JP2009545585A - ピリダジノン構造を含むカスパーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
a)C1−C5−アルキル基:炭素原子1〜5個を有する直鎖状または分枝状の炭化水素であって、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、t−ブチルなどが挙げられるが、これらに制限されない。
NBS:N−ブロモコハク酸イミド
HATU :O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
DMF :N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO :ジメチルスルホキシド
NMM :N−メチルモルホリン
AIBN: 2,2'− アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
TEMPO:2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル
LiHMDS:リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
HEPES:N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N'−(2'−エタンスルホン酸)
CHAPS:3−[(3−コールアミドプロピル)ジメチルアミノ]−1−プロパンスルホネート
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
DTT:ジチオスレイトール
I)R1はH、C1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
II)R2はH、C1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
III)R3はH、C1−C5−アルキル、ヒドロキシ、C1−C5−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
IV)R4はH、C1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
V)R5はH、C1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
VI)R6及びR7はそれぞれ互いに独立して、H、C1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
VII)Xは−CH2OR9(R9はC1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールである。)、−CH2OC(=O)R10(R10はC1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールである。)、−CH2−OP(=O)R11 2(R11はC1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールである。)、または−CH2−W(Wはハロゲンである。)を表す。
5−フルオロ−3−[2−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸(1);
3−[2−(2−ベンジル−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(2);
3−[2−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(3);
3−[2−(2−ベンジル−5−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(4);
3−[2−(2−ベンジル−5−メトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(5);
3−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(6);
3−2−[2−(3−tert−ブチル-ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(7);
5−フルオロ−3−2−[2−(2−メチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸(8);
5−フルオロ−3−2−[2−(3−メチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸(9);
5−フルオロ−3−2−[2−(3−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸(10);
5−フルオロ−3−[2−(2−ナフタレン−1−イルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸(11);
5−フルオロ−3−[2−(2−ナフタレン−2−イルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸(12);
5−フルオロ−3−2−[2−(2−メチル−オキサゾール−4−イルメチル)−3-オキソ−2,3−ジヒドロ-ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸(13);
5−フルオロ−3−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸(14);
3−2−[2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(15);
3−[2−(2−シクロヘキシルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(16);
5−フルオロ−3−[2−(2−イソキノリン−1−イルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸(17);
3−{2−[2−(2−クロロ-ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(18);
3−{2−[2−(3−クロロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(19);
3−{2−[2−(3−ブロモ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸(20);
5−フルオロ−4−オキソ−3−{2−[3−オキソ−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−ペンタン酸(21);
5−フルオロ−4−オキソ−3−{2−[3−オキソ−2−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ-ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−ペンタン酸(22);
2,6−ジクロロ-安息香酸(S)−3−{(R)−2−[2−(2−tert−ブチル-ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−カルボキシ−2−オキソ−ブチルエステルと、2,6−ジクロロ−安息香酸(S)−3−{(S)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−カルボキシ−2−オキソ−ブチルエステル(23−1、23−2);
(S)−3−{(R)−2−[2−(2−tert−ブチル−べンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸と、(S)−3−{(S)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸(24−1、24−2);
(S)−3−{(R)−2−[2−(3−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸と、(S)−3−{(S)−2−[2−(3−tert−ブチル-ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸(25−1、25−2);
(S)−3−{(R)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,6−トリフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸と、(S)−3−{(S)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,6−トリフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸(26−1、26−2);
(S)−3−{(R)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−ペンタン酸と、(S)−3−{(S)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−4-オキソ−ペンタン酸(27−1、27−2);及び
(S)−3−{2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−(ジフェニルホスフィノイルオキシ)−4−オキソ−ペンタン酸(28)。
(5−メチル−3−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酢酸メチルエステル
