KR101967603B1 - 불소화 아릴알킬아미노카복스아미드 유도체 - Google Patents

불소화 아릴알킬아미노카복스아미드 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101967603B1
KR101967603B1 KR1020147002151A KR20147002151A KR101967603B1 KR 101967603 B1 KR101967603 B1 KR 101967603B1 KR 1020147002151 A KR1020147002151 A KR 1020147002151A KR 20147002151 A KR20147002151 A KR 20147002151A KR 101967603 B1 KR101967603 B1 KR 101967603B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethylamino
difluoro
butoxyphenyl
phenyl
acetamide
Prior art date
Application number
KR1020147002151A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140037941A (ko
Inventor
파올로 페바렐로
Original Assignee
뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. filed Critical 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이.
Publication of KR20140037941A publication Critical patent/KR20140037941A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101967603B1 publication Critical patent/KR101967603B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/06—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

화학식 I의 불소화 아릴알킬아미노카복스아미드 유도체, 이의 약제학적 염, 이를 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물, 및 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 것으로 기재되어 있는 신경학적, 정신의학적, 심혈관, 염증성, 안과, 비뇨생식기 및 위장관 질환을 포함한 광범위한 병태를 예방, 경감 및 치료하는데 유용한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서의 이의 용도가 기재되어 있다.
[화학식 I]
Figure 112014007932493-pct00094

상기 화학식 I에서,
W, J, n, R1, R2, R2', R3, R4, R5 및 R6은 명세서에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.

Description

불소화 아릴알킬아미노카복스아미드 유도체{FLUORINATED ARYLALKYLAMINOCARBOXAMIDE DERIVATIVES}
본 발명은, 불소화 아릴알킬아미노카복스아미드 유도체, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 목적인 불소화 아릴알킬아미노카복스아미드 유도체는 이온 채널(특히 나트륨 및/또는 칼슘 채널) 조절제로서 활성이며, 이에 따라, 상기 이온 채널 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 것으로 기재되어 있는 신경학적, 정신의학적, 심혈관, 염증성, 안과, 비뇨생식기 및 위장관 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 광범위한 병태를 예방, 경감 및 치료하는데 유용하다.
화학적 배경
WO 제2007/071311호에는 전압-개폐(voltage-gated) 칼슘 및/또는 나트륨 채널의 기능이상에 의해 야기되는 장애에 대해 칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서 활성인 약제의 제조에 사용되는 화학식 I의 전압-개폐 칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서의 치환된 2-페닐에틸아미노 유도체가 기재되어 있다.
화학식 I
Figure 112014007932493-pct00001
상기 화학식 I에서,
(a)
J는 상기 에틸아미노 쇄에 대해 파라 위치에서의 그룹 A-[(CH2)n-O]r-이고, 여기서:
n은 0 또는 1이고;
r은 1이고;
A는 트리플루오로메틸; 사이클로펜틸; 또는 할로 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고;
W는 (C1-C4)알콕시이고;
R은 수소이고;
R0는 수소; 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1은 수소; 하이드록시 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; 사이클로프로필메틸; 2-프로핀-1-일; 상기 벤젠 환 상에서 1개 또는 2개의 (C1-C2)알콕시 그룹으로 임의로 치환된 벤질; 티아졸릴; 질소원자를 함유하고, (C1-C2)알킬 그룹으로 임의로 치환된 5원 내지 6원 포화 헤테로사이클릴; 또는 헤테로사이클릴메틸(상기 헤테로사이클릴 그룹은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 (C1-C2)알킬, 하이드록시메틸 및 (C1-C2)알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클릴이다)이고;
R2는 수소; (C1-C4)알킬; 또는 페닐이고;
R3은 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 수소; 아미노, (C1-C4)알킬아미노, 디-(C1-C4)알킬아미노, 이미다졸릴 및 피롤리디닐로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬(여기서, 상기 이미다졸릴 및 상기 피롤리디닐 그룹은 (C1-C2)알킬 그룹으로 임의로 치환된다); 또는 벤질이거나;
R3과 R4는, 인접한 질소원자와 함께, (C1-C2)알킬 그룹으로 임의로 치환된 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 환을 형성하거나;
(b)
J는 상기 에틸아미노 쇄에 대해 파라 위치에서의 그룹 A-[(CH2)n-O]r-이고, 여기서:
n은 1이고;
r은 1이고;
A는 페닐; 또는 할로 그룹으로 치환된 페닐이고;
W는 수소이고;
R은 수소이고;
R0는 (C1-C2)알킬이고;
R1은 수소이고;
R2는 (C1-C2)알킬이고;
R3은 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 수소; 또는 (C1-C4)알킬이거나;
(c)
J는 수소이고;
W는 그룹 A-[(CH2)n-O]r-이고, 여기서:
n은 0, 1 또는 2이고;
r은 0 또는 1이고;
A는 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸; 사이클로프로필; 사이클로펜틸; 할로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 클로로 그룹으로 임의로 치환된 티에닐; 푸라닐; 1개 또는 2개의 메틸 그룹으로 임의로 치환된 이속사졸릴; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 상기 피리디닐 및 피리미디닐 환은 1개 또는 2개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환되고;
R은 수소; 또는 플루오로이고;
R0은 수소; 또는 (C1-C2)알킬이고;
R1은 이소프로필; 사이클로프로필메틸; 푸라닐메틸; 테트라하이드로푸라닐; 또는 테트라하이드로푸라닐메틸이고;
R2는 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R3은 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 수소; (C1-C2)알콕시, 아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디-(C1-C4)알킬아미노로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; 또는 헤테로사이클릴(여기서, 상기 헤테로사이클릴은 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴로부터 선택되고, (C1-C2)알킬 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)이거나;
R3과 R4는, 인접한 질소원자와 함께, 피롤리딘 환을 형성하고;
단, A가 (C1-C4)알킬, 트리플루오로메틸, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸인 경우, r은 1이고; 추가로, R1이 이소프로필인 경우, A는 트리플루오로메틸이고, n은 1이다.
WO 제2008/151702호에는 화학식 I의 전압-개폐 칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서의 치환된 2-[2-(페닐)-에틸아미노]알칸아미드 유도체, 경우에 따라, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 기재되어 있다.
화학식 I
Figure 112014007932493-pct00002
상기 화학식 I에서,
X는 -O-, -S- 또는 -SO2-이고;
Y는 수소, OH 또는 O(C1-C4)알킬이고;
Z는 =O 또는 =S이고;
R은 (C3-C10)알킬; ω-트리플루오로(C3-C10)알킬이고;
R1 및 R2는, 독립적으로, 수소, 하이드록시, (C1-C8)알콕시, (C1-C8)알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이거나; R1 및 R2 중의 하나는 R-X-에 대해 오르토 위치이고, 동일한 R-X-와 함께,
Figure 112014007932493-pct00003
그룹(여기서, R0는 (C2-C9)알킬이다)을 나타내고;
R3 및 R'3은, 독립적으로, 수소 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4 및 R5는, 독립적으로, 수소, (C1-C4)알킬이거나; R4는 수소이고, R5는 -CH2-OH, -CH2-O-(C1-C6)알킬, -CH(CH3)-OH, -(CH2)2-S-CH3, 벤질 및 4-하이드록시벤질로부터 선택된 그룹이거나; R4와 R5는, 인접한 탄소원자와 함께, (C3-C6)사이클로알킬 잔기를 형성하고;
R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬이거나; 인접한 질소원자와 함께, -O-, -S- 및 -NR8- 중에서 선택된 1개의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 5원 내지 6원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클(여기서, R8은 수소 또는 (C1-C6)알킬이다)을 형성하고;
단, X가 -S- 또는 -SO2-인 경우, Y는 OH 또는 O(C1-C4)알킬이 아니다.
상기 출원에 기재된 불소화 화합물은 WO 제2007/071311호 또는 WO 제2008/151702호에 의해 포함되지 않는다.
생물학적 배경
나트륨 채널은 세포 및 세포 망상구조에 걸쳐 신속하게 전기적 충격을 전달함으로써 운동으로부터 인지에 이르는 보다 상위의 과정을 조정함으로써 신경망에서 중요한 역할을 한다. 이러한 채널은 상이한 생물물리학적 상태 사이에서 스위칭되어 나트륨 이온에 대한 선택적 투과를 가능하게 하는 거대 막투과 단백질이다. 이러한 과정이 일어나게 하기 위해서는 막을 탈분극시키기 위해 활동 전위가 필요하므로 이들 채널을 전압-개폐성이라고 한다.
전압-개폐 나트륨 채널은 원래 테트로도톡신에 대한 민감성을 기준으로 낮은 나노몰(테트로도톡신 민감성, TTXs)로부터 높은 마이크로몰(테트로도톡신 저항성, TTXr)로 분류되었다. 이제까지, 10개의 상이한 나트륨 채널 α 아단위가 확인되었으며, Nav1.1 내지 Nav1.9로 분류되었다.
Nav1.1 내지 Nav1.4, Nav1.6 및 Nav1.7은 TTXs인 반면, Nav1.5, Nav1.8 및 Nav.1.9는 민감성 정도가 상이한 TTXr이다. Nav1.1 내지 Nav1.3 및 Nav1.6은 주로 CNS에서 발현되지만, Nav1.4 및 Nav1.5는 주로 근육(각각 골격 및 심장)에서 발현되고, Nav1.8 및 Nav1.9는 주로 소 후근 신경절(DRG)에서 발현된다.
성인 뉴런에는 정상적으로 존재하지 않는 TTX-s 나트륨 채널인 Nav1.3은 만성 신경 손상 후 설치류의 감각 뉴런 및 척수 뉴런에서 관찰되는 바와 같이 신경 손상 후 상향-조절된다[참조: Waxman S.G., Kocsis J.D., Black J. A.: "Type III sodium channel mRNA is expressed in embryonic but not in adult spinal sensory neurons, and is reexpressed following axotomy". J. Neurophysiol. 72, 466-470 (1994). Hains B.C., Klein J.P., Saab C.Y. et al.: "Upregulation of sodium channel Nav1.3 and functional involvement in neuronal hyperexcitability associated with central neuropathic pain after spinal cord injury". J. Neurosci. 23, 8881-8892 (2003). Hains B.C., Saab C.Y., Klein J.P. et al.: "Altered sodium channel expression in second-order spinal sensory neurons contributes to pain after peripheral nerve injury". J. Neurosci. 24, 4832-4839 (2004)], 말초 축삭절단 후 손상된 사람 신경에서 확인되고[참조: Coward K., Aitken A., Powell A. et al.: "Plasticity of TTX-sensitive sodium channels PNI and brain III in injured human nerves". Neuroreport 12, 495-500 (2001)], 사람 통증성 신경종에서 확인된다[참조: Black J. A., Nikolajsen L., Kroner K. et al.: "Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas". Ann. Neurol. 64(6), 644-653 (2008)]. Nav1.3 채널은 뉴런 과흥분성에 기여할 수 있는 몇 가지 특성을 나타낸다. 불활성화로부터의 신속한 회복, 및 작은/느린 탈분극에 대한 램프 응답 및 영구 전류를 생성하는 능력은 고빈도 흥분(high frequency firing)을 뒷받침할 수 있다. 흥미롭게도, 통증 상태에서 뉴런 흥분성을 증가시키는데 기여할 수 있는 신경 손상 후 증가된 회복률이 기재되어 있다[참조: Cummins T.R., Waxman S.G.: "Downregulation of Tetrodotoxin resistant sodium currents and upregulation of a rapidly repriming tetrodotoxin-sensitive sodium current in small spinal sensory neurons after nerve injury". J. Neurosci. 17, 3503-3514 (1997). Cummins T.R., Aglieco F., Renganathan M. et al.: "Nav1.3 sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inactivation display quantitative differences after expression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons". J. Neurosci. 21, 5952-5961 (2001). Lampert A., Hains B.C., Waxman S.G.: "Upregulation of persistent and ramp sodium current in dorsal horn neurons after spinal cord injury". Exp. Brain Res.174, 660-666 (2006)].
전체적으로, Nav1.3의 특이적 발현 및 생물물리학적 특성은 이러한 채널을 만성 통증과 관련된 TTX-민감성 이소성 방전의 생성에 관련될 수 있다.
Nav1.7 채널은 일차 DRG 통각수용기 뉴런에서 및 교감 신경절 뉴런에서 우선적으로 발현되는 TTX-s 채널이다. 이것은 작은 역치이하 탈분극에 대한 반응으로 전류를 생성할 수 있는 가능성을 결정하고, 채널이 역치 채널로서 작용할 수 있도록 하여, 기동 전위를 증폭시키는 불활성화 상태로부터 및 불활성화 상태로의 전이의 느린 운동학을 나타낸다[참조: Catterall W.A., Goldin A.L., Waxman S.G.: "International Union of Pharmacology. XLVII. Nomenclature and Structure-Function Relationships of Voltage-Gated Sodium Channels". Pharmacol. Rev. 57, 397-409 (2005)]. 지난 수년간에 걸쳐, 인간 유전자 연구에서 Nav1.7에 대한 SCN9A 유전자 인코딩의 단일 지점 돌연변이가 특정 통증 증후군에 직접적으로 연결되기 때문에 Nav1.7은 통증 연구에서 탁월한 역할을 하였다. 채널 활성화에 대한 역치를 낮추는 기능 획득 돌연변이는 우성-유전성 신경병증, 유전성 지단홍통증(IEM)과 관련되며, 이의 주요 증상은 따뜻한 온기 및 운동에 대한 반응으로 발 및 손에서의 심각한 화끈거리는 통증이다[참조: Dib-Hajj S.D., Rush A.M., Cummins T.R. et al.: "Gain-of-function mutation in Nav1.7 in familial erythromelalgia induces bursting of sensory neurons". Brain 128(8), 1847-1854 (2005). Dib-Hajj S.D., Rush A.M., Cummins T.R., Waxman S.G.: "Mutations in the sodium channel Nav1.7 underlie inherited erythromelalgia". Drug Discovery Today: Disease Mechanisms 3(3), 343-350 (2006)].
여러 회사들이 Nav1.7 특이 억제제에 대한 연구 프로그램을 수행하도록 장려하는 가장 흥미진진한 증거 중의 하나는, Nav1.7 유전자의 기능 상실 돌연변이가 선천성 무통각증(CIP)을 결정한다는 발견이다[참조: Cox J.J., Reimann F., Nicholas A.K. et al.: "An SCN9A channelopathy causes congenital inability to experience pain". Nature 444, 894-8 (2006)].
TTX-r 채널 Nav 1.8은 오로지 말초 감각 뉴런에서만 발현된다. 느린 불활성화 운동학, 신속한 리프라이밍(repriming), 활성화 및 불활성의 탈분극 역치는 탈분극 섬유에서 활동 전위 흥분(action potential firing)을 유지하는데 이상적이도록 만든다[참조: Elliott A. A., Elliott J.R.: "Characterization of TTX-sensitive and TTX-resistant sodium currents in small cells from adult rat dorsal root ganglia". J. Physiol. 463, 39-56 (1993). Akopian A.N., Souslova V., England S. et al.: "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways". Nat. Neurosci. 2, 541-548 (1999). Renganathan M., Cummins T.R., Waxman S.G.: "Contribution of Nav1.8 sodium channels to action potential electrogenesis in DRG neurons". J. Neurophysiol. 86, 629-640 (2001)]. 그러나, 면역조직화학적 연구에서 동물 및 최근에 사람에서 관찰된 말초 손상 부위에서의 Nav1.8 단백질의 특이적인 전좌 및 재분포[참조: Novakovic S.D., Tzoumaka E., McGivern J.G. et al.: "Distribution of the tetrodotoxin-resistant sodium channel PN3 in rat sensory neurons in normal and neuropathic conditions". J. Neurosci. 15, 18(6) 2174-2187 (1998). Black J.A., Nikolajsen L., Kroner K. et al.: "Multiple sodium channel isoforms and mitogen-activated protein kinases are present in painful human neuromas". Ann. Neurol. 64(6), 644-653 (2008)], 또는 남아있는 비손상 뉴런에서의 이들의 활성의 변경 및 재분포[참조: Gold M., Weinreich D., Kim C.S. et al.: "Redistribution of Nav 1.8 in uninjured axons enables neuropathic pain". J. Neurosci. 23, 158-166 (2003)]는, 통각수용기 자극의 발생 및 유지에 있어서의 이러한 채널의 역학적 연관성(dynamic involvement)을 시사한다.
또다른 TTX-r 채널, Nav1.9는 오로지 소-직경 DRG 뉴런에서만 발현된다. 이것은 비상동 발현 시스템에서 재조합 형태를 발현하는데 있어서의 어려움으로 인해 전압-개폐 나트륨 채널(VGSC) 계열의 여전히 가장 이해되지 않는 구성원 중의 하나이다. 이러한 채널의 생물물리학적 특성은 Nav 1.8-널(null) 마우스로부터의 감각 뉴런에서 수행되었다[참조: Cummins T.R., Dib-Hajj S.D., Black J. A. et al.: "A novel persistent tetrodotoxin-resistant sodium current in SNS-null and wild-type small primary sensory neurons". J. Neurosci. 19 (24):RC43 (1999)]. 이러한 뉴런은 중심이 휴지기 전위에 가까운 활성화 및 정상-상태 불활성화 간의 상당한 중첩을 갖는 영구(비-불활성화) TTX-r 전류를 발현하는 것으로 나타났다[참조: Roza C., Laird J.M.A., Souslova V. et al.: "The tetrodotoxin-resistant Na+ channel Nav1.8 is essential for the expression of spontaneous activity in damaged sensory axons of mice". J. Physiol. 550, 921-926 (2003)]. 이러한 특성들의 결과로서, Nav1.9 채널은 이들이 존재하는 세포에서 흥분성의 강력한 조절제로서 작용하여, 휴지 막 전위를 설정하는데 뿐만 아니라 작은 DRG 뉴런에서 역치이하 전기발생(electrogenesis)에 기여하는데 주요한 역할을 한다.
국소 마취제(LA), 클래스 I 항부정맥제 및 항경련제를 포함하는, 이전에는 알려지지 않은 작용 메카니즘을 갖는 다수의 약물이 실제로 나트륨 채널 전도도를 조절함으로써 작용한다는 것이 명백해졌다. 뉴런 나트륨 채널 차단제는 간질(페니토인 및 카바마제핀), 양극성 장애(라모트리긴)의 치료, 신경퇴행의 예방, 및 신경병증성 통증의 감소에서 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 다른 작용 메카니즘에도 불구하고, 뉴런 흥분성을 안정시키는 다양한 항간질 약물이 신경병증성 통증의 또다른 형태를 위해 승인되었다(가바펜틴, 프레가발린 및 카바마제핀).
또한, 몇몇 염증성 통증 모델에서도 나트륨 채널 발현 및/또는 활성에 있어서의 증가가 관찰되었으며, 이것은 염증성 통증에서의 나트륨 채널의 역할을 시사한다.
칼슘 채널은 세포외 체액으로부터 세포 내로의 칼슘 이온의 조절된 유입을 가능하게 하는, 막에 걸쳐져 있는 다중-아단위 단백질이다. 통상적으로, 칼슘 채널은 전압 의존성이며, 전압-개폐 칼슘 채널(VGCC)이라고 한다. VGCC는 포유 동물 신경계 전반에 걸쳐 발견되며, 여기서, 이들은 세포 생존 및 기능에 중요한 세포내 칼슘 이온 수준을 조절한다. 세포내 칼슘 이온 농도는 동물에서 다수의 생명 과정, 예를 들면, 신경전달물질 방출, 근육 수축, 심박조율기 활성 및 호르몬 분비에 관련된다. 중추신경계(CNS), 말초신경 세포, 및 골격근, 심장 근육 및 정맥 및 동맥 평활근의 세포를 포함한 근육 세포의 뉴런과 같은 동물의 모든 "흥분성" 세포는 전압 의존성 칼슘 채널을 갖는다.
