CN108997155A - 一种多肽原料天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多肽原料天冬氨酸β‑叔丁酯α‑甲酯盐酸盐的制备方法，主要解决原工艺复杂，周期长，收率低，成本高，危险性高，不适应大生产等技术问题。本发明制备方法包括以下步骤：第一步，将天冬氨酸悬浮于干燥的四氢呋喃中，在三氯氧磷的作用下制备成天冬氨酸内酸酐盐酸盐；第二步，天冬氨酸内酸酐盐酸盐悬浮于甲醇中反应得到天冬氨酸α‑甲酯盐酸盐，用三乙胺调节pH值使天冬氨酸α‑甲酯析出；第三步，天冬氨酸α‑甲酯悬浮于二氯甲烷中，通入异丁烯，滴加浓硫酸，密封反应处理得到油状物天冬氨酸β‑叔丁酯α‑甲酯；第四步，油状物天冬氨酸β‑叔丁酯α‑甲酯溶解于乙醚中，滴加乙醚‑盐酸气，得到最终产品天冬氨酸β‑叔丁酯α‑甲酯盐酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及一种多肽原料天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐是合成多肽特别是液相合成多肽的重要中间体，天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备特别是天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐过程中甲酯的制备一般的方法为：1，碘甲烷法，在专利VENENUM BIODESIGN LLC; LETOURNEAU,Jeffrey J; COLE, Andrew G; MARINELLI, Brett A; QUINTERO, Jorge G - WO2017/214359, 2017, A1描述。2，叠氮甲烷法，在 Chemistry of Natural Compounds, 2012,vol. 48, # 2, p. 262 – 266中描述。3，醋酸酐脱水缩合后形成内酸酐后和甲醇反应得到部分单酯法，在文献Hoppe-Seyler's Zeitschrift für physiologische Chemie1963vol.333p. 108 – 113中有描述。也是现有用的比较多的天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法，路线为：第一步，天冬氨酸和氯甲酸苄酯在pH=8-9反应得到苄氧羰基天冬氨酸；第二步，苄氧羰基天冬氨酸悬浮于醋酐中加热反应，反应结束后加入乙醚和石油醚研磨得到苄氧羰基天冬氨酸内酸酐；第三步，苄氧羰基天冬氨酸内酸酐悬浮于乙醚中，加入甲醇反应，得到苄氧羰基天冬氨酸α-甲酯，在加入二环己胺析出中间体苄氧羰基天冬氨酸α-甲酯二环己胺盐；第四步，中间体苄氧羰基天冬氨酸α-甲酯二环己胺盐悬浮于水和乙酸乙酯中，加入柠檬酸解离，处理得到苄氧羰基天冬氨酸α-甲酯；第五步，苄氧羰基天冬氨酸α-甲酯悬浮于二氯甲烷中，通入异丁烯，滴加浓硫酸，密封反应五天，处理得到苄氧羰基天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯；第六步，苄氧羰基天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯溶于甲醇中，加入催化剂钯炭，通氢气，反应得到油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯；第七步，油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯溶解于乙醚中，滴加乙醚-盐酸气，得到最终产品天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐，总收率在20-25%。整体步骤多，产率低，并且用到了易自燃的钯炭，易爆炸的氢气，成本和危险性均高。
发明内容
本发明技术目的在于克服原工艺中的复杂性，周期长，成本高，避免了文献中用到的碘甲烷毒性大，叠氮甲烷危险性大，醋酸酐选择性差得率低等技术问题，提供了一种多肽原料天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法，该方法简单易控制，反应周期较短，成本低，适宜于规模化生产。
为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种多肽原料天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步，将天冬氨酸悬浮于干燥的四氢呋喃中，在三氯氧磷的作用下制备成天冬氨酸内酸酐盐酸盐；
第二步，天冬氨酸内酸酐盐酸盐悬浮于甲醇中反应得到天冬氨酸α-甲酯盐酸盐，用三乙胺调节pH值为弱碱性使天冬氨酸α-甲酯析出；
第三步，天冬氨酸α-甲酯悬浮于二氯甲烷中，通入异丁烯，滴加浓硫酸，密封反应五天，经处理得到油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯；
