TW200530166A - Acylurea connected and sulfonylurea connected hydroxamates - Google Patents

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Description

200530166 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本么月係關於作為組蛋白脫乙醯基酶之抑制劑之經將酸 化合物。本發明更特定關於含有醯基脲或磺醯脲之化合物 及其製備方法。該等化合物可用作用於治療增生性病症以 及其它涉及、關於或有關酶之疾病且具有組蛋白脫乙酿基 酶活性之藥物。 【先前技術】 普遍認為局部染色質架構係調節基因表現中之一重要因 素。染色質（蛋白質-DNA複合物）之架構受到作為蛋白質組 分之組蛋白的轉譯後修飾的強烈影響。組蛋白之可逆乙醯 化係藉由改變轉錄因子對DNA之可達性來調節基因表現中 之一關鍵部分。一般而言，增加的組蛋白乙醯化程度與增 加的轉錄活性相關聯，而降低的乙醯化程度與基因表現之 壓製相關聯[Wade P.A. Hum, Mol· Genet· 10，693-698 (2001) ; De Ruijter A.J.M·等人，Biochem. J·，370, 737-749 (2003)]。在正常細胞中，組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)及組蛋 白乙醯基轉移酶共同控制組蛋白之乙醯化程度以保持平 衡。抑制HDAC導致乙醯化組蛋白之積聚，此產生各種依細 胞類型而定之細胞回應，諸如細胞凋亡、壞死、分化、細 胞存活、抑制增生及細胞鬱滯。 已研究了 HDAC之抑制劑對癌細胞之治療效果。例如，辛 二酸苯胺羥肟酸（SAHA)係鼠科紅白血病、膀胱及骨髓瘤細 胞株中分化及/或細胞凋亡之有效誘導物[Richon ν·Μ·等 97093.doc 200530166 人，Proc. Natl· Acad. Sci· USA，93 : 5705-5708 (1996); Richon V.M·等人，Proc· Natl· Acad. Sci· USA，95: 3003-3007 (1998)]。已顯示SAHA在活體外及活體内抑制前列腺癌細胞 之生長[Butler L.M·等人，Cancer Res. 60，5165-5170 (2000)]。經廣泛研究抗癌活性之HDAC之其它抑制劑為曲 古柳菌素 A(trichostatin，TSA)及 trapoxin B [Yoshida M.等 人，J. Biol· Chem.，265，17174 (1990) ; Kijima Μ·等人， J. Biol· Chem·，268，22429 (1993)]。曲古柳菌素 A係哺乳 動物11〇八(1：之可逆抑制劑。1^&0〇\丨116係環狀四肽，其為哺 乳動物HD AC之不可逆抑制劑。然而，由於該等化合物之活 體内不穩定性，所以其作為抗癌藥品不太理想。最近，其 它小分子HDAC抑制劑已變得可用於臨床評估[US 6,552,065]。在文獻[BouchainG·等人，J· Med· Chem.，46， 820-830(2003)]及專利[WO 03/066579A2，WO 01/38322 Al] 中報導了額外的HDAC抑制化合物。該等抑制劑之活體内活 性可直接藉由其增加生物樣品中之乙醯化組蛋白之量的能 力來監控。已報導HDAC抑制劑干擾神經退化過程，例如 HDAC抑制劑阻止依聚麵醯胺酸而定之神經退化[Nature，
413(685 7) : 73 9-43，2001 年 1〇月 18 日]。此外，亦已知HDAC
抑制劑抑制發炎性疾病及/或免疫系統病症中所涉及之諸 如 TNF、IFN、IL-1之細胞激素之產生[j· Bi〇i· chem. 1990 ; 265(18) : 10230-10237 ; Science，1998 ; 281 : 1001-1005 ; Dinarello C.A.及 Moldawer L.L. Pro inflammatory and anti-inflammatory cytokines in rheumatoid arthritis. A 97093.doc 200530166 primer for clinicians·第二版，Amergen Inc·，2000] 〇 然而’仍需要提供預期將在諸如癌症 '神經退化性疾病 及發炎性及/或免疫系統病症之疾病之治療中具有有用的 改良之醫藥特性之其它HDAC抑制劑。 【發明内容】 在一態樣中，本發明提供式（I)之化合物··
式⑴ 其中： R為連接部分， R1選自由Η、CVC6烧基及酸基組成之群； Μ選自由〇、S、ΝΗ、NR4、ΝΟΗ及NOR4組成之群； R選自由下列各基團組成之群·· Η、鹵素、烧基、烯基、 炔基、齒基烷基、齒基烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、 雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環 烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷基雜 烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、輕 基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧 