CN108794520A - 包括埃沙佐米在内的硼酸柠檬酸酯类化合物的合成方法 - Google Patents
包括埃沙佐米在内的硼酸柠檬酸酯类化合物的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种用于合成埃沙佐米的方法，其包括如下步骤：(1)以2,5‑二氯苯甲酰氯或2,5‑二氯苯甲酸为起始原料，经与甘氨酸酯进行缩合反应，制备N‑(2,5‑二氯苯甲酰)甘氨酸酯，再经脱保护反应得到N‑(2,5‑二氯苯甲酰)甘氨酸；(2)使步骤(1)的产物与(R)‑亮氨酸硼酸频哪醇酯经缩合反应制备(R)‑[N‑(2,5‑二氯苯甲酰)甘氨酰]亮氨酸硼酸频哪醇酯；(3)使步骤(2)的产物与柠檬酸一步反应生成埃沙佐米。本发明还涉及一种用于合成硼酸柠檬酸酯类化合物的方法，其包括如下步骤：使硼酸频哪醇酯与柠檬酸一步反应生成硼酸柠檬酸酯。本发明的方法能够方便地对包括埃沙佐米在内的硼酸柠檬酸酯化合物进行合成。
Description
技术领域
本发明涉及硼酸柠檬酸酯类化合物、特别是已知抗肿瘤药物埃沙佐米(Ixazomib)的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
硼酸柠檬酸酯类化合物是具有下述结构的一大类化合物，其中的一个重要化合物为埃沙佐米(商品名Ninlaro)。
埃沙佐米是美国FDA于2015年11月20日批准的首个口服蛋白酶体抑制剂，它通过联合来那度胺及地塞米松来用于既往已接受过至少一种治疗方案的多发性骨髓瘤患者。埃沙佐米MLN9708作为一个前药，在体内迅速水解为活性结构MLN2238发挥药理活性。
在国际专利公开文本WO 2009/154737中已经公开了一种用于合成埃沙佐米的方法，如以下合成路径所示：
该路线的主要缺点是：(1)第3步反应使用的原料异丁基硼酸价格较贵；(2)第3步反应后处理繁杂，而且该步产物难以纯化。
发明内容
本发明的目的是提供一种能够有效克服上述问题的埃沙佐米合成方法，并以此为基础，提供对此类化合物方便地进行合成的方法。
本发明的第一方面涉及一种用于合成埃沙佐米的方法，其包括如下步骤：
(1)以2,5-二氯苯甲酰氯或2,5-二氯苯甲酸为起始原料，经与甘氨酸酯进行缩合反应，制备N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酸酯，再经脱保护反应得到N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酸；
(2)使步骤(1)的产物与(R)-亮氨酸硼酸频哪醇酯经缩合反应制备 (R)-[N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酰]亮氨酸硼酸频哪醇酯；
(3)使步骤(2)的产物与柠檬酸一步反应生成埃沙佐米
在优选的实施方式中，所述甘氨酸酯选自于由甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸苄酯、甘氨酸正丁酯、甘氨酸仲丁酯和甘氨酸叔丁酯所组成的组。
在优选的实施方式中，步骤(1)和/或步骤(2)中的缩合反应在 HOBt/DCC或HOBt/EDCI的存在下进行。
在优选的实施方式中，步骤(3)中的一步反应在纯溶剂或组合溶剂中进行，所述纯溶剂选自于由乙腈、乙醚、乙酸乙酯所组成的组，所述组合溶剂包括：四氢呋喃和/或水；以及所述纯溶剂中的一种或多种。
在优选的实施方式中，步骤(3)中的一步反应在25-70℃、优选 25-60℃的温度下进行，和/或步骤(3)中的一步反应进行0.5-24小时、优选8-24小时。在优选的实施方式中，步骤(3)中的反应在25-70℃的温度下进行0.5-24小时，优选在25-60℃的温度下进行8-24小时。
在本发明的第二方面，以上述方法为基础提供了一种用于合成硼酸柠檬酸酯类化合物的方法，其包括如下步骤：使硼酸频哪醇酯与柠檬酸一步反应生成硼酸柠檬酸酯
在优选的实施方式中，所述硼酸柠檬酸酯类化合物为亮氨酸硼酸频哪醇酯类化合物，优选甘氨酰亮氨酸硼酸频哪醇酯类化合物，更优选埃沙佐米。
在优选的实施方式中，所述一步反应在纯溶剂或组合溶剂中进行，所述纯溶剂选自于由乙腈、乙醚、乙酸乙酯所组成的组，所述组合溶剂包括：四氢呋喃和/或水；以及所述纯溶剂中的一种或多种。
在优选的实施方式中，所述一步反应在25-70℃、优选25-60℃的温度下进行，和/或所述一步反应进行0.5-24小时、优选8-24小时。在优选的实施方式中，所述一步反应在25-70℃的温度下进行0.5-24小时，优选在25-60℃的温度下进行8-24小时。
具体实施方式
本发明的第一方面提供了一种用于合成埃沙佐米的方法。
在本发明第一方面的优选实施方式中，起始原料为2,5-二氯苯甲酸。由于包括2,5-二氯苯甲酰氯在内的其它羧酸衍生物原料价格较贵，而且反应条件比较苛刻，故采用2,5-二氯苯甲酸作为起始原料在经济成本上存在相当大的优势。
