitude de susto média para experiências de pulso sozinho) x 100] isto é 100 - (PP/P) x 100. A magnitude da resposta de susto acústico foi calculada como a resposta média para todas as experiências de pulso sozinho, excluindo os primeiro e último blocos de cinco experiências de pulso sozinho apresentados.
[000371] Os compostos representativos oralmente administrados desta invenção foram descobertos ativos neste modelo experimental reduzindo o déficit de PPI de camundongos BDA/2J.
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97/103 [000372] (Figura 4: Efeito de cloridrato de 2-[2-(3butoxifenil)etilamino]-N,N-dimetilacetamida (NW-3509) em rompimento de PPI por MK-801 em ratos. Os dados são expressos como média + SEM de n = 10 animais. p<0,01 indica diferença estatisticamente significante entre veículo e MK-801. *p<0,05 **p<0,01 indica diferenças estatisticamente significantes entre animais tratados por veículo + MK801 e animais tratados com cloridrato de 2-[2-(3-butoxifenil)etilamino]Ν,Ν-dimetilacetamida (NW-3509). A análise de variância seguida por teste de Dunnet.)
Exemplo 27: Privação de sono paradoxal em ratos.
[000373] As ligações psicopatológicas e neurobiológicas entre o sono e fenômenos psicóticos foram evidenciadas por várias observações clínicas clássicas e relatos psicológicos. Pacientes esquizofrênicos exibem insônia severa, juntamente com várias alterações estruturais da arquitetura do sono, tal como uma redução em duração e latência de sono REM, bem como uma diminuição em tempo de SWS (Sono de Onda Lenta). Numerosos estudos têm demonstrado que privação de sono prolongada é realmente conducente a vários distúrbios psicológicos transitórios, incluindo construções verbais prejudicadas, pensamento desorganizado, despersonalização e alterações perceptuais, variando de transtornos menores e sensações corpóreas anormais à alucinações acústicas e visuais complexas. Tipicamente, estes distúrbios são indistinguíveis de fenômenos psicóticos, porém são normalmente extinguidos seguindo um sono recuperador prolongado. Diversos estudos têm documentado que seguindo um período de privação de sono forçada, os ratos exibem durante um tempo limitado uma disposição paradoxal de mudanças comportamentais, tais como comportamento estereotipado e hiperatividade. Além disso, privação de sono em ratos realça a reação de susto e rompe a PPI, este efeito é dependente do tempo e reversível por fármacos antipsicóticos (Gessa,
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GL e outro (1995) European Neuropsychopharmacology 5, 89-93). Tais fenômenos são comumente interpretados como relevantes para psicose, visto que eles são também tipicamente produzidos por agentes psicotomiméticos em ratos. O modelo de privação de sono em ratos pode ser considerado um modelo de mania.
[000374] Animais: Ratos Sprague-Dawley (pesando 200 a 300 g) foram usados.
[000375] Métodos: O procedimento para induzir privação de sono paradoxal (SD) em ratos é baseado no método de plataforma (modificado por Jouvet, e outro (1964). Journal of Physiology (Paris), 56, 381). Os ratos foram mantidos em uma plataforma Plexiglas pequena (7 cm em diâmetro) dentro de um tanque fundo cheio de água. Cada plataforma foi circundada por água até 1 cm, abaixo da superfície. Péletes de comida e garrafas de água foram localizadas em uma grade no topo do tanque. Durante todo o estudo de SD, a temperatura da sala experimental e da água dentro do tanque foi mantida a 23 ± 1°C. Os ratos de controle são colocados na sala experimental, em suas gaiolas de abrigo ou em tanques de água equivalentes àqueles usados para SD, porém com uma plataforma de 12 cm de diâmetro, que os permite alcançar o sono REM sem cair na água. No fim do período de SD (72 h), os ratos foram imediatamente secos e colocados nas câmaras de susto (para medição de PPI) ou nas gaiolas de atividade (hiperatividade) para teste comportamental. A água no tanque foi trocada diariamente durante todo o período de SD. Os ratos de controle foram mantidos na mesma sala como os ratos privados de sono durante a duração de sua SD. Os compostos a serem testados foram administrados antes do teste de PPI ou comportamental.