基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 芳基烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳 基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、苯氧基、苄氧基、 97093.doc 200530166 COOR4、CONHR4、NHCOR4、NHCOOR4、NHCONHR4、 C(=NOH)R4、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、磺醯基、烷基 石黃驢基、院基亞績醢基、芳基績醯基、芳基亞績酸基、胺 基磺醯基、胺基亞磺醯基、SR4及醯基；其各可視情況經取 代；或者 R2與其所附著之氮及一部分R共同形成可視情況經取代 之雜環烧基； R3選自由下列各基團組成之群：H、鹵素、烷基、烯基、 炔基、基烷基、函基烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、 雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環 烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷基雜 烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥 基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧 基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 芳基烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳 基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、苯氧基、节氧基、 COOR4、CONHR4、NHCOR4、NHCOOR4、NHCONHR4、 C(=NOH)R4、烧氧基罗炭基、烧基胺基戴基、石黃龜基、烧基 石黃酿基、烧基亞績酿基、芳基續酿基、芳基亞續酿基、胺 基磺醯基、胺基亞磺醯基、SR4及醯基；其各可視情況經取 代； Q選自由-S(0)2-、-C(=0)-及-C(=S)-組成之群； G選自由T列各基團組成之群：視情況經取代之烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取 97093.doc 200530166 代之雜芳基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之 芳基烷基及視情況經取代之雜芳基烷基； 各R4獨立選自由下列各基團組成之群·· Η、烷基、烯基、 炔基、鹵基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜 务基、％烧基烧基、雜環烧基烧基、芳基烧基、雜芳基烧 基及醯基；其各可視情況經取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在一較佳實施例中，本發明提供具有式（2)之化合物：
式⑺ 其中， R選自由Η、Ci-C6烧基及醯基組成之群； L為單鍵或CpC：5烴鏈，該烴鏈可含有〇至2個獨立選自雙 鍵及三鍵之多重鍵，且其中該鏈可視情況由-0-、-S-、_S(0)- _ 及S(Ο)2中之至少一者插入，且該鏈可視情況經一或多個 獨立選自由CrC4烷基組成之群的取代基取代； z選自由單鍵、N(R1)、〇、s、⑺及s(〇)2組成之群；
Ak自由下列各基團組成之群：單鍵、視情況經取代之伸 、 芳基、視情況經取代之雜伸芳基、視情況經取代之環伸烷 基及視情況經取代之雜環伸烷基； B選自由下列各基團組成之群：單鍵、視情況經取代之胺 97093.doc -10- 200530166 基醯基、視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之雜伸芳 基、視情況經取代之芳基伸烷基、視情況經取代之雜芳基 伸烷基、視情況經取代之烷基伸芳基、視情況經取代之烧 基雜伸芳基、視情況經取代之CrC3伸烷基、視情況經取代 之雜伸烷基、視情況經取代之環伸烷基、視情況經取代之 雜環伸烷基及視情況經取代之 (CH2)n-，其中η為0至6的整數，m為0至6的整數； Μ選自由Ο、S、NH、NR4、NOH及NOR4組成之群； R選自由下列各基團組成之群：Η、鹵素、烧基、稀美、 炔基、鹵基烧基、鹵基稀基、雜烧基、環烧基、環烯基、 雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環 院基烧基、方基烧基、雜芳基烧基、芳基浠基、環烧基雜 烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、經 基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧 基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基 '芳氧基 '雜芳氧基、 芳基烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳 基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、苯氧基、苄氧基、 