甘氨酸为常见的非手性天然氨基酸。在与2,5-二氯苯甲酸或2,5-二氯苯甲酰氯进行缩合时，为了防止甘氨酸分子中的羧酸官能团发生副反应而降低产率，采用酯结构对甘氨酸中的羧酸部分进行保护，使得氨基成为唯一的反应性基团。此处，常见的羧酸保护基均可用于本发明，即，采用形成甘氨酸酯的形式，例如甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸苄酯、甘氨酸正丁酯、甘氨酸仲丁酯和甘氨酸叔丁酯等。
在制备得到N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酸酯之后，将其进行脱保护(即，酯水解)以得到N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酸。该酯水解反应是本领域中的常用反应，采用常规的反应条件以及适当的后处理即可。本领域技术人员完全有能力根据具体的反应物加以选择。在本发明的一个实施方式中，该酯水解反应于THF体系中在碱性条件(例如氢氧化钠或氢氧化锂)下进行。
在通过酯水解得到N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酸之后，将其与(R)-亮氨酸硼酸频哪醇酯进行缩合，得到(R)-[N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酰]亮氨酸硼酸频哪醇酯。此步骤与上一步骤中以2,5-二氯苯甲酸作为原料的缩合反应类似，都是双分子间以羧基和氨基经脱水形成酰胺键的方式实现缩合。因此，二者可以各自或同时采用诸如HOBt/DCC或HOBt/EDCI等体系进行反应。在本发明第一方面的一个实施方式中，步骤(1)中的缩合反应在HOBt/DCC或HOBt/EDCI的存在下进行。在本发明第一方面的一个实施方式中，步骤(2)中的缩合反应在HOBt/DCC或HOBt/EDCI的存在下进行。在本发明第一方面的一个实施方式中，步骤(1)中的缩合反应在四氢呋喃或二氯甲烷中进行。在本发明第一方面的一个实施方式中，步骤(2)中的缩合反应在四氢呋喃或二氯甲烷中进行。
本发明第一方面最为关键的步骤(3)在于使步骤(2)的产物与柠檬酸一步反应生成埃沙佐米。在优选的实施方式中，该一步反应在纯溶剂或组合溶剂中进行，所述纯溶剂选自于由乙腈、乙醚、乙酸乙酯所组成的组，所述组合溶剂包括：四氢呋喃和/或水；以及所述纯溶剂中的一种或多种。在优选的实施方式中，该一步反应在乙腈和四氢呋喃的组合溶剂中进行。在优选的实施方式中，该一步反应在乙腈和水的组合溶剂中进行。在优选的实施方式中，该一步反应在乙醚和四氢呋喃的组合溶剂中进行。在优选的实施方式中，该一步反应在乙醚和水的组合溶剂中进行。在优选的实施方式中，该一步反应在乙酸乙酯和四氢呋喃的组合溶剂中进行。在优选的实施方式中，该一步反应在乙酸乙酯和水的组合溶剂中进行。在优选的实施方式中，该一步反应在乙腈、四氢呋喃和水的组合溶剂中进行。在优选的实施方式中，该一步反应在乙醚、四氢呋喃和水的组合溶剂中进行。在优选的实施方式中，该一步反应在乙酸乙酯、四氢呋喃和水的组合溶剂中进行。
在优选的实施方式中，步骤(3)的一步反应在25-70℃、优选25-60℃的温度下进行，例如在25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、 60℃、65℃或70℃下进行。在优选的实施方式中，步骤(3)的一步反应进行0.5-24小时、优选8-24小时，例如进行0.5、1、1.5、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、 23或24小时。
在优选的实施方式中，步骤(3)的一步反应在乙腈中于25℃反应 8小时。在优选的实施方式中，步骤(3)的一步反应在乙腈中于25℃反应24小时。在优选的实施方式中，步骤(3)的一步反应在乙腈中于 60℃反应8小时。在优选的实施方式中，步骤(3)的一步反应在乙醚中于25℃反应8小时。在优选的实施方式中，步骤(3)的一步反应在乙酸乙酯中于25℃反应0.5小时。在优选的实施方式中，步骤(3)的一步反应在乙腈中于70℃反应0.5小时。在优选的实施方式中，步骤(3) 的一步反应在乙酸乙酯和四氢呋喃的组合溶剂中于25℃反应24小时。在优选的实施方式中，步骤(3)的一步反应在乙醚和四氢呋喃的组合溶剂中于25℃反应24小时。在优选的实施方式中，步骤(3)的一步反应在乙酸乙酯和水的组合溶剂中于25℃反应24小时。
参照本发明中的公开信息，本领域技术人员能够得知本发明最为关键、也是最具开创性的反应步骤是使得(R)-[N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酰] 亮氨酸硼酸频哪醇酯与柠檬酸一步生成埃沙佐米，从而大大地简化了合成路线，在提高收率的同时也降低了成本。这一步骤仅涉及硼酸频哪醇酯基团的局部结构转化，因此本领域技术人员完全有能力将其延伸至其它具有同样局部结构的化合物加以使用。