[000376] Análise de dados: Para cada animal, as amplitudes de susto médias para a primeira e a segunda metades do segundo período da sessão (blocos, seis experiências de pulso sozinho cada) foram
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99/103 analisadas com uma análise de dois modos ou três modos de variância (ANOVA), com pré-tratamento (onde presente) e tratamento como fatores entreobjetos e blocos como medidas repetidas. O percentual de PPI foi calculado com a seguinte fórmula: 100 - [(amplitude de susto média para experiências de pré-pulso + pulso /amplitude de susto média para experiências de pulso sozinho) x 100] isto é 100 - (PP/P) x 100 e analisado em ANOVAs de multifator (com modelo específico e comparações observadas abaixo para cada experimento) com as diferentes combinações de injeções para pré-tratamento e tratamento como fatores entre objetos e tipos de experiência como medidas repetidas. Análises pós-hoc foram realizadas usando teste de Tukey. Os dados de atividade locomotora foram analisados usando a análise de um ou dois modos de variância (ANOVA) para medidas repetidas quando apropriado, seguida por teste de Tukey como testes pós-hoc. [000377] Os compostos representativos oralmente ou intraperitonealmente ou subcutaneamente administrados desta invenção foram descobertos ativos neste modelo experimental reduzindo o déficit de PPI e hiperatividade induzida por privação de sono.
Exemplo 28: Teste de sensibilização comportamental induzida por cocaína [000378] Adicção de droga é um comportamento patológico caracterizado por ingestão e procura por droga compulsiva. Um modelo animal destas mudanças comportamentais é o aumento duradouro em atividade locomotora induzido por administração repetida de drogas psicoestimulantes em roedores (Robinson Τ. E. e Berridge K.C. Brain Res. Brain Res. Rev. (1993) 18, 247-91) conhecido como sensibilização comportamental induzida por droga. O efeito de compostos testes foi avaliado em um modelo de sensibilização comportamental induzida por cocaína em rato.
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100/103 [000379] Aparelho de atividade locomotora: Ratos Wistar machos pesando 200 a 250 g na chegada foram usados. A atividade locomotora foi medida em dezesseis gaiolas pendentes de arame de metal idênticas cada qual medindo 36 cm (comprimento) x 25 cm (largura) x 20 cm (altura). Cada gaiola continha dois grupos de fotocélulas detectoras de emissores de infravermelho posicionadas junto ao eixo longo 1 cm acima do assoalho de grade e 8 cm da frente e parte posterior da gaiola. Ruído de fundo foi fornecido por um gerador de ruído inofensivo. O movimento dentro das gaiolas produziu interrupções de fotocélula, que foram automaticamente registradas por um computador compatível a IBM.
[000380] Procedimento de sensibilização e tratamento: Os animais foram habituados às câmaras de atividade locomotora durante 2 a 3 dias consecutivos antes do experimento. Os ratos receberam 5 injeções i.p. diárias de cocaína (15 mg/kg) ou solução salina e o composto do teste (0,1-100 mg/kg) ou seu veículo e a atividade locomotora foi registrada durante 3 h. Dez dias após a última injeção de cocaína ou salina (dia 15), os animais foram desafiados com 15 mg/kg de cocaína na ausência do composto do teste e a atividade locomotora foi novamente monitorada durante 3 h.