COOR4、CONHR4、NHCOR4、NHCOOR4、NHCONHR4、 C(一NOH)R、烧氧基魏基、烧基胺基幾基、石黃酸基、烧基 磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、胺 基磺醯基、胺基亞磺醯基、SR4及醯基；其各可視情況經取 代；或者 R2與其所附著之氮及一部分B共同形成視情況經取代之 97093.doc -11 - 200530166 雜環烷基； r3獨立選自由下列各基團組成之群：H、鹵素、烷基、烯 基、炔基、齒基烷基'鹵基烯基、雜烷基、環烷基、環烯 基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、 雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷 基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、 羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯 氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧 基、芳基烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、 芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、苯氧基、节氧基、 COOR4、CONHR4、NHCOR4、NHCOOR4、NHCONHR4、 C(==NOH)R4、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、磺醯基、烷基 磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、胺 基磺醯基、胺基亞磺醯基、SR4及醯基；其各可視情況經取 代； Q選自由-S(0)2-、_C(=0)-及- C(=S)_組成之群； G選自由下列各基團組成之群：視情況經取代之芳基、視 h况經取代之雜芳基、視情況經取代之烧基、視情況經取 代之環烧基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之 芳基烷基及視情況經取代之雜芳基烷基； 各R4獨立選自由下列各基團組成之群：H、烷基、烯基、 炔基、i基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜 芳基 '環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基及醯基；其各可視情況經取代； 97093.doc •12- 200530166 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 為式（2a)之化合 在一尤其較佳之實施例，式（2)之化合物 物：
G —Q
A-Z-L /Ν〜〇η Λ 式（2a) 其中， R選自由H、Ci_C6烧基及醯基組成之群； L為單鍵或（：1-4烴鏈，該烴鏈可含有〇至2個獨立選自雙 鍵及三鍵之多重鍵，且其中該鏈可視情況由七 及-s(o)2_中之至少一者插入，且該鏈可視情況經一或多個 獨立選自由Ci-C4烧基組成之群的取代基取代； z選自由單鍵、N(R1)、〇、S、8(〇)及8(〇)2組成之群； A選自由下列各基團組成之群··單鍵、視情況經取代之伸 芳基、視情況經取代之雜伸芳基、視情況經取代之環伸烷 基及視情況經取代之雜環伸烷基； B選自由下列各基團組成之群：單鍵、視情況經取代之胺 基fe基、視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之雜伸芳 基、視情況經取代之芳基伸烷基、視情況經取代之雜芳基 伸烷基、視情況經取代之烷基伸芳基、視情況經取代之烷 基雜伸芳基、視情況經取代之Cl_C3伸烷基、視情況經取代 之雜伸烧基、視情況經取代之環伸烷基、視情況經取代之 雜環伸烷基及視情況經取代之_(CH2)m-C(〇)_N(R4)_ 97093.doc -13- 200530166 (CH2)n-，其中η為0至6的整數，m為〇至6的整數； Μ選自由下列各基團組成之群：〇、s、ΝΗ、NR4、ΝΟΗ 及 NOR4 ; R2選自由下列各基團組成之群：Η、Ci-Cio烷基、烯基、 雜烷基、鹵基烷基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜 芳基、CfC9雜環烷基烷基、環烷基烷基（如環丙基甲基）、 方基烧基（如卞基）、雜芳基烧基（如σ比咬基甲基）、經基、經 基烷基、烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、 苯氧基、烷氧基烷基、节氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、 胺基磺醯基、-C(0)0R4、-CONHR4、-NHCONHR4、 C(=NOH)R4及醯基； R3選自由下列各基團組成之群：H、CrCw烷基、烯基、 雜烧基、_基烷基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜 芳基、C^C：9雜環烷基烷基、環烷基烷基（如環丙基甲基）、 芳基烷基（如苄基）、雜芳基烷基（如α比啶基曱基）、羥基、羥 