칼슘 채널은 유전적, 생리학적 및 약리학적으로 구별되는 다수의 아형을 갖는 거대한 과이다. 개별 뉴런으로부터 기록된 칼슘 전류의 생물물리학적 특성에 기초하여, 2개의 상과가 기재되어 있다: 고전압 활성화(HVA) 및 저전압 활성화(LVA) 칼슘 채널. L형, P형, Q형, N형, R형으로 불리우는 칼슘 전류는 HVA인 반면, T형은 LVA이다. 특히, 용어 "L형"은 원래 큰 단일 채널 전도도 및 긴 오픈 타임을 갖는 채널에 적용되고, "T형"은 작은 단일 채널 전도도 및 일시적인 오픈 타임을 갖는 채널에 적용되었다. 기능적 칼슘 채널 다양성을 추가로 탐구하여, 뉴런에서 발현되는 "N형" 채널, 및 소뇌의 푸르킨예(purkinje) 뉴런에서 발현되는 우세한 타입이며 L형 및 N형 칼슘 채널의 공지된 차단제에 대해 약리학적으로 내성인 "P형" 채널을 확인하였다. 분자 실체로부터, 10개의 상이한 칼슘 채널 아형태가 확인, 클로닝 및 발현되고 3개의 과로 분류되었다: Cav1 과(Cav 1.1, 1.2, 1.3, 1.4)는 L형 Ca 전류에 기능적으로 관련되고; Cav2 과(Cav 2.1, 2.2, 2.3)는 P/Q, N, R형 전류에 기능적으로 관련되며; Cav3 과(Cav 3.1, 3.2, 3.3)는 T형 전류에 기능적으로 관련된다.
칼슘 채널은 특정한 질환 상태와 관련되는 것으로 믿어진다. 사람을 포함한 포유 동물에서의 각종 심혈관 질환의 치료에 유용한 다수의 화합물은 심장 및/또는 혈관 평활근에 존재하는 전압 의존성 칼슘 채널의 기능을 조절함으로써 유익한 효과를 발휘하는 것으로 생각된다. 칼슘 채널에 대해 활성을 갖는 화합물은 통증 치료에도 연관되어 있다. 특히, 신경전달물질 방출의 조절을 담당하는 N형 칼슘 채널(Cav2.2)은 이들의 조직 분포로 인해 뿐만 아니라 몇몇 약리학적 연구 결과로부터 통각 전달에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. N형 칼슘 채널은 손상의 신경병증성 통증 모델에서 동측성 배면각에서 상향-조절되는 것으로 밝혀졌다[참조: Cizkova D., Marsala J., Lukacova N., Marsala M., Jergova S., Orendacova J., Yaksh T. L. Exp. Brain Res. 147: 456-463 (2002)]. 특정 N형 칼슘 채널 차단제가 신경병증성 통증 모델에서[참조: Mattews E. A., Dickenson A. H. Pain 92: 235-246 (2001)], 포르말린 시험의 II 단계[참조: Diaz A., Dickenson A. H. Pain 69: 93-100 (1997)] 및 무릎 관절 염증에 의해 개시된 통각과민[참조: Nebe J., Vanegas H., Schaible H. G. Exp. Brain Res. 120: 61-69 (1998)]에서 통증 반응을 감소시키는데 효과적인 것으로 나타났다. N형 칼슘 채널이 결핍된 돌연변이 마우스는, 포르말린 시험의 II 단계 동안 통증 반응의 감소에서 알 수 있는 바와 같이, 지속적인 통증에 대한 반응이 감소하고[참조: Kim C, Jun K., Lee T., Kim S. S., Mcenery M. W., Chin H., Kim H. L, Park J. M., Kim D. K., Jung S. J., Kim J., Shin H. S. Mol. Cell Neurosci. 18: 235-245 (2001); Hatakeyama S., Wakamori M., Ino M., Miyamoto N., Takahashi E., Yoshinaga T., Sawada K., Imoto K., Tanaka I., Yoshizawa T., Nishizawa Y., Mori Y., Nidome T., Shoji S. Neuroreport 12 : 2423-2427 (2001)] 뿐만 아니라 척수 신경 결찰 모델에서 기계적 이질통 및 열적 통각과민의 감소로 평가되는 바와 같이 신경병증성 통증에 대해서 감소된 반응을 갖는 것으로 밝혀졌다[참조: Yamamoto T., Takahara A.: "Recent updates of N-type calcium channel blockers with therapeutic potential for neuropathic pain and stroke". Curr. Top. Med. Chem. 9, 377-395 (2009)]. 흥미롭게도, 마우스는 또한 야생형과 비교하여 보다 낮은 수준의 불안감을 나타내었다[참조: Saegusa H., Kurihara T., Zong S., Kazuno A., Matsuda Y. Nonaka T., Han W., Toriyama H., Tanabe T., EMBO J. 20: 2349-2356 (2001)]. 통증에서의 N형 칼슘 채널의 관련성은 바다 달팽이 코누스 마그누스(Conus Magnus)의 독소로부터 유도된 펩타이드인 지코노타이드에 의해 임상에서도 추가로 입증되었다[참조: Williams J.A., Day M., Heavner J.E.: "Ziconotide: an update and review". Expert Opin. Pharmacother. 9(9), 1575-1583 (2008)]. 이러한 펩타이드의 치료학적 용도에 있어서의 한계점은 이것이 사람에서 척수강내로 투여되어야 하는 것이다[참조: Bowersox S. S. and Luther R. Toxicon, 36: 1651-1658 (1998); Vitale V., Battelli D., Gasperoni E., Monachese N.: "Intrathecal therapy with ziconotide: clinical experience and consideration on its use". Minerva Anestesiol. 74, 727-733 (2008)].
신경병증성 통증 치료에 있어서의 이온 채널 조절제의 역할 및 유용성에 대한 포괄적인 개요가 최근에 공개되었다[참조: E. Colombo et al.: "Ion chanel modulators for the treatment of neuropathic pain". Future Medicinal Chemistry, 2(5): 803-842 (2010)].
이러한 모든 발견은, 나트륨 및/또는 칼슘 채널을 차단할 수 있는 화합물은 상기 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 것으로 기재되어 있는 신경학적, 정신의학적, 심혈관, 비뇨생식기, 위장관 및 염증 질환을 포함한 광범위한 병태를 예방, 경감 및 치료하는데 중요한 치료학적 잠재성을 가짐을 나타낸다.
국소 마취제, 항부정맥제, 제토제, 조항제 항우울제, 단극성 우울증, 불안증, 심혈관 질환, 요실금, 설사, 염증, 간질, 신경퇴행성 질환, 신경세포 사멸, 신경병증성 통증, 편투통, 급성 통각과민 및 염증, 신장 질환, 알레르기, 천식, 기관지 경련, 월경통, 식도 경련, 녹내장, 요로 장애, 위장관 운동 장애, 조산, 비만, 다발성 경화증을 포함한 면역계 및 내분비계 장애의 치료용 제제로서의 용도와 같은 다수의 질환을 치료 또는 조절하기 위한 나트륨 채널 및/또는 칼슘 채널 조절제 또는 길항제를 기재한 다수의 논문 및 특허가 존재한다.
나트륨 및/또는 칼슘 채널 차단제 및 이의 용도를 기재한 특허/특허 출원의 비제한적인 목록으로는 하기에 나타낸 문헌들이 포함된다.
미국 특허 제5,051,403호는 신경 조직에서 선택적으로 전압-개폐 칼슘 채널 전류의 특이적 억제를 특징으로 하는 결합/억제성 오메가-코노톡신 펩타이드를 투여함으로써, 뇌졸중과 같은 허혈성 상태와 관련된 신경 손상을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
미국 특허 제5,587,454호는 특히 통증 및 신경병증성 통증의 치료에 있어서의 진통제 조성물 및 제조방법에 관한 것이다.
미국 특허 제5,863,952호는 허혈성 뇌졸중의 치료를 위한 칼슘 채널 길항제에 관한 것이다.
미국 특허 제6,011,035호는 뇌졸중 및 통증과 같은 상태의 치료에 유용한 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다.
미국 특허 제6,117,841호는 칼슘 채널 차단제, 및 뇌졸중, 대뇌 허혈, 통증, 두부 외상 또는 간질의 치료에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제6,362,174호는 뇌졸중, 대뇌 허혈, 통증, 간질 및 두부 외상의 치료에 있어서의 N형 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다.
미국 특허 제6,380,198호는 녹내장의 국소 치료를 위한 칼슘 채널 차단제 플루나리진의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제6,420,383호 및 미국 특허 제6,472,530호는 과민증, 알레르기, 천식, 기관지 경련, 월경통, 식도 경련, 녹내장, 조산, 요로 장애, 위장관 운동 장애 및 심혈관 장애와 같은 다수의 장애를 치료 및 예방하는데 유용한 신규한 칼슘 채널 차단제에 관한 것이다.
미국 특허 제6,458,781호는 칼슘 채널 차단 작용을 하는 화합물, 및 뇌졸중, 대뇌 허혈, 통증, 두부 외상 또는 간질을 치료하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
미국 특허 제6,521,647호는 동물에서 신장 질환, 특히 만성 신부전을 치료하는데 있어서의 칼슘 채널 차단제의 용도에 관한 것이다.
WO 제97/10210호는 트리사이클릭 헤테로사이클릭 유도체, 및 치료에 있어서, 예를 들면, 허혈, 특히 허혈성 뇌졸중의 치료를 위한 칼슘 채널 길항제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
WO 제03/018561호는 N형 칼슘 채널 길항제로서의 퀴놀린 화합물, 및 통증 또는 통각의 치료 또는 예방을 위한 이들 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
WO 제03/057219호는 신경병증성 통증, 염증성 통증, 염증-관련 통증 또는 간질과 같은 중추신경계 장애를 치료 또는 조절하기 위한 제제로서 유용한 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다.
WO 제99/14199호는 뇌졸중, 신경퇴행성 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 심혈관 장애와 같은 몇몇 질환의 치료에 유용한 강력한 나트륨 채널 차단제로서의 치환된 1,2,3,4,5,6-헥사하이드로-2,6-메타노-3-벤즈아조신-10-올을 기재하고 있다.
WO 제01/74779호는 신규한 아미노피리딘 나트륨 채널 차단제, 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)과 같은 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방, 급성 또는 만성 통증 둘 다의 치료 또는 예방, 및 당뇨병성 신경병증의 치료 또는 예방을 위한 항경련제, 국소 마취제, 항부정맥제로서의 이들의 용도를 기재하고 있다.
WO 제04/087125호는 만성 및 급성 통증, 이명, 장 장애, 방광 기능부전 및 탈수초성 질환의 치료에 유용한 포유 동물 나트륨 채널의 억제제로서의 아미노산 유도체를 기재하고 있다.
WO 제06/028904호는 이온 채널의 조절제로서 유용한 퀴나졸린, 및 이들의 제조, 약제학적 조성물, 및 각종 질환의 치료에 유용한 전압-개폐 나트륨 채널의 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
WO 제06/024160호는 칼슘 채널 차단제로서의 피페라진-1-카복스아미드 유도체의 제조를 기재하고 있다.
WO 제06/110917호는 스피로-옥스인돌 화합물 및 이들의 제조, 약제학적 조성물 및 나트륨 채널 차단제로서의 용도를 기재하고 있다.
WO 제06/027052호는 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 선택적으로 활성이며, 이에 따라, 상기 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 것으로 기재되어 있는 통증, 편두통, 말초 질환, 심혈관 질환, 모든 신체 계통에 영향을 미치는 염증 과정, 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애, 호흡 계통의 장애, 면역계 및 내분비계의 장애, 위장관, 비뇨생식기, 대사적 및 발작 장애를 포함한 광범위한 병태를 예방, 경감 및 치료하는데 유용한 약제를 제조하기 위한 선택된 (R)-2-[(할로벤질옥시)벤질아미노]-프로판아미드 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 기재하고 있다.
WO 제07/145922호는 나트륨 채널 차단제로서의 벤즈아제피논 아미노산의 제조를 기재하고 있다.
WO 제07/021941호는 전압-개폐 나트륨 채널의 억제제로서의 N-티아졸릴 벤젠설폰아미드의 제조에 관한 것이다.
WO 제08/141446호는 칼슘 채널 차단제로서의 아미노산 유도체를 기재하고 있다.
WO 제09/005460호는 통증 장애의 치료용 Nav1.7 나트륨 채널 억제제의 제조 및 적용을 기재하고 있다.
WO 제09/039328호는 나트륨 채널의 조절제로서의 피리딜-설폰아미드, 이들의 제조, 약제학적 조성물, 및 각종 질환을 치료하는데 있어서의 용도를 기재하고 있다.
WO 제09/045381호는 칼슘 채널 차단제로서의 N-치환된 옥스인돌린 유도체에 관한 것이다.
WO 제10/007073호는 Cav2.2 칼슘 채널 조절제로서의 피페라진 유도체의 제조를 기재하고 있다.
WO 제10/014257호는 통증 및 기타 장애의 치료용 칼슘 채널 차단제로서의 테트라하이드로피리딘 및 디하이드로피롤 화합물의 제조를 기재하고 있다.
시토크롬 P450 상과(CYP로서 약칭됨)는 크고 다양한 효소 그룹이며, 대부분의 CYP 효소의 기능은 유기 물질의 산화를 촉매하는 것이다. CYP 효소의 기질은 약물 및 기타의 독성 화학물질과 같은 생체이물을 포함한다. CYP는 약물 대사 및 생물활성에 관여하는 주요 효소이며, 전체 대사의 75% 이상을 차지한다. 사람 CYP는 주로 막-연결 단백질이며, 미토콘드리아의 내막에 또는 세포의 소포체에 위치한다[참조: Smith G., Stubbins M.J. Xenobiotica 28 (12): 1129-65 (1998)]. 다수의 약물들은 동종효소의 생합성을 유도함으로써(효소 유도) 또는 CYP의 활성을 직접 억제함으로써(효소 억제) 각종 CYP 동종효소의 활성을 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 이것이 불리한 약물 상호작용의 주요 원인인데, 그 이유는 CYP 효소 활성에 있어서의 변화가 각종 약물의 대사 및 제거(clearance)에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 예를 들면, 하나의 약물이 다른 약물의 CYP-매개된 대사를 억제한다면, 2차 약물이 체내에 독성 수준으로 축적될 수 있다. 따라서, 약물 상호작용을 피하는 것은 CYP 시스템과 상호작용하지 않는 약물의 용량 조절 또는 선택을 필요로 할 수 있다.
시토크롬 P450 혼합-기능 옥시다제 시스템의 구성원인 시토크롬 P450 2D6(CYP2D6)은 신체에서 생체이물의 대사에 관여하는 가장 중요한 효소 중의 하나이다[참조: Wolf C.R., Smith G. IARC Sci. Publ.; 148: 209-29 (1999)]. CYP2D6이 모든 CYP의 광범위한 기질의 산화에 관여하지만, 간에서의 이들의 발현에 있어서는 상당한 변동성이 있다. 유전자는 염색체 22q13.1 상의 두 개의 시토크롬 P450 유사유전자 부근에 위치한다. 대안적으로, 이러한 유전자에 대해 상이한 동형을 인코딩하는 슬라이싱된 전사체 변이체가 밝혀졌다.
CYP2D6은, 주로 유전적 다형성으로 인해, CYP들 중에서 가장 큰 표현형 가변성을 나타낸다. 유전자형이 피험자에서의 정상, 감소된 및 존재하지 않는 CYP2D6 기능을 설명한다.
CYP2D6 기능은 어떠한 특정 피험자에서 다음 중의 하나로서 기재될 수 있다:
ㆍ 대사 저하자(poor metabolizer) - 이들 피험자는 CYP2D6 기능이 거의 없거나 전혀 없다.
ㆍ 중간 대사자(intermediate metabolizer) - 이들 피험자는 대략 대사 저하자와 대사 증가자의 중간 정도의 속도로 약물을 대사시킨다.
ㆍ 대사 증가자(extensive metabolizer) - 이들 피험자는 정상적인 CYP2D6 기능을 갖는다.
ㆍ 초고속 대사자(ultrarapid metabolizer) - 이들 피험자는 발현된 CYP2D6 유전자의 다중 카피를 가지며, 이에 따라 정상보다 큰 CYP2D6 기능을 갖는다.
따라서, 치료학적 치료를 받는 환자는 상기 피험자 정의에 따라 분류될 수 있다.
정신분열증 치료에 사용되는 다수의 항정신병 약물이 CYP2D6 기질이다: 이들 약물의 예는 할로페리돌, 리스페리돈, 퍼페나진, 티오리다진, 아리피프라졸 및 세르틴돌을 포함한다. 약물이 CYP2D6을 강력하게 억제할 수 있다면, 상기 약물을 복용하는 피험자는 대사 저하자가 될 수 있으며, 즉, 동시에 복용한 CYP2D6 대사된 약물의 혈장 수준의 증가를 경험할 수 있다. 퀴니딘, 파록세틴, 부프로피온 및 플루옥세틴은 강력한 CYP2D6 억제제이며, 강력한 억제제의 사용은 CYP2D6 대사 증가자인 환자가 표현형 대사 저하자로 되도록 할 수 있다[참조: De Leon J., Armstrong S.C., Cozza K.L. Psychosomatics; 47(1): 75-85 (2006)]. CYP2D6 대사 저하자 표현형은 리스페리돈 용량을 개인화하는데 주요한 역할을 할 수 있다[참조: De Leon J., Susce M.T., Pan R.M., Wedlun P.J., Orrego M.L., Diaz F.J. Pharmacopsychiatry; 40(3), 93-102 (2007)]. 추가의 예로서, 세르틴돌은 두 개의 주요 대사산물로의 CYP2D6 및 3A4에 의한 광범위한 간 대사를 거친다. CYP2D6 대사 저하자는 50-67%까지 감소된 세르틴돌 제거율을 가질 수 있다. 세르틴돌과 CYP2D6 억제제의 동시 투여는 매우 주의해서 사용해야 한다[참조: Murdoch D., Keating G.M. CNS Drugs; 20(3): 233-255 (2006)].
따라서, 과도한 약물-약물 상호작용을 피하기 위한 측면에서, 예를 들면, 정신병 및 정신분열증 상황에서 뿐만 아니라 CYP2D6 기질이기도한 약물로 치료된 병태에서 주요 사람 CYP, 특히 CYP2D6을 억제시킬 수 없는 화합물을 갖는 것이 대단히 바람직하다[참조: Foster A. Mobley E., Wang Z. Pain Practice; 7(4): 352-356 (2007)].
본 발명의 목적은, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 매우 효력이 있으며, 이에 따라, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 것으로 기재되어 있는 정신의학적, 신경학적, 심혈관, 염증성, 안과, 비뇨생식기, 위장관 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 광범위한 병태를 예방, 경감 및 치료하는데 유용한 신규한 부류의 불소화 아릴알킬아미노 카복스아미드 유도체이다. 상기 화합물은 또한 CYP2D6 억제 효과를 실질적으로 갖지 않거나 상당히 감소된 CYP2D6 억제 활성을 나타냄을 특징으로 한다.
본 명세서 및 특허청구범위에서, "나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제(들)"라는 표현은 전압 및/또는 용도-의존적인 방식으로 나트륨 및/또는 칼슘 전류를 차단할 수 있는 화합물을 의미한다.
본 명세서 및 특허청구범위에서, "CYP2D6 억제 효과를 실질적으로 갖지 않는"이라는 표현은 화합물이 실시예 10에 따르는 시험관내 시토크롬 억제 시험에서 40보다 높은 IC50[μM] 값을 나타냄을 의미하는 반면, "감소된 CYP2D6 억제 효과"라는 표현은 화합물이 20보다 높은 IC50[μM] 값을 나타냄을 의미한다.
특히, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 경우에 따라, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
[화학식 I]
Figure 112014007932493-pct00004
상기 화학식 I에서,
W는 그룹 A-[(CH2)m-O]-이고, 여기서: m은 0, 1, 2 또는 3이고; A는 1 내지 3개의 불소원자들로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; 할로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 클로로 그룹으로 임의로 치환된 티에닐; 푸라닐; 이속사졸릴, 티아졸릴; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 상기 피리디닐 및 피리미디닐 환은 1개 또는 2개의 메톡시 그룹으로 임의로 치환되고;
J는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시; 또는 할로 그룹이고;
n은 1 내지 2이고;
R1은 수소; 하이드록시 그룹 또는 (C1-C4)알콕시 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고;
R2 및 R2'는 독립적으로 수소; (C1-C4)알콕시 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 벤젠 환 상에서 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로 그룹으로 임의로 치환된 벤질이거나; R2 및 R2'는, 인접한 탄소원자와 함께, (C3-C6)사이클로알킬리덴 그룹을 형성하고;
R3은 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4는 수소; (C1-C4)알킬; 페닐; 사이클로헥실; 또는 벤질이거나;
R3과 R4는, 인접한 질소원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 환을 형성하고, 상기 피페리디닐 환은 1개 또는 2개의 (C1-C2)알킬 그룹(들)으로 임의로 치환되고, 상기 피페라지닐 환은 다른 N-원자 상에서 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 페닐설포닐 그룹으로 임의로 치환되거나; 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 환은 벤젠 환과 융합되고;
R5는 수소 또는 플루오로이고;
R6은 플루오로이다.