[000381] Pelo 50° dia de tratamento com cocaína, os animais prétratados i.p. com veículo mostraram uma resposta locomotora aumentada (20% maior do que o primeiro dia, p < 0,05). Dez dias após a última injeção de cocaína ou solução salina, os animais foram desafiados com 15 mg/kg de cocaína na ausência do composto do teste e a atividade locomotora foi novamente monitorada durante 3 h. Os ratos previamente tratados com cocaína e que não tinham recebido o composto do teste são supostos mostrar uma resposta de atividade locomotora aumentada à cocaína (30% maior do que o primeiro dia, p <0,05). Se os ratos que foram pré-tratados com o composto do teste
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101/103 durante o tratamento de cocaína de 5 dias não mostrarem um aumento na atividade locomotora, o composto do teste será considerado ter um efeito na prevenção de adicção de drogas psicoestimulantes (Koob G. F., Sanna P. P., Bloom F. E. Neuron (1998) 21: 467-476; Robinson T. E., Berridge K. C. Brain Res Brain Res Rev (1993) 18: 247-291).
[000382] Análise estatística: Os dados (número total de quebras de viga em 3 horas) foram analisados usando um ANOVA de dois modos com medidas repetidas em um fator incluindo os quatro grupos experimentais (isto é, solução salina/veículo, solução salina/composto do teste, cocaína/veículo e cocaína/composto do teste) e dois pontos do tempo (dia 1 e dia 5) seguido por uma análise de efeitos simples. Um segundo ANOVA de dois modos com medidas repetidas em um fator foi usado para comparar o dia 1 e o dia de desafio seguido por um teste pós-hoc de Newman-Keuls.
[000383] Os compostos representativos oralmente administrados desta invenção foram descobertos ativos neste modelo experimental.
Exemplo 29: Irritação de bexiga aguda por ácido acético em ratos [000384] Os experiments foram realizados usando ratos Sprague Dawley fêmeas anestesiados adultos (170 a 200 g). Um cateter (PE-50) foi inserido por meio de uma incisão abdominal de linha média na bexiga através da cúpula da bexiga, e em seguida a pressão intravesical foi medida para monitorar a atividade da bexiga durante a infusão contínua de ácido acético a 0,15%. Infusão intravesical contínua de ácido acético irrita a bexiga e reduz os intervalos intercontrações (ICI) em ratos anestesiados. ICIs, pressão de contração máxima, e limiares de pressão induzindo contração de bexiga reflexa foram medidos antes e após infusão intravesical de ácido acético em ratos tratados com compostos da invenção.
[000385] Os compostos representativos intraperitonealmente ou intravenosamente administrados desta invenção foram descobertos
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102/103 ativos neste modelo experimental.
Exemplo 30: Irritação de bexiga intermediária por ciclofosfamida (CYP) em ratos [000386] Os experimentos foram realizados usando ambos os ratos Sprague Dawley fêmeas anestesiados e conscientes adultos (170 a 200 g). Cistite química foi induzida por CYP, que é metabolizada para acroleína, um irritante eliminado na urina. CYP (150 mg/kg/i.p.) foi administrada um dia antes do experimento. Pré-tratamento com CYP causa irritação da bexiga e esvaziamentos muito frequentes com um ICI de cerca de 150 a 200 segundos entre as bexigas vazias.
[000387] Os compostos representativos intraperitonealmente ou intravenosamente administrados desta invenção aumentaram o ICI tanto em ratos conscientes quanto anestesiados usados neste modelo experimental.
Exemplo 31: Teste de enxaqueca em ratos [000388] Animais e cirurgia: Ratos Wistar machos (250 a 350 g) foram anestesiados com pentobarbital de sódio (50 mg/kg i.p.) dissolvido em solução salina.
[000389] A traqueia e a artéria femoral esquerda foram canuladas para ventilação artificial (55 incursões/min) e para medição da pressão sanguínea média (MBP) respectivamente. A veia femoral foi canulada para a administração intravenosa de agentes de teste.
