JP2009545585A

JP2009545585A - ピリダジノン構造を含むカスパーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP2009545585A
Application number: JP2009522711A
Authority: JP
Inventors: チャン，ヒェキョン; オ，ヨンス; ジャン，ヨンジン
Original assignee: LG Life Sciences Ltd
Current assignee: LG Chem Ltd
Priority date: 2006-08-02
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2009-12-24
Anticipated expiration: 2027-07-27
Also published as: KR20080012176A; EP2046757A4; US20090291959A1; JP5102834B2; AU2007279550A1; CA2659084C; CA2659084A1; MX2009001155A; EP2046757A1; CN101506174B; EA015886B1; US8481537B2; WO2008016239A1; EA200970164A1; AU2007279550B2; CN101506174A; BRPI0715462A2; NZ574791A; CO6160228A2

Abstract

本発明は、カスパーゼ阻害剤として使われるピリダジノン誘導体、その製造方法、及びそれを含有するカスパーゼ阻害用薬剤学的組成物に関する。

Description

本発明は、カスパーゼ−１［インターロイキン−１β−変換酵素、ＩＣＥ］、カスパーゼ−３［アポパイン（apopain）／ＣＰＰ−３２］、カスパーゼ−８及びカスパーゼ−９を含む各種カスパーゼに対する阻害剤としてのピリダジノン誘導体または薬剤学的に許容されるその塩、及びそれを含むカスパーゼ阻害用薬剤学的組成物に関する。

カスパーゼは、最近１０余年の間に発見されたα₂β₂テトラマー形態の新しい種類のシステインプロテアーゼである。現在までに、約１４種類が知られている。それらの中の一つであるカスパーゼ−１（ＩＣＥ）は、サイトカインの一種であり、生物学的不活性のプロインターロイキン−１βを活性インターロイキン−１βへ変換させるのに関与する酵素である。インターロイキン−１は、インターロイキン−１αとインターロイキン−１βとからなり、両方ともに単核細胞（monocytes）で３１ＫＤａ前駆物質の形態に合成される。その中で、プロインターロイキン−１βのみがＩＣＥによって活性化される。カスパーゼ−１によって加水分解される位置は、Ａｓｐ²⁷−Ｇｌｙ²⁸とＡｓｐ¹¹⁶−Ａｌａ¹¹⁷である。後者の位置が加水分解されれば、インターロイキン−１βが得られる。インターロイキン−１βは、炎症発生において重要な媒介体として作用するものと知られている（非特許文献１，非特許文献５〜９）。カスパーゼ−１は１９８９年に初めて発見され、３次元構造が、２つの独立的な研究グループによるＸ線結晶学的方法で明らかにされた。

カスパーゼ−３（ＣＰＰ−３２）は、その役割または作用機構に対して広く研究されており、３次元構造は１９９６年に明らかになった（非特許文献２〜４）。プロカスパーゼ−３から活性化されたカスパーゼ−３（アポパイン）は（Ｐ₄）Ａｓｐ−Ｘ−Ｘ−Ａｓｐ（Ｐ₁）モチーフの位置で加水分解され、公知の基質としては、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、Ｕ１７０，０００Ｍｒの核内低分子リボヌクレオタンパク質及び４６０，０００ＭｒのＤＮＡ−依存性プロテインキナーゼの触媒的サブユニットなどが挙げられる。カスパーゼ−７のＸ線構造はカスパーゼ−３の構造と類似な点が多いことと報告されている（非特許文献１０）。

カスパーゼ−８及び９はカスパーゼ−３、６、７の上流に存在し、このカスパーゼはいずれもアポトーシスカスケードに関与することが知られている。カスパーゼ−８のＸ線構造は１９９９年に明らかになっており（非特許文献１１、１２）、特に、その阻害剤はアポトーシスと関連した疾患を治療するのに有用に使用することができる。

カスパーゼ阻害剤とは、カスパーゼの活動を妨害することで、カスパーゼ活性によって誘発される炎症やアポトーシスなどの症状をコントロールする化合物を意味する。この阻害剤を投与して治療または緩和しうる疾患または症状としては、たとえば、認知症、脳卒中、ＡＩＤＳによる脳損傷、糖尿症、胃潰瘍、肝炎ウイルスによる脳損傷、肝炎による肝疾患、急性肝炎、劇症肝不全、敗血症、臓器移植拒否反応、リウマチ性関節炎、虚血性心臓疾患、及び肝硬変が挙げられる（非特許文献１３〜３０）。

現在までに知られているカスパーゼ阻害剤の中で、最も知られている不可逆的阻害剤は次の化合物である：

上記の二つの阻害剤は、酵素を不可逆的に不活性化して細胞アポトーシスを抑制する共通機構に基づいてそれらの活性を阻害する（不可逆、広域スペクトル阻害剤）。不可逆的な阻害剤は可逆的阻害剤に比べて有効な阻害活性を持っていると報告されている（非特許文献３１）。ＩＤＮ−１９６５（IDUN Pharmacetuicals社製）とＭＸ−１０１３（Maxim Pharmaceuticals社製）は、いずれも肝損傷関連細胞アポトーシスモデルで活性を示すことと報告されている（非特許文献３２、３３）。これらの化合物は現在、前臨床研究段階にある。不可逆的阻害剤であるＩＤＮ−６５５６は肝損傷抑制剤としてフェーズＩＩの臨床試験段階にある（非特許文献３４、３５）。

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The caspase inhibitor IDN-6556 attenuates hepatic injury and fibrosis in the bile duct ligated mouse.

本発明者らは、カスパーゼに対して、効果的で、且つ高い選択性を有する阻害剤として使用しうる新しい化合物をデザインするために鋭意研究を行った。

上記の目的を達成するために、本発明者らは様々な化合物を合成し、カスパーゼに対するそれらの結合能及び阻害活性を測定した。その結果、下記一般式（１）の化合物が上記目的に適うことを見出し、本発明を完成した。

式中、Ｒ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＸは下記の定義と同義である。

従って、本発明はカスパーゼに対する有用な阻害活性を有する上記一般式（１）の新規なピリダジノン誘導体または薬剤学的に許容されるその塩を提供する。

また、本発明は薬剤学的に許容されるキャリヤと共に、上記一般式（１）の化合物または薬剤学的に許容されるその塩を活性成分として含有することを特徴とするカスパーゼ阻害用薬剤学的組成物、具体的には消炎またはアポトーシス防止用薬剤学的組成物を提供することを目的とする。

本発明に係る一般式（１）の化合物は優れたカスパーゼ阻害活性を有し、それでカスパーゼによって媒介された様々な疾患及び症状の治療に有利に使用することができる。

まずは、本発明における重要用語は下記のように定義される：
ａ）Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル基：炭素原子１〜５個を有する直鎖状または分枝状の炭化水素であって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに制限されない。

ｂ）Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル基：炭素原子３〜１０個を有する環状炭化水素であって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに制限されない。

ｃ）アリール基：アリール基は芳香族基とヘテロ芳香族基及びその部分還元誘導体を全て含む。芳香族基は単一または縮合された５〜１５員環の不飽和炭化水素である。上記ヘテロ芳香族基は酸素、硫黄及び窒素からなる群から選択された１〜５個のヘテロ原子を有する芳香族基である。アリール基はフェニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルなどが挙げられるが、これらに制限されない。

上記Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル基またはアリール基中の一つ以上の水素は、下記から選択された基で置換されていてもよい：アシル、アミノ、カルボアルコキシ、カルボキシ、カルボキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、チオ、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、スルホキシ及びグアニド基。

ｄ）天然アミノ酸は下記を含む：グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン。

また、本明細書には下記の略語が含まれる：
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン
ＡＩＢＮ：２，２'− アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
ＴＥＭＰＯ：２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ'−（２'−エタンスルホン酸）
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアミノ］−１−プロパンスルホネート
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＤＴＴ：ジチオスレイトール

以下、本発明をより具体的に説明する。本発明の一態様はカスパーゼに対する阻害剤として有用な下記一般式（１）のピリダジノン誘導体または薬剤学的に許容されるその塩に関する：

式中、
Ｉ）Ｒ¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩ）Ｒ²はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩＩ）Ｒ³はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
ＩＶ）Ｒ⁴はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールを表し、
Ｖ）Ｒ⁵はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールを表し、
ＶＩ）Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールを表し、
ＶＩＩ）Ｘは−ＣＨ₂ＯＲ⁹（Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ¹⁰（Ｒ¹⁰はＣ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ₂−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ¹¹ ₂（Ｒ¹¹はＣ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールである。）、または−ＣＨ₂−Ｗ（Ｗはハロゲンである。）を表す。

本発明に係る一般式（１）の化合物において、Ｒ¹は、好ましくは全ての天然アミノ酸の側鎖残基、より好ましくは−ＣＨ₂ＣＯＯＨを表す。本発明の一般式（１）の化合物は、Ｒ¹基によってＲ¹が結合された炭素が不斉中心になるとき、２種の立体異性体、またはそれらの混合物（ジアステレオマー混合物）を含んでいてもよい。Ｒ¹がカルボキシル部分を含むアミノ酸の側鎖残基のとき、一般式（１）の化合物はエステル形態（−ＣＯ₂Ｙ、ここで、ＹはＣ₁−Ｃ₅−アルキル）、スルホンアミド形態（−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｚ、ここで、ＺはＣ₁−Ｃ₅−アルキル）、及び薬剤学的に許容される塩形態を含んでいてもよく；または一般式（１）の化合物は、また、Ｒ¹が塩基部分を含むアミノ酸の側鎖残基のとき、薬剤学的に許容される塩の形態で存在していてもよい。