基烧基、烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、 苯氧基、烷氧基烷基、节氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、 胺基磺醯基、_C(〇)OR4、-CONHR4、-NHCONHR4、 C(=NOH)R4及醯基； Q選自由-s(0)2-、-C0-及組成之群； G選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、烧 基、視情況經取代之環烧基、視情況經取代之雜環烧基、 視情況經取代之芳基烷基及視情況經取代之雜芳基烧基， 其中該等取代基獨立選自由下列各基團組成之群：X、γ、 97093.doc 200530166 R4、羥基、羥基烷基、烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷 基、醯基胺基、苯氧基、烷氧基烷基、苄氧基、烷基磺醯 基、芳基續醯基、胺基礦酿基、-C(0)0R4、、 -CONHR4、-NHCONHR4及 C(，〇H)R4 ; R4選自由CrC4烧基、雜烧基、芳基、雜芳基及醯基組成 之群； X及Y相同或不同，且獨立選自由下列各基團組成之群： Η、鹵基、CkCU院基、N02、OR4、SR4、c⑼r5&nr6r7 ;
烷基； R6及R7相同或不同’且獨立選自由下列各基團組成之 群：H、Cl-C6烷基、㈣環烷基、μ雜環烷基、芳基、 雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 式⑺之尤其較佳之化合物係為式（2b)及⑽之化合物：
式（2b) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥， 97093.doc
G--Q——N
式（2c) -15- 200530166 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 另一較佳化合物子集為式（2d)之化合物，其中RkRkH ； R2、X、Y、Z、A、B、R3及 R4與式（2)相同： 〇 ο Η
G—V〇H Η N-B—A-Z-L-< R2 0 式（2d) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在其它實施例中，揭示了式（2e)之化合物，其中 ; R2、X、Y、Z、A、B、R3及 R4與式（2)相同：
(2e) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在其它實施例中，揭示了式（2f)之化合物，其中R2、X、 Y、L、A、B、G、R3及 R4與式（2)相同： 〇：
G ,Η
N—R 2
AB
97093.doc -16- 200530166 式（2f) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在其它實施例中，揭示了式（2g)之化合物，其中R2 Y、L、B、G及R4與式（2)相同：
Η Ν—ΒR2
式（2g) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在另一實施例中，揭示了式（2h)之化合物：
式（2h) 其中， n=l至8的整數， Q=-C(0)-或-S〇2- ’ G及R2與式⑴相同， 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在另一實施例中，提供式（2i)之化合物： 97093.doc -17- 200530166
G—Q—I
式（2i) 其中， Q=-C(0)-或-S02-，且 G及R2與式（I)相同， 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在另一實施例中，提供式（2j)之化合物：
/〇H
式（2j) 其中， Q=-C(0)-或-S02-，且 G及R2與式（I)相同， 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 亦提供式（2k)之化合物： 其中，
式（2k) 97093.doc -18 * 200530166 Q = -C(0)-或-S02-，且 G及R2與式（I)相同， 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 亦提供式（21)之化合物：
G Q—N
式（21)
C 其中， Q=-C(0)-或-S02-，且 G及R2與式（I)相同， 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在另一實施例中，提供式（2m)之化合物：
式（2m) 其中， Q=-C(0)·或-S〇2- ’ 且 G及R2與式（I)相同，或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在其它實施例中，揭示式（2n)之化合物，其中B為單鍵或 CH2, L為單鍵或選自 CH2、CH2CH2、-CH=CH-、-C-三鍵-C-。 97093.doc -19- 200530166 B相對於L附著至伸苯基之間位或對位，且G選自芳基、雜 芳基、烷基及烷氧基烷基：