硫酸マグネシウム(3.6kg、30.0mol)をジエチルアミン(6.6kg、90.0mol)に入れ、温度を0℃に保持しながら、プロピオンアルデヒド(1.76kg、30.3mol)を添加した。混合物を室温に温め、2.5時間撹拌した。この混合物に塩化メチレン18Lを投入した後、0℃に冷却した。ジメチルマレエート(3.04kg、21.1mol)を入れ、得られた混合物を20時間撹拌した。反応混合物をろ過して固体を除去し、ろ液を減圧下で蒸留して、粗質の3−ジエチルアミノ−4−メチル−シクロブタン−1,2−ジカルボン酸ジメチルエステルを得た。
(5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酢酸メチルエステル
製造例1−1)の化合物(2.70kg、14.7mol)に塩化メチレン(27L)を入れ、0℃に冷却した。塩化チオニル(2.08kg、17.6mol)を40分間で加えた。混合物を室温に温め、4.5時間撹拌した。反応混合物に10%塩化ナトリウム水溶液(20kg)と塩化メチレン(16kg)とを加えた。相分離で得られた有機層を通常の方法によって乾燥、濃縮して表題化合物(1.72kg、収率:64%)を淡黄色固体として得た。
(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酢酸メチルエステル
製造例1−2)の化合物(182mg、1.0mmol)、フェニルボロン酸(244mg、2.0eq)、Cu(OAc)2・H2O(40mg、0.2eq)、ピリジン(0.16mL、2.0eq)、TEMPO(172mg、1.1eq)及びモレキュラーシーブ(120mg、4A、粉末、予備乾燥)の混合物にCH2Cl2(10mL)を加え、窒素雰囲気下、 室温で1時間撹拌した。反応混合物を空気に露出し、1日撹拌した。飽和酢酸アンモニウム(30mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出(100mL×2回)した。抽出物を炭酸水素ナトリウム希薄溶液(NaHCO3、100mL×2回)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20〜35%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(258mg)を化学量論的収率で得た。
2−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酪酸メチルエステル
製造例1−3)の化合物(258mg、1.0mmol)を窒素雰囲気下で無水THF(10mL)に溶かし、−78℃の温度で保持した。1.0M LiHMDS/THF(1.20mL、1.2eq)を加え、混合物を10分撹拌した。ヨウ化エチル(0.12mL、1.5eq)を加え、混合物をゆっくり室温に温めながら一晩中撹拌した。水(20mL)を加え、混合物を酢酸エチルで抽出(50mL×2回)し、塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、表題化合物(286mg)を化学量論的収率で得た。この化合物はさらに精製することなく、次の反応で使用した。
2−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酪酸
製造例1−4)の化合物(286mg)を溶媒混合物(6mL、テトラヒドロフラン:MeOH:H2O=3:2:1)に溶かし、LiOH・H2O(126mg、3.0eq)を加え、混合物を約2時間攪拌しながら加熱した。反応溶液を1N塩酸水溶液で中和し、減圧下で蒸留して大部分のテトラヒドロフランを除去した。残渣を過剰の酢酸エチル(50mL)に溶かし、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、表題化合物(272mg)を化学量論的収率で得た。この化合物はさらに精製することなく、次の反応で使用した。
5−フルオロ−3−[2−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例1−5)のカルボン酸誘導体(271mg、1.00mmol)、3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル(参照: Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696;248 mg、1.2eq)及びHATU(494mg、1.3eq)の混合物を0℃に冷却し、DMF(5mL)溶媒中、トリエチルアミン(0.56mL、4.0eq)を加え、混合物を1日間反応した。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチルで抽出(30mL×2回)し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。この化合物とデス・マーチン試薬(848mg、2.0eq)に無水ジクロロメタン(4mL)を加え、室温で1時間撹拌した。イソプロピルアルコール(1mL)で反応を中止させた。減圧下でセライトろ過して固体を除去し、酢酸エチルで抽出(20mL×2回)した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(30〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して表題化合物(330mg、72%)を得た。
5−フルオロ−3−[2−(5−メチル−3−オキソ−2−フェニル−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸
Mass M+H+ 402.74
(2−ベンジル−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酢酸メチルエステル
製造例1−2)の化合物(364mg、2.0mmol)とCs2CO3(977mg、1.5eq)との混合物に、DMF(8mL)とベンジルブロマイド(0.31mL、1.3eq)とを加え、窒素雰囲気下、60℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出(100mL×2回)した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3、100mL×2回)と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(484mg、89%)を得た。
2−(2−ベンジル−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ-ピリダジン−4−イル)−酪酸メチルエステル
製造例2−1)の化合物(471mg、1.73mmol)を窒素雰囲気下で無水THF(6mL)に溶かし、−78℃に保持した。1.0M LiHMDS/THF(2.10mL、1.2eq)を加え、混合物を10分撹拌した。ヨウ化エチル(0.21mL、1.5eq)を加え、混合物をゆっくり室温に温めながら、一晩中撹拌した。飽和酢酸アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出(50mL×2回)し、塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(400mg、77%)を得た。
2−(2−ベンジル−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ-ピリダジン−4−イル)−酪酸
3−[2−(2−ベンジル−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例2−3)のカルボン酸誘導体(153mg、0.535mmol)、3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル(参照:Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696;133mg、1.2eq)及びHATU(265mg、1.3eq)の混合物を0℃に冷却し、DMF(5mL)溶媒中、トリエチルアミン(0.30mL、4.0eq)を加え、混合物を1日間反応した。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチルで抽出(30mL×2回)し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(40〜60%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して3−[2−(2−ベンジル−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル233mg(92%)を得た。この化合物とデス・マーチン試薬(312mg、3.0eq)に無水ジクロロメタン(4mL)を加え、室温で1時間撹拌した。イソプロピルアルコール(1mL)で反応を中止させた。減圧下、セライトろ過して固体を除去し、酢酸エチルで抽出(20mL×2回)した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(30〜40%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(201mg、79%)を得た。
3−[2−(2−ベンジル−5−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ-ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
2−ベンジル−4,5−ジクロロ−2H−ピリダジン−3−オン