本発明の化合物（一般式（Ｉａ））は、Ｒ¹が−ＣＨ₂ＣＯＯＨのとき、環状ケタールの形態（一般式（Ｉｂ））で存在できるので、当業者であれば環状ケタール（一般式（Ｉｂ））も本発明に含まれることは理解することができる。

また、上記化合物の平衡形態には、それらの互変異性形態が含まれることと理解しなければならない。

Ｒ²は、好ましくはＣ₁−Ｃ₅−アルキルを表し、より好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｔ−ブチルを表す。一般式（１）の化合物は、Ｒ²基によってＲ²が結合された炭素が不斉中心になるとき、２種の立体異性体、またはそれらの混合物（ジアステレオマー混合物）を含んでいてもよい。一般式（１）の化合物は、Ｒ²がカルボキシル部分を含むアミノ酸の側鎖残基のとき、エステル形態（−ＣＯ₂Ｙ、ここで、ＹはＣ₁−Ｃ₅−アルキル）、スルホンアミド形態（−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｚ、ここで、ＺはＣ₁−Ｃ₅−アルキル）、及び薬剤学的に許容される塩の形態を含んでいてもよく；または一般式（１）の化合物は、Ｒ²が塩基部分を含むアミノ酸の側鎖残基のとき、薬剤学的に許容される塩の形態で存在していてもよい。

Ｒ³は、好ましくはＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ、またはハロゲンを表し、より好ましくはＨ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、またはｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、または塩素を表す。

Ｒ⁴は、好ましくはＨを表す。

Ｒ⁵は、好ましくは置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールによって置換されたＣ₁−Ｃ₅−アルキルを表すか；または置換されていてもよいアリールを表す。Ｒ⁵は、より好ましくはＣ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールによって置換されたＣ₁−Ｃ₅−アルキル；またはＣ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ、及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールを表す。例えば、Ｒ⁵は、フェニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、またはチアゾリルであるか、またはフェニル、ナフチル、インドリル、キノリニル、イソキノリル、イミダゾリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリルまたはシクロヘキシルによって置換されたメチルであり、これらはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ-ブチル、ｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、トリハロメチル、及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよい。

Ｒ⁶及びＲ⁷は、それぞれ、好ましくは、Ｈを表す。

Ｒ⁹は、好ましくは一つ以上のハロゲンによって置換されたアリール、より好ましくは一つ以上のフルオロ基によって置換されたフェニル、最も好ましくは２，３，５，６−テトラフルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニルまたは２，６−ジフルオロフェニルを表す。

Ｒ¹⁰は、好ましくは一つ以上のハロゲンによって置換されたアリール、より好ましくは一つ以上のクロロ基によって置換されたフェニル、最も好ましくは２，６−ジクロロフェニルを表す。

Ｒ¹¹は、好ましくはアリール、より好ましくはフェニルを表す。

Ｗは、好ましくはＦを表す。

最も好ましい化合物は下記群から選択された化合物である：
５−フルオロ−３−［２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１）；
３−［２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（２）；
３−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（３）；
３−［２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（４）；
３−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（５）；
３−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（６）；
３−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（７）；
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸（８）；
５−フルオロ−３−２−［２−（３−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸（９）；
５−フルオロ−３−２−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸（１０）；
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１１）；
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１２）；
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−３-オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸（１３）；
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸（１４）；
３−２−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１５）；
３−［２−（２−シクロヘキシルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１６）；
５−フルオロ−３−［２−（２−イソキノリン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸（１７）；
３−｛２−［２−（２−クロロ-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１８）；
３−｛２−［２−（３−クロロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（１９）；
３−｛２−［２−（３−ブロモ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸（２０）；
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［３−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸（２１）；
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［３−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸（２２）；
２，６−ジクロロ-安息香酸（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステルと、２，６−ジクロロ−安息香酸（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステル（２３−１、２３−２）；
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−べンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸と、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸（２４−１、２４−２）；
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸と、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸（２５−１、２５−２）；
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸と、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸（２６−１、２６−２）；
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−ペンタン酸と、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４-オキソ−ペンタン酸（２７−１、２７−２）；及び
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（ジフェニルホスフィノイルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸（２８）。

カスパーゼに対して抑制作用を示す一般式（１）の新規なピリダジノン誘導体を製造する方法を、下記反応式１〜４に表す。しかし、下記反応式に説明された方法は、本発明で使われた典型的なプロセスだけを表す。単位操作の順序、試薬、反応条件、溶媒などは制限無く変更できる。

上記反応式１において、アルキルアルデヒド（２）、例えば、プロピオンアルデヒドと第２級アミン、例えば、ジエチルアミンを硫酸マグネシウムの存在下で脱水させてエナミン化合物（３）を得る。このエナミン（３）をジアルキルマレエート、例えば、ジメチルマレエートと適切な溶媒、例えば塩化メチレン中で反応し、酢酸で処理してアルデヒド化合物（４）を得る。その後、アルデヒド化合物（４）とヒドラジン水和物を適切な溶媒、例えばエタノール中で反応してジヒドロピリダジノン化合物（５）を得る。ジヒドロピリダジノン化合物（５）を適切な酸化剤、例えば塩化チオニルを使用して適切な溶媒、例えば塩化メチレン中で酸化させ、ピリダジノン構造の目的化合物（６）を得る。

上記反応式２において、４，５−ジクロロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（７）をメトキシメチル保護基（８）で保護し、ジエチルマロネートとナトリウムエトキシドとを反応させてジエチルマロネートの誘導体（９）を得る。誘導体（９）をＤＭＳＯ溶液中でＮａＣｌと共に加熱してモノアセテート（１０）を得る。得られたモノアセテート（１０）を水素雰囲気下、Ｐｄ／Ｃで処理して誘導体（１１）を合成する。該誘導体（１１）をＢＢｒ₃で脱保護し、生成された誘導体（１２）を適切なハロゲン化アルキルと反応させて誘導体（１３）を得る。該誘導体（１３）をＬｉＨＭＤＳ及び適切なハロゲン化アルキルと反応させて誘導体（１４）を得て、必要に応じてこれをさらに加水分解し、保護基が除去されたカルボン酸誘導体（１５）を得る。

反応式３及び４において、Ｚは−ＯＲ⁹（Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリール）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ¹⁰（Ｒ¹⁰はＣ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリール）、または−Ｗ（Ｗはハロゲン）を表す。

上記反応式３で示されるように、カルボン酸誘導体（１５）をアスパラギン酸誘導体（１８）（下記反応式４参照）とカップリングして化合物（１６）を得て、これをデス・マーチンペルヨージナン酸化反応させ、必要に応じて脱保護して目的の化合物（１）を得る。

反応式３で示した化合物（１）中の官能基Ｚは、下記反応式４の工程に従って所望の形態のＺ基を既に有する化合物（１８）を合成し、続いて、これをカルボン酸化合物（１５）と反応して形成できる（参照：ＷＯ００／２３４２１）。または、カルボン酸化合物（１５）とアスパラギン酸（β−ｔ−Ｂｕ）メチルエステルとを混合して加水分解した後、反応式４の工程に従ってＺ基を導入することができる。Ｚ基がＦのとき、公知の方法（参照：Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696）によってラセミ化合物を製造することができる。

本発明に係る上記一般式（１）の化合物は、下記実験例の結果によって立証されるように、カスパーゼに対する広域スペクトルの抑制活性を有しており、これにより、消炎及びアポトーシスの予防効果を有している。従って、本発明は、薬剤学的に許容されるキャリヤと共に、一般式（１）の化合物または薬剤学的に許容されるその塩を活性成分として含有することを特徴とするカスパーゼ阻害用薬剤学的組成物、具体的には消炎及びアポトーシス防止用薬剤学的組成物を提供する。さらに詳しくは、本発明に係る組成物は認知症、脳卒中、ＡＩＤＳによる脳損傷、糖尿症、胃潰瘍、肝炎による脳損傷、肝炎による肝疾患、急性肝炎、劇症肝不全、敗血症、臓器移植拒否反応、リウマチ性関節炎、虚血性心臓疾患による心臓細胞アポトーシス、または肝硬変の治療または予防効果を示す。

本発明の化合物（１）は投与目的のために様々な薬剤学的投与形態で剤形化することができる。本発明に係る薬剤学的組成物を製造するために、一般式（１）の化合物または薬剤学的に許容されるその塩の有効量を製造しようとする剤形に従って様々な形態を取り得る薬剤学的に許容されるキャリヤと混合する。

カスパーゼ抑制化合物は適用目的によって注射用製剤、経皮用製剤または経口用製剤として剤形化できる。投与の容易性及び容量の均一性の側面から組成物を単一投与形で剤形化するのが特に有利である。

経口用製剤の場合には、あらゆる通常の薬剤学的キャリヤを使用することができる。例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル及び溶液剤のような経口用液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコールなどをキャリヤとして使用することができ；散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤のような固体製剤の場合にはでんぷん、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩解剤などを使用することができる。投与の容易性によって、錠剤及びカプセル剤が最も便利な服用形態である。錠剤及び丸剤は腸溶性錠剤で製造することが好ましい。