본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 용어 "(C1-C4)알킬" 또는 다른 치환체들(예를 들면, 용어 알콕시)에서의 "(C1-C4) 알킬" 잔기는, 달리 특정되지 않는 경우, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼 또는 잔기를 나타내고; 상기 라디칼 또는 잔기의 예는 각각 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸 또는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시 및 3급-부톡시를 포함한다.
용어 "(C1-C4)알킬"은, "1 내지 3개의 불소원자"로 치환되는 경우, 동일하거나 상이한 탄소원자에 부착된 1 내지 3개의 수소원자가 독립적으로 불소로 치환되는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 당해 용어의 바람직한 대표적인 예는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 4,4,4-트리플루오로부틸이다.
본 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 용어 "(C3-C6)사이클로알킬" 및 "(C3-C6)사이클로알킬리덴"은, 달리 특정되지 않는 경우, 사이클-형성 알킬 또는 알킬리덴 라디칼 또는 잔기를 나타내며; 상기 라디칼 또는 잔기의 예는 각각 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 또는 사이클로프로필리덴, 사이클로부틸리덴, 사이클로펜틸리덴 및 사이클로헥실리덴을 포함한다.
용어 "할로"는, 본원에 달리 특정되지 않는 경우, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐 원자 라디칼을 의미한다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 함유하여 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있는 경우, 본 발명은 상기 화합물의 분리된 형태의 모든 가능한 단일 광학 이성질체 및 임의의 비율의 이의 혼합물, 예를 들면, 라세미 혼합물을 본 발명의 범위 내에 포함한다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 벤조산, 석신산, 신남산, 만델산, 살리실산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 글루타르산 등과 같은 유기 및 무기 산과의 염이다.
화학식 I의 화합물은 칼슘 및/또는 나트륨 채널 조절제로서 활성이며, 이에 따라, 나트륨 및/또는 칼슘 채널 메카니즘이 병리학적 역할을 하는 것으로 기재되어 있는 정신의학적, 신경학적, 심혈관, 염증성, 안과, 비뇨생식기 및 위장관 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 광범위한 병태를 예방, 경감 및 치료하는데 유용하고, 상기 화합물은 CYP2D6 억제 효과를 실질적으로 갖지 않거나 상당히 감소된 CYP2D6 억제 활성을 나타냄을 특징으로 한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 바람직한 그룹은
W가 그룹 A-[(CH2)m-O]-이고, 여기서: m은 0, 1, 2 또는 3이고; A는 1 내지 3개의 불소원자들로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; 할로 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 또는 티아졸릴이고;
J가 독립적으로 수소; C1-C4 알킬; 클로로; 또는 플루오로이고;
n이 1 내지 2이고;
R1이 수소; 하이드록시 그룹 또는 (C1-C4)알콕시 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; 또는 (C3-C6)사이클로알킬이고;
R2가 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R2'가 수소; (C1-C4)알콕시로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; 또는 페닐 그룹이고, 상기 페닐 그룹은 (C1-C4)알콕시 그룹으로 임의로 치환되고;
R3이 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4가 수소; (C1-C4)알킬; 페닐; 또는 사이클로헥실이거나;
R3 및 R4가, 인접한 질소원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 형성하고, 상기 피페리디닐 환은 1개 또는 2개의 (C1-C2)알킬 그룹(들)으로 임의로 치환되고, 상기 피페라지닐 환은 다른 N-원자 상에서 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 페닐설포닐 그룹으로 임의로 치환되거나; 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 환은 벤젠 환과 융합되고;
R5가 수소 또는 플루오로이고;
R6이 플루오로인, 화합물, 경우에 따라, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 보다 바람직한 그룹은
W가 그룹 A-[(CH2)m-O]-이고, 여기서: m은 1 또는 2이고; A는 1 내지 3개의 불소원자들로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; 클로로 또는 플루오로 그룹으로 임의로 치환된 페닐; 또는 티아졸릴이고;
J가 독립적으로 수소; 메틸; 또는 플루오로이고;
n이 1 내지 2이고;
R1이 수소; 하이드록시 그룹 또는 (C1-C4)알콕시 그룹으로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬이고;
R2가 수소; 또는 메틸이고;
R2'가 수소; 메톡시로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬; 또는 페닐 그룹이고, 상기 페닐 그룹은 메톡시 그룹으로 임의로 치환되고;
R3이 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
R4가 수소; (C1-C4)알킬; 페닐; 또는 사이클로헥실이거나;
R3 및 R4가, 인접한 질소원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 환을 형성하고, 상기 피페리디닐 환은 1개 또는 2개의 메틸 그룹(들)으로 임의로 치환되고, 상기 피페라지닐 환은 다른 N-원자 상에서 메틸, 벤질 또는 페닐설포닐 그룹으로 임의로 치환되거나; 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 환은 벤젠 환과 융합되고;
R5가 수소 또는 플루오로이고;
R6이 플루오로인, 화합물, 경우에 따라, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
가장 바람직하게는, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 다음 화합물, 경우에 따라, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 임의의 비율의 이의 혼합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다:
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 1-1)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 (실시예 1-2)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필-아세트아미드 (실시예 1-3)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 1-4)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디부틸-아세트아미드; (실시예 1-5)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 1-6)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 1-7)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필-아세트아미드; (실시예 1-8)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-(3-플루오로페닐)-프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 1-9)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-(3-클로로페닐)-프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 1-10)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시-2-플루오로페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 1-11)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 1-12)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-티아졸-2-일-프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 1-13)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-벤질옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 1-14)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논; (실시예 1-15)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-메틸-N-페닐-아세트아미드; (실시예 1-16)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-1-(피롤리딘-1-일)-에타논; (실시예 1-17)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-1-(피롤리딘-1-일)-에타논; (실시예 1-18)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-벤질옥시페닐)-에틸아미노]-1-(모르폴린-4-일)-에타논; (실시예 1-19)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-1-(모르폴린-4-일)-에타논; (실시예 1-20)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-1-(모르폴린-4-일)-에타논; (실시예 1-21)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-에타논; (실시예 1-22)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-벤질옥시페닐)-에틸아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논; (실시예 1-23)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N-메틸-N-페닐-아세트아미드; (실시예 1-24)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-N-메틸-N-페닐-아세트아미드; (실시예 1-25)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(4-메틸피페라진-1-일)-에타논; (실시예 1-26)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-1-(4-메틸피페라진-1-일)-에타논; (실시예 1-27)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-1-(4-메틸피페라진-1-일)-에타논; (실시예 1-28)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(피페리딘-1-일)-에타논; (실시예 1-29)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-1-(피페리딘-1-일)-에타논; (실시예 1-30)
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-1-(피페리딘-1-일)-에타논; (실시예 1-31)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디에틸-아세트아미드; (실시예 1-32);
2-{2,2-디플루오로-2-[3-(2-플루오로벤질옥시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 1-33)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(시스-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-에타논; (실시예 1-34)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-에타논; (실시예 1-35)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디이소프로필-아세트아미드; (실시예 1-36)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-사이클로헥실-N-메틸-아세트아미드; (실시예 1-37)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-벤질옥시페닐)-에틸아미노]-1-(피페리딘-1-일)-에타논; (실시예 1-38)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-[4-(페닐설포닐)-피페라진-1-일]-에타논; (실시예 1-39)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(인돌린-1-일)-에타논; (실시예 1-40)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(4-벤질피페라진-1-일)-에타논; (실시예 1-41)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(아제티딘-1-일)-에타논; (실시예 1-42)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-프로판아미드; (실시예 2-1)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-메톡시-N,N-디메틸-프로판아미드; (실시예 2-2)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-프로판아미드; (실시예 2-3)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-2-N,N-트리메틸-프로판아미드; (실시예 2-4)
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-4-N,N-트리메틸-펜탄아미드; (실시예 2-5)
2-{[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸]-메틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 3-1)
2-{[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸]-(3-메톡시프로필)-아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 3-2)
2-{[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸]-(2-메톡시에틸)-아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 3-3)
2-[2-플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 4-1)
2-{2-플루오로-2-[3-(3-클로로벤질옥시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 4-2)
2-{2-플루오로-2-[3-(3-플루오로벤질옥시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드; (실시예 4-3).
본 발명의 목적인 화학식 I의 화합물은
a) 화학식 II의 화합물을 적합한 불소화제, 예를 들면, N-플루오로벤젠설폰이미드와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
b) 화학식 III의 화합물을 적합한 환원제, 예를 들면, 수소화리튬알루미늄과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
c) 화학식 IV의 화합물의 아미노 그룹을 적합한 보호제, 예를 들면, 디-3급-부톡시-디카보네이트로 보호하여 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계;
d) 화학식 V의 화합물을 적합한 화학식 VI의 할로알킬아미드와 반응시켜 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 합성 과정에 따라 제조된다:
화학식 II
Figure 112014007932493-pct00005
화학식 III
Figure 112014007932493-pct00006
화학식 IV
Figure 112014007932493-pct00007
화학식 V
Figure 112014007932493-pct00008
화학식 VI
Figure 112014007932493-pct00009
상기 화학식 II, III, IV, V 및 VI에서,
W, J, n, R5 및 R6은 상기 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖고,
PROT는 적합한 N-보호 그룹, 예를 들면, 3급-부톡시카보닐 그룹이고,
X는 할로겐 원자이고,
R2, R2', R3 및 R4는 상기 화학식 I에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
J, W, n, R2, R2', R3, R4, R5 및 R6이 상기한 바와 동일한 의미를 갖고, R1이 수소를 제외하고는 상기한 바와 동일한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물은 화학식 VII의 화합물을 염기의 존재하에서 화합물 Rl-Z(여기서, R1은 수소를 제외하고는 상기에 기재된 의미를 갖고, Z는 할로겐 원자 또는 양호한 이탈 그룹, 예를 들면, 메탄설포닐옥시, p-톨루엔설포닐옥시 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이다)과 반응시키거나, 환원제의 존재하에서 화학식 R7R8CO의 카보닐 화합물(여기서, R7 및 R8 둘 다는 수소를 나타내거나, 인접한 카보닐 그룹과 함께, 하이드록실 그룹 또는 (C1-C4)알콕시 그룹으로 임의로 치환된 (C2-C4)지방족 알데히드 또는 (C3-C4) 지방족 케톤을 나타내거나, R7 및 R8은, 인접한 카보닐 그룹과 함께, (C3-C8) 지환족 케톤을 나타낸다)과 반응시킴을 통해 제조할 수 있다.
화학식 VII
Figure 112014007932493-pct00010
상기 화학식 VII에서,
J, W, n, R2, R2', R3, R4, R5 및 R6은 상기 화학식 I에서와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 또다른 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, W가 벤질옥시 라디칼인 화학식 I의 화합물을 촉매적 수소화에 의해 상응하는 하이드록시 - 유도체로 전환시킨 다음, 적합한 시약과 반응시켜 원래의 벤질 잔기를 상이한 그룹, 예를 들면, 트리플루오로메틸벤질, 페닐에틸, 트리플루오로에틸, 사이클로펜틸 및 사이클로프로필메틸로 대체할 수 있다. 경우에 따라, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있고/있거나, 경우에 따라, 염은 유리 화합물로 전환될 수 있고/있거나, 경우에 따라, 본 발명의 화합물의 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물이 상응하는 단일 광학 이성체로 분리될 수 있다.
화학식 II 및 VI의 화합물은 시판 중이거나, 널리 공지된 방법에 따라 시판 화합물로부터 제조된다.
R1이 수소인 화학식 I의 화합물(즉, 화학식 VII의 화합물)이 수득되는 경우, 상기에 정의된 수소 이외의 것인 라디칼 R1의 도입은 상기에 기재된 바와 같은 알킬화 또는 환원적 아민화 기술과 같은 2급 또는 3급 아민의 제조를 위한 통상의 방법에 따라 수행된다.
본 발명의 바람직한 양태에 따르면, 상기 알킬화 반응은 염기의 존재하에서 수행되며, 보다 바람직하게는, 상기 염기는 K2C03, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 바람직한 양태에 따르면, 화합물 R7R8CO(여기서, R7 및 R8은 상기에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다)를 사용한 상기 환원적 아민화는 NaBH4, NaBH3CN 및 수소화시아노붕소(폴리스티릴메틸)-트리메틸암모늄으로부터 선택된 환원제의 존재하에서 수행된다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및 출발 물질 및/또는 중간체의 제조시, 반응 조건에 민감한 특정 그룹을 보호하는 것이 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조시 수행되는 반응 및 보호하고자 하는 관능 그룹에 따른 임의의 보호의 유용성 뿐만 아니라 적합한 보호 제제의 선택의 평가는 숙련가의 통상의 지식 범위내에 있다.
임의의 보호 그룹의 제거는 통상의 기술에 따라 수행된다.
유기 화학에서의 보호 그룹의 사용에 대한 일반적인 언급은 하기 문헌을 참조한다[참조: Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed., 1991].
화학식 I의 화합물의 염의 제조는 공지된 방법에 따라 수행된다.
화학식 I의 화합물의 단일 에난티오머 또는 부분입체이성체(경우에 따라)의 제조를 위해, 상기 화합물은 입체적으로 제어된 합성을 통해 또는 적합한 키랄성을 갖는 시약을 사용하거나 통상의 방법에 따라 이의 에난티오머 또는 부분입체이성체 혼합물로부터 목적하는 이성체를 분리함으로써 수득할 수 있다. 예를 들면, 단일 광학 활성 에난티오머는 키랄성 크로마토그래피에 의해 또는 이들을 부분입체이성체성 유도체의 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체성 유도체를 분리하고, 각각의 에난티오머를 회수함으로써 이들의 라세미체로부터 수득할 수 있다.
부분입체이성체는 이들의 상이한 물리-화학적 특성을 기초로 하는 통상의 기술, 예를 들면, 크로마토그래피, 증류 또는 분별 결정화에 의해 이들의 혼합물로부터 분리할 수 있다.
약리학
본 발명의 화합물은 CYP2D6 억제 효과를 실질적으로 갖지 않거나 상당히 감소된 CYP2D6 억제 효과를 나타냄을 특징으로 하는, 전압-개폐 칼슘 및/또는 나트륨 채널의 기능이상에 의해 야기되는 장애에 대한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약제의 제조에 사용될 수 있다.
불소화 페닐알킬아미노 유도체의 나트륨 채널 조절 활성은 형광성-기반 나트륨 유입 검정(표 1)을 통해, 구성적 및/또는 Nav 1.3 형질전환 세포주(표 2)에서 및 피질 뉴런에서 패치 클램프 기술을 통해 측정하였다.
CYP2D6 억제는 바큘로바이러스 감염된 곤충 세포로부터 유도된 마이크로좀인 수퍼좀(Supersome)을 사용하여 시험관내 억제 연구를 수행함으로써 평가하였으며; 바큘로바이러스는 하나 이상의 약물 대사 효소 cDNA를 발현하도록 조작되었다(표 3).
상기 화합물의 생체내 진통 활성은 "래트 완전 프로인트 항원보강제 모델(complete Freund's adjuvant model)"에서 및 "래트에서의 신경병증성 통증의 베넷 모델(Bennett model)"에서 평가하였다.
생체내 나트륨 채널 차단 및 항경련 활성은 마우스에서 "최대 전기충격 시험(Maximal electroshock test)"을 사용하여 측정하였다(표 4).
항조증 활성은 "마우스에서의 암페타민 및 클로르디아제폭사이드-유도된 과잉운동" 모델을 사용하여 측정하였다.
항-정신분열 및 항-중독 활성은 래트에서 "정신분열증에서의 인지 손상 시험" 및 "코카인-유도된 행동 민감화 시험"을 사용하여 평가하였다.
"래트에서의 아세트산에 의한 급성 방광 자극" 및 "래트에서의 사이클로포스파미드에 의한 중간 방광 자극" 시험을 비뇨생식기 질환에 대한 모델로서 사용하였다.
항 편두통 활성은 래트에서의 "편두통 시험"을 사용하여 측정하였다.
이러한 물질들은 또한 "사용 및 빈도-의존성", 즉, 뉴런의 병리학적 상태에서와 같은 불활성화 상태에서 채널이 대량 축적되는 경우, 높은 자극 빈도 동안 차단의 증가를 나타낸다. 기능적으로, 사용-의존적 차단은 높은 흥분 빈도에서 뉴런 활성의 저하를 가져오고 정상 흥분 속도에서는 보다 낮은 차단 용량을 갖게 되므로, 본 발명의 화합물은 나트륨 및/또는 칼슘 채널의 비정상적 활성을 선택적으로 저하시켜 생리학적 활성에 영향을 미치지 않게 함으로써 CNS 억제 효과를 감소시킨다는 것을 시사한다[참조: Catterall W. A., Trends Pharmacol. Sci. 8: 57-65 (1987)].
본 발명의 화합물은 이하에 기재된 상이한 동물 모델에서 0.1 내지 100mg/kg 범위로 경구 또는 복강내 투여되는 경우 생체내에서 활성이다.