4,5−ジクロロ−2H−ピリダジン-3−オン(3.3g、20.0mmol)とCs2CO3(9.77mg、1.5eq)との混合物に、DMF(15mL)とベンジルブロマイド(3.10mL、1.3eq)を加え、窒素雰囲気下、60℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出(200mL×2回)した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3、100mL×2回)と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(4.48g、88%)を得た。
(2−ベンジル−5−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酢酸エチルエステル
ジエチルマロネート(1.73g、1.64mL、2.5eq)をイソプロピルエーテル(2mL)に溶かし、ナトリウムエトキシド(0.73g、2.5eq)を室温で加え、混合物を30分撹拌した。反応混合物に製造例3−1)の化合物(1.10g、4.31mmol)を加え、一日間還流した。混合物を酢酸エチルで抽出(50mL×2回)し、塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して、2−(2−ベンジル−5−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−マロン酸ジエチルエステルと2−(1−ベンジル−5−クロロ−6−オキソ-1,6−ジヒドロ-ピリダジン−4−イル)−マロン酸ジエチルエステルとの1:1混合物(1.34g、82%)を得た。この混合物を溶媒混合物(12mL、H2O:DMSO=1:5)に溶かし、NaCl(1.0g、5eq)を加え、混合物を120℃で1日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出(200mL×2回)した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3、100mL×2回)及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(530mg、49%)を得た。
(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酢酸エチルエステル
製造例3−2)の化合物(1.15g、3.75mmol)をEtOH(30mL)に溶かし、10%Pd/C(200mg、Aldrich社製)を加え、混合物を水素雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、エタノールで2回洗浄し、エタノール抽出物を減圧下で濃縮して表題化合物(1.00g、98%)を得た。
2−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酪酸エチルエステル
製造例3−3)の化合物(272mg、1.00mmol)を窒素雰囲気下で無水THF(5mL)に溶かし、−78℃の温度で保持した。1.0M LiHMDS/THF(1.50mL、1.5eq)を加え、混合物を10分撹拌した。ヨウ化エチル(0.14mL、1.8eq)を加え、混合物を室温にゆっくり温め、一晩中撹拌した。飽和酢酸アンモニウム水溶液で反応を終結させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出(50mL×2回)し、塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(10〜20%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(220mg、73%、油状)を得た。
3−[2−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例3−4)の化合物を製造例2−3)と同様の工程で加水分解してカルボン酸誘導体を得た。このカルボン酸誘導体(205mg、0.683mmol)、3−アミノ−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステル(参照:Tetrahedron Letters, 1994, 35(52), 9693-9696;170mg、1.2eq)及びHATU(337mg、1.3eq)の混合物を0℃に冷却し、DMF(5mL)溶媒中、トリエチルアミン(0.38mL、4.0eq)を加え、混合物を1日間反応させた。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチルで抽出(30mL×2回)し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮して3−[2−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−ペンタン酸tert−ブチルエステルを得た。この化合物とデス・マーチン試薬(580mg、2.0eq)に無水ジクロロメタン(4mL)を加え、室温で1時間撹拌した。イソプロピルアルコール(1mL)で反応を中止させた。減圧下、セライトろ過して固体を除去し、酢酸エチルで抽出(20mL×2回)した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20〜30%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(242mg、77%)を得た。
3−[2−(2−ベンジル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ-ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
2−(2−ベンジル−5−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酪酸エチルエステル
製造例3−2)の化合物(170mg、0.554mmol)を製造例3−4)と同様に反応させて表題化合物(137mg、74%)を得た。
2−(2−ベンジル−5−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酪酸、及び
2−(2−ベンジル−5−メトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酪酸
製造例4−1)の化合物(132mg、0.395mmol)を溶媒混合物(6mL、テトラヒドロフラン:MeOH:H2O=3:2:1)に溶かし、LiOH・H2O(50mg、3.0eq)を加え、混合物を1日間撹拌した。反応混合物を1N塩酸水溶液で中和し、減圧下で蒸留して大部分のテトラヒドロフランを充分に除去した。残渣を過剰の酢酸エチル(50mL)に溶かし、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮して表題化合物(118mg)を得た後、NMRで同定したところ、クロロ誘導体とメトキシ誘導体との0.4:1.0の混合物であることが分かった。化合物はさらに精製することなく、次の反応で用いた。
3−[2−(2−ベンジル−5−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル、及び
3−[2−(2−ベンジル−5−メトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例4−2)で得られた2つの化合物を製造例2−4)と同様に反応させ、カラムクロマトグラフィー(30〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で分離してクロロ誘導体(45mg、23%)とメトキシ誘導体(62mg、32%)を得た。
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.78(s,1H),7.70(m,1H),7.42−7.27(m,5H),5.35−4.86(m,4H),4.78−4.67(m,1H),4.01(m,1H),2.94−2.62(m,2H),2.28−2.06(m,2H),1.69(m,1H),1.42と1.41(two s,9H),0.89(m,3H)
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.14−8.03(br m,1H),7.84(m,1H),7.40−7.26(m,5H),5.40−4.70(m,5H),3.94(two s,3H),3.94(m,1H),2.88−2.58(m,2H),2.26−1.90(m,2H),1.42と1.40(two s,9H),0.86(m,3H)
3−[2−(2−ベンジル−5−クロロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
3−[2−(2−ベンジル−5−メトキシ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
4,5−ジクロロ−2−メトキシメチル−2H−ピリダジン−3−オン
4,5−ジクロロ−2H−ピリダジン−3−オン(30g、182mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(47.5mL、258mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(2.20g、18.2mmol)を塩化メチレン(200mL)に溶かし、0℃を保持しながら、クロロメチルメチルエーテル(16.6mL、21.8mmol)をゆっくり滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー(10%塩化メチレン/酢酸エチル)で分離、精製して、表題化合物(26.6g、収率:70%)を黄色固体として得た。