非経口製剤の場合には、キャリヤとしては通常的に滅菌水を使用し、溶解助剤のような他の成分も使用できる。注射用製剤、例えば，滅菌注射用水性または油性懸濁液は公知の技術に従い、適した分散剤、湿潤剤、または懸濁剤を用いて製造できる。注射剤製剤の製造に用いられる溶媒としては、水、リンガー液及びＮａＣｌ等張液があり、通常的に滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として使用できる。モノ−またはジ−グリセリドを含む無刺激性固定油もこのような目的のために使用できる。また、オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤のために使用できる。

経皮製剤の場合には、キャリヤとして浸透促進剤及び／又は適当な湿潤剤を、任意に皮膚に対して顕著な刺激性のない適当な添加剤と共に混合して使用することができる。添加剤は皮膚を通して投与を促進及び／又は所望の組成物の製造を支援することができる。経皮製剤は経皮用パッチ、点滴剤または軟膏のような様々な方式で投与される。

本発明のカスパーゼ抑制化合物を臨床の目的で投与する場合、体重１ｋｇ当たり０．１〜１００ｍｇの範囲の量で対象患者に投与するのが好ましい。１日の全投与量は１回または数回に投与され得る。しかし個々の患者に対する固有の投与量は、使われる特定化合物、患者の体重、性別、健康状態、食餌、薬剤の投与時間、投与方法、排泄率、薬剤混合及び疾患の重症度などによって変わり得る。

以下、本発明を、下記実施例によってより具体的に説明する。しかし、これらの実施例は本発明に対する理解を助けるためだけのものであり、本発明の範囲を何ら制限するものではない。

製造例１−１）
（５−メチル−３−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸メチルエステル
硫酸マグネシウム（３．６ｋｇ、３０．０ｍｏｌ）をジエチルアミン（６．６ｋｇ、９０．０ｍｏｌ）に入れ、温度を０℃に保持しながら、プロピオンアルデヒド（１．７６kg、３０．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に温め、２．５時間撹拌した。この混合物に塩化メチレン１８Ｌを投入した後、０℃に冷却した。ジメチルマレエート（３．０４ｋｇ、２１．１ｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を２０時間撹拌した。反応混合物をろ過して固体を除去し、ろ液を減圧下で蒸留して、粗質の３−ジエチルアミノ−４−メチル−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステルを得た。

上記で得られた３−ジエチルアミノ−４−メチル−シクロブタン−１，２−ジカルボン酸ジメチルエステルに、テトラヒドロフラン（１０Ｌ）と蒸留水（５Ｌ）とを加え、そこに酢酸（２．５４ｋｇ、４２．３ｍｏｌ）を加えた後、混合物を還流下で１時間撹拌した。減圧下で蒸留してテトラヒドロフランを除去した。酢酸エチルを残渣に入れ、通常的な方法によって抽出−乾燥−濃縮して粗質の２−（１−メチル−２−オキソ−エチル）コハク酸ジメチルエステル（３．４４ｋｇ）を得た。

２−（１−メチル−２−オキソ−エチル）コハク酸ジメチルエステルにエタノール（１３Ｌ）を入れ、０℃に冷却した。この温度を保持しながら酢酸（１．２ｋｇ、２０ｍｏｌ）を添加した。反応混合物にヒドラジン水和物（１．０８ｋｇ、２１．６ｍｏｌ）を添加した後、室温に温め、１６時間撹拌した。エタノールを減圧留去し、塩化メチレンを残渣に入れた後、通常的な方法によって抽出−乾燥−濃縮して表題化合物（２．８０ｋｇ、収率：５１％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，０．５Ｈ），６．９４（ｓ，０．５Ｈ），３．７１（ｄ，３Ｈ），３．２０−３．１５（ｍ，０．５Ｈ），３．０３−２．９８（ｍ，０．５Ｈ），２．７８−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，０．５Ｈ），１．２４（ｄ，０．５Ｈ），１．０１（ｄ，１．５Ｈ）

製造例１−２）
（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸メチルエステル
製造例１−１）の化合物（２．７０ｋｇ、１４．７ｍｏｌ）に塩化メチレン（２７Ｌ）を入れ、０℃に冷却した。塩化チオニル（２．０８ｋｇ、１７．６ｍｏｌ）を４０分間で加えた。混合物を室温に温め、４．５時間撹拌した。反応混合物に１０％塩化ナトリウム水溶液（２０ｋｇ）と塩化メチレン（１６ｋｇ）とを加えた。相分離で得られた有機層を通常の方法によって乾燥、濃縮して表題化合物（１．７２ｋｇ、収率：６４％）を淡黄色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ １２．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）

製造例１−３）
（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸メチルエステル
製造例１−２）の化合物（１８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２４４ｍｇ、２．０ｅｑ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）₂・Ｈ₂Ｏ（４０ｍｇ、０．２ｅｑ）、ピリジン（０．１６ｍＬ、２．０ｅｑ）、ＴＥＭＰＯ（１７２ｍｇ、１．１ｅｑ）及びモレキュラーシーブ（１２０ｍｇ、４Ａ、粉末、予備乾燥）の混合物にＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応混合物を空気に露出し、１日撹拌した。飽和酢酸アンモニウム（３０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ×２回）した。抽出物を炭酸水素ナトリウム希薄溶液（ＮａＨＣＯ₃、１００ｍＬ×２回）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（２５８ｍｇ）を化学量論的収率で得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）

製造例１−４）
２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸メチルエステル
製造例１−３）の化合物（２５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、−７８℃の温度で保持した。１．０ＭＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１．２０ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、混合物を１０分撹拌した。ヨウ化エチル（０．１２ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、混合物をゆっくり室温に温めながら一晩中撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）し、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２８６ｍｇ）を化学量論的収率で得た。この化合物はさらに精製することなく、次の反応で使用した。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｔ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）

製造例１−５）
２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸
製造例１−４）の化合物（２８６ｍｇ）を溶媒混合物（６ｍＬ、テトラヒドロフラン：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝３：２：１）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１２６ｍｇ、３．０ｅｑ）を加え、混合物を約２時間攪拌しながら加熱した。反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、減圧下で蒸留して大部分のテトラヒドロフランを除去した。残渣を過剰の酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２７２ｍｇ）を化学量論的収率で得た。この化合物はさらに精製することなく、次の反応で使用した。

製造例１−６）
５−フルオロ−３−［２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１−５）のカルボン酸誘導体（２７１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参照: Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696；２４８ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（４９４ｍｇ、１．３ｅｑ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶媒中、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０ｅｑ）を加え、混合物を１日間反応した。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×２回）し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。この化合物とデス・マーチン試薬（８４８ｍｇ、２．０ｅｑ）に無水ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。イソプロピルアルコール（１ｍＬ）で反応を中止させた。減圧下でセライトろ過して固体を除去し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×２回）した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物（３３０ｍｇ、７２％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（ｂｒｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．２０−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，９Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）

実施例１）
５−フルオロ−３−［２−（５−メチル−３−オキソ−２−フェニル−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸

製造例１−６）の化合物（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を、ゆっくり室温に温めながら、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）で分離して表題化合物（６８ｍｇ、７８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，５Ｈ），５．０３（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０８−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，３Ｈ）
ＭａｓｓＭ＋Ｈ⁺ ４０２．７４

製造例２−１）
（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸メチルエステル
製造例１−２）の化合物（３６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とＣｓ₂ＣＯ₃（９７７ｍｇ、１．５ｅｑ）との混合物に、ＤＭＦ（８ｍＬ）とベンジルブロマイド（０．３１ｍＬ、１．３ｅｑ）とを加え、窒素雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出（１００ｍＬ×２回）した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ₃、１００ｍＬ×２回）と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（４８４ｍｇ、８９％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）

製造例２−２）
２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル）−酪酸メチルエステル
製造例２−１）の化合物（４７１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、−７８℃に保持した。1．０ＭＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（２．１０ｍＬ、１．２ｅｑ）を加え、混合物を１０分撹拌した。ヨウ化エチル（０．２１ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、混合物をゆっくり室温に温めながら、一晩中撹拌した。飽和酢酸アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）し、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（４００ｍｇ、７７％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．５７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，３Ｈ），５．３８と５．１７（ｔｗｏｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｔ，３Ｈ）

製造例２−３）
２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル）−酪酸

製造例２−２）の化合物（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を溶媒混合物（６ｍＬ、テトラヒドロフラン：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝３：２：１）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１６５ｍｇ、３．０ｅｑ）を加え、混合物を約２時間攪拌ながら加熱した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、減圧下で蒸留して大部分のテトラヒドロフランを除去した。残渣を過剰の酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して表題化合物（３５６ｍｇ、収率１００％）を得た。この化合物はさらに精製することなく、次の反応で使用した。

製造例２−４）
３−［２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２−３）のカルボン酸誘導体（１５３ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参照：Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696；１３３ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（２６５ｍｇ、１．３ｅｑ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶媒中、トリエチルアミン（０．３０ｍＬ、４．０ｅｑ）を加え、混合物を１日間反応した。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×２回）し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して３−［２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２３３ｍｇ（９２％）を得た。この化合物とデス・マーチン試薬（３１２ｍｇ、３．０ｅｑ）に無水ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。イソプロピルアルコール（１ｍＬ）で反応を中止させた。減圧下、セライトろ過して固体を除去し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×２回）した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（２０１ｍｇ、７９％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２５（ｍ，５Ｈ），５．３８−５．２０（ｍ，２Ｈ），５．２０−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．６８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２６−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，９Ｈ），０．８７（ｍ，３Ｈ）