상기한 작용 메카니즘의 관점에서, 본 발명의 화합물은 신경병증성 통증의 예방 또는 치료에 유용하다. 신경병증성 통증 증후군은 당뇨병성 신경병증; 좌골신경통; 비특이 하부 요통; 다발성 경화증 통증; 섬유근통증; HIV-관련 신경병증; 신경통, 예를 들면, 대상포진후 신경통 및 삼차 신경통, 모르톤(Morton) 신경통, 작열통; 및 신체적 외상, 절단, 환지, 암, 독소 또는 만성 염증 질환으로부터 유도된 통증; 중추 통증, 예를 들면, 시상 증후군에서 관찰되는 통증, 반사 교감신경 이상증으로도 불리우는 복합 국소 통증 증후군(CRPS)과 같은 혼합된 중추 및 말초 형태의 통증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 만성 통증의 치료에 유용하다. 만성 통증은 염증 또는 염증-관련 상태, 골관절염, 류마티스 관절염, 급성 손상 또는 외상에 의해 유발된 만성 통증, 상부 요통 또는 하부 요통(신경근병증과 같은 전신, 국소 또는 주요 척추 질환으로부터 유발됨), 골 통증(골관절염, 골다공증, 골 전이 또는 미지의 원인에 의한 골 통증), 골반 통증, 척수 손상-관련 통증, 심장 흉부 통증, 비-심장 흉부 통증, 중추 뇌졸중후 통증, 근육근막 통증, 겸상 적혈구 통증, 암 통증, 파브리(Fabry)병, AIDS 통증, 노인 통증 또는 두통, 턱관절 증후군, 통풍, 섬유증 또는 흉곽 출구 증후군에 의해 유발된 통증, 특히 류마티스 관절염 및 골관절염에 의한 통증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 또한 급성 손상, 병, 스포츠-의학적 손상(sport-medicine injuries), 손목 터널 증후군, 화상, 근골격 염좌 및 긴장, 근인대성 긴장, 경추상완 통증 증후군, 소화 불량, 위 궤양, 십이지장 궤양, 월경통, 자궁내막증 또는 수술(예: 심장 개방술 또는 우회로 수술)에 의해 유발된 급성 통증, 수술후 통증, 신장 결석 통증, 담낭 통증, 담석 통증, 분만 통증 또는 치통의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 편두통, 긴장성 두통, 변형 편두통 또는 발전적 두통, 군발 두통과 같은 두통, 및 감염, 대사 장애 또는 다른 전신 병으로부터 유도된 것과 같은 이차성 두통 장애, 및 앞서 언급된 1차 및 2차 두통의 악화로부터 유발된 다른 급성 두통, 발작성 반두통 등의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 단순 부분 발작, 복합 부분 발작, 이차성 전신 발작을 포함하고, 결여 발작, 근간대성 발작, 간대 발작, 긴장성 발작, 강직성-간대성 발작 및 무긴장성 발작을 추가로 포함하는 간질과 같은 신경학적 상태의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 알츠하이머병, 및 루이스체, 이마-관자 치매 및 타우 병변과 같은 다른 치매 상태; 근위축 측삭 경화증, 파킨슨병 및 다른 파킨슨 증후군; 수전증; 다른 척수소뇌 변성 및 샤르코-마리-투스(Charcot-Marie-Toot) 신경병증과 같은 다양한 기원의 신경퇴행성 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 인지 장애 및 정신 장애의 치료에 유용하다. 정신 장애는 주요 우울증, 기분부전증, 조증, 양극성 장애(예를 들면, I형 양극성 장애, II형 양극성 장애), 순환성 장애, 급속 순환성, 초일 순환성, 조증, 경조증, 정신 분열증, 정신 분열형 장애, 분열 정동형 장애, 인격 장애, 과다 행동을 갖거나 갖지 않는 주의력 장애, 편집 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 일반적 약물 상태로 인한 정신병적 장애, 물질-유도성 정신병적 장애 또는 달리 특정되지 않은 정신병적 장애, 불안 장애, 예를 들면, 범불안 장애, 공황 장애, 외상후 스트레스 장애, 충동 조절 장애, 공포 장애, 해리 상태 및 흡연, 약물 중독 및 알콜 중독증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히, 양극성 장애, 정신병, 불안증 및 중독증에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 현기증, 이명, 근경련, 및 심혈관 질환(예를 들면, 심부정맥, 심근 경색 또는 협심증, 고혈압, 심장 허혈, 뇌 허혈), 내분비 장애(예를 들면, 말단 비대증 또는 요붕증), 장애의 병리생리학이 내인성 물질(예를 들면, 카테콜라민, 호르몬 또는 성장 인자)의 과도한 또는 과다분비성 또는 그외의 부적합한 세포성 분비를 포함하는 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기타의 장애와 같은 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성 간 질환, 예를 들면, 만성 바이러스 B형 간염, 만성 바이러스 C형 간염, 알콜성 간 손상, 원발성 담즙성 간경변, 자가면역성 간염, 비알콜성 지방간염 및 간 이식 거부와 같은 간 질환의 선택적 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 모든 신체 계통에 영향을 미치는 염증 과정을 억제한다. 따라서, 근-골격계의 염증 과정의 치료에 유용하며, 이들 염증 과정의 예가 하기에 열거되어 있지만 이것이 모든 표적 장애를 포함하는 것은 아니다:
관절염 상태, 예를 들면, 강직성 척추염, 경부 관절염, 섬유 근통, 통풍, 소아 류마티스성 관절염, 요천골 관절염, 골관절염, 골다공증, 건선 관절염, 류마티스성 질환; 피부 및 관련 조직에 영향을 미치는 장애: 습진, 건선, 피부염 및 일광화상과 같은 염증 상태; 호흡계 장애: 천식, 알레르기성 비염 및 호흡 곤란 증후군, 천식 및 기관지염과 같은 염증 관련성 폐 질환; 만성 폐색성 폐 질환; 면역 및 내분비계 장애: 결절 동맥주위염, 갑상선염, 재생불량 빈혈, 강피증, 중증 근육무력증, 다발성 경화증, 및 다른 탈수초성 장애, 뇌척수염, 사르코이드증, 신장염 증후군, 베체트 증후군, 다발근육염, 치은염.
본 발명의 화합물은 또한 위장관(GI) 장애, 예를 들면, 궤양성 결장염, 크론병, 회장염, 직장염, 복강 질환, 장병증, 미세형 또는 콜라겐 결장염, 호산성 위장염, 또는 직장결장절제술 후 및 회장직장문합술 후 유발된 낭염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 염증성 장 질환, 및 유문연축, 신경성 소화불량, 경련성 결장, 경련성 결장염, 경련성 장, 장 신경증, 기능성 결장염, 점액 결장염, 설사 결장염 및 기능성 소화불량과 같은 복부 통증 및/또는 복부 불쾌감과 관련된 장애를 포함한 과민성 장 증후군의 치료 뿐만 아니라; 위축 위염, 위염 바리알로포름(varialoforme), 궤양성 결장염, 위내 궤양화, 가슴앓이, 및, 예를 들면, 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)에 의한 기타의 GI 손상, 위식도 역류병, 당뇨병성 위마비와 같은 위마비; 및 비-궤양성 소화불량(NUD)과 같은 다른 기능성 장 질환; 구토, 설사 및 내장 염증의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 과민성 방광, 전립선염(만성 세균성 및 만성 비-세균성 전립선염), 전립선통, 간질성 방광염, 요실금 및 양성 전립선 비대증, 자궁부속기관염증(annexitis), 골반 염증, 바르톨린선염 및 질염과 같은 비뇨생식관 장애의 치료에 유용하다. 특히, 과민성 방광 및 요실금의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 망막염, 망막병증, 포도막염 및 눈 조직에 대한 급성 손상, 황반 변성 또는 녹내장, 결막염과 같은 안과 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 섭식 장애, 예를 들면, 서브타입 제한형 및 폭식 및 하제사용형을 포함한 신경성 식욕부진증; 서브타입 하제사용형 및 비하제사용형을 포함한 신경성 폭식증; 비만; 강박적 섭식 장애; 폭식 장애; 및 달리 특정되지 않은 섭식 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물이 CYP2D6 억제 효과를 실질적으로 갖지 않거나 상당히 감소된 CYP2D6 억제 효과를 나타낸다는 사실을 고려하면, 본 발명의 화합물은 대사 저하자로서 정의되거나 CYP2D6 억제제인 약물을 복용하고 있는 환자에서 전압-개폐 나트륨 및/또는 칼슘 채널의 기능이상에 의해 야기된 상기한 장애를 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 다른 치료제와 함께 유리하게 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 보조 요법에 적합한 제제의 예는 트립탄(예: 수마트립탄 또는 나라트립탄)과 같은 5HT1B/1D 효능제를 포함하는 세로토닌 수용체 조절제; 아데노신 A1 효능제; 아데노신 A2 길항제; 푸린성 P2X 길항제, EP 리간드; 글리신 길항제와 같은 NMDA 조절제; AMPA 조절제; 물질 P 길항제(예: NK1 길항제); 칸나비노이드; 니코틴성 수용체 효능제; 알파-1 또는 2 아드레날린성 효능제; 아세트아미노펜 또는 페나세틴; 5-리폭시게나제 억제제; 류코트리엔 수용체 길항제; DMARD(예: 메토트렉세이트); 가바펜틴, 프레가발린 및 관련 화합물; L-도파 및/또는 도파민 효능제; 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제 억제제; 트리사이클릭 항우울제(예: 아미트립틸린); 뉴런 안정화 항간질약; 모노아민성 흡수 억제제(예: 벤라팍신); 기질 메탈로프로테이나제 억제제; 산화질소 신타제(NOS) 억제제, 예를 들면, iNOS 또는 nNOS 억제제; 유리 라디칼 스캐빈저; 알파-시누클레인 응집 억제제; 콜린에스테라제 억제제, 콜레스테롤 강하제; 알파-세크레타제 조절제; 베타-세크레타제 조절제; 베타-아밀로이드 응집 억제제; 종양 괴사 인자 알파의 방출 또는 작용의 억제제; 단일클론 항체 요법와 같은 항체 요법; 뉴클레오사이드 억제제(예: 라미부딘) 또는 면역계 조절제(예: 인터페론)과 같은 항바이러스제; 모르핀과 같은 오피오이드 진통제; 바닐로이드 수용체 길항제; 사이클로옥시게나제-1 억제제 및/또는 사이클로옥시게나제-2 억제제와 같은 진통제; 리도카인 및 유도체와 같은 국소 마취제; 카페인을 포함한 자극제; H2-길항제(예: 라니티딘); 양성자 펌프 억제제(예: 오메프라졸); 제산제(예: 수산화알루미늄 또는 수산화마그네슘); 항팽만제(예: 시메티콘); 충혈 제거제(예: 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데속시에페드린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데속시에페드린); 진해제(예: 코데인, 하이드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판); 이뇨제; 또는 진정 또는 비-진정 항히스타민제; 정형 및 비정형 항정신병약을 포함하는 항정신병약(예: 할로페리돌, 리스페리돈, 클로자핀); 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, MAO 억제제 및 트리시클릭스 항우울제와 같은 항우울제; 기분 안정제(예: 리튬, 라모트리긴, 발프로에이트); 불안 완화제(예: 벤조디아제핀, 부스피론), 베타-아드레날린 수용체 길항제, 모르핀 또는 모르핀 유도체; 다른 칼슘 또는 나트륨 채널 차단제를 포함한다. 본 발명은 하나 이상의 다른 치료제와 병용되는 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 포함하는 것으로 이해된다. 상기 용도를 위해, 화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)는 공동으로 또는 연속해서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 사람 및 수의학적 약제에 유용하다. 본원에서 사용되는 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 달리 특정하게 정의되지 않는 한 병리학적 질환의 예방, 경감 및 치료를 포함하고, 특히 이들은 확립된 증상의 치료와 예방적 치료 둘 다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 앞서 언급된 병리학에서의 치료학적 또는 예방학적 사용을 위한 본 발명의 화합물은 바람직하게는 약제학적 조성물 중의 활성 성분으로서 사용될 것이다.
따라서, 본 발명의 추가의 목적은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 함유하는 약제학적 조성물이다.
따라서, 본 발명의 화합물의 "양", "용량(dose)" 또는 "용량(dosage)"을 언급할 때 사용되는 "치료학적 유효량"이란 표현은, 상기 병리학적 질환의 확립된 증상의 치료와 예방적 치료 둘 다에 사용하기에 충분한 상기 화합물의 "양", "용량" 또는 "용량"으로서 의도된다.
본 발명의 목적인 약제학적 조성물은 각종 즉시 방출형 및 변형 방출형 용량형으로, 예를 들면, 정제, 트로키제, 캡슐제, 당의정제 또는 필름 피복 정제, 액체 용제, 유화제 또는 현탁제 형태로 경구로; 좌제 형태로 직장으로; 예를 들면, 근육내 및/또는 데포 제형으로 비경구로; 정맥내 주사 또는 주입; 패치, 겔 및 크림 형태로 국소 및 경피로 투여될 수 있다.
이러한 조성물의 제조에 유용한 약제학적으로 허용되는 적합한 치료학적 불활성 유기 및/또는 무기 담체 물질은, 예를 들면, 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토오즈, 전분, 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성유, 사이클로덱스트린, 폴리알킬렌글리콜 등을 포함한다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 불소화 아릴알킬아미노카복스아미드 유도체를 포함하는 조성물은 멸균될 수 있으며, 예를 들면, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제(예: 파라핀유), 만니트 모노올레에이트, 삼투압 조정용 염, 완충제 등과 같은 널리 공지된 추가의 성분들을 함유할 수 있다.
예를 들면, 고체 경구 형태는 활성 성분과 함께 희석제, 예를 들면, 락토오즈, 덱스트로즈, 사카로즈, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들면, 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제, 예를 들면, 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포성 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들면, 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및 일반적으로, 약제학적 제형에서 사용되는 비독성의 약리학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제제는 혼합, 과립화, 정제화, 당-피복 또는 필름-피복 공정과 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 목적인 약제학적 조성물의 제조는 통상의 기술에 따라 수행할 수 있다.
경구 제형은, 예를 들면, 정제 및 과립에 장용 제피를 적용함으로써 통상의 방법으로 제조할 수 있는 서방형 제형을 포함한다.
경구 투여용 액체 분산액은, 예를 들면, 시럽, 유화액 및 현탁액일 수 있다.
시럽은 담체로서, 예를 들면, 사카로즈, 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께 사카로즈를 함유할 수 있다.
현탁액 및 유화액은 담체로서, 예를 들면, 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다. 근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예: 프로필렌 글리콜), 및 경우에 따라, 적당량의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서, 예를 들면, 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 멸균 수성 등장성 염 용액 형태일 수 있다.
좌제는 활성 성분과 함께 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 함유할 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 불소화 아릴알킬아미노카복스아미드 유도체를 포함하는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 캡슐제, 주사용 분말(powder injection), 티스푼풀(teaspoonful), 좌제 등의 용량 단위당 하나 이상의 활성 성분을 약 0.1 내지 약 500㎎, 가장 바람직하게는 1 내지 10㎎ 함유할 수 있다.
투여하고자 하는 최적의 치료학적 유효 용량은 당업자들에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 기본적으로는 제제의 농도, 투여 방식 및 치료하고자 하는 상태 또는 장애의 진행에 따라 달라질 것이다. 또한, 피험자 연령, 체중, 식이 및 투여 시기를 포함한 치료되는 특정 피험자와 관련된 인자들에 따라 용량을 적합한 치료학적 유효 수준으로 조절할 필요가 있을 것이다.
삭제
실험 부분
1H-NMR 스펙트럼은 Varian Gemini 200 MHz 분광계를 사용하여 CDCl3 또는 DMSO-d6의 용액 중에서 보관한다. 화학적 이동은 CDCl3 또는 DMSO-d6 및 D2O를 내부 표준으로 사용하여 d로서 정의된다.
HPLC/MS 분석은 UV 검출기(220㎚)에 결합된 X-Terra RP18 컬럼(5㎛, 4.6×50㎜) 및 Finnigan Aqa 질량 분광기(전자 분무, 포지티브 이온화 방식)를 사용하는 Gilson 장치를 사용하여 수행한다. 분석을 위해 사용되는 일반적인 조건: 유량: 1.2㎖/min; 컬럼 온도: 50℃; A/B 용출 구배(용출액 A: 물 중의 0.1% 포름산; 용출액 B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산): 0분에서 8.0분까지 5-95% B, 8.0분에서 9.5분까지 95% B.
하기 반응식 및 실시예의 설명에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
DCM: 디클로로메탄
EtAc: 에틸 아세테이트
THF: 테트라하이드로푸란
PE: 석유 에테르
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
NaH: 수소화나트륨
LiAlH4: 수소화리튬알루미늄
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분광법
TLC: 박층 크로마토그래피
RT: 실온
Boc2O: 디-3급-부틸-디카보네이트
실시예
본 발명을 더욱 양호하게 예시하기 위해 하기 실시예가 제공된다.
실시예 1-1: 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00011
화학식: C16H24F2N2O2
MW: 314.36
질량/전하 비: 315.36 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃)
Figure 112014007932493-pct00012
상기 화합물은 반응식 1에 따라 합성된다.
반응식 1
Figure 112014007932493-pct00013
단계 A
질소 대기하에 0℃에서 냉각된 무수 DCM 13mL 중의 2-(3-메톡시페닐)아세토니트릴(2g; 13.59mmol)의 용액에 DCM 중의 BBr3의 1M 용액(28.54mmol; 28.54mL)을 서서히 적가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 물을 첨가하고, 유기 상을 DCM으로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 증발시킨 후, 조 혼합물을 PE/EtAc(80/20)를 용출제로서 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2-(3-하이드록시페닐)아세토니트릴 1.28g(71%)을 수득한다.
단계 B
무수 DMF(25mL) 중의 2-(3-하이드록시페닐)아세토니트릴(2.29g; 17.11mmol)의 용액에, K2C03(7.08g; 51.33mmol), KI(0.61g; 3.70mmol) 및 1-브로모부탄(4.69g; 3.69mL; 34.22mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 EtAc(150mL)로 추출하고, 염수(150mL)로 세척하고: 수성 상을 0.1N HCl를 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 다시 추출한다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 조 혼합물을 섬광-크로마토그래피(용출제: PE/EtAc 99/1)로 정제하여, 증발시킨 후, 2-(3-부톡시페닐)아세토니트릴 3.07g(95%)을 수득한다.
단계 C
무수 THF(75mL) 중의 2-(3-부톡시페닐)아세토니트릴(903mg; 4.80mmol)의 용액을 -78℃에서 냉각시키고, 내부 온도를 -75℃ 내지 -78℃로 유지시키면서 3급-부틸리튬(펜탄 중의 1.6M; 6.6mL; 10.56mmol)을 적가한다. 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반한 다음, 무수 THF(12mL) 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드(N-FSI; 3.78g; 12.00mmol)의 용액을 15분내에 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한 다음, -78℃에서 0.01N HCl로 켄칭시키고, 실온으로 되게 한다. 그후, 에틸 아세테이트(50mL)를 첨가하고, 혼합물을 증발시킨다. 1.79g의 벤젠설폰이미드 부산물 침전물(백색 고체)을 여과 제거한다. 용액을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 증발시킨 후, 조 잔류물을 섬광-크로마토그래피(용출제; 석유 에테르/에틸 아세테이트, 99.5/0.5에 이어 석유 PE/EtAc, 99/1)하여 559mg(52%)의 순수한 2,2-디플루오로-[2-(-3-메톡시페닐)]아세토니트릴을 수득하고, 추가로 정제하여 동일 생성물 355mg을 수득한다.
단계 D
무수 에틸 에테르(6mL) 중의 AlCl3(400mg; 3.00mmol)의 용액을 0℃에서 30분 동안 교반한다. LiAlH4(THF 중의 1M; 3.00mL; 3.00mmol)의 예비-냉각된(0℃) 현탁액을 상기 혼합물에 첨가한다. 5분 후, 무수 THF(9mL) 중의 2,2-디플루오로-[2-(-3-메톡시페닐)]아세토니트릴의 예비-냉각된(0℃) 용액을 첨가한다. 0℃에서 2시간 후, 반응을 완료한다. 용액을 몇 방울의 포화 NaHC03로 켄칭시키고, EtAc로 3회 추출하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)에틸아민(587mg)을 수득하고, 하기 단계 E에서 조 잔류물로서 사용한다.
단계 E
디-3급-부틸디카보네이트(Boc2O) 및 Et3N을 첨가하면서 무수 THF 41mL 중의 2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)에틸아민 509mg(2.22mmol)을 실온에서 교반한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 조 잔류물을 PE/EtAc, 97/3을 용출제로서 사용하여 섬광-크로마토그래피로 정제한다. N-(3급-부톡시카보닐)-2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)에틸아민을 회백색 고체(481mg, 66%)로서 수득한다.
단계 F
N-(3급-부톡시카보닐)-2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)에틸아민 150mg(0.46mmol)을 무수 DMF(2.5mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시킨다. NaH(광유 중의 60%; 22mg; 0.55mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 추가로 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0℃에서 다시 냉각시킨 다음, N,N-디메틸클로로아세트아미드(73mg; 0.60mmol)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반을 계속한다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtAc로 3회 추출하고, 염수로 세척한다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 섬광-크로마토그래피(용출제: DCM/EtAc, 98/2 내지 95/5)한다. 2-[N'-(3급-부톡시카보닐)-2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드(165mg; 87%)를 백색 고체로서 수득한다.
단계 G
2-[N'-(3급-부톡시카보닐)-2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드(160mg; 0.39mmol)를 DCM(5mL)에 용해시킨 다음, 디옥산 중의 4M HCl 0.6mL(2.4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 정치시킨다. 추가로 디옥산 중의 4M HCl 2eq(0.2mL)(총 0.8mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르를 첨가한 다음 증발시켜 백색 고체 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드(실시예 1-1) 139mg(100%)을 수득한다.
실시예 1-2 내지 1-42. 이들 화합물은 적합한 시약을 사용하여 반응식 1에 기재된 동일한 과정에 따라 제조한다.
실시예 1-2: 2-[2,2-디플루오로-2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00014
화학식: C17H26F2N2O2
MW: 328.41
질량/전하 비: 329.25 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃)
Figure 112014007932493-pct00015
실시예 1-3: 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00016
화학식: C20H32F2N2O2
MW: 370.49
질량/전하 비: 371.10 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃)
Figure 112014007932493-pct00017
실시예 1-4: 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00018
화학식: C17H26F2N2O2
MW: 328.41
질량/전하 비: 329.08 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃)
Figure 112014007932493-pct00019
실시예 1-5: 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디부틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00020
화학식: C22H36F2N2O2
MW: 398.54
질량/전하 비: 399.33 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃)
실시예 1-6 : 2-[2,2-디플루오로-2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00021
화학식: C18H28F2N2O2
MW: 342.43
질량/전하 비: 343.31 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃)
Figure 112014007932493-pct00022
실시예 1-7: 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00023
화학식: C16H21F5N2O2
MW: 368.35
질량/전하 비: 369.20 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃)
Figure 112014007932493-pct00024
실시예 1-8: 2-[2,2-디플루오로-2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00025
화학식: C21H34F2N2O2
MW: 384.51
질량/전하 비: 385.22 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃)
Figure 112014007932493-pct00026
실시예 1-9; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-(3-플루오로페닐)-프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00027
화학식: C21H25F3N2O2
MW: 394.44
질량/전하 비: 395.19 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
실시예 1-10; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-(3-클로로페닐)-프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00028
화학식: C21H25ClF2N2O2
MW: 410.90
질량/전하 비: 411.75 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
실시예 1-11; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시-2-플루오로페닐)-에틸아미노] -N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00029
화학식: C16H23F3N2O2
MW: 332.37
질량/전하 비: 33.15 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃).