[000390] A temperatura corporal foi mantida a 37-38°C por controle automático de uma almofada de aquecimento. Os animais foram colocados em uma estrutura estereotáxica e uma incisão longitudinal foi feita no couro cabeludo. Uma cavidade de broca pequena de dentista foi furada no crânio e um eletrodo bipolar de aço inoxidável (Plastic One MS 306) foi introduzido no ramo oftálmico esquerdo do gânglio trigeminal (3,8 mm dorsal ao bregma, 2,5 mm lateral da linha média e
9,5 mm abaixo da superfície dural) e preso com cimento dental. A
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103/103 colocação correta do eletrodo foi confirmada por uma estimulação elétrica breve, que causa movimento do maxilar devido à ativação da fibra trigeminal. Após a remoção do cérebro, a posição correta do eletrodo na fibra, foi visualmente checada no fim de cada experimento. [000391] Uma segunda cavidade foi furada ipsilateral do eletrodo (1,5 mm rostral ao bregma, e 1,5 mm lateral da sutura sagital) e uma sonda de agulha (diâmetro da ponta de 0,8 mm) de um fluxômetro laser doppler foi fixada apontando com sua ponta para um ramo da artéria cerebral média (MCA) e a alteração de Fluxo Sanguíneo Cerebral (CBF) registrada on-line pelo sistema Laser doppler PeriFlux 4001.
[000392] Artefatos da leitura com Laserdopplerdurante a estimulação elétrica do gânglio trigeminal devido aos movimentos musculares foram prevenidos por um bolos de injeção i.v. do bloqueador neuromuscular brometo de pancurônio (0,6 mg/kg i.v.).
[000393] Anestesia e bloqueio neuromuscular foram mantidos durante todo o experimento com uma infusão de pentobarbital de sódio e pancurônio (12,5 mg/kg/h + 2,4 mg/kg/h, respectivamente).
[000394] Protocolo experimental: No fim da cirurgia, uma pausa de trinta minutos foi executada a fim de estabilizar os parâmetros medidos. [000395] O CBF em repouso foi aumentado por estimulação elétrica com pulso retangular de 0,5 ms de comprimento, 1-10 Hz, 0,5-1 mA durante períodos de 30 s. Após duas estimulações de pré-fármaco médias, veículo ou fármacos foram administrados.
[000396] Os compostos representativos intravenosamente administrados desta invenção reduziram o aumento no fluxo sanguíneo induzido por estimulação trigeminal.

Claims (35)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula geral (I):
    na qual:
    X é -O-, -S- ou -SO2-;
    Y é hidrogênio, OH ou O(C1-C4)alquila;
    Z é =O ou =S;
    R é (C3-Cw)alquila; ®-trifluoro(C3-Cw)alquila;
    Ri e R2 são, independentemente, hidrogênio, hidróxi, (C1-C8)alcóxi, (C1-C8) alquiltio, halo, trifluorometila ou 2,2,2-trifluoroetila; ou um de R1 e R2 está na posição orto a R-X- e, tomados juntos com o mesmo o—
    Ro—<
    R-X-, representam um grupo o— onde Ro é (C2C9)alquila;
    R3 e R'3 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C4)alquila;
    R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio, (C1-C4)alquila; ou R4 é hidrogênio e R5 é um grupo selecionado de -CH2-OH, -CH2-O(C1-C6)alquila, -CH(CH3)-OH, -(CH2)2-S-CH3, benzila e 4-hidroxibenzila; ou R4 e R5, tomados juntos com o átomo de carbono adjacente, formam um resíduo de (C3-C6)cicloalquila;
    R6 e R7 são independentemente hidrogênio ou (C1-C6)alquila; ou tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente formam um heterociclo saturado monocíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente
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  2. 2/11 contendo um heteroátomo adicional escolhido entre -O-, -S- e -NRsonde Rs é hidrogênio ou (C1-C6) alquila;
    com a condição de que quando X for -S- ou -SO2-,então Y não seja OH ou O(Ci-C4) alquila;
    se for o caso, como único isômero ótico na forma isolada ou mistura dos mesmos em qualquer proporção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que:
    X é -O-, -S-;
    Y é hidrogênio, OH ou O(C1-Cs)alquila;
    Z é =O ou =S;
    R é (C4-C?)alquila ou ®-trifluoro(C4-C6)alquila;
    R1 e R2 são, independentemente, hidrogênio, (C1-C4)alcóxi, halo, trifluorometila ou 2,2,2-trifluoroetila; ou um de R1 e R2 está na posição orto a R-X- e, tomados juntos com o mesmo R-X-, representam o— r—<
    um grupo onde Ro é (C2-Cõ)alquila;
    R3 e R'3 são, independentemente, hidrogênio ou (C1Ce)alquila;