実施例２）
３−［２−（２−ベンジル−５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例２−４）の化合物（１９８ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温にゆっくり温めながら、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）で分離して表題化合物を１７５ｍｇ（化学量論的収率、白色粉末）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １２．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５−７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，５Ｈ），５．３４−４．８６（ｍ，４Ｈ），４．４９−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．７０（ｍ，３Ｈ）

製造例３−１）
２−ベンジル−４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン-３−オン（３．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）とＣｓ₂ＣＯ₃（９．７７ｍｇ、１．５ｅｑ）との混合物に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）とベンジルブロマイド（３．１０ｍＬ、１．３ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出（２００ｍＬ×２回）した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ₃、１００ｍＬ×２回）と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（４．４８ｇ、８８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）

製造例３−２）
（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸エチルエステル
ジエチルマロネート（１．７３ｇ、１．６４ｍＬ、２．５ｅｑ）をイソプロピルエーテル（２ｍＬ）に溶かし、ナトリウムエトキシド（０．７３ｇ、２．５ｅｑ）を室温で加え、混合物を３０分撹拌した。反応混合物に製造例３−１）の化合物（１．１０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を加え、一日間還流した。混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）し、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−マロン酸ジエチルエステルと２−（１−ベンジル−５−クロロ−６−オキソ-１，６−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル）−マロン酸ジエチルエステルとの１:１混合物（１．３４ｇ、８２％）を得た。この混合物を溶媒混合物（１２ｍＬ、Ｈ₂Ｏ：ＤＭＳＯ＝１：５）に溶かし、ＮａＣｌ（１．０ｇ、５ｅｑ）を加え、混合物を１２０℃で１日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出（２００ｍＬ×２回）した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ₃、１００ｍＬ×２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（５３０ｍｇ、４９％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑｔ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ）

製造例３−３）
（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸エチルエステル
製造例３−２）の化合物（１．１５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、Aldrich社製）を加え、混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、エタノールで２回洗浄し、エタノール抽出物を減圧下で濃縮して表題化合物（１．００ｇ、９８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑｔ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）

製造例３−４）
２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例３−３）の化合物（２７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、−７８℃の温度で保持した。１．０ＭＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ（１．５０ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を１０分撹拌した。ヨウ化エチル（０．１４ｍＬ、１．８ｅｑ）を加え、混合物を室温にゆっくり温め、一晩中撹拌した。飽和酢酸アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）し、塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（２２０ｍｇ、７３％、油状）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），５．３２（ＡＢｑ，２Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），２．０１−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）

製造例３−５）
３−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例３−４）の化合物を製造例２−３）と同様の工程で加水分解してカルボン酸誘導体を得た。このカルボン酸誘導体（２０５ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（参照：Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696；１７０ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（３３７ｍｇ、１．３ｅｑ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶媒中、トリエチルアミン（０．３８ｍＬ、４．０ｅｑ）を加え、混合物を１日間反応させた。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチルで抽出（３０ｍＬ×２回）し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して３−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。この化合物とデス・マーチン試薬（５８０ｍｇ、２．０ｅｑ）に無水ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。イソプロピルアルコール（１ｍＬ）で反応を中止させた。減圧下、セライトろ過して固体を除去し、酢酸エチルで抽出（２０ｍＬ×２回）した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（２４２ｍｇ、７７％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．４０−５．２７（ｍ，２Ｈ），５．２２−４．６７（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４２と１．３８（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）

実施例３）
３−［２−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例３−５）の化合物（２４２ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（１９５ｍｇ、９２％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，６Ｈ），５．２５−５．１６（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６２（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）

製造例４−１）
２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例３−２）の化合物（１７０ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を製造例３−４）と同様に反応させて表題化合物（１３７ｍｇ、７４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．３７−５．１７（ＡＢｑ，２Ｈ），４．１８−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ），０．８９（ｔ，３Ｈ）

製造例４−２）
２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸、及び
２−（２−ベンジル−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸
製造例４−１）の化合物（１３２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を溶媒混合物（６ｍＬ、テトラヒドロフラン：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝３：２：１）に溶かし、ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（５０ｍｇ、３．０ｅｑ）を加え、混合物を１日間撹拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、減圧下で蒸留して大部分のテトラヒドロフランを充分に除去した。残渣を過剰の酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かし、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して表題化合物（１１８ｍｇ）を得た後、ＮＭＲで同定したところ、クロロ誘導体とメトキシ誘導体との０．４：１．０の混合物であることが分かった。化合物はさらに精製することなく、次の反応で用いた。

製造例４−３）
３−［２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び
３−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例４−２）で得られた２つの化合物を製造例２−４）と同様に反応させ、カラムクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離してクロロ誘導体（４５ｍｇ、２３％）とメトキシ誘導体（６２ｍｇ、３２％）を得た。

クロロ誘導体
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．３５−４．８６（ｍ，４Ｈ），４．７８−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４２と１．４１（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）

メトキシ誘導体
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１４−８．０３（ｂｒｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２６（ｍ，５Ｈ），５．４０−４．７０（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｔｗｏｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．４２と１．４０（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．８６（ｍ，３Ｈ）

実施例４）
３−［２−（２−ベンジル−５−クロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例４−３）のクロロ化合物（４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（２３ｍｇ、５８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．３６−５．２９（ｍ，１Ｈ），５．２９−４．７０（ｍ，２Ｈ），５．０９−５．０５（ｍ，１Ｈ），４．５２−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．７３（ｍ，３Ｈ）

実施例５）
３−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例４−３）のメトキシ化合物（６２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（２８ｍｇ、５１％）得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，５Ｈ），５．３４−５．０９（Ａｂｑ，２Ｈ），５．２９−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．５２−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，３Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９７−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｍ，３Ｈ）

製造例６−１）
４，５−ジクロロ−２−メトキシメチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４，５−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（３０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４７．５ｍＬ、２５８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．２０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００ｍＬ）に溶かし、０℃を保持しながら、クロロメチルメチルエーテル（１６．６ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー（１０％塩化メチレン／酢酸エチル）で分離、精製して、表題化合物（２６．６ｇ、収率：７０％）を黄色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ）

製造例６−２）
２−（５−クロロ−２−メトキシメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−マロン酸ジエチルエステル、及び
２−（５−クロロ−１−メトキシメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−マロン酸ジエチルエステル
製造例６−１）の化合物（２６．６ｇ、１２７ｍｍｏｌ）及びナトリウムエトキシド（１３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）をジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）に懸濁させ、３０分撹拌した。そこにジエチルマロネート（２９．０ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一日間還流した。反応終結後、混合物を減圧下で蒸留してジイソプロピルエーテルを除去した。残渣を塩化メチレンに再び溶かし、１Ｎ塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１４．３％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、割合１：１の表題混合物（３２ｇ、収率：７６％）を淡黄色液体として得た。

製造例６−３）
（５−クロロ−２−メトキシメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸エチルエステル
製造例６−２）の混合物（３２．０ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）及び塩化ナトリウム（２２８ｇ、４８１ｍｍｏｌ）を水／ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ、１／５）に溶かし、混合物を１７０℃で６時間撹拌した。ジメチルスルホキシドを真空下で留去した。残渣を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し、減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー（３３％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、表題化合物(１２ｇ、収率：４８％）を無色の液体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７８（ｓ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｑ，３Ｈ）

製造例６−４）
（２−メトキシメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酢酸エチルエステル
製造例６−３）の化合物（４０５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、Aldrich社製）を加え、混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、エタノールで２回洗浄した。エタノール抽出物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（２４０ｍｇ、収率：６８％）を無色の液体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑｔ，２Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）

製造例６−５）
２−（２−メトキシメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例６−４）の化合物（２４０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を製造例２−２）と同様に反応させて表題化合物（１７９ｍｇ、６７％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），５．４６（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），２．００−１．７８（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）

製造例６−６）
２−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例６−５）の化合物（１７２ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（８ｍＬ）に溶かし、−７８℃で、ＢＢｒ₃（７０μＬ、又はＣＨ₂Ｃｌ₂中１．１ｅｑ／１．０Ｍ溶液）を加え、混合物をゆっくり室温に温めながら、２時間攪拌した。飽和酢酸アンモニウムで反応を終結させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（１３２ｍｇ、収率：９１％）を無色の液体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．００−１．７５（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）

製造例６−７）
１−ブロモメチル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−ベンゼン（９４０ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．２４ｇ、１．１ｅｑ）及びＡＩＢＮ（２０ｍｇ、触媒量）にＣＣｌ₄（１２ｍＬ）を加え、１時間還流した。懸濁した粒子をろ過で除去し、ＣＣｌ₄で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して黄色液体（１．５ｇ）を化学量論的収率で得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）

製造例６−８）
２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（５８ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）と製造例６−７）の化合物（８１ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（５３ｍｇ、５４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７８（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．６６（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｔ，１Ｈ），２．０３−１．８０（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）

製造例６−９）
３−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例６−８）の化合物（５３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（４６ｍｇ、６０％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８４（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔｗｏｓ，１Ｈ），７．２３−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔｗｏｄ，１Ｈ），５．７１と５．６６（ｔｗｏｓ，２Ｈ），５．２１−４．７０（ｍ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），１．４０と１．３６（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）

実施例６）
３−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３-オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例６−９）の化合物（４６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（２９ｍｇ、７１％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６５−８．６１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｑ，１Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ），５．５０（Ａｂｑ，２Ｈ），５．０２（ｍ，２Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）