对此，我们提出一种可能的反应机理解释：
如式所示，1在酸性条件下硼酸频哪醇酯上的氧原子质子化，碳氧键断裂形成一个游离羟基和一个三级碳正离子中间体2，接着在柠檬酸羟基氧原子的进攻下，碳氧键断裂形成碎片a和中间体3，碎片a接着发生频哪醇重排，邻位甲基迁移，缺电子中心转移到羟基氧原子上形成碎片b，碎片b再去质子化形成了重排产物c；同时中间体3在酸性条件下硼原子相连的羟基氧原子进攻柠檬酸的羧基碳原子，分子内缩合形成中间体4，中间体4再脱水形成终产物5，水的生产利于柠檬酸电离出质子，催化反应的进行，同时由于终产物带两个游离羧基在体系中溶解度较小而析出，整个平衡正向移动从而促进反应的发生。
由此可以看出该反应进行的主要动力来自于柠檬酸中的羧基和羟基的同时存在及形成更稳定的含有两个羧基的硼酸内酯环。因此，可以认为取代基R对反应的影响不大，该反应过程具有普遍的适用性。
基于此，本发明的第二方面提供了一种用于合成硼酸柠檬酸酯类化合物的方法。在优选的实施方式中，所述硼酸柠檬酸酯类化合物为亮氨酸硼酸频哪醇酯类化合物。在进一步优选的实施方式中，所述硼酸柠檬酸酯类化合物为甘氨酰亮氨酸硼酸频哪醇酯类化合物。在最优选的实施方式中，所述硼酸柠檬酸酯类化合物为埃沙佐米。
考虑到该反应过程的普适性，本发明第一方面的步骤(3)所涉及的所有试剂、条件等均适用于本发明的第二方面。
实施例
以下通过具体的实施例对本发明的合成方法进行说明，但本发明的保护范围并不限于这些实施例。实施例中使用的各原料均为市售试剂。
本发明实施例中使用的缩写具有如下含义：
HOBt：1-羟基苯并三唑
DCC：二环己基碳二亚胺
NMM：N-甲基吗啉
DCU：N,N’-二环己基脲
EDCI：1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
实施例1：N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酸甲酯(A)的合成
制备例1.1：
100mL四氢呋喃中依次加入2,5-二氯苯甲酸(5.73g，30.0mmol)、 HOBt(4.46g，33.0mmol)和DCC(7.43g，36.0mmol)，室温搅拌30min 后加入甘氨酸甲酯盐酸盐(3.78g，30.0mmol)及NMM(4.0mL，36.0 mmol)，室温反应过夜。减压蒸除溶剂，加入100mL乙酸乙酯，抽滤除去不溶物N,N’-二环己基脲(DCU)。滤液依次用5％柠檬酸、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，有机层过滤后减压蒸除溶剂得粗品A约6.35g，不经纯化直接投下一步。
制备例1.2：
100ml二氯甲烷中依次加入2,5-二氯苯甲酸(5.73g，30.0mmol)、 HOBt(4.46g，33.0mmol)和EDCI(6.91g，36.0mmol)，室温搅拌30 min后加入甘氨酸甲酯盐酸盐(3.78g，30.0mmol)及N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(6.3ml，36.0mmol)，继续搅拌反应2h。减压蒸除溶剂，加入50ml乙酸乙酯及适量4N HCl至溶液澄清，再分别用0.5N HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液各萃洗2次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂得粗品A约7.65g，不经纯化直接投下一步。
实施例2：N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酸(B)的合成
制备例2.1：
将溶于100mL THF中，加入150mL水及氢氧化钠(1.44g，36.0 mmol)，反应1h。减压蒸除THF，滤除不溶物；滤液用盐酸调pH值至 2左右，产生大量白色固体，抽滤。干燥后得5.62g白色固体B，两步收率75％，m.p.172-174℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.91-12.46(bs， 1H)8.93-8.85(t，1H)7.57-7.53(d，2H)7.50-7.47(t，1H)3.96-3.90 (d，2H)；13C-NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.2,165.7,138.1,132.0, 132.0,131.3,129.4,129.1,41.4。
制备例2.2：