    R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C4)alquila; ou R4 é hidrogênio e R5 é um grupo selecionado de -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C3)alquila, -(CH2)2-S-CH3, benzila e 4-hidroxibenzila;
    R6 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C4)alquila; ou tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente formam um heterociclo saturado monocíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional escolhido entre -Oe -NRs- onde Rs é hidrogênio ou (C1-C3) alquila;
    com a condição de que quando X for -S-, então Y não seja OH ou O(C1-C3) alquila;
    se for o caso, como único isômero ótico na forma isolada ou
    Petição 870190085584, de 30/08/2019, pág. 119/130
  3. 3/11 mistura dos mesmos em qualquer proporção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que:
    X é -O-, -S-;
    Y é hidrogênio ou O(C1-C3)alquila;
    Z é =O ou =S;
    R é (C4-C7)alquila ou ®-trifluoro(C4-C6)alquila;
    Ri e R2 são, independentemente, hidrogênio, (C1-C3)alcóxi, flúor, cloro, trifluorometila ou 2,2,2-trifluoroetila; ou um de Ri e R2 está na posição orto a R-X- e tomados juntos com o mesmo R-X-, o— r—<
    representam um grupo onde R0 é (C3-C4)alquila;
    R3 e R'3 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C3)alquila;
    R4 e R5 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C4)alquila; ou R4 é hidrogênio e R5 é um grupo selecionado de -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C3)alquila, benzila e 4-hidroxibenzila;
    R6 e R7 são, independentemente, hidrogênio ou (C1C3)alquila; ou tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente formam um heterociclo saturado monocíclico de 5 a 6 membros, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional escolhido entre -Oe -NR8-, onde R8 é hidrogênio ou (C1-C3) alquila;
    com a condição de que quando X for -S-, então Y não seja O(Ci-C3) alquila;
    se for o caso, como único isômero ótico na forma isolada ou mistura dos mesmos em qualquer proporção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    X é -O-;
    Petição 870190085584, de 30/08/2019, pág. 120/130
    4/11
    Y é hidrogênio;
    Z é =O;
    R é (C4-Ce)alquila;
    Ri e R2 são, independentemente, hidrogênio ou halo, preferivelmente flúor;
    R3, R'3, R4 e R5 são hidrogênio;
    Re e R7 são, independentemente, hidrogênio ou (CiC3)alquila;
    se for o caso, como único isômero ótico na forma isolada ou mistura dos mesmos em qualquer proporção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre:
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-acetamida
    2-[2-(3-Pentiloxifenil)-etilamino]-acetamida
    2-[2-(3-Hexiloxifenil)-etilamino]-acetamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N-metilacetamida
    2-[2-(3-Pentiloxifenil)-etilamino]-N-metilacetamida
    2-[2-(3-Hexiloxifenil)-etilamino]-N-metilacetamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
    2-[2-(3-Butilsulfonilfenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-(N'-hidróxi)etilamino]-N,Ndimetilacetamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-(N'-metóxi)etilamino]-N,Ndimetilacetamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-(N'-propóxi)etilamino]-N,Ndimetilacetamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetil-tioacetamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-2-metilpropilamino]-N,Ndimetilacetamida
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    5/11
    2-{2-[3-(4,4,4-Trifluorobutóxi)fenil]-etilamino}-N,Ndimetilacetamida
    2-[2-(3-Butiltiofenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
    2-[2-(3-Butóxi-2-clorofenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
    2-[2-(3-Butóxi-2-fluorofenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
    2-[2-(3-Butóxi-4-metoxifenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dietilacetamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dipropilacetamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dibutilacetamida
    2-[2-(3-Pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
    2-[2-(3-Hexiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-1-pirrolidin-1-il-etan-1-ona
    2-[2-(3-Pentiloxifenil)-etilamino]-1-pirrolidin-1-il-etan-1-ona