실시예 1-12; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00030
화학식: C21H26F2N2O2
MW: 376.45
질량/전하 비: 377.28 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
실시예 1-13; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-티아졸-2-일-프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00031
화학식: C18H23F2N302S
MW: 383.46
질량/전하 비: 384.22 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃).
실시예 1-14; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-벤질옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00032
화학식: C19H22F2N2O2
MW: 348.40
질량/전하 비: 349.22 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 15V, 400℃).
Figure 112014007932493-pct00033
실시예 1-15; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00034
화학식: C18H26F2N2O2
MW: 340.42
질량/전하 비: 341.02 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
Figure 112014007932493-pct00035
실시예 1-16; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-메틸-N-페닐-아세트아미드, 하이드로클로라이드
Figure 112014007932493-pct00036
화학식: C21H26F2N2O2
MW: 376.45
질량/전하 비: 347.23 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
실시예 1-17; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-1-(피롤리딘-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00037
화학식: C23H28F2N2O2
MW: 402.49
질량/전하 비: 403.26 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 15V, 400℃).
실시예 1-18; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-1-(피롤리딘-1-일)-에타논;
Figure 112014007932493-pct00038
화학식: C18H23F5N2O2
MW: 394.39
질량/전하 비: 395.23 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
Figure 112014007932493-pct00039
실시예 1-19; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-벤질옥시-페닐)-에틸아미노]-1-(모르폴린-4-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00040
화학식: C21H24F5N2O3
MW: 390.43
질량/전하 비: 391.22 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
실시예 1-20; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-1-(모르폴린-4-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00041
화학식: C23H28F2N2O3
MW: 418.49
질량/전하 비: 419.18 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
실시예 1-21; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-1-(모르폴린-4-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00042
화학식: C18H23F5N2O3
MW: 410.39
질량/전하 비: 411.22 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 15V, 400℃).
Figure 112014007932493-pct00043
실시예 1-22; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노)1-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00044
화학식: C22H26F2N2O3
MW: 404.46
질량/전하 비: 405.29 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
실시예 1-23; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-벤질옥시페닐)-에틸아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00045
화학식: C21H24F2N2O2
MW: 374.43
질량/전하 비: 375.27 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃).
실시예 1-24; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N-메틸-N-페닐-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00046
화학식: C26H28F2N2O2
MW: 438.52
질량/전하 비: 439.38 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃).
실시예 1-25; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-N-메틸-N-페닐-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00047
화학식: C21H23F5N2O2
MW: 430.42
질량/전하 비: 431. 29 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃).
실시예 1-26; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(4-메틸피페라진-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00048
화학식: C19H29F2N302
MW: 369.46
질량/전하 비: 370.07 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 15V, 400℃).
Figure 112014007932493-pct00049
실시예 1-27; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐)-에틸아미노}-1-(4-메틸피페라진-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00050
화학식: C24H31F2N302
MW: 431.53
질량/전하 비: 431.37 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 15V, 400℃).
실시예 1-28; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐)-에틸아미노}-1-(4-메틸피페라진-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00051
화학식: C19H26F5N302
MW: 423.43
질량/전하 비: 424.28 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
Figure 112014007932493-pct00052
실시예 1-29; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(피페리딘-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00053
화학식: C19H28F2N2O2
MW: 354.44
질량/전하 비: 355.03 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 15V, 400℃).
Figure 112014007932493-pct00054
실시예 1-30; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-1-(피페리딘-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00055
화학식: C24H30F2N2O2
MW: 416.52
질량/전하 비: 417.34 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 15V, 350℃).
실시예 1-31; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]- 에틸아미노}-1-(피페리딘-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00056
화학식: C19H25F5N2O2
MW: 408.41
질량/전하 비: 408.07 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 15V, 350℃).
실시예 1-32; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디에틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00057
화학식: C18H28F2N2O2
MW: 342.43
질량/전하 비: 343.05 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 15V, 350℃)
Figure 112014007932493-pct00058
실시예 1-33; 2-{2,2-디플루오로-2-[3-(2-플루오로벤질옥시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00059
화학식: C19H21F3N2O2
MW: 366.39
질량/전하 비: 367.18 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 15V, 400℃).
실시예 1-34; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(시스-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00060
화학식: C21H32F2N2O2
MW: 382.50
질량/전하 비: 383.34 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 15V, 350℃).
실시예 1-35; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00061
화학식: C23H28F2N2O2
MW: 402.49
질량/전하 비: 403.22 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃).
실시예 1-36; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디이소프로필-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00062
화학식: C20H32F2N2O2
MW: 370.49
질량/전하 비: 371.19 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃).
실시예 1-37; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-사이클로헥실-N-메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00063
화학식: C21H32F2N2O2
MW: 382.50
질량/전하 비: 383.31 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
실시예 1-38; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-벤질옥시페닐)-에틸아미노]-1-(피페리딘-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00064
화학식: C21H32F2N2O2
MW: 388.46
질량/전하 비: 389.21 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
실시예 1-39; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-[4-(페닐설포닐)-피페라진-1-일]-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00065
화학식: C24H31F2N304S
MW: 495.59
질량/전하 비: 496.24 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
실시예 1-40; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(인돌린-1-일)-에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00066
화학식: C22H26F2N2O2
MW: 388.46
질량/전하 비: 389.25 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃).
실시예 1-41; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(4-벤질피페라진-1-일)-에타논, 디하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00067
화학식: C25H33F2N3O2
MW: 445.56
질량/전하 비: 446.34 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
실시예 1-42; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노)-1-(아제티딘-1-일)에타논, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00068
화학식: C17H24F2N2O2
MW: 326.39
질량/전하 비: 327.13 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
Figure 112014007932493-pct00069
실시예 2-1: 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-프로판아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00070
화학식: C17H26F2N2O2
MW: 328.41
질량/전하 비: 329.02 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃)
Figure 112014007932493-pct00071
상기 화합물은 반응식 2에 따라 합성하였다.
반응식 2
Figure 112014007932493-pct00072
단계 A
N-3급-부톡시카보닐-2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아민 75mg(0.23mmol)을 무수 DMF(5mL)에 용해시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, NaH(6.7mg; 1.2eq)를 첨가한다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 다시 0℃로 냉각시키고, 2-클로로-N,N-디메틸프로판아미드(31mg; 0.23mmol)를 첨가한다. 4시간 후, 추가로 1.2eq의 NaH(6.7mg)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물로 켄칭시키고, 증발시키고, 잔류물을 물 및 EtAc로 흡수시킨다. 유기 층을 분리하고, 수 층을 EtAc로 3회 추출한다. 합한 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 생성된 조 잔류물을 섬광-크로마토그래피(용출제: 석유 에테르/EtAc, 9/1 내지 8/2)한다. 2-[N-3급-부톡시카보닐-2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드(84mg; 81%)를 담황색 오일로서 수득한다.
단계 B
2-[N-3급-부톡시카보닐-2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드 84mg(0.196mmol)을 DCM 3mL에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl 용액 0.49mL(1.96mmmol; 10eq)를 첨가한다. 8시간 후, 추가로 디옥산 중의 4M HCl 10eq(0.49mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한다. 추가로 디옥산 중의 4M HCl 5eq(0.245mL)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 교반한다. 용액을 증발시키고, 백색 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시킨 다음, 2회 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 섬광-크로마토그래피(용출제로서 DCM/MeOH 1/1에 이어 MeOH/진한 NH3 95/5)하고, 유기 염기 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드를 담황색 유체로서 분리한다. 화합물을 DCM(3mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl을 첨가하여 용액이 pH 2로 되게 한다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 증발시킨다. 백색 잔류물을 에테르에 흡수시키고, 2회 증발시킨다. 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸프로판아미드, 하이드로클로라이드(실시예 2-1) 45mg(49%)을 수득한다.
실시예 2-2 내지 2-5. 이들 화합물은 반응식 2에 기재된 과정에 따라 제조한다.
실시예 2-2; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-메톡시-N,N-디메틸-프로판아미드;
Figure 112014007932493-pct00073
화학식: C18H28F2N2O3
MW: 358.43
질량/전하 비: 359.40 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 15V, 400℃).
Figure 112014007932493-pct00074
실시예 2-3; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-프로판아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00075
화학식: C24H32F2N2O3
MW: 434.53
질량/전하 비: 435.36 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
실시예 2-4; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-2-N,N-트리메틸-프로판아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00076
화학식: C18H28F2N2O2
MW: 342.43
질량/전하 비: 342.31 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃).
실시예 2-5; 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-4-N,N-트리메틸-펜탄아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00077
화학식: C20H32F2N2O2
MW: 370.49
질량/전하 비: 371.33 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃).
실시예 3-1; 2-{[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸]-메틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00078
화학식: C17H26F2N2O2
MW: 328.41
질량/전하 비: 329.17 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
Figure 112014007932493-pct00079
상기 화합물은 반응식 3에 따라 합성한다.
반응식 3
Figure 112014007932493-pct00080
실시예 3-2 내지 3-3. 이들 화합물은 반응식 3에 기재된 과정에 따라 제조한다.
단계 A
2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드의 유리 염기(실시예 1-1 참조) 107.5mg(0.34mmol)을 무수 THF(10mL)에 용해시킨다. 이 용액에, 포름알데히드(36.5% 수용액, 52.1㎕; 0.69mmol), 아세트산(2.5mL) 및 MP-CNBH3(2.3mmol/g; 325mg; 0.75mmol)를 연속해서 첨가한다. 1시간 동안 교반한 후, 반응을 완료한다. 1.5시간 동안 추가로 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시킨다. 조 잔류물을 DCM/MeOH(99.5/0.5)를 용출제로서 사용하여 실리카겔 상에서 섬광-크로마토그래피한다. 담황색 유체 2-{[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸]-메틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드 73.1mg(65%)을 수득한다.
단계 B
DCM(3mL) 중의 2-{[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸]-메틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드 73.1mg의 용액을 교반하고, 디옥산 중의 4M HCl 몇 방울을 pH 2에 도달할 때까지 첨가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 증발시킨다. 백색 고체 잔류물을 Et2O에 현탁시키고, 2회 증발시켜 백색 고체 2-{[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸]-메틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드(실시예 3-1) 77.4mg(96%)을 수득한다.
실시예 3-2: 2-{[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸]-(3-메톡시프로필)-아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00081
화학식: C20H32F2N2O3
MW: 386.49
질량/전하 비: 387.28 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
Figure 112014007932493-pct00082
실시예 3-3; 2-{[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸]-(2-메톡시에틸)-아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00083
화학식: C19H30F2N2O3
MW: 372.46
질량/전하 비: 373.30 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 400℃).
Figure 112014007932493-pct00084
실시예 4-1: 2-[2-플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
Figure 112014007932493-pct00085
화학식: C16H25FN2O2
MW: 296.39
질량/전하 비: 297.04 (MH+, ESI pos, 3.2KV, 25V, 350℃)
Figure 112014007932493-pct00086
상기 화합물은 반응식 4에 따라 합성한다.
반응식 4
Figure 112014007932493-pct00087
단계 A
불활성 대기하에 0℃에서 냉각시킨 무수 디클로로메탄(DCM) 13mL 중의 2-(3-메톡시페닐)아세토니트릴(2g; 13.59mmol)의 용액에, DCM 중의 BBr3의 1M 용액(28.54mmol; 28.54mL)을 서서히 적가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 그후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 물을 첨가하고, 유기 상을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시킨다. 증발시킨 후, 조 혼합물을 용출제로서 석유 에테르/EtAc(80/20)를 사용하여 실리카겔 상에서 섬광-크로마토그래피러로 정제하여 2-(3-하이드록시페닐)아세토니트릴 1.28g(71%)을 수득한다.
단계 B
무수 DMF(25mL) 중의 2-(3-하이드록시페닐)아세토니트릴(2.29g; 17.11mmol)의 용액에 K2C03(7.08g; 51.33mmol), KI(0.61g; 3.70mmol) 및 1-브로모부탄(4.69g; 3.69mL; 34.22mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. TLC(DCM/EtAc 95/5)에서는 출발 물질이 존재하지 않는 것으로 나타났다. 증발시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150mL)로 추출하고, 염수(150mL 2회)로 세척하고: 수성 상을 0.1N HC1을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 다시 추출한다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 조 혼합물을 섬광-크로마토그래피(용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 99/1)로 정제하여, 증발시킨 후, 2-(3-부톡시페닐)아세토니트릴 3.07g(95%)을 담황색 오일로서 수득한다.
단계 C
3급-부틸리튬(1268uL; 2.16mmol)을 질소 대기하에 -78℃에서 THF(16mL) 중의 2-(3-부톡시페닐)아세토니트릴(371mg; 1.96mmol)의 용액에 적가한다. 연황색 용액이 오렌지색으로 되며, 1시간 동안 교반을 계속한다. THF(2mL) 중의 N-플루오로벤젠설폰이미드(618mg; 1.96mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반한다. TLC(석유 에테르/EtAc 9:1) 결과, 출발 물질이 존재하지 않으며 두 가지 이상의 무극성 스팟이 드러났다. 이어서, 0.01N HC1을 첨가하여 반응물을 켄칭시킨 다음, 더 많은 물을 첨가하고, DCM(3회)로 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 조 잔류물을 섬광 크로마토그래피(석유 에테르/EtAc, 99/1)로 정제하여 2-(3-부톡시페닐)-2-플루오로아세토니트릴 217mg(53%)을 무색 오일로서 수득한다.
단계 D
무수 THF(5mL) 중의 2-(3-부톡시페닐)-2-플루오로아세토니트릴(109mg: 0.53mmol)의 용액에 보란 테트라하이드로푸란 착물(2.10mL; 2.10mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온에서 6시간 동안 교반한다. LC/MS는 거의 완전한 전환을 나타낸다. 몇 방울의 EtOH와 몇 방울의 진한 HCl/EtOH(1:5)를 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 5분 동안 교반을 계속한다. 이어서, DCM을 첨가한 다음 5% 수성 NaHC03를 첨가한다. 2상을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출한다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 조 잔류물을 SCX 카트리지(용출제: DCM/MeOH 1/1 내지 MeOH/진한 수성 NH3 95/5)를 사용하여 정제하여 2-(3-부톡시페닐)-2-플루오로에탄아민(92mg; 0.43mmol; 83%)을 담황색 오일로서 수득한다.
단계 E
DIPEA(0.106mL; 0.61mmol)를 무수 THF(6mL) 중의 2-(3-부톡시페닐)-2-플루오로에탄아민(92mg; 0.43mmol) 및 Boc2O(0.121mL; 0.52mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. LC/MS는 완전한 전환을 나타낸다. DCM을 첨가하고, 용액을 5% aq. NaHC03 및 1N HCl로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3급-부틸 2-(3-부톡시페닐)-2-플루오로에틸카바메이트(136mg; 0.437mmol; 100%)를 담황색 오일로서 수득한다.
단계 F
질소 대기하에 무수 DMF(4mL) 중의 3급-부틸 2-(3-부톡시페닐)-2-플루오로에틸카바메이트(136mg; 0.44mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(22.7mg; 0.57mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 다시 0℃로 냉각시키고, 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.054mL; 0.524mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. LC/MS는 매우 낮은 전환을 나타낸다. 추가의 수소화나트륨(38mg; 0.96mmol)을 첨가한 다음 10분 후 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드(0.09mL; 0.87mmol)를 첨가한다. 12시간 동안 교반을 계속한다. LC/MS는 거의 완전한 전환을 나타낸다. 용매를 증발시키고, EtAc를 첨가하고, 용액을 염수로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 조 잔류물을 섬광-크로마토그래피(DCM/EtAc 96/4 내지 95/5)로 정제하여 3급-부틸 N-[2-(3-부톡시페닐)-2-플루오로에틸]-N-[(2-디메틸아미노)-2-옥소에틸)]-카바메이트(100mg; 0.25mmol; 58%)를 무색 오일로서 수득한다.
단계 G
무수 DCM(6mL) 중의 3급-부틸 N-[2-(3-부톡시페닐)-2-플루오로에틸]-N-[(2-디메틸아미노)-2-옥소에틸)]-카바메이트(96mg; 0.24mmol) 및 디옥산 중의 4M HCl(363uL; 1.45mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. LC/MS는 완전한 전환을 나타낸다. 용매를 증발시켜 2-[2-(3-부톡시페닐)-2-플루오로에틸아미노)]-N,N-디메틸-아세트아미드(50mg; 0.17mmol; 70%)를 담황색 무정형 고체로서 수득하고, 이를 EtAc로 연마하고, 여과하고, 건조시켜 백색 고체 2-[2-(3-부톡시페닐)-2-플루오로에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드(실시예 4-1) 22.2mg(0.067mmol; 44%)을 수득한다.
실시예 4-2 내지 4-3. 이들 화합물은 반응식 4에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 4-2; 2-{2-플루오로-2-[3-(3-클로로벤질옥시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
실시예 4-3; 2-{2-플루오로-2-[3-(3-플루오로벤질옥시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드, 하이드로클로라이드;
실시예 5: N형 칼슘 채널 유입 검정
IMR32 사람 신경아세포종 세포는 L형 및 N형 채널 둘 다를 구조적으로 발현한다. 분화 상태하에, IMR32 세포는 막 표면 N형 칼슘 채널 상에 우선적으로 발현한다. 남은 L형 칼슘 채널은 선택적 L형 차단제 니페디핀을 사용하여 차단한다. 이 실험 조건에서는, 단지 N형 채널만을 검출할 수 있다.
IMR32 세포를 8일 동안(4회) 225㎠ 플라스크에서 1mM 디부티릴-cAMP 및 2.5μM 브로모데옥시우리딘을 사용하여 분화시킨 다음, 분리하고, 96 폴리-L-리신-피복된 플레이트 상에 200,000세포/웰로 시딩하고, 사용하기 전에 18-24시간 동안 분화 완충액의 존재하에 추가로 항온처리한다.
탈분극 상태에 의해 측정되는 칼슘 유입을 검출할 수 있는 형광성 칼슘 지시자를 기초로 하는 Ca2+ 키트 검정(Molecular Devices, CA - USA)이 당해 검정에 사용된다.
분화된 세포를 37℃에서 30분 동안 염료를 부하한 상태로 항온처리한 다음 니페디핀 단독(1μM) 또는 ω-코노톡신(참조 표준으로서)의 존재하에 또는 시험 화합물을 추가로 15분 동안 첨가한다.
형광도(여기: 485nm, 방출: 535nm 파장)는 Victor 플레이트 판독기(Perkin Elmer, MA - USA)를 사용하여 100mM KCl 탈분극 용액의 자동 주입 전 및 후(30 내지 40초)에 측정한다.
억제 곡선을 5개 농도로부터 각 3회로 계산하고, IC50은 선형 회귀 분석을 사용하여 결정한다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 유의한 IC50 값으로 N형 칼슘 채널을 억제한다.
실시예 6: TTXs-나트륨 채널 유입 검정
ND7/23 래트 후근 신경절-유도된 세포주는 TTXs 나트륨 채널(예를 들면, Nav1.3, Nav1.2, Nav1.1, Nav1.6)의 혼합 개체군을 내인적으로 발현한다. 이들 세포는 이들 각각의 전사의 부재에 의해 나타내어지는 바와 같이 TTXr 나트륨 채널에서 결핍된다. ND7/23 세포는 10% 소 태아 혈청(FBS, Invitrogen, CA - USA)과 1mM 나트륨 피루베이트로 보충된 듈베코 개질된 이글 배지(DMEM, Invitrogen, CA -USA)에서 성장시킨다. 세포를 96 폴리-L-리신-피복된 플레이트 상에 50,000세포/웰로 시딩하고, 사용하기 전에 18-24시간 동안 추가로 항온처리한다.