2−(5−クロロ−2−メトキシメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−マロン酸ジエチルエステル、及び
2−(5−クロロ−1−メトキシメチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−マロン酸ジエチルエステル
製造例6−1)の化合物(26.6g、127mmol)及びナトリウムエトキシド(13g、191mmol)をジイソプロピルエーテル(100mL)に懸濁させ、30分撹拌した。そこにジエチルマロネート(29.0mL、191mmol)を加え、混合物を一日間還流した。反応終結後、混合物を減圧下で蒸留してジイソプロピルエーテルを除去した。残渣を塩化メチレンに再び溶かし、1N塩酸と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で蒸留した。残渣をカラムクロマトグラフィー(14.3%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して、割合1:1の表題混合物(32g、収率:76%)を淡黄色液体として得た。
(5−クロロ−2−メトキシメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酢酸エチルエステル
製造例6−2)の混合物(32.0g、96.2mmol)及び塩化ナトリウム(228g、481mmol)を水/ジメチルスルホキシド(120mL、1/5)に溶かし、混合物を170℃で6時間撹拌した。ジメチルスルホキシドを真空下で留去した。残渣を塩化メチレンに溶かし、水で洗浄し、減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー(33%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して、表題化合物(12g、収率:48%)を無色の液体として得た。
(2−メトキシメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酢酸エチルエステル
製造例6−3)の化合物(405mg、1.55mmol)をEtOH(10mL)に溶かし、10%Pd/C(100mg、Aldrich社製)を加え、混合物を水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、エタノールで2回洗浄した。エタノール抽出物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(40〜50%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(240mg、収率:68%)を無色の液体として得た。
2−(2−メトキシメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酪酸エチルエステル
製造例6−4)の化合物(240mg、1.06mmol)を製造例2−2)と同様に反応させて表題化合物(179mg、67%)を得た。
2−(3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酪酸エチルエステル
製造例6−5)の化合物(172mg、0.676mmol)をCH2Cl2(8mL)に溶かし、−78℃で、BBr3(70μL、又はCH2Cl2中1.1eq/1.0M溶液)を加え、混合物をゆっくり室温に温めながら、2時間攪拌した。飽和酢酸アンモニウムで反応を終結させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出物を減圧下で濃縮し、Prep−TLC(70%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(132mg、収率:91%)を無色の液体として得た。
1−ブロモメチル−2−tert−ブチル−ベンゼン
1−tert−ブチル−2−メチル−ベンゼン(940mg、6.34mmol)、NBS(1.24g、1.1eq)及びAIBN(20mg、触媒量)にCCl4(12mL)を加え、1時間還流した。懸濁した粒子をろ過で除去し、CCl4で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して黄色液体(1.5g)を化学量論的収率で得た。
2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(58mg、0.276mmol)と製造例6−7)の化合物(81mg、1.3eq)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(53mg、54%)を得た。
3−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例6−8)の化合物(53mg、0.149mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(46mg、60%)を得た。
3−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3-オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
1−ブロモメチル−3−tert−ブチル−ベンゼン
1−メチル−3−tert−ブチル−ベンゼン(551mg、3.72mmol)、NBS(730mg、1.1eq)及びAIBN(14mg、触媒量)にCCl4(8mL)を加え、混合物を2時間還流した。懸濁した粒子をろ過で除去し、CCl4で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して黄色液体(860mg)を得た(NMRで同定したところ、約15%のジブロモ誘導体を含んでいることが分かった)。
2−[2−(3−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(50mg、0.238mmol)とCs2CO3(116mg、1.5eq)の混合物に、DMF(3mL)と製造例7−1)の1−ブロモメチル−3−tert−ブチル−ベンゼン(70mg、1.3eq)を加え、窒素雰囲気下、60℃で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出(50mL×2回)した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3、30mL×2回)と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をPrep−TLC(30%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(57mg、67%)を得た。
3−2−[2−(3−tert−ブチル−ベンジル)−3-オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例7−2)の化合物(56mg、0.157mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(49mg,60%)を得た。
3−2−[2−(3−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
2−[2−(2−メチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(98mg、0.47mmol)と1−ブロモメチル−2−メチルベンゼン(112mg、1.3eq)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(118mg、80%)を得た。
5−フルオロ−3−2−[2−(2−メチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例8−1)の化合物(118mg、0.38mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(145mg、82%)を得た。
5−フルオロ−3−2−[2−(2−メチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸
2−[2−(3−メチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(103mg、0.49mmol)と1−ブロモメチル−3−メチルベンゼン(118mg、1.3eq)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(110mg、71%)を得た。
5−フルオロ−3−2−[2−(3−メチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例9−1)の化合物(110mg、0.35mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(141mg、89%)を得た。
5−フルオロ−3−2−[2−(3−メチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸
2−[2−(3−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(114mg、0.54mmol)と1−ブロモメチル−3−メトキシ−ベンゼン(142mg、1.3eq)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(145mg、81%)を得た。