    2-[2-(3-Hexiloxifenil)-etilamino]-1-pirrolidin-1-il-etan-1-ona
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilpropanamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-3-hidróxi-N,Ndimetilpropanamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-3-metóxi-N,Ndimetilpropanamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-3-propóxi-N,Ndimetilpropanamida
    2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-2,N,N-trimetilpropanamida
    2-[2-(3-Pentiloxifenil)-etilamino]-2,N,N-trimetilpropanamida
    2-[2-(3-Hexiloxifenil)-etilamino]-2,N,N-trimetilpropanamida (S)-2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-propanamida (S)-2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N-metilpropanamida (S)-2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilpropanamida (R)-2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-propanamida (R)-2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N-metilpropanamida
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  6. 6/11 (R)-2-[2-(3-Butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilpropanamida
    2-[2-(3-Butóxi-2-trifluorometilfenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida
    2-[2-(3-Butóxi-4-trifluorometilfenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida
    2-[2-(3-Butóxi-5-trifluorometilfenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida se for o caso, como único isômero ótico na forma isolada ou mistura dos mesmos em qualquer proporção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preferivelmente seu sal com ácido hidroclórico ou metanossulfônico.
    6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida, 2-[2-(3-butóxi-2,6-difluorofenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida, 2-[2(3-pentiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida, ou 2-[2-(3hexiloxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida, e os sais farmacêuticos aceitáveis dos mesmos.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,N-dimetilacetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é o cloridrato ou o metanossulfonato.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que:
    X é -SO2-; ou
    Y é OH ou O(C1-C4)alquila; ou
    Z é =S; ou
    R é (C9-Cw)alquila ou o-trifluoro(C3-Cw)alquila; ou
    Ri e/ou R2 são diferentes de hidrogênio; ou
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    7/11 ambos R3 e R'3 são diferentes de hidrogênio; ou ambos R4 e R5 são diferentes de hidrogênio, porém não formam um resíduo de (C3-C6)cicloalquila quando tomados juntos com o átomo de carbono adjacente; ou
    R6 e R7, tomados juntos com o átomo de nitrogênio adjacente formam um heterociclo saturado de 5 a 6 membros monocíclico, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional escolhido entre -O-, -S- e -NR8-, onde R8 é hidrogênio ou (C1-C6) alquila;
    com a condição de que quando X for -S- ou SO2-, então Y não é OH ou O(C1-C4)alquila;
    se for o caso, como único isômero ótico na forma isolada ou mistura dos mesmos em qualquer proporção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento ativo como modulador de canal de sódio e/ou cálcio para o tratamento de patologias onde o(s) mecanismo(s) referido(s) acima desempenha(m) um papel patológico, que é um distúrbio neurológico, cognitivo, psiquiátrico, inflamatório, urogenital ou gastrointestinal, o referido medicamento sendo substancialmente livre de qualquer atividade inibitória de MAO ou tendo atividade inibitória de MAO significantemente reduzida.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na reivindicação 11.
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na
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    8/11 reivindicação 11.
  14. 14. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na reivindicação 11.
  15. 15. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na reivindicação 11.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na reivindicação 11, em que o distúrbio é um distúrbio neurológico selecionado dentre dor e enxaqueca.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na reivindicação 16, em que dor é uma síndrome de dor neuropática ou uma síndrome de dor inflamatória.