채널 개방으로 인한 나트륨 유입으로 야기되는 막 전위에 있어서의 변화를 모니터링할 수 있는 음으로 하전된 형광성 염료를 기초로 하는 막 전위 키트 검정(Molecular Devices, CA - USA)이 당해 검정에 사용된다.
세포를 25℃에서 30분 동안 염료를 부하한 상태로 항온처리한다. 이어서, 10OnM의 독소 아네모니아 술카타(Anemonia sulcata)(채널 오프너 반응의 증진제로서 사용됨) 단독 또는 TTX(참조 표준으로서)의 존재하에 또는 시험 화합물을 추가로 15분 동안 첨가한다.
형광도(여기:530nm, 방출: 565nm 파장)는, Victor 플레이트 판독기(Perkin Elmer, MA - USA)를 사용하여 나트륨 채널 오프너 베라트리딘(100μM)의 자동 주입 전 및 후(40-45초)에 측정한다.
억제 곡선을 5개 농도로부터 각 3회로 계산하고, IC50은 선형 회귀 분석을 사용하여 결정한다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 유의한 IC50 값으로 TTXs 나트륨 채널을 억제한다.
본 발명의 화합물들의 전체 부류를 대표하는 몇몇 화합물들로부터 수득된 결과가 표 1에 보고되어 있다.
Figure 112014007932493-pct00088
실시예 7: 칼슘 전류 억제의 패치 클램프 연구
세포 및 방법:
N형 Ca 전류의 기능적 억제는 hα1B(hCav2.2) + β1b + α2δ-1 아단위의 일시적 형질감염 후 수득되는 재조합 사람 N형 채널을 발현하는 HEK293 세포 상에서 전세포 패치 클램프 방법[참조: Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J. Pflugers Arch. 391: 85-100 (1981)]을 사용하여 연구한다.
막 전류를 Axon Axopatch 200B 증폭기를 사용하여 5kHz에서 기록 및 여과하고, Axon Digidata 1322 A(Axon Instruments, CA, USA)로 디지털화한다.
막 전위의 전압 클램핑 및 데이타 입수는 Axon pClamp8 소프트웨어로 온라인으로 제어된다. 측정 전극 및 기준 전극은 AgCl-Ag 전극이다. 세포는 >1 GΩ의 초기 밀봉 저항과 4.2±0.2MΩ의 접근 저항을 갖는다. 세포를 Biologic RSC-200을 사용하여 세포외 용액으로 연속적으로 슈퍼퓨징(superfusing)한다.
칼슘 전류 기록을 위해, 조절 욕 용액은 다음을 포함한다(mM): 콜린 클로라이드(70), MgCl2(1), BaCl2(20), TEA·Cl(50), Hepes(10), 글루코즈(10). 내부 피펫 용액은 다음으로 이루어진다(mM): CsCl(140), EGTA(10), MgCl2(2), Hepes(10), MgATP(1), GTP Tris(0.3).
화합물을 DMSO 중의 20mM 스톡 용액으로서 용해시킨 다음, 외부 용액에서 최종 농도로 희석시킨다.
전압 프로토콜 및 데이타 분석:
2-단계 프로토콜을 블록의 전압 의존성을 측정하는데 사용한다:
N형 전류는 각각 -110mV(휴지 상태) 또는 -50/-55mV(최대 값의 반인 정상-상태 불활성화 상태)의 5000ms 사전 조건 형성 전위(preconditioning potential)로부터 600ms 단계 펄스에 의해 +10mV(시험 펄스)으로 활성화시킨다.
0.06Hz의 주파수에서 각각의 시험 펄스에 의해 유발된 칼슘 전류의 크기는 시험 물질에 노출시키기 전 및 후에 측정한다. 전류의 토닉 블록(tonic block)은 대조 외부 욕 용액에서 안정화 기간의 말기에 측정된 피크 칼슘 전류와 시험 물질 관류 기간(정상 상태에 도달하는 경우)의 말기에 측정되는 피크 전류 사이의 차이를 조절 피크로 나누어 계산한다. 약물 농도-억제 곡선은 토닉 블록 대 약물 농도를 플롯팅함으로써 수득된다. 용량-반응 곡선을 다음 로지스틱 방정식에 따라 토닉 블록 데이타에 피팅시킨다: y = A2+ (A1-A2)/[1+(x/IC50)p]. A1 및 A2는 0 및 100% 전류 억제도에 상응하는 0 및 1의 고정된 값이고, x는 약물 농도이고, IC50은 50% 전류 억제를 야기하는 약물 농도이고, p는 상응하는 기울기 인자이다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 유의한 IC50 값으로 N형 칼슘 채널을 억제한다.
실시예 8: 나트륨 전류 억제의 패치 클램프 연구
세포 및 방법: 나트륨 전류의 기능적 억제는, 전압-개폐 나트륨 채널의 혼합 개체군을 발현하는, 전세포 패치 클램프 방법[참조: Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J., Pflugers Arch. 391 (2): 85-100 (1981)]을 사용하여 하이브리드 세포주 ND7/23 상에서[참조: Wood JN, Bevan SJ, Coote PR, Dunn PM, Harmar A, Hogan P, Latchman DS, Morrison C, Rougon G, Theveniau M.: "Novel cell lines display properties of nociceptive sensory neurons". Proc. Biol. Sci. Sep 22;241(1302): 187-94 (1990)] 연구한다.
막 전류는 상기 실시예에 기재된 바와 같이 기록한다.
나트륨 전류 기록을 위해 조절 욕 용액은 다음을 포함한다(mM): NaCl(80), 콜린 클로라이드(38), CaCl2(1.3), MgCl2(2), KCl(2), CdCl2(0.4), NiCl2(0.3), TEA·Cl(20), Hepes(10), 글루코즈(10). 내부 피펫 용액은 다음으로 이루어진다(mM): CsF(65), CsCl(65), NaCl(10), CaCl2(1.3), MgCl2(2), Hepes(10), EGTA(10), MgATP(1).
화합물을 DMSO 중의 20mM 스톡 용액으로서 용해시킨 다음, 외부 용액에서 최종 농도로 희석시킨다.
전압 프로토콜 및 데이타 분석: 2-단계 프로토콜을 블록의 전압 의존성을 측정하는데 사용한다:
나트륨 전류는 각각 -110mV(휴지 상태) 또는 -70mV(최대 값의 반인 정상-상태 불활성화 상태)의 2000ms 사전 조건 형성 전위로부터 30ms 단계 펄스에 의해 0mV(시험 펄스)으로 활성화시킨다.
약물 농도-억제 곡선은 휴지 상태 및 탈분극 상태에서의 토닉 블록 대 약물 농도를 플롯팅함으로써 수득된다. 용량-반응 곡선을 다음 로지스틱 방정식에 따라 토닉 블록 데이타에 피팅시킨다: y = A2+ (A1-A2)/[1+(x/IC50)p]. A1 및 A2는 0 및 100% 전류 억제도에 상응하는 0 및 1의 고정된 값이고, x는 약물 농도이고, IC50은 50% 전류 억제를 야기하는 약물 농도이고, p는 상응하는 기울기 인자이다.
각각 휴지 및 탈분극 막 전위로부터 IC50으로서 계산된 전압 의존성 블럭 이외에, 방정식 1/Kdep=h/Kr + (1-h)/Ki[여기서, Kr은 휴지/폐쇄 상태에 대한 약물의 친화도이고; Kdep는 탈분극 상태에서의 IC50이고, h 및 (1-h)는 각각 rest 및 dep 전위에서 존재하는 채널의 분율이다]에 따라 Ki를 계산함으로써 불활성화 상태에 대한 약물의 겉보기 친화도를 보다 양호하게 평가한다[참조: De Luca et al. "Optimal requirements for high affinity and use-dependent block of skeletal muscle sodium chammel by N-benzyl analogs of tocainidelike compounds". Mol Pharmacol 64:932-945.(2003)]. 사실상, 휴기 상태(최대 유효 전류의 상태 = Imax)의 IC50 값이 폐쇄/휴지(Kr) 채널에 대한 친화 상수로서 간주될 수 있지만, 탈분극 전위로부터의 IC50(특정 Vhalf가 사전 조건 형성 탈분극 전위로서 사용되었다)은 불활성화된 것과 평형을 이루는 휴지 채널의 상대적 비율에 의해 및 불활성화 상태에 대한 이의 친화도를 기초로 하여 이러한 평형에 영향을 미치는 약물의 능력에 의해 영향을 받는다.
Ki는 폐쇄/휴지 상태 블록을 배제한 불활성-상태 블록의 양호한 추정치를 나타낸다.
본 발명의 화합물들의 전체 부류를 대표하는 화합물들로부터 수득된 결과가 표 2에 보고되어 있다.
Figure 112014007932493-pct00089
μM 농도로 Ki 값으로서 표현된 데이타는 본 발명의 화합물이 나트륨 채널의 억제제로서 효능이 있음을 입증한다.
실시예 9: 피질 뉴런에서의 나트륨 전류의 억제
세포 제조 및 배양: 피질 뉴론은 태아 위스터 래트(E17-E19)로부터 제조한다. E17/E19 래트의 뇌를 제거하고, 빙냉 행크 용액(Hank's solution(Invitrogen, CA - USA) + 글루코즈 30% + Pen-Strep 10Ox(Invitrogen, CA - USA) 100U-100㎍/ml 및 Hepes-NaOH 5mM)에 위치시킨다.
피질을 분리하고, 작은 부분으로 절개하고, 행크 용액으로 2회 세척한다. 용액을 1-2ml 제외하고는 제거하고, 조직을 기계적으로 해리시킨다. 기계적인 해리 후, 5ml의 완전 DMEM(듈베코 개질된 이글 배지)(Invitrogen, CA - USA) + FBS(Invitrogen, CA - USA) 10% + 글루타민(Invitrogen, CA - USA) 2mM + Pen-Strep 100U-100㎍/ml를 첨가하고, 세포 현탁액을 5분 동안 1000rpm에서 원심분리한다. 상청액을 제거하고, 5ml의 완전 신경기저 배지(Neurobasal medium)(Invitrogen, CA -USA) + B27 보충액(code 17504044, Invitrogen, CA - USA) 2% + 글루타민 2mM + Pen-Strep 100U-100㎍/ml)을 가한다
세포를 계수하고, 폴리-D-리신 5㎍/ml 처리된 페트리 접시 1개 당 400000개 세포의 농도로 되도록 신경기저 배지에서 희석시킨다.
피질 뉴론을 플레이팅 후 6일째로부터 11일째까지 사용하고, 일주일에 한번 신경기저 배지를 교체한다.
전세포 패치 클램프 기록: 피질 뉴론에 대한 시험을 표준 전세포 패치 클램프 방법을 사용하여 수행한다[참조: Hamill O. P., Marty A., Neher E., Sakmann B., Sigworth F. J., Pflugers Arch. 391 (2): 85-100 (1981)]. 막 전류를 Axon Axopatch 200B 증폭기로 5kHz에서 기록 및 여과하고, 데이타를 Axon Digidata 1322 A(Axon Instruments, CA, USA)를 사용하여 디지털화한다. 프로토콜 플레잉 및 데이타 입수는 Axon pClamp8 소프트웨어로 온라인으로 제어된다. 측정 전극 및 기준 전극은 AgCl-Ag 전극이다. Sutter Instrument(Sutter Instrument, CA, USA) P-87 Puller를 하워드 브로실리케이트 유리관으로부터 2-3MΩ의 저항으로 패치 클램프 피펫을 풀링(pulling)하기 위해 사용한다. 세포를 용액 교체기 Biologic RSC-200(Bio-Logic Sas, France)을 사용하여 세포외 용액으로 연속적으로 슈퍼퓨징한다.
용액: 나트륨 전류 기록 조절 욕 용액은 다음을 함유한다(mM): NaCl (60), 콜린Cl (60), CaCl2 (1.3), MgCl2 (2), KCl (2), CdCl2 (0.4), NiCl2 (0.3), TEACl (20), Hepes (10), 글루코즈 (10). 내부 피펫 용액은 다음으로 이루어진다(mM): CsF (65), CsCl (65), NaCl (10), CaCl2 (1.3), MgCl2 (2), Hepes (10), EGTA (10), MgATP (1).
전압 프로토콜 및 데이타 분석: 세포를 -90mV에서 클램핑한 다음 2단계 프로토콜을 사용하여 블록의 전압 의존성을 측정한다. 나트륨 전류는 -110mV(휴지 상태) 2000ms 사전 조건 형성 전위 또는 약 -50mV(최대 값의 반인 정상-상태 상태)의 전위로부터 30ms 단계 펄스에 의해 -10mV(시험 펄스)으로 활성화시킨다.
약물 농도-억제 곡선은 휴지 및 탈분극 상태에서의 토닉 블록 대 약물 농도를 플롯팅함으로써 수득된다. 용량-반응 곡선을 다음 로지스틱 방정식에 따라 토닉 블록 데이타에 피팅시킨다: y = A2+ (A1-A2)/[1+(x/IC50)p]. A1 및 A2는 0 및 100% 전류 억제도에 상응하는 0 및 1의 고정된 값이고, x는 약물 농도이고, IC50은 50% 전류 억제를 야기하는 약물 농도이고, p는 상응하는 기울기 인자이다.
본 발명의 화합물은 약리학적으로 유의한 IC50 값으로 피질 뉴런의 나트륨 전류를 억제한다.
실시예 10: 시토크롬 P4502D6(CYP2D6)의 억제
시토크롬 P4502D6(CYP2D6)의 억제는 바큘로바이러스 감염된 곤충 세포로부터 유도된 마이크로좀인 수퍼좀을 사용하여 시험관내 억제 연구를 수행함으로써 평가하며; 바큘로바이러스는 하나 이상의 약물 대사 효소 cDNA를 발현하도록 조작된다. 수퍼좀은 사람 간 마이크로좀 효소와 동일한 효소 반응을 촉매하지만, 이들은 다른 마이크로좀 공급원보다 훨씬 더 높은 효소 활성을 함유한다[참조: Crespi C.L. and Penman B.W., Advances Pharmacology, 43, 171-188 (1997); Crespi C.L. and Miller V.P., Analytical Biochemistry, 248, 188-190 (1997)].
수퍼좀을 갖는 키트는 GENTEST(MA, USA)에 의해 제공된다.
96-웰 플레이트에서의 시험 화합물 및 양성 대조군의 연속 희석
시험 화합물을 IC50 검정에서 요구되는 최고치 최종 농도 X 500으로 되도록 DMSO에 용해시킨다. 탈이온수 30ml를 37℃로 예비가온시키고, 모든 키트 성분들을 빙상에 둔다. 컬럼 1의 각각의 웰에 대해, 149.4㎕의 NADPH-보조인자 믹스(보조인자 187.5㎕, G6PDH 150㎕, 대조 단백질 100㎕ 및 37℃ 물 14.56ml)를 첨가한다.
컬럼 2 내지 12로부터의 각각의 웰에는, 100㎕의 보조인자/DMSO 믹스(NADPH-보조인자 믹스 9.96ml 중의 DMSO 40㎕)를 첨가한다. 컬럼 1의 각각의 웰에, 0.6㎕의 시험 화합물 또는 양성 대조군을 첨가한다. 컬럼 1의 각각의 웰로부터 50㎕를 컬럼 8로 연속 희석시킨다. 컬럼 8로부터의 여분의 50㎕는 버린다. 플레이트를 덮고, 37℃에서 10분 동안 예비-항온처리한다.
효소/기질 믹스의 제조: 예비-가온시킨 탈이온수 7.92ml, 효소 75㎕, 10mM AMMC 3㎕ 및 예비-가온시킨 완충액 2ml를 혼합한다.
반응 개시 및 종료
예비-항온처리 시간(10') 후, 컬럼 1 내지 10으로부터의 각각의 웰에 100㎕의 효소/기질 믹스를 첨가한다. 플레이트를 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 이 시간 후, 각각의 웰에 75㎕의 스톱 시약을 첨가한다. 블랭크 대조군의 경우, 100㎕의 효소/기질 믹스를 컬럼 11 및 12에 첨가한다.
결과 판독
플레이트를 390nm 여기 및 460nm 방출 파장에서 Victor 플레이트 판독기(Perkin Elmer, MA - USA)에서 판독한다.
본 발명의 화합물들의 전체 부류를 대표하는 몇몇 화합물들로부터 수득된 결과가, 가장 가까운 선행 기술의 상응하는 탈불소화 기준 표준물질과 비교하여, 표 3에 보고되어 있다.
Figure 112014007932493-pct00090
Figure 112014007932493-pct00091
표 3에 나타낸 데이타로부터, 디플루오로-치환된 유도체는 항상 20μM 이상, 대부분의 경우에는 거의 40μM 또는 40μM 이상의 IC50 값으로 CYP2D6에 대해 억제 활성을 나타내는 반면, 선행 기술로부터의 상응하는 치환되지 않은 유사체는 가장 빈번하게는 한 자릿수의 마이크로몰 범위의 억제 활성을 갖는 것이 자명하다.
실시예 11: 만성 염증성 통증의 완전 프로인트 항원보강제 모델
단관절염(Monoarthritis)은 래트(200g 중량)에서, 파라핀 오일과 유화제, 만니트 모노올레에이트의 혼합물 중의 열-사멸되고 건조된 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)를 함유하는 100㎕의 완전 프로인트 항원보강제(CFA)를 왼쪽 뒷발에 발바닥내 주사(intra-plantar injection)에 의해 유도한다. CFA 주사는 주사한지 수시간 후에 개시되는 국소 부종 및 염증 영역을 생성하며, 기계적 발빼기 역치(mechanical withdrawal threshold)를 점진적으로 감소시킨다.
각 동물을 시험전 8-9일의 기간에 걸쳐 관절염이 발병되도록 한다.
기계적 무해자극통증
기계적 무해자극통증 역치는 샤플란 등(Chaplan et al.)의 방법에 따라 측정한다[참조: Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M., Yaksh T. L. J. Neurosci. Methods 53: 55-63 (1994)]. 래트를 메쉬 금속 바닥 위에 24 x 10 x 15cm 크기의 개별적인 플라스틱 박스에 넣고, 시험하기 전에 약 30분 동안 순응시킨다. [10 x 힘(mg)]의 Log10을 나타내는 2.83 내지 5.88 범위의 대수적으로 증가하는 강성을 갖는 일련의 검량된 폰 프레이 헤어(von Frey hairs)(Stoelting, Wood Dale, IL, USA)를 개질된 업-다운 방법으로 앞발에 적용한다[참조: Dixon W. J. Am. Stat. Assoc. 60: 967-978 (1965)]. 초기에 선택된 헤어에 대한 앞발 빼기 반응(paw withdrawal response)의 부재시, 보다 강한 자극에 상응하는 보다 두꺼운 헤어를 확실한 발빼기가 기록될 때까지 제공한다. 이 과정을 2회 반복한다. 각 헤어는 약간 구부러지게 하기에 충분한 힘으로 앞발에 대해 수직으로 제공하며, 2-3초간 유지한다. 동일한 강도의 자극을 수초 간격으로 뒷발에 5/6회 적용한다. 기계적 역치는 동물이 반응(앞발 빼기, 핥기 또는 흔들기)하는 폰 프레이 헤어의 힘을 나타내는 [10 x 힘(mg)]의 Log10으로서 표현된다.
기계적 무해자극통증 역치는 처리 전(전-약물) 및 처리한지 30, 60, 90, 120, 240 및 360분 후에 측정한다. 24시간 역치를 또한 측정한다.
본 발명의 화합물을 0.1- 100mg/kg의 용량 범위로 투여한다.