製造例７−１）
１−ブロモメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン
１−メチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン（５５１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（７３０ｍｇ、１．１ｅｑ）及びＡＩＢＮ（１４ｍｇ、触媒量）にＣＣｌ₄（８ｍＬ）を加え、混合物を２時間還流した。懸濁した粒子をろ過で除去し、ＣＣｌ₄で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して黄色液体（８６０ｍｇ）を得た（ＮＭＲで同定したところ、約１５％のジブロモ誘導体を含んでいることが分かった）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．３９−７．１９（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）

製造例７−２）
２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（５０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）とＣｓ₂ＣＯ₃（１１６ｍｇ、１．５ｅｑ）の混合物に、ＤＭＦ（３ｍＬ）と製造例７−１）の１−ブロモメチル−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼン（７０ｍｇ、１．３ｅｑ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出（５０ｍＬ×２回）した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ＮａＨＣＯ₃、３０ｍＬ×２回）と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（５７ｍｇ、６７％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．３２（ＡＢｑ，２Ｈ），４．１８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，１Ｈ），１．９９−１．７６（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）

製造例７−３）
３−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３-オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例７−２）の化合物（５６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（４９ｍｇ，６０％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔｗｏｓ，１Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，４Ｈ），５．３５−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．２１−４．６８（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３と１．４１（ｔｗｏｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）

実施例７）
３−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例７−３）の化合物（４８ｍｇ、０．０９３１ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（３１ｍｇ、７２％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６５（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｑ，１Ｈ），７．３１（ｔ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｔ，１Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｍ，２Ｈ），５．２０−４．６７（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）

製造例８−１）
２−［２−（２−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と１−ブロモメチル−２−メチルベンゼン（１１２ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１１８ｍｇ、８０％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７５（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，５Ｈ），５．４０−５．３１（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）

製造例８−２）
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例８−１）の化合物（１１８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１４５ｍｇ、８２％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８０（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，５Ｈ），５．３８−５．３５（ｔｗｏｓ，２Ｈ），５．２１−４．６８（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４２と２．４１（ｔｗｏｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４３と１．３９（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）

実施例８）
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例８−２）の化合物（１４３ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（１０９ｍｇ、８７％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７２−８．６３（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，１Ｈ），６．９４（ｔ，１Ｈ），５．２８−４．９５（ｍ，４Ｈ），４．５８−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）

製造例９−１）
２−［２−（３−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１０３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）と１−ブロモメチル−３−メチルベンゼン（１１８ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１１０ｍｇ、７１％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），５．３３−５．２４（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）

製造例９−２）
５−フルオロ−３−２−［２−（３−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例９−１）の化合物（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１４１ｍｇ、８９％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．０８（ｍ，５Ｈ），５．３６−４．６９（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｔｗｏｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４４と１．４１（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）

実施例９）
５−フルオロ−３−２−［２−（３−メチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例９−２）の化合物（１３７ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（１０４ｍｇ、８６％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １２．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７２−８．６４（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｍ，３Ｈ），５．２６−４．９２（ｍ，４Ｈ），４．５８−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）

製造例１０−１）
２−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１１４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と１−ブロモメチル−３−メトキシ−ベンゼン（１４２ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１４５ｍｇ、８１％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｔ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｔ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），１．００（ｔ，３Ｈ）

製造例１０−２）
５−フルオロ−３−２−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１０−１）の化合物（１４５ｍｇ、０．４４ｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（７０ｍｇ、３３％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１５（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），５．３０−４．６８（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３と１．４０（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）

実施例１０）
５−フルオロ−３−２−［２−（３−メトキシ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例１０−２）の化合物（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（５６ｍｇ、９０％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．７７（ｍ，３Ｈ），５．４１−４．８０（ｍ，２Ｈ），５．２８−５．１４（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）

製造例１１−１）
２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と１−クロロメチル−ナフタレン（１０７ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（８１ｍｇ、５０％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２９（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．５６−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），５．８６−５．７３（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）

製造例１１−２）
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１１−１）の化合物（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（８２ｍｇ、７０％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３２（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．９１−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），５．８９−５．８０（ｍ，２Ｈ），５．２８−４．７５（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４７と１．４２（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）

実施例１１）
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸

製造例１１−２）の化合物（８２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（５７ｍｇ、７８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，１Ｈ），７．９３−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｍ，２Ｈ），５．４３−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）

製造例１２−１）
２−（２−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（９７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と２−ブロモメチル−ナフタレン（１３２ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（９１ｍｇ、５７％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．５３−５．４３（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）

製造例１２−２）
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１２−１）の化合物（９１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（８３ｍｇ、６３％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８７−７．８３（ｍ，４Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），５．６０−５．５２（ｍ，２Ｈ），５．２８−４．７５（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４７と１．４４（ｔｗｏｓ，９Ｈ），１．００（ｍ，３Ｈ）

実施例１２）
５−フルオロ−３−［２−（２−ナフタレン−２−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸

製造例１２−２）の化合物（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（６８ｍｇ、９２％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８３（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．３４（ｍ，２Ｈ），５．３１−４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）

製造例１３−１）
（２−メチル−オキサゾール−４−イル）−メタノール
ＬｉＡｌＨ₄（３０４ｍｇ、１．５ｅｑ）に無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加えた。そこに、−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶けた２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル（参照：J. of Org. Chem., 2003, 68, p.4215-4234）を加え、同温度で１時間撹拌した。水を加えて反応を終結させた。反応混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で分離して表題化合物（３０８ｍｇ、収率：５１％）を淡黄色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．４８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｄ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｔ，１Ｈ）

製造例１３−２）
４−ブロモメチル−２−メチル−オキサゾール
製造例１３−１）の化合物（３０７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に溶かし、ＣＢｒ₄（１．１７ｇ、１．３ｅｑ）とＰＰｈ₃（１．０７ｇ、１．５ｅｑ）を加え、混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥し、カラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（１３９ｍｇ、収率：２９％）を無色液体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．５８（ｓ，１Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）

製造例１３−３）
２−［２−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１６０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）と４−ブロモメチル−２−メチル−オキサゾール（１３９ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１５９ｍｇ、６９％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．１９（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），１．９８−１．７４（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）

製造例１３−４）
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１３−３）の化合物（１５５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１５０ｍｇ、６４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８０（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），５．３０−４．６９（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３９と２．３７（ｔｗｏｓ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４１と１．３８（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９２（ｍ，３Ｈ）

実施例１３）
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例１３−４）の化合物（１５０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（１１３ｍｇ、８６％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １２．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７０−８．６３（ｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），５．２４−４．９７（ｍ，４Ｈ），４．５９−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｍ，３Ｈ）

製造例１４−１）
２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と４−ブロモメチル−２−メチル−チアゾール（１１２ｍｇ、１．３ｅｑ、ランカスター（Lancaster）社製）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１０１ｍｇ、６７％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．４５−５．３７（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），１．９６と１．８１（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）

製造例１４−２）
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１４−１）の化合物（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（３２ｍｇ、２１％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８３（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．５１−４．６９（ｍ，５Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４１と１．３８（ｍ，９Ｈ），０．９４（ｍ，３Ｈ）

実施例１４）
５−フルオロ−３−２−［２−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例１４−２）の化合物（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（１６ｍｇ、５８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．０７−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．１５−４．５７（ｍ，４Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．２２−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）

製造例１５−１）
２−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（９６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と４−クロロメチル−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（８６ｍｇ、１．３ｅｑ、Aldrich社製）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１１９ｍｇ、８２％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．１０−５．０２（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７４（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）

製造例１５−２）
３−２−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１５−１）の化合物（１１９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（４７ｍｇ、４０％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，２Ｈ），５．３０−４．７９（ｍ，５Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｔｗｏｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４７と１．４２（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）

実施例１５）
３−２−［２−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ-ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例１５−２）の化合物（４７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物(２７ｍｇ、６６％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），５．３２−４．９１（ｍ，２Ｈ），５．０８−４．９６（ｍ，２Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．７２−１．６３（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）

製造例１６−１）
２−（２−シクロヘキシルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）とブロモメチル−シクロヘキサン（１１１ｍｇ、１．３ｅｑ、Aldrich社製）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（８２ｍｇ、５６％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７１（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１４−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，１Ｈ），１．９８−１．７４（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｂｒｏａｄｍ，５Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．２０−１．１６（ｂｒｏａｄｍ，３Ｈ），１．０５−１．００（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）

製造例１６−２）
３−［２−（２−シクロヘキシルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１６−１）の化合物（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１０６ｍｇ、８８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），５．２９−４．７２（ｍ，３Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｂｒｏａｄｍ，５Ｈ），１．４３と１．４１（ｔｗｏｓ，９Ｈ），１．２３−１．００（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）

実施例１６）
３−［２−（２−シクロヘキシルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例１６−２）の化合物（１０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（７１ｍｇ、７６％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），５．３５−４．８８（ｍ，２Ｈ），４．５７−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．４７（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，３Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｍ，３Ｈ），０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）

製造例１７−１）
１−ブロモメチル−イソキノリン
１−メチルイソキノリン（０．９９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．３５ｇ、１．１ｅｑ）及びＡＩＢＮ（１０ｍｇ、触媒量）に、ＣＣｌ₄（１５ｍＬ）を加え、２時間還流した。懸濁した粒子をろ過で除去し、ＣＣｌ₄で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物(２７０ｍｇ、収率：１８％）を紫色固体として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．４８（ｄ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｔｗｏｔ，２Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）