  18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na reivindicação 16, em que dor é uma dor aguda ou crônica.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na reivindicação 11, em que o distúrbio é um distúrbio neurológico selecionado de mal de Alzheimer, mal de Parkinson, epilepsia, síndrome das pernas inquietas, acidente vascular cerebral ou isquemia cerebral.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na reivindicação 11, em que o distúrbio é um processo inflamatório que afeta todos os sistemas corporais tal como o sistema musculoesquelético, uma condição artrítica, um distúrbio que afeta a pele e tecidos relacionados, um distúrbio do sistema respiratório ou um
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    9/11 distúrbio do sistema imune e endocrinológico.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na reivindicação 11, em que o distúrbio é um distúrbio cognitivo e/ou psiquiátrico selecionado de comprometimento cognitivo brando, depressão, distúrbio bipolar, mania, esquizofrenia, psicose, ansiedade e adicção.
  22. 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na reivindicação 11, em que o distúrbio é um distúrbio urogenital.
  23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido na reivindicação 11, em que o distúrbio é um distúrbio gastrointestinal.
  24. 24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso como definido em qualquer uma das reivindicações 11 e 16 a 23, em que o referido composto é associado com um ou mais outros agentes terapêuticos.
  25. 25. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento ativo como modulador de canal de sódio e/ou cálcio para o tratamento de patologias onde o(s) mecanismo(s) referido(s) acima desempenha(m) um papel patológico, que é um distúrbio neurológico, cognitivo, psiquiátrico, inflamatório, urogenital ou gastrointestinal, o referido medicamento sendo substancialmente livre de qualquer atividade inibitória de MAO ou tendo atividade inibitória de MAO significantemente reduzida.
  26. 26. Uso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado
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    10/11 pelo fato de que o distúrbio é como definido em qualquer uma das reivindicações 15 a 22.
  27. 27. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que contém, como ingrediente ativo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, juntamente com materiais veículos orgânicos ou inorgânicos terapeuticamente inertes farmaceuticamente aceitáveis.
  28. 28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso para o tratamento de um distúrbio cognitivo e/ou psiquiátrico selecionado dentre comprometimento cognitivo brando, depressão, distúrbio bipolar, mania, esquizofrenia, psicose, ansiedade e adicção, em que o referido composto é associado com um ou mais outros agentes terapêuticos, em que o outro agente terapêutico é um agente antipsicótico típico ou atípico.
  29. 29. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o agente antipsicótico típico é haloperidol e o agente antipsicótico atípico é selecionado dentre risperidona e clozapina.
  30. 30. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o referido composto é 2-[2-(3-butoxifenil)etilamino]-N,N-dimetilacetamida ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o agente antipsicótico típico é haloperidol e o agente antipsicótico atípico é selecionado dentre risperidona e clozapina.
  31. 31. Composto de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o referido composto é o cloridrato ou metanossulfonato de 2-[2-(3-butoxifenil)-etilamino]-N,Ndimetilacetamida e o agente antipsicótico típico é haloperidol e o agente antipsicótico atípico é selecionado dentre risperidona e clozapina.
  32. 32. Composto de acordo com qualquer uma das
    Petição 870190085584, de 30/08/2019, pág. 127/130
    11/11 reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um distúrbio do sistema imune.
  33. 33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o sistema imune é esclerose múltipla ou outros distúrbios desmielinizantes.
  34. 34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento neurológico, cognitivo, psiquiátrico, inflamatório, urogenital ou gastrointestinal, em que os pacientes afetados pelo(s) distúrbio(s) são particularmente suscetíveis a efeitos colaterais indesejáveis devido à atividade inibitória de MAO.
  35. 35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento neurológico, inflamatório, urogenital ou gastrointestinal, em que os pacientes afetados pelo(s) distúrbio(s) são particularmente suscetíveis a efeitos colaterais indesejáveis devido à atividade inibitória de MAO
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