第四步，油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯溶解于乙醚中，滴加乙醚-盐酸气，得到最终产品天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐。
具体步骤是，所述第一步，原料天冬氨酸悬浮于干燥的四氢呋喃中，滴加三氯氧磷并保持温度在5-15℃，20分钟到1小时滴加完毕。反应时温度为15-25℃，时间为10-14小时。原料天冬氨酸和三氯氧磷的摩尔比是：1:0.5~0.6，原料天冬氨酸和四氢呋喃的质量比是：1:3.5~4.5。
第二步，三乙胺调节pH值为7到8之间，天冬氨酸内酸酐盐酸盐和甲醇重量比是：1:4~6。
第三步，异丁烯重量为天冬氨酸α-甲酯重量的2~3倍，浓硫酸的体积数为天冬氨酸α-甲酯质量数的5%-6%，二氯甲烷体积数为天冬氨酸α-甲酯重量数的10-12倍，反应温度为15-25℃。
第四步，油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯溶解于乙醚中，滴加乙醚-盐酸气，快速搅拌，直到体系pH=6-7，保持全程温度20-30℃，体系析出白色固体，即为最终产品天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐。商品级盐酸气通入乙醚中至基本饱和得到乙醚-盐酸气溶液。
本发明的有益效果是：天冬氨酸α-甲酯由天冬氨酸和三氯氧磷缩合后和甲醇反应获得，得到的天冬氨酸α-甲酯和异丁烯在浓硫酸的催化下直接反应得到产品，缩短了合成步骤，适合大批量生产，避免使用钯炭、氢气等易燃易爆，产生的三废少，收率高，也避免使用碘甲烷，叠氮甲烷，醋酐等剧毒易爆化学品，并且可以显著降低生产成本。
附图说明
图1为本发明实施例1最终产品MS图谱。
图2为本发明实施例1最终产品HPLC图谱。
图3为本发明实施例1最终产品核磁谱图。
图4为本发明实施例1最终产品红外图谱。
具体实施方式
本发明包括但不限于下述实例
实施例1：
第一步，原料天冬氨酸100KG悬浮于400KG干燥的四氢呋喃中，在体系10℃时开始滴加60KG三氯氧磷并保持全程温度不超过15℃，约1小时滴加完毕。自然升温反应，反应时温度控制在15-20℃之间，反应时间为12小时。离心，得到天冬氨酸内酸酐盐酸盐湿重200KG。
第二步，200KG湿重的天冬氨酸内酸酐盐酸盐悬浮于800KG甲醇中，于20℃反应10小时，得到天冬氨酸α-甲酯盐酸盐，体系澄清，TLC检测反应结束，用70KG三乙胺慢慢调节pH值7-8之间，并保持温度不高于30℃，使天冬氨酸α-甲酯析出。离心，烘干，得到天冬氨酸α-甲酯 77.4KG，熔点165.4-165.7度，收率70%。
第三步，将77.4KG的天冬氨酸α-甲酯悬浮于800L二氯甲烷中，降温到0℃，通入232KG异丁烯，滴加4.64L质量百分浓度 98%的浓硫酸，密封反应五天，温度维持在15-20℃，TLC检测反应完全，用质量百分浓度8%的碳酸氢钠水溶液洗涤两次（400L*2），分层，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯101KG，收率94.5%。
第四步，将101KG油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯溶解于2000L乙醚中，滴加预先配制好的乙醚-盐酸气溶液，快速搅拌，直到体系pH=6-7，保持全程温度20-30℃，体系析出的白色固体即为最终产品天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐。离心，烘干，得到产品92.2KG，熔点158.0-159.0度，收率77.4%。产品MS图谱见图1，产品HPLC图谱见图2，产品核磁谱图见图3，产品红外图谱见图4。
14.5KG商品级盐酸气通入175L乙醚中得到基本饱和的到乙醚-盐酸气溶液。
实施例2
第一步，原料天冬氨酸100g悬浮于400g干燥的四氢呋喃中，在体系5℃时开始滴加60G三氯氧磷并保持全程温度低于15℃，约20分钟滴加完毕。自然升温反应，反应时温度控制在20-25℃之间，反应时间为10小时。离心，得到天冬氨酸内酸酐盐酸盐湿重195g。
第二步，195g湿重的天冬氨酸内酸酐盐酸盐悬浮于800g甲醇中，于20℃反应10小时，得到天冬氨酸α-甲酯盐酸盐，体系澄清，TLC检测反应结束，用70g三乙胺慢慢调节pH值7-8之间，并保持温度不高于30℃，使天冬氨酸α-甲酯析出。离心，烘干，得到天冬氨酸α-甲酯 78.0g，熔点167.5-168.4度。收率70.5%。
第三步，将78.0g的天冬氨酸α-甲酯悬浮于900ml二氯甲烷中，降温到0℃，通入约230g异丁烯，滴加4.5毫升质量百分浓度 98%的浓硫酸，密封反应六天，温度维持在15-20℃，TLC检测反应完全，用质量百分浓度8%的碳酸氢钠水溶液洗涤两次（400毫升*2），分层，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯 99g，收率92.6%。