5−フルオロ−3−2−[2−(3−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例10−1)の化合物(145mg、0.44mol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(70mg、33%)を得た。
5−フルオロ−3−2−[2−(3−メトキシ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸
2−(2−ナフタレン−1−イルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(98mg、0.47mmol)と1−クロロメチル−ナフタレン(107mg、1.3eq)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(81mg、50%)を得た。
5−フルオロ−3−[2−(2−ナフタレン−1−イルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例11−1)の化合物(81mg、0.23mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(82mg、70%)を得た。
5−フルオロ−3−[2−(2−ナフタレン−1−イルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸
2−(2−ナフタレン−2−イルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(97mg、0.46mmol)と2−ブロモメチル−ナフタレン(132mg、1.3eq)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(91mg、57%)を得た。
5−フルオロ−3−[2−(2−ナフタレン−2−イルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例12−1)の化合物(91mg、0.26mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(83mg、63%)を得た。
5−フルオロ−3−[2−(2−ナフタレン−2−イルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸
(2−メチル−オキサゾール−4−イル)−メタノール
LiAlH4(304mg、1.5eq)に無水THF(20mL)を加えた。そこに、−78℃で、THF(20mL)に溶けた2−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル(参照:J. of Org. Chem., 2003, 68, p.4215-4234)を加え、同温度で1時間撹拌した。水を加えて反応を終結させた。反応混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチル(50mL×3回)で抽出した。有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で分離して表題化合物(308mg、収率:51%)を淡黄色固体として得た。
4−ブロモメチル−2−メチル−オキサゾール
製造例13−1)の化合物(307mg、2.71mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶かし、CBr4(1.17g、1.3eq)とPPh3(1.07g、1.5eq)を加え、混合物を3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で乾燥し、カラムクロマトグラフィー(25%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(139mg、収率:29%)を無色液体として得た。
2−[2−(2−メチル−オキサゾール−4−イルメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(160mg、0.761mmol)と4−ブロモメチル−2−メチル−オキサゾール(139mg、1.3eq)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(159mg、69%)を得た。
5−フルオロ−3−2−[2−(2−メチル−オキサゾール−4−イルメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例13−3)の化合物(155mg、0.508mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(150mg、64%)を得た。
5−フルオロ−3−2−[2−(2−メチル−オキサゾール−4−イルメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸
2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(98mg、0.47mmol)と4−ブロモメチル−2−メチル−チアゾール(112mg、1.3eq、ランカスター(Lancaster)社製)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(101mg、67%)を得た。
5−フルオロ−3−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例14−1)の化合物(101mg、0.31mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(32mg、21%)を得た。
5−フルオロ−3−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イルメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−4−オキソ−ペンタン酸
2−[2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(96mg、0.46mmol)と4−クロロメチル−3,5−ジメチル−イソオキサゾール(86mg、1.3eq、Aldrich社製)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(119mg、82%)を得た。
3−2−[2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ-ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例15−1)の化合物(119mg、0.37mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(47mg、40%)を得た。
3−2−[2−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメチル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ-ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
2−(2−シクロヘキシルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(101mg、0.48mmol)とブロモメチル−シクロヘキサン(111mg、1.3eq、Aldrich社製)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(82mg、56%)を得た。
3−[2−(2−シクロヘキシルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例16−1)の化合物(80mg、0.26mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(106mg、88%)を得た。
3−[2−(2−シクロヘキシルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
1−ブロモメチル−イソキノリン
1−メチルイソキノリン(0.99g、6.91mmol)、NBS(1.35g、1.1eq)及びAIBN(10mg、触媒量)に、CCl4(15mL)を加え、2時間還流した。懸濁した粒子をろ過で除去し、CCl4で洗浄した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(270mg、収率:18%)を紫色固体として得た。
2−(2−イソキノリン−1−イルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(110mg、0.52mmol)と製造例17−1)で得られた1−ブロモメチル−イソキノリン(151mg、1.3eq)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(135mg、73%)を得た。
5−フルオロ−3−[2−(2−イソキノリン−1−イルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例17−2)の化合物(130mg、0.37mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(150mg、79%)を得た。
5−フルオロ−3−[2−(2−イソキノリン−1−イルメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル)−ブチリルアミノ]−4−オキソ−ペンタン酸