将A溶于20ml THF中，加入10ml水及3N氢氧化锂水溶液15ml，室温搅拌30min后TLC检测(GF254板，石油醚:乙酸乙酯＝1:1)已反应完全。减压蒸除THF，向溶液中滴加4N HCl调pH值至2左右，产生大量白色固体，抽滤，干燥得5.96g白色固体B，两步收率81％，m.p.172-174℃。核磁数据与制备2.1基本相同。
实施例3：(R)-[N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酰]亮氨酸硼酸频哪醇酯(C) 的合成
制备例3.1：
向100mL二氯甲烷中依次加入B(5.62g，22.6mmol)、HOBt(3.34 g，24.7mmol)及DCC(5.60g，27.1mmol)；搅拌反应40min后加入 b-1(5.65g，27.7mmol)及DIEA(4.7mL，27.1mmol)，室温反应过夜。加入5mL水淬灭反应，减压蒸除二氯甲烷，加入100mL乙酸乙酯，抽滤除去DCU。滤液依次用5％柠檬酸、饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗，有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩得白色固体C，不经纯化直接投下一步。
制备例3.2：
将B(5.96g，24.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，加入HOBt(3.56g， 26.4mmol)及EDCI(5.53g，28.8mmol)，室温搅拌30min后加入b-1 (6.00g，24.0mmol)及DIEA(5.0ml，28.8mmol)，继续搅拌反应2h。减压蒸除二氯甲烷，加入50ml乙酸乙酯及适量4N HCl至溶液澄清，再分别用0.5N HCl、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液各萃洗2次，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，有机层过滤，滤液浓缩得白色固体C，不经纯化直接投下一步。
实施例4：(R)-[N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酰]亮氨酸硼酸柠檬酸酯(D) 的合成
制备例4.1：
将C(8.72g，19.7mmol)溶于50mL乙腈中，加入无水柠檬酸(3.97 g，20.7mmol)，25℃反应8小时后析出白色固体，抽滤，滤饼用少量乙腈和乙醚洗涤，干燥得白色固体终产物D5.09g，收率50％，m.p.208- 210℃。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.64-11.61(m，2H)10.81-10.59 (s，1H)9.16-9.08(t，1H)7.69-7.64(s，1H)7.59-7.53(d，2H)4.36-4.20 (d，2H)3.00-2.55(m，4H)2.55-2.52(m，1H)1.76-1.61(s，1H) 1.39-1.18(m，2H)0.94-0.80(d，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6) δ178.3,176.4,171.4,171.0,166.0,137.4,132.1,132.0,131.5,129.5,129.4, 76.6,43.4,41.3,38.6,25.3,24.1,21.8；MS(ES-)found:515.24。
制备例4.2：
将C(8.72g，19.7mmol)溶于50mL乙腈中，加入无水柠檬酸(3.97 g，20.7mmol)，25℃反应24小时后析出白色固体，抽滤，滤饼用少量乙腈和乙醚洗涤，干燥得白色固体终产物D 6.62g，收率65％，m.p.208- 210℃。核磁和质谱数据与制备例4.1基本相同。
制备例4.3：
将C(8.72g，19.7mmol)溶于50mL乙腈中，加入无水柠檬酸(3.97 g，20.7mmol)，60℃反应8小时后析出白色固体，抽滤，滤饼用少量乙腈和乙醚洗涤，干燥得白色固体终产物D7.23g，收率71％，m.p.208- 210℃。核磁和质谱数据与制备例4.1基本相同。
制备例4.4：
将C(8.72g，19.7mmol)溶于50mL乙醚中，加入无水柠檬酸(3.97 g，20.7mmol)，25℃反应8小时后析出白色固体，抽滤，滤饼用少量乙醚洗涤，干燥得白色固体终产物D6.52g，收率64％，m.p.208-210℃。核磁和质谱数据与制备例4.1基本相同。
制备例4.5：
将C(8.72g，19.7mmol)溶于50mL乙酸乙酯中，加入无水柠檬酸(3.97g，20.7mmol)，25℃反应0.5小时后析出白色固体，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯和乙醚洗涤，干燥得白色固体终产物D 7.44g，收率 73％，m.p.208-210℃。核磁和质谱数据与制备例4.1基本相同。