실시예 12: 래트에서의 신경병증성 통증의 베넷 모델
신경병증 통증에 대한 효과는 래트에서 만성 수축 손상 모델에서 시험한다[참조: Bennett,G.J. and Xie,Y.K., "A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man", Pain, 33, 87-107 (1988)]. 펜토바르비탈 마취(Nembutal, 50mg/kg, 복강내) 하에서, 편측 다중 결찰을 수컷 스프라그-돌리 래트(140-16Og)에서 오른쪽 전체 좌골신경에서 수행한다. 좌골신경을 중간 대퇴의 정도에서 비절개 박리에 의해 노출시키고, 4개의 느슨한 결찰(5-0 크로믹 캣거트 봉합사)을 신경외막 순환을 방해하지 않도록 주의하여 신경 둘레에 위치시킨다. 수술 후, 동물을 1주일 동안 회복시킨다. 동물은 5주 이상 동안 안정한 냉 무해자극통증을 발병한다. 냉 무해자극통증을 4℃의 일정한 온도로 수욕에 의해 냉각된 금속 플레이트 상에서 시험한다. 각 시험 용량 및 비히클에 대해 10개의 그룹으로 랜덤하게 할당된 동물을 시험 화합물의 적용 전후 2분 동안 관찰하고, 활발한 발빼기 반응(brisk withdrawal reaction)의 횟수를 계수한다. 적용 후 몇몇 시점을 시험한다. 각 시점의 가능한 최대 효과 퍼센트(%MPE) 및 평균의 표준오차(SEM)를 측정하며, 시험전 값이 100%MPE로서 사용된다. 데이타 아래 면적(AUD)을 관찰 기간 동안 계산하고, 비히클 대조군의 억제율 퍼센트로서 표현한다. 유의성은 퍼센트 AUD 값에 대해 대응표본 t-시험에 의해 계산한다.
실시예 13: 마우스에서의 최대 전기충격 시험(MES)
최대 전기충격 시험(MES)은 설치류 모델에서 항-간질 약물의 선별에 통상적으로 사용된다.
동물 및 장치: 체중이 25g인 수컷 CD1 마우스를 사용한다. 화이트 등(White et al.)에 의해 기재된 과정[참조: White H. S., Woodhead J. H., Franklin M. R., Swinyard E. A., and Wolf H. H. Antiepileptic Drugs 4th ed: 99-110 (1995), Raven Press, Ltd., New York)을 따른다. 우고 바실(Ugo Basile) 전기경련 생성기 Model ECT UNIT 7801(Ugo Basile, Italy)를 사용하여, 적어도 97%의 대조 동물에서 뒷다리 긴장성 신근(extensor) 반응을 생성하는데 충분한 전기 자극을 전달한다. 자극을 마우스에서 클립 전극을 통해 귀내에 전달한다(40mA 충격 0.7s, 0.4ms의 펄스 기간을 갖는 80Hz의 펄스 열(pulse train)). MES 유도하기 15-60분 전에 복막내 또는 경구 투여되는 화합물의 급성 효과를 시험하고, 비히클 대조군과 비교한다. 그룹 당 10마리의 마우스를 연구한다. 발작의 뒷다리 긴장성 신근 성분의 완전한 억제가 항경련 활성의 증거로서 고려된다.
본 발명의 화합물들은 0.1-100mg/kg의 용량으로 정맥내(iv), 경구(os) 또는 복강내(ip)로 투여된다.
표 4에 기재되어 있는, 시험 15분 전에 iv 및/또는 po 투여된, 본 발명의 화합물들의 전체 부류를 대표하는 화합물에 의해 수득된 결과는 이들 화합물들이 항경련 약물로서 활성임을 입증한다.
Figure 112014007932493-pct00092
실시예 14: 마우스에서의 암페타민 및 클로르디아제폭사이드-유도된 과보행성
이 모델에서, 마우스를 d-암페타민 + 항불안 용량의 벤조디아제핀, 클로르디아제폭사이드의 혼합물로 처리한다[참조: Rushton R, Steinberg H. "Combined effects of chlordiazepoxide and d-amphetamine on activity of rats in an unfamiliar environment". Nature 211: 1312-3 (1966); Arban R., Maraia G., Brackenborough K., Winyard L., Wilson A., Gerrard P., Large C. "Evaluation of the effects of lamotrigine, valproate and carbamazepine in a rodent model of mania". Behavioural Brain Research, 158: 123-132 (2005)]. 당해 모델은 양극성 장애에서 조증의 몇몇 측면을 모사하는 것으로 주장되었다. 중요하게는, d-암페타민과 클로르디아제폭사이드의 혼합물에 의해 유도된 과활성은 확립된 기분 안정제, 리튬 뿐만 아니라 다른 기분 안정제 약물(예를 들면, 마그네슘 발프로에이트 및 카바마제핀)의 사전 투여에 의해 예방될 수 있다. 따라서, 이 모델은 양극성 장애의 모델로서의 면모와 전조가 되는 타당성을 갖고, 시험 화합물이 잠재적인 기분 안정제 약물 후보물질일 수 있는지를 결정하기 위한 중요한 수단을 나타낸다.
암페타민(AMP)(2.5mg/kg) + 클로르디아제폭사이드 하이드로클로라이드(CDZ)(3mg/kg/ip)를 수컷 알비노 스위스(Albino Swiss) 마우스(25-32g)에 10ml/kg의 용적으로 투여한다. 보행 활성을 다-채널 활성 모니터인 Opto-M3 시스템(Columbus Instruments, OH-USA)을 사용하여 기록한다. Opto-M3 시스템은 10개의 적외선 방사체 및 대응하는 양의 수신기(0.5" 빔 스페이싱)를 갖고, 수신기는 PC 컴퓨터에 부착되어 있으며, 보행 활성과 전체 계수 둘 다를 계산한다. 따라서, 이 시스템은 전방 보행(이동)을 상동 유사 움직임으로부터 식별한다(전체 계수). 마우스를 시험 화합물(5mg/kg)로 전처리하고, 10분 후, AMP(2.5mg/kg) 또는 CDZ(3mg/kg)와 합한 AMP로 처리한다. 연속적으로 30분 후, 마우스를 다시 동일한 용량의 시험 화합물로 처리하고, 운동 활성 케이지에 개별적으로 위치시킨다. 보행 활성(이동 및 전체 활성 계수)을 30분 동안 평가한다. 각 그룹은 8-10마리의 마우스로 구성된다.
통계학적 분석: 데이타를 분산 분석(ANOVA)에 의해 평가한 다음 경우에 따라, Dunnett 시험을 사용하여 대조군과 개별적으로 비교하여 평가한다. 암페타민-클로르디아제폭사이드 투여는 보행 활성의 상당한 증가를 유도한다.
실시예 15: 정신분열증에서의 인지 손상의 모델
인지 손상은 종종 정신분열증과 관련되며, 환자의 회복 및 사회로의 복귀에 관련되는 장애의 주요 원인으로 인지된다.
최근에는 정신분열증에서 인지 기능이상의 약리학적 모델이 특히 관심사이고, 이는 복잡한 작업을 수행하는 마우스에서 주의력을 손상시키고 "충동" 및 "강박" 보속증(perseveration)을 증가시키는 글루타메이트 NMDA 수용체 길항제, 예를 들면, 펜사이클리딘(PCP) 및 케타아민[참조: Javitt DC, Zukin SR. Am. J. Psychiatry. 148: 1301-1308. (1991)]의 효과를 기초로 한다[참조: Greco B, Invernizzi RW, Carli M. Psychopharmacology (Berl) 179(1):68-76 (2005)].
재료 및 방법
동물: 수컷 DBA/2N 마우스(Charles River, Italy)가 사용된다. 시험 시작시 체중이 25-30g인 마우스를 12시간 낮 12시간 밤 주기로 하여 온도-제어 조건(21℃) 하에 수용한다(7:00am-7:00pm에 불을 켬). 식이(Rieper, Italy)는 자유롭게 섭취하도록 한다. 동물은 각 날짜의 시험의 말기에 물에 2시간 접근시킨다.
5지선다 일련 반응 시간 작업 장치: 시험 장치는 이전에 기재된 바와 같이 4개의 21.6 x 17.8 x 12.7cm 챔버(Med Associates Inc. GA - USA)로 이루어진다[참조: Greco B, Invernizzi RW, Carli M. Psychopharmacology (Berl) 179(1):68-76 (2005)]. 자극 및 반응 기록을 윈도우용 MED-PC(Med Associates Inc. GA - USA)로 추가로 인터페이싱된 SmartCtrl™ 패키지 8 In/16 Out(Med Associates Inc. GA - USA)으로 관리한다. 5지선다 일련 반응 시간(5-CSRT) 작업에 대한 실행 프로그램은 주문-작성(custom-written)된다.
행동 절차: 액체 강화물에 대한 습관화 및 구멍으로 코-내밀기. 마우스를 1주일 동안 다루고, 이의 체중을 기록한다. 그후, 이들을 체중이 안정화될 때까지(8일) 이른 저녁에 2시간만 물에 접근할 수 있도록 하여 절수시킨다. 그후, 다음 2일에 걸쳐, 마우스를 케이지에서 조작적 절차 이후에 사용되는 강화물(10% 수크로즈 용액)에 대해 습관화시킨다. 후속적인 2일 동안, 마우스를 조작적 박스에 습관화시킨다. 이 단계 동안, 10% 수크로즈 용액은 박스의 용기 구멍 아래 위치한 작은 볼에서 이용가능하다. 먼저, 마우스에게 매 5초 마다 용기 구멍에 있는 작은 컵에서 액체 보상(liquid reward)이 이용가능하다는 것을 학습시킨다. 이 기간 동안, 머리 들이밀기를 기록한다. 다음 기간 동안, 마우스를 조명된 구멍으로 코를 내밀도록 훈련시킨다. 물 용기로 내밀기한 직후, 한쪽 구멍 후방의 LED가 켜진다. 불이 켜진 구멍에서의 코 내밀기는 빛 자극을 소멸시키고, 액체 국자는 용기 구멍에서 0.01mL 액체 보상을 제공한다. 다른 4개의 구멍 중 하나에서의 반응은 어떠한 결과도 없어 기록하지 않는다. 빛 자극은 무작위 순서로 모든 5개 구멍에 존재한다. 마우스는 하나의 30분 세션 내에 적어도 50회의 보상된 코내밀기 시도를 완료한 후 5-CSRT 작업으로 교체된다.
5지선다 일련 반응 시간 작업. 세션의 시작은 우리-빛의 조명 및 0.01mL 액체 보상의 전달에 의해 신호를 보낸다. 용기 구멍에서의 코 내밀기가 1차 시도를 개시한다. 고정된 지연(시도간 간격, ITI) 후, 한쪽 홀의 후방에 있는 LED가 단시간 동안 들어온다. LED 자극은 컴퓨터에 의해 무작위되는 제공 순서로 전체 세션 동안 각 구멍에서 동일한 회수로 존재한다. 불이 켜져 있는 동안 및 이후 단기간 동안(제한된 구멍), 조명된 구멍에서의 반응(정확 반응)은 액체 보상을 야기한다. 조명되지 않은 구멍에서의 반응(부정확 반응) 또는 제한된 구멍내에서의 반응 실패(누락)는 단기간 동안 우리의 빛이 꺼지게 한다(타임 아웃). 우리 불이 꺼진 동안 구멍에서의 반응은 타임 아웃을 재시작한다. 액체 보상의 전달 후, 또는 타임 아웃의 말기에, 마우스는 용기 구멍으로 코를 내밀어 다음 시도를 시작한다. 정확 반응(반복적 반응) 후, 또는 타임아웃의 말기 이후 용기 구멍으로의 코 내밀기 전에 구멍에서 이루어지는 반응은 타임 아웃을 야기한다. ITI(예상 반응) 동안 구멍에서의 반응은 또한 타임 아웃을 야기한다. 예상 반응 후, 용기 구멍으로의 코 내밀기는 전류 시도를 재시작한다. 각각의 매일 세션은 100회 시도 또는 30분 시험으로 이루어지고, 보다 빨리 완료하더라도 모든 불이 꺼진 후 추가로 반응은 유효하지 않다. 시험 일정의 제1 세션에서, 자극 및 제한된 홀을 각각 1분간 지속시키고, 개별적인 성능에 따라, 이들을 1초로 점진적으로 감소시킨다. 자극 기간은 다음 순서로 감소시킨다: 60, 30, 10, 5, 2.5, 2, 1.5 및 1초(베이스라인). ITI 및 타임 아웃 둘 다는 제1 세션 동안 2초간 유지시키고, ITI는 후속 세션에서는 5초로 증가시키며; 타임 아웃은 변경하지 않는다. 훈련 및 시험의 전 기간에 걸쳐, 각 마우스는 5-CSRT 작업에서 1일당 하나의 세션을 갖는다
약물 및 처리 일정. 시험 화합물을 물에 용해시키고, 10mg/kg 용량으로 복강내(IP) 투여한다. 처리한지 5분 후, 마우스에 비히클(염수) 또는 PCP(1.5mg/kg)를 주사하고, 10분 후 시험 세션을 시작한다. 각 실험에서, 시험 화합물과 비히클 또는 PCP와의 다양한 조합물을 라틴-스퀘어(Latin-square) 설계에 따라 투여한다. 약물 시험일 사이에 적어도 48시간을 두었다. 이러한 개입 기간 동안, 마우스를 5-CSRT 작업에 대해 시험하여 베이스라인 성능을 재확립하고 약물의 잔류 효과를 확인한다.
통계학적 분석: 분석을 위해 선택된 주요한 종속 변수는 다음과 같다: (a) 정확 반응의 퍼센트(총 정확 반응/총 정확 반응 + 총 부정확 반응 x 100); (b) 누락의 퍼센트(총 누락/총 정확 반응 + 총 부정확 반응 + 총 누락 x 100); (c) ITI 동안의 구멍에서의 예상 반응의 수; (d) 정확 반응 후 구멍에서의 반복적 반응의 수. 정확 반응 및 누락을 퍼센트로서 포뮬러 2 arcsin(SQRT (%X/100)]에 따라 변환하여 ANOVA 모델에 따라 분포를 정규화한다.
5-CSRT 작업에서 PCP 유도된 결핍에 대한 시험 화합물(n=12)의 효과는 독립적으로 인자 약물(시험 화합물) 및 PCP를 사용하여 피험자내 2 x 2 ANOVA에 의해 분석한다. 후속적으로, 처리군 평균은 사후 터키-크래머 시험(post-hoc Tukey-Kramer test)을 사용하여 비교한다. 통계학적 소프트웨어(SAS Institute Inc., NC - USA)는 Micro VAX 3500 컴퓨터(Digital, MA - USA)에서 수행된다.
실시예 16: 코카인-유도된 행동 감작 시험
약물 중독은 강박적인 약물 추구 및 섭취를 특징으로 하는 병리학적 행동이다. 이러한 행동 변화의 한 가지 동물 모델은 약물-유도된 행동 감작으로서 공지된 설치류에서의 정신자극제 약물의 반복적 투여에 의해 유도되는 보행 활성의 장기간 증가이다[참조: Robinson T. E. and Berridge K.C. Brain Res. Brain Res. Rev. 18, 247-91 (1993)]. 시험 화합물의 효과는 래트에서 코카인-유도된 행동 감작의 모델에서 평가한다.
보행 활성 장치: 도착시 중량이 200-250g인 수컷 위스터 래트를 사용한다. 보행 활성은 각각의 치수가 36cm(L) x 25cm(W) x 20cm(H)인 16개의 동일한 금속 와이어가 달린 케이지에서 측정한다. 각각의 케이지는 격자 바닥 1cm 위 및 케이지의 앞 및 위로부터 8cm에 있는 장축을 따라 위치한 2개 세트의 적외선 방사체-검출기 광전지를 함유한다. 백그라운드 소음은 백색 소음 발생기에 의해 제공된다. 케이지 내의 움직임은 광전지 간섭으로 생성하고, 이것은 IBM-호환 컴퓨터에 의해 자동으로 기록된다.
감작 절차 및 처리: 동물을 실험 전에 2-3일 동안 연속으로 보행 활성 챔버에 익숙하게 한다. 래트에게 코카인(15mg/kg) 또는 염수, 및 시험 화합물(0.1-100mg/kg) 또는 이의 비히클을 매일 5회 복강내 주사로 제공하고, 보행 활성을 3시간 동안 기록한다. 코카인 또는 염수를 마지막으로 주사한지 10일 후(15일)에, 동물에게 시험 화합물의 부재하에 15mg/kg의 코카인을 투여하고, 보행 활성을 다시 3시간 동안 모니터링한다.
코카인으로 처리한 15일째까지, 비히클로 i.p. 전처리한 동물은 증가된 보행 반응을 보인다(1일째보다 20% 더 높음, p < 0.05). 코카인 또는 염수를 마지막으로 주사한지 10일 후에, 동물에게 시험 화합물의 부재하에 15mg/kg의 코카인으로 시험접종하고, 보행 활성을 다시 3시간 동안 모니터링한다. 코카인으로 미리 처리되고 시험 화합물을 투여받지 않은 래트는 코카인에 대해 증가된 보행 활성 반응을 나타낼 것으로 예상된다(1일째보다 30% 더 높음, p < 0.05). 5일-코카인 처리 동안 시험 화합물로 전처리한 래트가 보행 활성에 있어서 증가를 보이지 않는 경우, 시험 화합물은 정신자극제 약물 중독을 예방하는데 효과가 있는 것으로 간주된다[참조: Koob G. F., Sanna P. P., Bloom F. E. Neuron 21: 467-476 (1998); Robinson T. E., Berridge K. C. Brain Res. Brain Res. Rev. 18: 247-291 (1993)].
통계학적 분석: 데이타(3시간내의 빔 파괴의 총 횟수)는 4개의 시험 그룹(즉, 염수/비히클, 염수/시험 화합물, 코카인/비히클 및 코카인/시험 화합물) 및 2개의 시점(1일 및 5일)을 포함하는 하나의 인자에 대한 반복된 측정을 갖는 이원 ANOVA에 이은 단순 효과 분석을 사용하여 분석한다. 하나의 인자에 대한 반복된 측정을 갖는 제2 이원 ANOVA를 사용하여 1일째 및 시험접종 일과 비교한 다음 뉴먼-쿨스 포스트 훅 시험(Newman-Keuls post hoc test)을 사용한다.
실시예 17: 래트에서 아세트산에 의한 급성 방광 자극
실험은 마취된 성인 암컷 스프라그-돌리 래트(170-200g)를 사용하여 수행한다. 카테터(PE-50)를 정중선 복부 절개를 통해 방광 천장을 통과하여 방광에 삽입한 다음 방광내 압력을 측정하여, 0.15%의 아세트산의 연속 주입 동안의 방광 활성을 모니터링한다. 아세트산의 연속적인 방광내 주입은 방광을 자극하고, 마취된 래트에서 상호수축 간격(ICI)을 감소시킨다. ICI, 최대 수축압, 및 반사 방광 수축을 유도하는 압력 역치를 본 발명의 화합물로 처리한 래트에서 아세트산의 방광내 주입 전후에 측정한다.
실시예 18: 래트에서 사이클로포스파미드(CYP)에 의한 중간 방광 자극
실험은 성인 각성 및 마취된 암컷 스프라그-돌리 래트(170-200g) 둘 다를 사용하여 수행한다. 화학적 방광염을 CYP로 유도하며, CYP는 소변으로 제거되는 자극제인 아크롤레인으로 대사된다. CYP(150mg/kg/i.p.)는 실험 1일전에 투여한다. CYP로의 전처리는 방광 자극 및 배뇨 사이 약 150-200초의 ICI를 갖는 매우 빈번한 배뇨를 야기한다.
활성 화합물은 당해 시험 모델에서 사용된 각성 및 마취된 래트 둘 다에서 ICI를 증가시킨다.
실시예 19: 래트에서의 편두통 시험
동물 및 수술: 수컷 위스터 래트(250-350g)를 염수에 용해시킨 나트륨 펜토바르비탈(50mg/kg i.p.)로 마취시킨다.
기도 및 좌 대퇴 동맥에 각각 인공 호흡(55회 스트로크/min) 및 평균 혈압(MBP)의 측정을 위해 캐뉼라를 꽂는다. 대퇴 정맥에 시험 제제의 정맥내 투여를 위해 캐뉼라를 꽂는다.
체온을 가열 패드의 자동 조절에 의해 37-38℃로 유지시킨다. 동물을 정위 프레임에 위치시키고, 두피를 세로절개한다. 천두공을 두개골에서 천공하고, 스테인레스 강 양극성 전극 Plastic One MS 306(Plastics One Inc. VA - USA)을 삼차신경절의 왼쪽 안신경 분지(3.8mm 등쪽 내지 전정, 정중선으로부터 2.5mm 측면 및 경질 표면 아래 9.5mm)로 낮추고, 치과용 시멘트로 봉합한다. 전극의 올바른 위치를 간단한 전기 자극으로 확인하며, 이것은 삼차신경 섬유의 활성화로 인한 턱의 이동을 야기한다. 뇌의 제거 후, 섬유내로의 전극의 올바른 위치를 각 실험의 말기에 육안으로 확인한다.