2−[2−(2−クロロ-ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(100mg、0.476mmol)と1−ブロモメチル−2−クロロベンゼン(127mg、1.3eq、Aldrich社製)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(92mg、58%)を得た。
3−{2−[2−(2−クロロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例18−1)の化合物(92mg、0.275mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(113mg、83%)を得た。
3−{2−[2−(2−クロロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ]−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
2−[2−(3−クロロ-ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(98mg、0.466mmol)と1−ブロモメチル−3−クロロベンゼン(127mg、1.3eq、Aldrich社製)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(115mg、74%)を得た。
3−{2−[2−(3−クロロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例19−1)の化合物(115mg、0.343mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(130mg、77%)を得た。
3−{2−[2−(3−クロロ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
2−[2−(3−ブロモ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(100mg、0.48mmol)と1−ブロモ−3−ブロモメチルベンゼン(154mg、1.3eq、Aldrich社製)を製造例2−1)と同様に反応させて表題化合物(102mg、54%)を得た。
3−{2−[2−(3−ブロモ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例20−1)の化合物(100mg、0.254mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(120mg、88%)を得た。
3−{2−[2−(3−ブロモ−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸
2−[3−オキソ−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(104mg、0.50mmol)、DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、151mg、1.5eq)、(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(131mg、1.5eq)及びトリフェニルホスフィン(261mg、2.0eq)をTHF(6mL)に溶かし、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(125mg、68%)を得た。
5−フルオロ−4−オキソ−3−{2−[3−オキソ−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例21−1)の化合物(125mg、0.34mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(48mg、27%)を得た。
5−フルオロ−4−オキソ−3−{2−[3−オキソ−2−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−ペンタン酸
2−[3−オキソ−2−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−酪酸エチルエステル
製造例6−6)の化合物(100mg、0.48mmol)、DIAD(ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、192mg、2.0eq)、(3−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノール(168mg、2.0eq)及びトリフェニルホスフィン(312mg、2.5eq)をTHF(6mL)に溶かし、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(158mg、90%)を得た。
5−フルオロ−4−オキソ−3−{2−[3−オキソ−2−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例22−1)の化合物(157mg、0.43mmol)を製造例3−5)と同様に反応させて表題化合物(93mg、41%)を得た。
5−フルオロ−4−オキソ−3−{2−{3−オキソ−2−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル}−ブチリルアミノ}−ペンタン酸
(3S)−3−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}−5−(tert−ブトキシ)−2−ヒドロキシ−5−オキソペンチル−2,6−ジクロロベンゾエート
N−ベンジルオキシカルボニル−β−t−ブチルアスパラギン酸(5.03g、15.6mmol)及びNMM(1.90mL、17.1mmol)に、無水テトラヒドロフラン(60mL)を窒素雰囲気下で加え、−15℃に保持した。イソブチルクロロホルメート(2.12mL、16.3mmol)を加え、混合物を約20分間撹拌した。0℃に維持された反応混合物に、ジアゾメタン-エーテル溶液(2.0eqの1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソ−グアニジンから合成、60mL)を加え、0℃で30分撹拌して、ジアゾケトン誘導体を得た。ここに、30%HBr/AcOH(6.42mL、2.0eq)を0℃で加え、30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮してブロモメチルケトン誘導体(6.4g)を得た。
(3S)−3−アミノ−5−(tert−ブトキシ)−2−ヒドロキシ−5−オキソペンチル 2,6−ジクロロベンゾエート
製造例23−1)の化合物(4.80g、9.37mmol)をEtOHに溶かし、水素バルーン下で、40分間、脱ベンジルオキシカルボニル化(Pd/C)して表題化合物(3.47g、98%)を得た。
2,6−ジクロロ-安息香酸(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−3−{2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−2−オキソ−ブチルエステル
製造例6−8)の化合物を製造例2−3)と同じ方法で加水分解して、カルボン酸誘導体を得た。このカルボン酸誘導体(100mg、0.304mmol)、製造例23−2)の化合物(151mg、1.2eq)及びHATU(337mg、1.3eq)の混合物を0℃に冷却し、DMF(4mL)溶媒中、トリエチルアミン(0.17mL、4.0eq)を加え、混合物を1時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチル(30mL×2回)で抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、2,6−ジクロロ−安息香酸(S)−4−tert−ブトキシカルボニル−3−{2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−2−ヒドロキシ−ブチルエステルを得た。この化合物とデス・マーチン試薬(260mg、2.0eq)に、無水ジクロロメタン(4mL)を加え、室温で0.5時間撹拌した。イソプロピルアルコール(1mL)で反応を中止させた。減圧下のセライトろ過で固体を除去し、酢酸エチル(20mL×2回)で抽出した。抽出物を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(20〜25%酢酸エチル/ヘキサン)で分離して表題化合物(163mg、78%)を得た。
2,6−ジクロロ−安息香酸(S)−3−{(R)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−カルボキシ−2−オキソ−ブチルエステル、及び
2,6−ジクロロ−安息香酸(S)−3−{(S)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−カルボキシ−2−オキソ−ブチルエステル
tert−ブチル(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロフェノキシ)ペンタノエート
N−ベンジルオキシカルボニル−β−t−ブチルアスパラギン酸(17.9g,5mmol)と2,3,5,6−テトラフルオロフェノールを製造例23−1)及び23−2)と同様に反応させて、表題化合物(13.2g、68%)を得た。
(S)−3−{(R)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸tert−ブチルエステル、及び