製造例１７−２）
２−（２−イソキノリン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）と製造例１７−１）で得られた１−ブロモメチル−イソキノリン（１５１ｍｇ、１．３ｅｑ）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１３５ｍｇ、７３％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．４２（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．０６−５．９１（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｔ，１Ｈ），２．０１−１．７８（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）

製造例１７−３）
５−フルオロ−３−［２−（２−イソキノリン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１７−２）の化合物（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１５０ｍｇ、７９％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３９（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄ，１Ｈ），７．８８−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．１２−５．９５（ｍ，２Ｈ），５．２３−４．６８（ｍ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）

実施例１７）
５−フルオロ−３−［２−（２−イソキノリン−１−イルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル）−ブチリルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸

製造例１７−３）の化合物（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（１２３ｍｇ、９２％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １２．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７４−８．６４（ｄｄ，１Ｈ），８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），５．９２（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．００（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）

製造例１８−１）
２−［２−（２−クロロ-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１００ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）と１−ブロモメチル−２−クロロベンゼン（１２７ｍｇ、１．３ｅｑ、Aldrich社製）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（９２ｍｇ、５８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．５１−５．４３（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，１Ｈ），２．０２−１．７９（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）

製造例１８−２）
３−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１８−１）の化合物（９２ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１１３ｍｇ、８３％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８２（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），５．５４−５．４４（ｍ，２Ｈ），５．２１−４．７１（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４１と１．３８（ｔｗｏｄ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）

実施例１８）
３−｛２−［２−（２−クロロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ］−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例１８−２）の化合物（１０３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（７４ｍｇ、８１％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６３（ｂｒ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），５．３０−４．６０（ｂｒ，２Ｈ），４．５７と４．５０（ｔｗｏｂｒｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｂｒ，２Ｈ），１．７７−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）

製造例１９−１）
２−［２−（３−クロロ-ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（９８ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）と１−ブロモメチル−３−クロロベンゼン（１２７ｍｇ、１．３ｅｑ、Aldrich社製）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１１５ｍｇ、７４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．３２−５．２２（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２１−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｔ，１Ｈ），１．９９−１．７５（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）

製造例１９−２）
３−｛２−［２−（３−クロロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例１９−１）の化合物（１１５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１３０ｍｇ、７７％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），５．３１−５．２５（ｍ，２Ｈ），５．２１−４．７１（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３と１．３９（ｔｗｏｄ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）

実施例１９）
３−｛２−［２−（３−クロロ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例１９−２）の化合物（１２０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（８７ｍｇ、８２％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６２（ｂｒ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），５．２８−５．１８（ｍ，２Ｈ），５．２０−４．６０（ｂｒ，２Ｈ），４．５８と４．５０（ｔｗｏｂｒｍ，１Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｂｒ，２Ｈ），１．７７−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８４（ｍ，３Ｈ）

製造例２０−１）
２−［２−（３−ブロモ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−３−ブロモメチルベンゼン（１５４ｍｇ、１．３ｅｑ、Aldrich社製）を製造例２−１）と同様に反応させて表題化合物（１０２ｍｇ、５４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；δ ０．９５（ｔ，３Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｑ，２Ｈ），７．１７−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ）

製造例２０−２）
３−｛２−［２−（３−ブロモ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２０−１）の化合物（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（１２０ｍｇ、８８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；δ ０．９６（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｄ，９Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ）

実施例２０）
３−｛２−［２−（３−ブロモ−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸

製造例２０−２）の化合物（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（５９ｍｇ、８１％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）；δ ０．９６（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．５０−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，３Ｈ），５．２９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ）

製造例２１−１）
２−［３−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１０４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１５１ｍｇ、１．５ｅｑ）、（２−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（１３１ｍｇ、１．５ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（２６１ｍｇ、２．０ｅｑ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（１２５ｍｇ、６８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．４４（ｔ，１Ｈ），７．３６（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），５．６２−５．５４（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｔ，１Ｈ），２．０３−１．８１（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）

製造例２１−２）
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［３−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２１−１）の化合物（１２５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（４８ｍｇ、２７％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８３（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．００−６．９２（ｔｗｏｄ，１Ｈ），５．６９−５．５１（ｍ，２Ｈ），５．２１−４．７３（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）

実施例２１）
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［３−オキソ−２−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸

製造例２１−２）の化合物（４８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（３７ｍｇ、８６％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９２（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），５．６４−５．５１（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）

製造例２２−１）
２−［３−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−酪酸エチルエステル
製造例６−６）の化合物（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、１９２ｍｇ、２．０ｅｑ）、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（１６８ｍｇ、２．０ｅｑ）及びトリフェニルホスフィン（３１２ｍｇ、２．５ｅｑ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（１５８ｍｇ、９０％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），５．４０−５．３０（ＡＢｑ，２Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｔ，１Ｈ），２．０１−１．７６（ｔｗｏｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）

製造例２２−２）
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−［３−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２２−１）の化合物（１５７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を製造例３−５）と同様に反応させて表題化合物（９３ｍｇ、４１％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８０（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．６５（ｔｗｏｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔｗｏｄ，１Ｈ），５．４２−５．３３（ｍ，２Ｈ），５．１８−４．７１（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４２と１．３８（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９４（ｍ，３Ｈ）

実施例２２）
５−フルオロ−４−オキソ−３−｛２−｛３−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル｝−ブチリルアミノ｝−ペンタン酸

製造例２２−２）の化合物（９３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物（７５ｍｇ、９０％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９０（ｄｄ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．３５（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）

製造例２３−１）
（３Ｓ）−３−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−５−オキソペンチル−２，６−ジクロロベンゾエート
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ｔ−ブチルアスパラギン酸（５．０３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１．９０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）に、無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加え、−１５℃に保持した。イソブチルクロロホルメート（２．１２ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約２０分間撹拌した。０℃に維持された反応混合物に、ジアゾメタン-エーテル溶液（２．０ｅｑの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソ−グアニジンから合成、６０ｍＬ）を加え、０℃で３０分撹拌して、ジアゾケトン誘導体を得た。ここに、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（６．４２ｍＬ、２．０ｅｑ）を０℃で加え、３０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮してブロモメチルケトン誘導体（６．４ｇ）を得た。

ブロモメチルケトン誘導体（４．３６ｇ）及び２，６−ジクロロ安息香酸（２．２８ｇ、１．１ｅｑ）をジメチルホルムアミド（１８ｍＬ）に溶かし、ＫＦ（１．５８ｇ、２．５ｅｑ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロベンゾキシメチルケトン誘導体を得た。この化合物をメタノール（２０ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ₄（４１２ｍｇ）−メタノール溶液（４０ｍＬ）を加えて反応させた。反応混合物を室温に２時間ゆっくり温めた。酢酸で反応を中止させた。反応混合物を減圧下で蒸留してメタノールを除去し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出し、水及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１：５）で分離して表題化合物（４．８０ｇ、８６％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．３−７．２（ｍ，８Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），５．２（ｍ，４Ｈ），４．７（ｍ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）

製造例２３−２）
（３Ｓ）−３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−ヒドロキシ−５−オキソペンチル２，６−ジクロロベンゾエート
製造例２３−１）の化合物（４．８０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶かし、水素バルーン下で、４０分間、脱ベンジルオキシカルボニル化（Ｐｄ／Ｃ）して表題化合物（３．４７ｇ、９８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．２（ｂｒ，２Ｈ），７．６−７．５（ｍ，３Ｈ），６．１（ｍ，１Ｈ），４．４−３．９（ｍ，３Ｈ），３．０−２．６（ｍ，２Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）

製造例２３−３）
２，６−ジクロロ-安息香酸（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−２−オキソ−ブチルエステル
製造例６−８）の化合物を製造例２−３）と同じ方法で加水分解して、カルボン酸誘導体を得た。このカルボン酸誘導体（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、製造例２３−２）の化合物（１５１ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（３３７ｍｇ、１．３ｅｑ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（４ｍＬ）溶媒中、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、４．０ｅｑ）を加え、混合物を１時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して、２，６−ジクロロ−安息香酸（Ｓ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−２−ヒドロキシ−ブチルエステルを得た。この化合物とデス・マーチン試薬（２６０ｍｇ、２．０ｅｑ）に、無水ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。イソプロピルアルコール（１ｍＬ）で反応を中止させた。減圧下のセライトろ過で固体を除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して表題化合物（１６３ｍｇ、７８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．８３−６．７４（ｔｗｏｄ，１Ｈ），５．８６−５．５２（ｍ，２Ｈ），５．２２−４．８１（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４９と１．４８（ｔｗｏｓ，９Ｈ），１．４１と１．３７（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９９（ｍ，３Ｈ）

実施例２３−１）及び２３−２）
２，６−ジクロロ−安息香酸（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステル、及び
２，６−ジクロロ−安息香酸（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−カルボキシ−２−オキソ−ブチルエステル

製造例２３−３）の化合物（１５９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて、表題化合物を２つのジアステレオマー混合物として得た後、これをＰｒｅｐ−ＴＬＣ（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離し、それぞれのジアステレオマー（６２ｍｇ，４２％、及び５０ｍｇ，３４％）を得た。ＴＬＣ上で低極性を有する化合物を実施例２３−１とし、高極性を有する化合物を実施例２３−２としたが、それらの具体的なジアステレオマー形態は確認しなかった。