제2 구멍을 전극의 동측에 천공하고(1.5mm 입쪽 내지 전정, 및 시상봉합으로부터 1.5mm 측면), 및 레이저 도플러 유속계의 니들 프로브(팁 직경 0.8mm)를 중간 대뇌 동맥(MCA)의 분지로 이의 팁을 사용하여 지시하면서 고정하고, 뇌혈류(CBF) 변화를 PeriFlux 4001 레이저 도플러 시스템(Perimed, Italy)으로 온라인으로 기록한다.
근육 움직임으로 인한 삼차신경절의 전기 자극 동안의 레이저 도플러 판독치의 인공물(Artefacts)은 신경근 차단제 판쿠로늄 브로마이드의 정맥내 볼루스 주사(0.6mg/kg iv)에 의해 방지된다.
마취 및 신경근 차단은 나트륨 펜토바르비탈 및 판쿠로늄(12.5mg/kg/h + 2.4mg/kg/h, 각각)의 주입으로 전체 실험에 걸쳐 유지된다.
실험 프로토콜: 수술 말기에, 측정된 파라미터를 안정화시키기 위해 30분간 정지시킨다.
휴지 CBF는 30초 동안 0.5ms 길이, 1-10Hz, 0.5-1mA의 직각 펄스로의 전기 자극에 의해 증가된다. 2회의 평균 프리드럭(pre-drug) 자극 후, 비히클 또는 약물을 투여한다.
활성 화합물은 삼차신경 자극에 의해 유도된 혈류 증가를 감소시킨다.

Claims (27)

  1. 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    [화학식 I]
    Figure 112018121236187-pct00093

    상기 화학식 I에서,
    W는 그룹 A-[(CH2)m-O]-이고, 여기서: m은 0, 1, 2 또는 3이고; A는 1 내지 3개의 불소원자들로 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; 할로, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 아세틸아미노 및 디메틸아미노메틸로부터 선택된 그룹으로 치환 또는 비치환된 페닐; 클로로 그룹으로 치환 또는 비치환된 티에닐; 푸라닐; 이속사졸릴, 티아졸릴; 피페리디닐; 모르폴리닐; 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 상기 피리디닐 및 피리미디닐 환은 1개 또는 2개의 메톡시 그룹으로 치환 또는 비치환되고;
    J는 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬; (C1-C4)알콕시; 또는 할로 그룹이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R1은 수소; 하이드록시 그룹 또는 (C1-C4)알콕시 그룹으로 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬; 또는 (C3-C8)사이클로알킬이고;
    R2 및 R2'는 독립적으로 수소; (C1-C4)알콕시 그룹으로 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬; (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로 그룹으로 치환 또는 비치환된 페닐; 벤젠 환 상에서 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시 또는 할로 그룹으로 치환 또는 비치환된 벤질이거나; R2 및 R2'는, 인접한 탄소원자와 함께, (C3-C6)사이클로알킬리덴 그룹을 형성하고;
    R3은 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4는 수소; (C1-C4)알킬; 페닐; 사이클로헥실; 또는 벤질이거나;
    R3과 R4는, 인접한 질소원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 환을 형성하고, 상기 피페리디닐 환은 1개 또는 2개의 (C1-C2)알킬 그룹(들)으로 치환 또는 비치환되고, 상기 피페라지닐 환은 다른 N-원자 상에서 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 페닐설포닐 그룹으로 치환 또는 비치환되거나; 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 환은 벤젠 환과 융합되고;
    R5는 수소 또는 플루오로이고;
    R6은 플루오로이다.
  2. 제1항에 있어서,
    W가 그룹 A-[(CH2)m-O]-이고, 여기서: m은 0, 1, 2 또는 3이고; A는 1 내지 3개의 불소원자들로 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬; (C3-C6)사이클로알킬; 할로 그룹으로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 티아졸릴이고;
    J가 독립적으로 수소; C1-C4 알킬; 클로로; 또는 플루오로이고;
    n이 1 또는 2이고;
    R1이 수소; 하이드록시 그룹 또는 (C1-C4)알콕시 그룹으로 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬; 또는 (C3-C6)사이클로알킬이고;
    R2가 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R2'가 수소; (C1-C4)알콕시로 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬; 또는 페닐 그룹이고, 상기 페닐 그룹은 (C1-C4)알콕시 그룹으로 치환 또는 비치환되고;
    R3이 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4가 수소; (C1-C4)알킬; 페닐; 또는 사이클로헥실이거나;
    R3 및 R4가, 인접한 질소원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐을 형성하고, 상기 피페리디닐 환은 1개 또는 2개의 (C1-C2)알킬 그룹(들)으로 치환 또는 비치환되고, 상기 피페라지닐 환은 다른 N-원자 상에서 (C1-C4)알킬, 벤질 또는 페닐설포닐 그룹으로 치환 또는 비치환되거나; 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 환은 벤젠 환과 융합되고;
    R5가 수소 또는 플루오로이고;
    R6이 플루오로인, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    W가 그룹 A-[(CH2)m-O]-이고, 여기서: m은 1 또는 2이고; A는 1 내지 3개의 불소원자들로 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬; 클로로 또는 플루오로 그룹으로 치환 또는 비치환된 페닐; 또는 티아졸릴이고;
    J가 독립적으로 수소; 메틸; 또는 플루오로이고;
    n이 1 또는 2이고;
    R1이 수소이거나; 하이드록시 그룹 또는 (C1-C4)알콕시 그룹으로 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬이고;
    R2가 수소; 또는 메틸이고;
    R2'가 수소; 메톡시로 치환 또는 비치환된 (C1-C4)알킬; 또는 페닐 그룹이고, 상기 페닐 그룹은 메톡시 그룹으로 치환 또는 비치환되고;
    R3이 수소; 또는 (C1-C4)알킬이고;
    R4가 수소; (C1-C4)알킬; 페닐; 또는 사이클로헥실이거나;
    R3 및 R4가, 인접한 질소원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐 환을 형성하고, 상기 피페리디닐 환은 1개 또는 2개의 메틸 그룹(들)으로 치환 또는 비치환되고, 상기 피페라지닐 환은 다른 N-원자 상에서 메틸, 벤질 또는 페닐설포닐 그룹으로 치환 또는 비치환되거나; 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 환은 벤젠 환과 융합되고;
    R5가 수소 또는 플루오로이고;
    R6이 플루오로인, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시-4-메틸페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디부틸-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-헥실옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-펜틸옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디프로필-아세트아미드;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-(3-플루오로페닐)-프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-(3-클로로페닐)-프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시-2-플루오로페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-티아졸-2-일-프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-벤질옥시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-메틸-N-페닐-아세트아미드;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-1-(피롤리딘-1-일)-에타논;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-1-(피롤리딘-1-일)-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-벤질옥시페닐)-에틸아미노]-1-(모르폴린-4-일)-에타논;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-1-(모르폴린-4-일)-에타논;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-1-(모르폴린-4-일)-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-벤질옥시페닐)-에틸아미노]-1-(피롤리딘-1-일)-에타논;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-N-메틸-N-페닐-아세트아미드;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-N-메틸-N-페닐-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(4-메틸피페라진-1-일)-에타논;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-1-(4-메틸피페라진-1-일)-에타논;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-1-(4-메틸피페라진-1-일)-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(피페리딘-1-일)-에타논;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(3-페닐프로폭시)-페닐]-에틸아미노}-1-(피페리딘-1-일)-에타논;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(4,4,4-트리플루오로부톡시)-페닐]-에틸아미노}-1-(피페리딘-1-일)-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디에틸-아세트아미드;
    2-{2,2-디플루오로-2-[3-(2-플루오로벤질옥시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(시스-3,5-디메틸피페리딘-1-일)-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디이소프로필-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N-사이클로헥실-N-메틸-아세트아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-벤질옥시페닐)-에틸아미노]-1-(피페리딘-1-일)-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-[4-(페닐설포닐)-피페라진-1-일]-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(인돌린-1-일)-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(4-벤질피페라진-1-일)-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-1-(아제티딘-1-일)-에타논;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-프로판아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-메톡시-N,N-디메틸-프로판아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-3-(4-메톡시페닐)-N,N-디메틸-프로판아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-2-N,N-트리메틸-프로판아미드;
    2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-4-N,N-트리메틸-펜탄아미드;
    2-{[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸]-메틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-{[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸]-(3-메톡시프로필)-아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-{[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸]-(2-메톡시에틸)-아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-[2-플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드;
    2-{2-플루오로-2-[3-(3-클로로벤질옥시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드; 및
    2-{2-플루오로-2-[3-(3-플루오로벤질옥시)-페닐]-에틸아미노}-N,N-디메틸-아세트아미드로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드 및 2-[2-플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드인, 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 하이드로클로라이드인, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전압-개폐(voltage-gated) 나트륨 및/또는 칼슘 채널의 기능이상에 의해 야기되는 장애에 대한 나트륨 및/또는 칼슘 채널 조절제로서 활성인 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 신경병증성 통증, 만성 통증 및/또는 급성 통증을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 두통을 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 신경학적 상태를 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  13. 제12항에 있어서, 상기 신경학적 상태가 간질인, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 인지 장애 및/또는 정신의학적 장애를 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서, 전압-개폐 나트륨 및/또는 칼슘 채널의 기능이상에 의해 야기되는, 모든 신체 계통에 영향을 미치는 염증 과정, 위장관 장애, 비뇨생식관 장애, 안과 질환, 간 질환, 심혈관 및/또는 신경퇴행성 장애를 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서, 대사 저하자(poor metabolizer), 즉 CYP2D6 기능을 거의 또는 전혀 갖지 않거나 CYP2D6 억제제인 약물을 복용하고 있는 환자에서 전압-개폐 나트륨 및/또는 칼슘 채널의 기능이상에 의해 야기되는 장애를 치료하기 위한 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료제와 함께 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  18. 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항의 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는, 신경병증성 통증, 만성 통증, 급성 통증, 두통, 신경학적 상태, 신경퇴행성 장애, 인지 장애, 정신의학적 장애, 현기증, 이명, 근경련, 심혈관 질환, 내인성 물질의 과도한 또는 과다분비성 또는 그외의 부적합한 세포성 분비를 포함하는 내분비 장애, 간 질환, 모든 신체 계통에 영향을 미치는 염증 과정, 위장관(GI) 장애, 비뇨생식관 장애, 안과 질환 및 섭식 장애로부터 선택되는 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  19. 제7항에 있어서, 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드의 하이드로클로라이드 염인, 화학식 I의 화합물, 분리된 형태의 단일 광학 이성체 또는 라세미 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  20. 제18항에 있어서, 상기 화합물이 2-[2,2-디플루오로-2-(3-부톡시페닐)-에틸아미노]-N,N-디메틸-아세트아미드의 하이드로클로라이드 염인, 약제학적 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
KR1020147002151A 2011-06-27 2012-05-29 불소화 아릴알킬아미노카복스아미드 유도체 KR101967603B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11171522.3 2011-06-27
EP11171522 2011-06-27
PCT/EP2012/060006 WO2013000651A1 (en) 2011-06-27 2012-05-29 Fluorinated arylalkylaminocarboxamide derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140037941A KR20140037941A (ko) 2014-03-27
KR101967603B1 true KR101967603B1 (ko) 2019-04-11

Family

ID=46210226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147002151A KR101967603B1 (ko) 2011-06-27 2012-05-29 불소화 아릴알킬아미노카복스아미드 유도체

Country Status (27)

Country Link
US (2) US9447029B2 (ko)
EP (1) EP2723710B1 (ko)
JP (1) JP6116555B2 (ko)
KR (1) KR101967603B1 (ko)
CN (1) CN103781759B (ko)
AR (1) AR086743A1 (ko)
AU (1) AU2012278193B2 (ko)
BR (1) BR112013033389B1 (ko)
CA (1) CA2833824C (ko)
CY (1) CY1118033T1 (ko)
DK (1) DK2723710T3 (ko)
EA (1) EA022973B1 (ko)
ES (1) ES2602140T3 (ko)
HK (1) HK1196604A1 (ko)
HR (1) HRP20161412T1 (ko)
HU (1) HUE030031T2 (ko)
IL (1) IL229762A (ko)
LT (1) LT2723710T (ko)
ME (1) ME02524B (ko)
MX (1) MX345873B (ko)
PL (1) PL2723710T3 (ko)
PT (1) PT2723710T (ko)
RS (1) RS55240B1 (ko)
SI (1) SI2723710T1 (ko)
SM (1) SMT201600405B (ko)
TW (1) TWI541220B (ko)
WO (1) WO2013000651A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107207431B (zh) * 2015-01-13 2021-02-09 维夫雷昂生物科学有限责任公司 Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道的调节剂及其药物用途
HUE053460T2 (hu) * 2017-06-20 2021-06-28 Raqualia Pharma Inc NAV1.7 és NAV1.8 blokkoló amidszármazékok
JP2020536941A (ja) * 2017-10-16 2020-12-17 エステベ ファーマシューティカルズ, ソシエダッド アノニマEsteve Pharmaceuticals, S.A. 疼痛及び疼痛に関連する状態を治療するためのプロパンアミン誘導体
WO2019144805A1 (zh) * 2018-01-25 2019-08-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 取代的苯乙胺化合物及其制备方法和用途
MA54076A (fr) * 2018-11-02 2022-02-09 Merck Sharp & Dohme 2-amino-n-hétéroaryl-nicotinamides utilisés en tant qu'inhibiteurs de nav1.8
EP3725769A1 (en) 2019-04-17 2020-10-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives
EP3725768A1 (en) 2019-04-17 2020-10-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Process for the production of substituted 2-[2-(phenyl) ethylamino]alkaneamide derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007071311A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2 -phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
WO2008151702A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Substituted 2- [2- (phenyl) ethylamino] alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5051403A (en) 1989-11-22 1991-09-24 Neurex Corporation Method of treating ischemia-related neuronal damage
WO1993013128A1 (en) 1991-12-30 1993-07-08 Neurex Corporation Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia
GB9500691D0 (en) 1995-01-13 1995-03-08 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9518572D0 (en) 1995-09-12 1995-11-15 Smithkline Beecham Plc Compounds
WO1998054123A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Warner-Lambert Company Substituted peptidylamine calcium channel blockers
DE19740110A1 (de) 1997-09-12 1999-03-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte 1,2,3,4,5,6-Hexahydro-2,6-methano-3-benzazocin-10-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IT1295423B1 (it) 1997-10-10 1999-05-12 Medivis S R L Uso della flunarizina nella terapia topica del glaucoma
AU3459999A (en) 1998-04-27 1999-11-16 Warner-Lambert Company Substituted diarylalkyl amides as calcium channel antagonists
US6011035A (en) 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US6316440B1 (en) 1998-07-30 2001-11-13 Warner-Lambert Company Reduced dipeptide analogues as calcium channel antagonists
JP2002539193A (ja) * 1999-03-16 2002-11-19 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー カスパーゼ−３阻害薬としてのγ−ケト酸ジペプチド類
AU7102700A (en) 1999-09-22 2001-04-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Benzo-fused dithiepino[6,5-b]pyridines, and related compositions and methods
MXPA02009354A (es) 2000-03-23 2004-05-14 Johnson & Johnson Tiepino[3,2-b]dihidropiridinas y composiciones y metodos relacionados.
WO2001074779A1 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Euro-Celtique S.A. Aminopyridines and their use as anticonvulsants and sodium channel blockers
US6521647B2 (en) 2000-04-04 2003-02-18 Pfizer Inc. Treatment of renal disorders
SE0102858D0 (sv) 2001-08-27 2001-08-27 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
US6897319B2 (en) 2001-12-27 2005-05-24 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Useful aroyl pyrrole heteroaryl methanones and methanols
WO2004087125A1 (en) 2003-04-02 2004-10-14 Ionix Pharmaceuticals Limited Amino acid derivatives as inhibitors of mammalian sodium channels
EP1784401A4 (en) 2004-08-30 2009-07-15 Neuromed Pharmaceuticals Ltd UREA DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
AU2005282761B2 (en) 2004-09-02 2012-02-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
NZ553970A (en) 2004-09-10 2010-01-29 Newron Pharm Spa Use of (halobenzyloxy)benzylamino-propanamides for the manufacture of medicaments active as sodium and/or calcium channel selective modulators
AR056968A1 (es) 2005-04-11 2007-11-07 Xenon Pharmaceuticals Inc Compuestos espiro-oxindol y composiciones farmacéuticas
JP5261176B2 (ja) 2005-08-16 2013-08-14 アイカジェン， インコーポレイテッド 電位作動型ナトリウムチャンネル阻害剤
JP2009543762A (ja) 2006-06-09 2009-12-10 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ナトリウムチャネル遮断薬としてのベンゾアゼピノン
US20090012010A1 (en) 2007-05-18 2009-01-08 Neuromed Phramaceuticals Ltd. Amino acid derivatives as calcium channel blockers
WO2009005460A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Astrazeneca Ab Small molecule inhibitors of navl.7 sodium channels for the treatment of pain disorders
US7994174B2 (en) 2007-09-19 2011-08-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl sulfonamides as modulators of ion channels
US20100204247A1 (en) 2007-10-04 2010-08-12 Duffy Joseph L N-substituted oxindoline derivatives as calcium channel blockers
WO2009128521A1 (ja) * 2008-04-15 2009-10-22 帝人ファーマ株式会社 システインプロテアーゼ阻害剤
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ES2439767T3 (es) 2008-08-01 2014-01-24 Purdue Pharma Lp Compuestos de tetrahidropiridinilo y dihidropirrolilo y uso de los mismos

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007071311A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Newron Pharmaceuticals S.P.A. 2 -phenylethylamino derivatives as calcium and/or sodium channel modulators
WO2008151702A1 (en) 2007-06-15 2008-12-18 Newron Pharmaceuticals S.P.A. Substituted 2- [2- (phenyl) ethylamino] alkaneamide derivatives and their use as sodium and/or calcium channel modulators

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013000651A1 (en) 2013-01-03
CN103781759B (zh) 2016-01-13
PT2723710T (pt) 2016-11-14
CN103781759A (zh) 2014-05-07
EA022973B1 (ru) 2016-03-31
SMT201600405B (it) 2017-01-10
TWI541220B (zh) 2016-07-11
BR112013033389A2 (ko) 2017-08-15
US9447029B2 (en) 2016-09-20
ES2602140T3 (es) 2017-02-17
WO2013000651A8 (en) 2014-01-03
US20160332959A1 (en) 2016-11-17
IL229762A (en) 2016-12-29
CA2833824C (en) 2017-08-29
MX345873B (es) 2017-02-21
IL229762A0 (en) 2014-01-30
ME02524B (me) 2017-02-20
PL2723710T3 (pl) 2017-02-28
AR086743A1 (es) 2014-01-22
LT2723710T (lt) 2016-10-25
AU2012278193B2 (en) 2017-03-30
HUE030031T2 (en) 2017-04-28
SI2723710T1 (sl) 2016-11-30
JP6116555B2 (ja) 2017-04-19
DK2723710T3 (en) 2016-11-21
JP2014523888A (ja) 2014-09-18
BR112013033389B1 (pt) 2022-02-15
EP2723710A1 (en) 2014-04-30
EA201490166A1 (ru) 2014-04-30
CA2833824A1 (en) 2013-01-03
US20140088074A1 (en) 2014-03-27
EP2723710B1 (en) 2016-08-10
CY1118033T1 (el) 2017-05-17
RS55240B1 (sr) 2017-02-28
HK1196604A1 (zh) 2014-12-19
NZ619577A (en) 2015-07-31
MX2013013776A (es) 2014-01-08
HRP20161412T1 (hr) 2016-12-02
AU2012278193A2 (en) 2014-01-23
TW201311620A (zh) 2013-03-16
KR20140037941A (ko) 2014-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101967603B1 (ko) 불소화 아릴알킬아미노카복스아미드 유도체
TWI400071B (zh) 經取代之２－〔２－（苯基）乙胺〕烷醯胺衍生物
JP2009521417A (ja) カルシウム及び／又はナトリウムチャネル調節物質としての２−フェニルエチルアミノ誘導体
AU2012278193A1 (en) Fluorinated arylalkylaminocarboxamide derivatives
NZ619577B2 (en) Fluorinated arylalkylaminocarboxamide derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right