制备例4.6：
将无水柠檬酸(3.97g，20.7mmol)加入到30mL乙酸乙酯中，加热至70℃；将C(8.72g，19.7mmol)溶于20mL乙酸乙酯中，滴加到柠檬酸的乙酸乙酯溶液中。70℃反应0.5小时后产生白色固体，冷却至室温，继续搅拌反应过夜。抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯和乙醚洗涤，干燥得白色固体终产物D 8.63g，收率85％，熔点：208-210℃。核磁和质谱数据与制备例4.1基本相同。
制备例4.7：
将C(8.72g，19.7mmol)溶于40mL乙酸乙酯中，再将无水柠檬酸(3.97g，20.7mmol)溶于10mL四氢呋喃中，缓慢加入到C的乙酸乙酯溶液中，25℃反应搅拌反应24小时，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯和乙醚洗涤，干燥得8.12g白色固体，收率80％，m.p.208-210℃。核磁和质谱数据与制备例4.1基本相同。
制备例4.8：
将C(8.72g，19.7mmol)溶于40mL乙醚中，再将无水柠檬酸(3.97 g，20.7mmol)溶于10mL四氢呋喃中，缓慢加入到C的乙醚溶液中， 25℃搅拌反应24小时，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用少量乙醚洗涤，干燥得8.25g白色固体，收率81％，m.p.208-210℃。核磁和质谱数据与制备例4.1基本相同。
制备例4.9：
将C(8.72g，19.7mmol)溶于40mL乙酸乙酯中，再将无水柠檬酸(3.97g，20.7mmol)溶于10mL水中，缓慢加入到C的乙酸乙酯溶液中，25℃反应搅拌反应24小时，析出白色固体，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯和乙醚洗涤，干燥得8.32g白色固体，收率83％，m.p.208-210℃。核磁和质谱数据与制备例4.1基本相同。
Claims (9)
1.一种用于合成埃沙佐米的方法，其包括如下步骤：
(1)以2,5-二氯苯甲酰氯或2,5-二氯苯甲酸为起始原料，经与甘氨酸酯进行缩合反应，制备N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酸酯，再经脱保护反应得到N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酸；
(2)使步骤(1)的产物与(R)-亮氨酸硼酸频哪醇酯经缩合反应制备(R)-[N-(2,5-二氯苯甲酰)甘氨酰]亮氨酸硼酸频哪醇酯；
(3)使步骤(2)的产物与柠檬酸一步反应生成埃沙佐米
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述甘氨酸酯选自于由甘氨酸甲酯、甘氨酸乙酯、甘氨酸苄酯、甘氨酸正丁酯和甘氨酸叔丁酯所组成的组。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(1)和/或步骤(2)中的缩合反应在HOBt/DCC或HOBt/EDCI的存在下进行。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，步骤(3)中的一步反应在纯溶剂或组合溶剂中进行，所述纯溶剂选自于由乙腈、乙醚、乙酸乙酯所组成的组，所述组合溶剂包括：四氢呋喃和/或水；以及所述纯溶剂中的一种或多种。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中，步骤(3)中的一步反应在25-70℃、优选25-60℃的温度下进行，和/或步骤(3)中的一步反应进行0.5-24小时、优选8-24小时。
6.一种用于合成硼酸柠檬酸酯类化合物的方法，其包括如下步骤：使硼酸频哪醇酯与柠檬酸一步反应生成硼酸柠檬酸酯
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述硼酸柠檬酸酯类化合物为亮氨酸硼酸频哪醇酯类化合物，优选甘氨酰亮氨酸硼酸频哪醇酯类化合物，更优选埃沙佐米。
8.如权利要求6或7所述的方法，其中，所述一步反应在纯溶剂或组合溶剂中进行，所述纯溶剂选自于由乙腈、乙醚、乙酸乙酯所组成的组，所述组合溶剂包括：四氢呋喃和/或水；以及所述纯溶剂中的一种或多种。
9.如权利要求6-8中任一项所述的方法，其中，步骤(3)中的一步反应在25-70℃、优选25-60℃的温度下进行，和/或步骤(3)中的一步反应进行0.5-24小时、优选8-24小时。
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