低極性を有する化合物：¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），５．５８−５．４２（ＡＢｑ，２Ｈ），５．３０−４．６０（ｂｒｍ，３Ｈ），４．５８と４．５０（ｔｗｏｂｒｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．５０（ｂｒ，２Ｈ），１．８２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，９Ｈ），０．８５（ｍ，３Ｈ）（実施例２３−１）

高極性を有する化合物：¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．７４（ｂｒ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），５．５６−５．４３（ＡＢｑ，２Ｈ），５．２６−５．００（ｂｒｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．５０（ｂｒ，２Ｈ），１．８２−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）（実施例２３−２）

製造例２４−１）
ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）ペンタノエート
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−β−ｔ−ブチルアスパラギン酸（１７．９ｇ，５ｍｍｏｌ）と２，３，５，６−テトラフルオロフェノールを製造例２３−１）及び２３−２）と同様に反応させて、表題化合物（１３．２ｇ、６８％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．２（ｂｒ，２Ｈ），７．６−７．５（ｍ，１Ｈ），５．９（ｍ，１Ｈ），４．３−４．１（ｍ，３Ｈ），３．６（ｍ，１Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），１．４（ｓ，９Ｈ）

製造例２４−２）
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、及び
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

製造例６−８）の化合物（１０４ｍｇ、０．２９ｍｏｌ）を製造例２−３）と同じ方法で加水分解して、カルボン酸誘導体を得た。このカルボン酸誘導体（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、製造例２４−１）の化合物（１１３ｍｇ、１．２ｅｑ）及びＨＡＴＵ（１４３ｍｇ、１．３ｅｑ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶媒中、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、４．０ｅｑ）を加え、混合物を２時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（５００％酢酸エチル／ヘキサン）で予備精製して、（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−ヒドロキシ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ、８９％）を得た。この化合物とデス・マーチン試薬（２２０ｍｇ、２．０ｅｑ）に、無水ジクロロメタン（４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。イソプロピルアルコール（１ｍＬ）で反応を中止させた。減圧下のセライトろ過で固体を除去し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２回）で抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣ（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、低極性のジアステレオマー（７４ｍｇ、３８％）と高極性のジアステレオマー（６７ｍｇ、３５％）の表題化合物を得た。

低極性のジアステレオマー：
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８３（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），５．６５（Ａｂｑ，２Ｈ），５．１９−５．０２（Ａｂｑ，２Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）

高極性のジアステレオマー：
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８３（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．７４−５．５８（Ａｂｑ，２Ｈ），５．０７−４．８３（Ａｂｑ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）

実施例２４−１）及び２４−２）
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸、及び
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸

製造例２４−２）で製造した低極性化合物（７４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物中の一方（５８ｍｇ、８７％）を得て、実施例２４−１）と称した。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．４０−４．５０（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）（実施例２４−１）

製造例２４−２）で製造した高極性化合物（６７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて表題化合物中のもう一方（６０ｍｇ、９８％）を得て、実施例２４−２）と称した。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９１（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｂｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．８９−４．０３（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）（実施例２４−２）

製造例２５−１）
（Ｓ）−３−｛２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例７−２）の化合物（１３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を製造例２４−２）と同様に反応させて表題化合物（１９８ｍｇ、７９％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（ｔｗｏｄ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔｗｏｓ，１Ｈ），７．３２−７．１４（ｍ，４Ｈ），６．７３（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．２１（ｍ，２Ｈ），５．２０−４．７１（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４３と１．４０（ｔｗｏｓ，９Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）

実施例２５−１）及び２５−２）
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸、及び
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，５，６−テトラフルオロ-フェノキシ）−ペンタン酸

製造例２５−１）の化合物（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて、表題化合物を２つのジアステレオマー混合物として得た後、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、低極性のジアステレオマー（実施例２５−１；３１ｍｇ、４４％）と高極性のジアステレオマー（実施例２５−２；３３ｍｇ、４８％）を得た。

低極性のジアステレオマー：¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．７０（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．０３（ｍ，４Ｈ），４．６４−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）（実施例２５−１）

高極性のジアステレオマー：¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ８．６６（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｔｗｏｄ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），５．２３−４．９０（ｍ，４Ｈ），４．６３−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｍ，３Ｈ）（実施例２５−２）

製造例２６−１）
（Ｓ）−２−アミノ−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル塩酸塩
Ｃｂｚ−Ａｓｐ（Ｏ−ｔｅｒｔ−Ｂｕ）−ＯＨ・Ｈ₂Ｏ（５．００ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）とＫ₂ＣＯ₃（４．０５ｇ、２．０ｅｑ）に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）とＭｅＩ（２．７４ｍＬ、３ｅｑ）を加え、室温で２〜３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ×２回）で抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステルを化学量論的収率で得た。この化合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、ｃ−ＨＣｌ（１．１ｍＬ、１．０ｅｑ）を加え、水素バルーン下で４０分間、脱ベンジルオキシカルボニル化（Ｐｄ／Ｃ）して、表題化合物（３．２８ｇ、９６％）を得た。

製造例２６−２）
（Ｓ）−２−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−コハク酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１−メチルエステル
製造例６−８）の化合物を製造例２−３）と同じ方法で加水分解して、カルボン酸誘導体を得た。このカルボン酸誘導体（９３８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、製造例２６−１）の化合物（７５３ｍｇ、１．１ｅｑ）及びＨＡＴＵ（１．４１ｇ，１．３ｅｑ）の混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（１８ｍＬ）溶媒中、トリエチルアミン（２．００ｍＬ、５．０ｅｑ）を加え、混合物を室温で１時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物（１．２４ｇ、８４％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８３（ｄｄ，１Ｈ），５．７６−５．６５（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７６，３．６８（ｔｗｏｓ，３Ｈ），２．９２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ），１．４６，１．４２（ｔｗｏｓ，９Ｈ），１．０２（ｍ，３Ｈ）．

製造例２６−３）
（Ｓ）−５−ブロモ−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２６−２）の化合物（１．２４ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を製造例２−３）と同じ方法で加水分解して、カルボン酸誘導体（１．１５ｇ，９５％）を得た。このカルボン酸誘導体（１．１５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．２８ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）に、無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を窒素雰囲気下で加え、０℃に維持した。イソブチルクロロホルメート（０．３１ｍＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を約３０分撹拌した。０℃に維持された反応混合物に、ジアゾメタン−エーテル溶液（４．０ｅｑの１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソ−グアニジンから合成、４０ｍＬ）を加え、０℃で４時間撹拌して、ジアゾケトン誘導体を得た。ここに、３０％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．０２ｍＬ、２．０ｅｑ）を０℃で加え、３０分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮してブロモメチルケトン誘導体（１．３０ｇ、９８％）を得た。この化合物はさらに精製することなく、次の反応で用いた。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８４（ｄｄ，１Ｈ），７．６３−７．５８（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７５（ｄｄ，１Ｈ），５．７４−５．６２（ｍ，２Ｈ），４．９１，４．８２（ｔｗｏｍ，１Ｈ），４．１２−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．４０，１．３６（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９７（ｍ，３Ｈ）．

製造例２６−４）
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

製造例２６−３）の化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２，３，６−トリフルオロ−フェノール（３１ｍｇ、１．２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、ＫＦ（２５ｍｇ、２．５ｅｑ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物（７７ｍｇ、６９％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｔ，１Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．７６−５．５５（ｍ，２Ｈ），５．１０−４．７８（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．３９，１．３４（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９５（ｍ，３Ｈ）．

実施例２６−１）及び２６−２）
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸、及び
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−４−オキソ−５−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−ペンタン酸

製造例２６−４）の化合物（７７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて、表題化合物を２つのジアステレオマー混合物として得た後、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、低極性のジアステレオマー（実施例２６−１；２４ｍｇ、３４％）と高極性のジアステレオマー（実施例２６−２；１７ｍｇ、２４％）を得た。

低極性のジアステレオマー：¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８９（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．６７−５．６３（ｍ，２Ｈ），４．８２−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）．

高極性のジアステレオマー：¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．９０（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．６３（ｍ，２Ｈ），４．８９−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）．

製造例２７）
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２６-３）の化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び２，６−ジフルオロ−フェノール（２７ｍｇ、１．２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、ＫＦ（２５ｍｇ、２．５ｅｑ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物（７７ｍｇ、７１％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．７２（ｍ，４Ｈ），５．７６−５．５２（ｍ，２Ｈ），５．０２−４．７３（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４０，１．３４（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ）．

実施例２７−１）及び２７−２）
（Ｓ）−３−｛（Ｒ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−ペンタン酸、及び
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−（２，６−ジフルオロ−フェノキシ）−４−オキソ−ペンタン酸

製造例２７）の化合物（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて、表題化合物を２つのジアステレオマー混合物として得た後、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して低極性のジアステレオマー（実施例２７−１；２５ｍｇ、３６％）と高極性のジアステレオマー（実施例２７−２；２４ｍｇ、３５％）を得た。

低極性のジアステレオマー：¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｔ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），５．６７−５．６３（ｍ，２Ｈ），４．７７−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）

高極性のジアステレオマー：¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ），７．０３（ｔ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｔ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．６７−５．６２（ｍ，２Ｈ），４．８８−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）．