(S)−3−{(S)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸tert−ブチルエステル
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.83(d,1H),7.59(d,1H),7.42(d,1H),7.22(d,1H),7.17(t,1H),7.06(t,1H),6.76(m,1H),6.73(d,1H),5.65(Abq,2H),5.19−5.02(Abq,2H),4.75(m,1H),3.81(dd,1H),2.76(dd,1H),2.59(dd,1H),2.19(m,1H),1.73(m,1H),1.48(s,9H),1.34(s,9H),0.98(t,3H)
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.83(d,1H),7.61(d,1H),7.39(d,1H),7.23(d,1H),7.14(t,1H),7.05(t,1H),6.78(d,1H),6.72(m,1H),5.74−5.58(Abq,2H),5.07−4.83(Abq,2H),4.82(m,1H),3.80(dd,1H),2.89(dd,1H),2.68(dd,1H),2.16(m,1H),1.75(m,1H),1.48(s,9H),1.39(s,9H),0.96(t,3H)
(S)−3−{(R)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸、及び
(S)−3−{(S)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸
(S)−3−{2−[2−(3−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例7−2)の化合物(135mg、0.38mmol)を製造例24−2)と同様に反応させて表題化合物(198mg、79%)を得た。
(S)−3−{(R)−2−[2−(3−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸、及び
(S)−3−{(S)−2−[2−(3−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,5,6−テトラフルオロ-フェノキシ)−ペンタン酸
(S)−2−アミノ−コハク酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル塩酸塩
Cbz−Asp(O−tert−Bu)−OH・H2O(5.00g、14.6mmol)とK2CO3(4.05g、2.0eq)に、DMF(100mL)とMeI(2.74mL、3eq)を加え、室温で2〜3時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチル(100mL×2回)で抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して(S)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−コハク酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステルを化学量論的収率で得た。この化合物をMeOH(100mL)に溶かし、c−HCl(1.1mL、1.0eq)を加え、水素バルーン下で40分間、脱ベンジルオキシカルボニル化(Pd/C)して、表題化合物(3.28g、96%)を得た。
(S)−2−{2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−コハク酸4−tert−ブチルエステル1−メチルエステル
製造例6−8)の化合物を製造例2−3)と同じ方法で加水分解して、カルボン酸誘導体を得た。このカルボン酸誘導体(938mg、2.86mmol)、製造例26−1)の化合物(753mg、1.1eq)及びHATU(1.41g,1.3eq)の混合物を0℃に冷却し、DMF(18mL)溶媒中、トリエチルアミン(2.00mL、5.0eq)を加え、混合物を室温で1時間反応させた。溶媒を減圧下で蒸留した。残渣を酢酸エチル(50mL×2回)で抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して表題化合物(1.24g、84%)を得た。
(S)−5−ブロモ−3−{2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例26−2)の化合物(1.24g,2.41mmol)を製造例2−3)と同じ方法で加水分解して、カルボン酸誘導体(1.15g,95%)を得た。このカルボン酸誘導体(1.15g、2.30mmol)及びNMM(0.28mL、2.53mmol)に、無水テトラヒドロフラン(20mL)を窒素雰囲気下で加え、0℃に維持した。イソブチルクロロホルメート(0.31mL、2.42mmol)を加え、混合物を約30分撹拌した。0℃に維持された反応混合物に、ジアゾメタン−エーテル溶液(4.0eqの1−メチル−3−ニトロ−1−ニトロソ−グアニジンから合成、40mL)を加え、0℃で4時間撹拌して、ジアゾケトン誘導体を得た。ここに、30%HBr/AcOH(1.02mL、2.0eq)を0℃で加え、30分撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮してブロモメチルケトン誘導体(1.30g、98%)を得た。この化合物はさらに精製することなく、次の反応で用いた。
(S)−3−{2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,6−トリフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸tert−ブチルエステル
(S)−3−{(R)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,6−トリフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸、及び
(S)−3−{(S)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−4−オキソ−5−(2,3,6−トリフルオロ−フェノキシ)−ペンタン酸
(S)−3−{2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例26-3)の化合物(100mg、0.17mmol)及び2,6−ジフルオロ−フェノール(27mg、1.2eq)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶かし、KF(25mg、2.5eq)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をPrep−TLCカラムクロマトグラフィー(70%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して表題化合物(77mg、71%)を得た。
(S)−3−{(R)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−ペンタン酸、及び
(S)−3−{(S)−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−(2,6−ジフルオロ−フェノキシ)−4−オキソ−ペンタン酸
(S)−3−{2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−(ジフェニルホスフィノイルオキシ)−4−オキソ−ペンタン酸tert−ブチルエステル
製造例26−3)の化合物(100mg、0.17mmol)及びジフェニルホスフィン酸(45mg、1.2eq)をジメチルホルムアミド(2mL)に溶かし、KF(25mg、2.5eq)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。減圧下で濃縮して得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2回)及び塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥(無水Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣をPrep−TLCカラムクロマトグラフィー(50%酢酸エチル/ヘキサン)で精製して表題化合物(80mg、65%)を得た。
(S)−3−{2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ}−5−(ジフェニルホスフィノイルオキシ)−4−オキソ−ペンタン酸
カスパーゼ阻害効果の検定