第四步，将99g油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯溶解于2L乙醚中，滴加预先配制好的乙醚-盐酸气溶液175毫升，快速搅拌，直到体系pH=6-7，保持全程温度20-30℃，体系析出的白色固体即为最终产品天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐。离心，烘干，得到产品91.0g，熔点158.4-162.9度，收率76.4%。产品图谱见实施例1。
实施例3
第一步，原料天冬氨酸25KG悬浮于100KG干燥的四氢呋喃中，在体系8℃时开始滴加15KG三氯氧磷并保持全程温度低于15℃，约40分钟滴加完毕。自然升温反应，反应时温度控制在18-22℃之间，反应时间为14小时。离心，得到天冬氨酸内酸酐盐酸盐湿重50.5KG。
第二步，50.5KG湿重的天冬氨酸内酸酐盐酸盐悬浮于220KG甲醇中，于20℃反应10小时，得到天冬氨酸α-甲酯盐酸盐，体系澄清，TLC检测反应结束，用17.5KG三乙胺慢慢调节pH值7-8之间，并保持温度不高于30℃，使天冬氨酸α-甲酯析出。离心，烘干，得到天冬氨酸α-甲酯 19.8KG，熔点171.6度，收率71.7%。
第三步，将19.8KG的天冬氨酸α-甲酯悬浮于200L二氯甲烷中，降温到0℃，通入约58KG异丁烯，滴加1.2L 质量百分浓度98%的浓硫酸，密封反应六天，温度维持在20-25℃，TLC检测反应完全，用质量百分浓度8%的碳酸氢钠水溶液洗涤两次（100升*2），分层，减压蒸馏除去二氯甲烷，得到油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯 26.0KG，收率97.3%。
第四步，将26.0KG油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯溶解于500L乙醚中，滴加预先配制好的乙醚-盐酸气溶液45L，快速搅拌，直到体系pH=6-7，保持全程温度20-30℃，体系析出的白色固体即为最终产品天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐。离心，烘干，得到产品23.5KG，熔点155.1-156.8度，收率78.9%。产品图谱见实施例1。
Claims (7)
1.一种多肽原料天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：包括以下步骤：
第一步，将天冬氨酸悬浮于干燥的四氢呋喃中，在三氯氧磷的作用下制备成天冬氨酸内酸酐盐酸盐；
第二步，天冬氨酸内酸酐盐酸盐悬浮于甲醇中反应得到天冬氨酸α-甲酯盐酸盐，用三乙胺调节pH值为弱碱性使天冬氨酸α-甲酯析出；
第三步，天冬氨酸α-甲酯悬浮于二氯甲烷中，通入异丁烯，滴加浓硫酸，密封反应五天，经处理得到油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯；
第四步，油状物天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯溶解于乙醚中，滴加乙醚-盐酸气，得到最终产品天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的一种多肽原料天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：第一步，原料天冬氨酸和三氯氧磷反应时，温度为15-25℃，时间为10-14小时；原料天冬氨酸和三氯氧磷的摩尔比是：1:0.5~0.6，原料天冬氨酸和四氢呋喃的质量比是：1:3.5~4.5。
3.根据权利要求1所述的一种多肽原料天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：第二步pH值控制在7~8之间。
4.根据权利要求1所述的一种多肽原料天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：第二步天冬氨酸内酸酐盐酸盐和甲醇重量比是：1:4~6。
5.根据权利要求1所述的一种多肽原料天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：第三步和异丁烯反应时，温度为15-25℃，异丁烯和中间体天冬氨酸α-甲酯的质量比是2~3:1。
6.根据权利要求1所述的一种天多肽原料冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：第三步浓硫酸的体积数为天冬氨酸α-甲酯质量数的5%-6%，二氯甲烷体积数为天冬氨酸α-甲酯重量数的10~12倍。
7.根据权利要求1所述的一种多肽原料天冬氨酸β-叔丁酯α-甲酯盐酸盐的制备方法，其特征是：第四步反应体系pH=6-7，保持全程温度在20-30℃。
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