製造例２８）
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−(ジフェニルホスフィノイルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
製造例２６−３）の化合物（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスフィン酸（４５ｍｇ、１．２ｅｑ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、ＫＦ（２５ｍｇ、２．５ｅｑ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ−ＴＬＣカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して表題化合物（８０ｍｇ、６５％）を得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８７−７．７６（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７２（ｄｄ，１Ｈ），５．７７−５．５６（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．６２（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３６と１．３１（ｔｗｏｓ，９Ｈ），０．８９（ｍ，３Ｈ）．

実施例２８）
（Ｓ）−３−｛２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ｝−５−(ジフェニルホスフィノイルオキシ）−４−オキソ−ペンタン酸

製造例２８）の化合物（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を実施例２）と同様に反応させて、減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）で分離して、表題化合物（６８ｍｇ、９１％）を２つのジアステレオマー混合物として得た。

¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ７．８０−７．７１（ｍ，５Ｈ），７．５２−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），５．７２−５．４９（ｍ，２Ｈ），４．７６−４．１０（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．８７−０．７９（ｍ，３Ｈ）．

実験例１
カスパーゼ阻害効果の検定
公知の方法（参照：Thornberry, N. A. et al., Nature, 1992, 356, 768. Thornberry, N. A. Methods in Enzymology, 1994, 244, 615. Walker, N. P. C. et al., Cell, 1994, 78, 343）を改変して、α₂β₂形態のシステインプロテアーゼとして知られているカスパーゼ−１とカスパーゼ−８を発現、精製及び活性化し、また、同様の方法でカスパーゼ−９を精製し、それらに対する阻害効果をテストした。簡略に説明すると、ｐ１０とｐ２０サブユニット（Thornberry, N. A. et al., Nature, 1992, 356, 768）を大腸菌で発現させ、ニッケルカラムとアニオン交換クロマトグラフィーで精製して、カスパーゼ−１、カスパーゼ−８及びカスパーゼ−９を得た。このようにして得られたカスパーゼ−１に対しては蛍光基質ＡｃＹＶＡＤ−ＡＦＣを、カスパーゼ−８に対してはＡｃＤＥＶＤ−ＡＦＣを、カスパーゼ−９に対してはＡｃＬＥＨＤ−ＡＦＣを用いて、合成された阻害剤の比活性度を測定した。酵素反応は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５０）、１０％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．１％（ｗ／ｖ）のＣＨＡＰＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、及び１０ｍＭのＤＴＴを含む緩衝溶液中、１０ｎＭのカスパーゼ−１に対しては５０μＭのＡｃＹＶＡＤ−ＡＦＣ、２．１ｎＭのカスパーゼ−８に対しては５０μＭのＡｃＤＥＶＤ−ＡＦＣ、及び２００ｎＭのカスパーゼ−９に対しては１５０μＭのＡｃＬＥＨＤ−ＡＦＣの存在下で、様々な濃度の阻害剤を用いて２５℃で遂行した。阻害剤の阻害定数であるＫ_i及びＫ_obsの値は蛍光スペクトロメータを用いて反応速度を経時的に測定して初期速度定数を求めることで決定した。Ｋ_iはラインウィーバーバークプロット（Lineweaver Burk Plot）から算出し、Ｋ_obsは下記数式１から算出した。
（数式１）
Ｋ_obs＝−ｌｎ（１−Ａ_t／Ａ_oo）／ｔ
式中、
Ａ_tはｔ時間での開裂率（％）を意味し、
Ａ_ooは最大開裂率（％）を意味する。

ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸＧｅｍｉｎｉＸＳＦｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔＳｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（モレキュラーデバイス（Molecular Device）社製）を、励起波長４０５ｎｍ、発光波長５０５ｎｍで用いた。

阻害剤の生体内阻害活性は、ジャーカット細胞（ＡＴＣＣＴＩＢ−１５２）をＦａｓ抗体（ＵｐｓｔａｔｅＢｉｏｔｅｃｈ０５−２０１）でアポトーシスさせ、阻害剤処理時に生きているジャーカット細胞量を観察するために公知方法のＷＳＴ−１（参照：Francoeur A.M. and Assalian A. (1996) Biochemica 3, 19-25）によって色の変化を測定して決定した。ＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ３４０Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（モレキュラーデバイス社製）を吸光波長４４０ｎｍで用いた。

実験例２
マウスにおいてのＦａｓに対する抗体による肝損傷治療効果
工程１）血液サンプルの製造
雄性Ｂａｌｂ／ｃマウス（６週齢、Charles River Laboratory、大阪、日本）を２２℃及び５５％の相対湿度下で１２時間ずつ明／暗を変えながら飼育した。この時、食料と水は不断給餌した。発熱物質フリーのホスフェート緩衝液に、Ｆａｓに対する抗体（Jo2; BD Pharmingen、サンディエゴ、カリフォルニア）を溶かし、それを０．１５ｍｇ／ｋｇの量で各マウスの尾静脈に注射した。Ｆａｓに対する抗体を注射した直後に、試験化合物が溶解されているビヒクル（ＰＥＧ４００：エタノール＝２：１からなる混合物をホスフェート緩衝液で２０倍に希釈）またはビヒクル単独を実験動物に経口投与した。薬物投与から６時間後、心臓から血液サンプルを得た。

工程２）血漿アミノトランスフェラーゼ活性の検定
工程１で得た血液サンプルに対して血漿ＡＬＴ活性を、ＡＬＴ試験ｋｉｔ（Asan Pharm. Co.、ソウル、韓国）を使用して、製造者の案内書に従って測定した。その結果、Ｆａｓに対する抗体投与が血漿内ＡＬＴ活性を急激に上昇させ、試験化合物は、上昇された酵素活性を容量−依存的方式で抑制することが分かった。これらの結果に基づいて、各試験化合物のＥＤ₅₀値をＰｒｉｓｍソフトウェア（GraphPad社製）を用いて算出して、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇを得た。

上記実験例の結果から明らかになったように、本発明に係る一般式（１）の化合物は優れたカスパーゼ阻害活性を有しており、特に、Ｆａｓ抗体による肝損傷動物モデルで治療効果を示す。従って一般式（１）の化合物は、カスパーゼによって媒介された様々な疾患及び症状の治療に效果的に使用することができる。

Claims

下記一般式（１）の化合物または薬剤学的に許容されるその塩：

式中、
Ｉ）Ｒ¹はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩ）Ｒ²はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩＩ）Ｒ³はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
ＩＶ）Ｒ⁴はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールを表し、
Ｖ）Ｒ⁵はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールを表し、
ＶＩ）Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ互いに独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールを表し、
ＶＩＩ）Ｘは−ＣＨ₂ＯＲ⁹（Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ¹⁰（Ｒ¹⁰はＣ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ₂−ＯＰ（＝Ｏ）Ｒ¹¹ ₂（Ｒ¹¹はＣ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールである。）、または−ＣＨ₂−Ｗ（Ｗはハロゲンである。）を表す。
Ｒ⁵が、置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₅−アルキル；または置換されていてもよいアリールを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
Ｒ⁵が、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₅−アルキル；またはＣ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいアリールを表すことを特徴とする請求項２に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
Ｉ）Ｒ¹は全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
ＩＩ）Ｒ²はＣ₁−Ｃ₅−アルキルを表し、
ＩＩＩ）Ｒ³はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
ＩＶ）Ｒ⁴はＨを表し、
Ｖ）Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールで置換されたＣ₁−Ｃ₅−アルキル；またはＣ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールを表し、
ＶＩ）Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ互いに独立して、Ｈを表し、
ＶＩＩ）Ｘは−ＣＨ₂ＯＲ⁹（Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールである。）、−ＣＨ₂ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ¹⁰（Ｒ¹⁰はＣ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはアリールである。）、または−ＣＨ₂−Ｗ（Ｗはハロゲンである。）を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
Ｉ）Ｒ¹は−ＣＨ₂ＣＯＯＨを表し、
ＩＩ）Ｒ²はＣ₁−Ｃ₅−アルキルを表し、
ＩＩＩ）Ｒ³はＨ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
ＩＶ）Ｒ⁴はＨを表し、
Ｖ）Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいＣ₃−Ｃ₁₀−シクロアルキル、またはＣ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールにより置換されたＣ₁−Ｃ₅−アルキル；またはＣ₁−Ｃ₅−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₅−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールを表し、
ＶＩ）Ｒ⁶及びＲ⁷はそれぞれ互いに独立して、Ｈを表し、
ＶＩＩ）Ｘは−ＣＨ₂Ｏ−（２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）、−ＣＨ₂Ｏ−（２，３，６−トリフルオロフェニル）、−ＣＨ₂Ｏ−（２，６−ジフルオロフェニル）、−ＣＨ₂Ｏ−（２，６−ジクロロベンゾイル）、または−ＣＨ₂−Ｆを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
３−２−［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸。
３−２−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−ピリダジン−４−イル］−ブチリルアミノ−５−フルオロ−４−オキソ−ペンタン酸。
薬剤学的に許容されるキャリヤと共に、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩を活性成分として含有するカスパーゼ阻害用薬剤学的組成物。
消炎またはアポトーシス防止用であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
認知症、脳卒中、ＡＩＤＳによる脳損傷、糖尿症、胃潰瘍、肝炎による脳損傷、肝炎による肝疾患、急性肝炎、劇症肝不全、敗血症、臓器移植拒否反応、リウマチ性関節炎、虚血性心臓疾患による心臓細胞アポトーシス、または肝硬変の治療または予防用であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
急性肝炎または肝硬変治療用であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
リウマチ性関節炎治療用であることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。