公知の方法(参照:Thornberry, N. A. et al., Nature, 1992, 356, 768. Thornberry, N. A. Methods in Enzymology, 1994, 244, 615. Walker, N. P. C. et al., Cell, 1994, 78, 343)を改変して、α2β2形態のシステインプロテアーゼとして知られているカスパーゼ−1とカスパーゼ−8を発現、精製及び活性化し、また、同様の方法でカスパーゼ−9を精製し、それらに対する阻害効果をテストした。簡略に説明すると、p10とp20サブユニット(Thornberry, N. A. et al., Nature, 1992, 356, 768)を大腸菌で発現させ、ニッケルカラムとアニオン交換クロマトグラフィーで精製して、カスパーゼ−1、カスパーゼ−8及びカスパーゼ−9を得た。このようにして得られたカスパーゼ−1に対しては蛍光基質AcYVAD−AFCを、カスパーゼ−8に対してはAcDEVD−AFCを、カスパーゼ−9に対してはAcLEHD−AFCを用いて、合成された阻害剤の比活性度を測定した。酵素反応は、50mMのHEPES(pH7.50)、10%(w/v)のスクロース、0.1%(w/v)のCHAPS、100mMのNaCl、1mMのEDTA、及び10mMのDTTを含む緩衝溶液中、10nMのカスパーゼ−1に対しては50μMのAcYVAD−AFC、2.1nMのカスパーゼ−8に対しては50μMのAcDEVD−AFC、及び200nMのカスパーゼ−9に対しては150μMのAcLEHD−AFCの存在下で、様々な濃度の阻害剤を用いて25℃で遂行した。阻害剤の阻害定数であるKi及びKobsの値は蛍光スペクトロメータを用いて反応速度を経時的に測定して初期速度定数を求めることで決定した。Kiはラインウィーバーバークプロット(Lineweaver Burk Plot)から算出し、Kobsは下記数式1から算出した。
(数式1)
Kobs=−ln(1−At/Aoo)/t
式中、
Atはt時間での開裂率(%)を意味し、
Aooは最大開裂率(%)を意味する。
マウスにおいてのFasに対する抗体による肝損傷治療効果
工程1)血液サンプルの製造
雄性Balb/cマウス(6週齢、Charles River Laboratory、大阪、日本)を22℃及び55%の相対湿度下で12時間ずつ明/暗を変えながら飼育した。この時、食料と水は不断給餌した。発熱物質フリーのホスフェート緩衝液に、Fasに対する抗体(Jo2; BD Pharmingen、サンディエゴ、カリフォルニア)を溶かし、それを0.15mg/kgの量で各マウスの尾静脈に注射した。Fasに対する抗体を注射した直後に、試験化合物が溶解されているビヒクル(PEG400:エタノール=2:1からなる混合物をホスフェート緩衝液で20倍に希釈)またはビヒクル単独を実験動物に経口投与した。薬物投与から6時間後、心臓から血液サンプルを得た。
工程1で得た血液サンプルに対して血漿ALT活性を、ALT試験kit(Asan Pharm. Co.、ソウル、韓国)を使用して、製造者の案内書に従って測定した。その結果、Fasに対する抗体投与が血漿内ALT活性を急激に上昇させ、試験化合物は、上昇された酵素活性を容量−依存的方式で抑制することが分かった。これらの結果に基づいて、各試験化合物のED50値をPrismソフトウェア(GraphPad社製)を用いて算出して、0.001〜10mg/kgを得た。
Claims (12)
- 下記一般式(1)の化合物または薬剤学的に許容されるその塩:
I)R1はH、C1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
II)R2はH、C1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、アリール、または全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
III)R3はH、C1−C5−アルキル、ヒドロキシ、C1−C5−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
IV)R4はH、C1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
V)R5はH、C1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
VI)R6及びR7はそれぞれ互いに独立して、H、C1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールを表し、
VII)Xは−CH2OR9(R9はC1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールである。)、−CH2OC(=O)R10(R10はC1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールである。)、−CH2−OP(=O)R11 2(R11はC1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールである。)、または−CH2−W(Wはハロゲンである。)を表す。 - R5が、置換されていてもよいC3−C10−シクロアルキルまたは置換されていてもよいアリールで置換されたC1−C5−アルキル;または置換されていてもよいアリールを表すことを特徴とする請求項1に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
- R5が、C1−C5−アルキル、ヒドロキシ、C1−C5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいC3−C10−シクロアルキル、またはC1−C5−アルキル、ヒドロキシ、C1−C5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールで置換されたC1−C5−アルキル;またはC1−C5−アルキル、ヒドロキシ、C1−C5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基により置換されていてもよいアリールを表すことを特徴とする請求項2に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
- I)R1は全ての天然アミノ酸の側鎖残基を表し、
II)R2はC1−C5−アルキルを表し、
III)R3はH、C1−C5−アルキル、C1−C5−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
IV)R4はHを表し、
V)R5は、C1−C5−アルキル、ヒドロキシ、C1−C5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいC3−C10−シクロアルキル、またはC1−C5−アルキル、ヒドロキシ、C1−C5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールで置換されたC1−C5−アルキル;またはC1−C5−アルキル、ヒドロキシ、C1−C5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールを表し、
VI)R6及びR7はそれぞれ互いに独立して、Hを表し、
VII)Xは−CH2OR9(R9はC1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールである。)、−CH2OC(=O)R10(R10はC1−C5−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、またはアリールである。)、または−CH2−W(Wはハロゲンである。)を表すことを特徴とする請求項1に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。 - I)R1は−CH2COOHを表し、
II)R2はC1−C5−アルキルを表し、
III)R3はH、C1−C5−アルキル、C1−C5−アルコキシ、またはハロゲンを表し、
IV)R4はHを表し、
V)R5は、C1−C5−アルキル、ヒドロキシ、C1−C5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいC3−C10−シクロアルキル、またはC1−C5−アルキル、ヒドロキシ、C1−C5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールにより置換されたC1−C5−アルキル;またはC1−C5−アルキル、ヒドロキシ、C1−C5−アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよいアリールを表し、
VI)R6及びR7はそれぞれ互いに独立して、Hを表し、
VII)Xは−CH2O−(2,3,5,6−テトラフルオロフェニル)、−CH2O−(2,3,6−トリフルオロフェニル)、−CH2O−(2,6−ジフルオロフェニル)、−CH2O−(2,6−ジクロロベンゾイル)、または−CH2−Fを表すことを特徴とする請求項1に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩。 - 3−2−[2−(2−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸。
- 3−2−[2−(3−tert−ブチル−ベンジル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イル]−ブチリルアミノ−5−フルオロ−4−オキソ−ペンタン酸。
- 薬剤学的に許容されるキャリヤと共に、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物または薬剤学的に許容されるその塩を活性成分として含有するカスパーゼ阻害用薬剤学的組成物。
- 消炎またはアポトーシス防止用であることを特徴とする請求項8に記載の薬剤学的組成物。
- 認知症、脳卒中、AIDSによる脳損傷、糖尿症、胃潰瘍、肝炎による脳損傷、肝炎による肝疾患、急性肝炎、劇症肝不全、敗血症、臓器移植拒否反応、リウマチ性関節炎、虚血性心臓疾患による心臓細胞アポトーシス、または肝硬変の治療または予防用であることを特徴とする請求項8に記載の薬剤学的組成物。
- 急性肝炎または肝硬変治療用であることを特徴とする請求項8に記載の薬剤学的組成物。
- リウマチ性関節炎治療用であることを特徴とする請求項8に記載の薬剤学的組成物。
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