式（2n) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在其它實施例中，揭示式（2p)之化合物，其中η為1至8的 整數；G選自芳基、雜芳基、烷基及雜烷基。R2選自η、燒 基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、芳基烷基、芳基 雜烷基、雜芳基烷基及雜芳基雜烷基：
式（2p) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在其它實施例中，揭示式（2q)之化合物，其中Β為單鍵或 CH2, L為單鍵或選自 ch2、CH2CH2、-CH=CH-、三鍵 ， R2選自Η、烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、烷基 芳基、雜烧基、雜芳基烷基、雜芳基雜烷基。X選自Η、齒 基、CrC4烧基、烷氧基、烷基胺基；β相對於l附著至伸笨 97093.doc -20- 200530166 基之間位或對位
式（2q) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在其它實施例中，揭示式（2r)之化合物，其中η為1至8的 整數’ X選自Η、鹵基、CrCi烷基、烷氧基、烷基胺基：
R2 式（2r) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 猶如任何擁有特殊效用之結構上相關之化合物群，某些 群對於式（I)、（2)、（2a)、（2b)、（2c)、（2d)、（2e)、（2f)、（2g)、 (2h)、（2i)、（2j)、（2k)、（21)、（2m)、（2n)、（2p)、（2q)及（2r) 之化合物在其最終用途應用中較佳。 在彼等存在R1之實施例中，R1較佳為烷基，更 佳為Η或甲基，最佳為η。 Μ較佳為〇或s，最佳為〇。 Q較佳為S(0)2或CO，最佳為CO。 97093.doc -21 - 200530166 G車父佳為視情況經取代之芳基，更佳為視情況經取代之笨 基’最佳為4-甲基苯基或苯基。 R較佳選自由下列各基團組成之群·· H、視情況經取代之 烧基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之環烷基、 視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之雜芳基、視情況經取代之芳基烷基、視情況經取 代之芳基雜烷基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經 取代之雜芳基雜烷基、視情況經取代之環烷基烷基及視情 況經取代之雜環烷基烷基。 在一尤其較佳之實施例中，R2選自由下列各基團組成之 群：Η、2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基、2-(2-曱基-1H-吲哚-3-基）-乙基、σ比咬-3-基曱基、3-經基-丙基、2-。比咬-2-基-乙基、 2 -°比咬-3-基-乙基、u比咬-3-基甲基、2 -17比唆-4-基-乙基、节 基、3-苯基-丙基、2-苯氧基-乙基、嗎琳-4-基、η比唆-2-基、 本乙基、2-(4_澳-苯基）-乙基、2-(4-氧-苯基）-乙基、3-味。坐 -1-基-丙基、2-(1Η-咪唑_4_基）_乙基、1H-苯幷咪唑-2-基甲 基、2-六氫吡啶-1-基-乙基、2_吡咯啶-1-基-乙基、2_環己-1-烯基-乙基、2-乙基-己基、2-噻吩-2-基-乙基、3,3-二苯基-丙基、2-聯苯-4-基-乙基、-(4-苯氧基）-苯基、2-(3_苯氧基_ 苯基）-乙基、2-(2,3-二甲氧基）-苯基、2_(2,4-二氣-苯基）-乙 基、環己基甲基、己基、異丁基、3-異丙氧基-丙基、2-苯 氧基-乙基、2-異丙氧基-乙基、3-曱氧基-苄基、4-[1，2,3] 噻二唑-4-基-苄基、2,4-二氯-苄基、2-(2-曱氧基-苯基）-乙 基、2-(3-氟-苯基）-乙基、2_(2-氟·苯基）-乙基、2,2-二苯基- 97093.doc -22- 200530166 乙基、2-(4-曱氧基-笨基）-乙基、2-(3-氯-苯基）-乙基、4-苯 基-丁基、3_苯基-丙基、3，3-二苯基-丙基、3-(4-甲基）-六氫 σ比嗓_1_基、3-嗎琳-4-基-丙基、3-(2 -氧- 各唆-I -基）-丙基、 3-°比洛淀-1-基-丙基、四氫-呋喃_2-基曱基、ι，5-二甲基-己 基、2- —乙基胺基-乙基及2-二甲基胺基-乙基。 R2甚至更佳選自由下列各基團組成之群：Η、2-(1Η-吲哚 -3-基）-乙基、2-(2-曱基-1Η-吲哚-3-基）-乙基、吡啶_3_基甲 基、3-羥基-丙基、2-吡啶-2-基-乙基、2-吡啶-3-基-乙基、 吡啶-2-基甲基、吡啶_3_基甲基、2-吡啶-4-基_乙基、节基、 3-苯基-丙基、2-苯氧基-乙基、2_嗎啉基乙基、2-苯基乙基、 2-(4-溴-苯基 > 乙基、2-(4_氟_苯基乙基、3_咪唑基·丙 基、2-(1Η-咪唑-4-基）-乙基、1H-苯幷咪唑_2_基甲基' 2-六 氫°比咬-1-基·乙基及2-«比洛tr定-1-基-乙基。 在一最佳實施例中，R2選自由下列各基團組成之群：H、 2-(1Η-吲哚·3·基）_乙基、2-(2-甲基-1Η_吲哚-3-基）_乙基、2- 苯基乙基、2-六氫吡啶-1-基-乙基及2-吡咯啶―丨-基·乙基。 R3較佳為Η。 L較佳選自由單鍵、-CHy、-(CH2)2_&-Ch=ch•組成之 群。因此，在一較佳實施例中，L為鍵。在另一較佳實施例 中，L為式-CHr之基團。在另一較佳實施例中，乙為式 _CH=CH-之基團。式-CH=CH-之基團較佳為，，E，，組態。 Z較佳為單鍵。 A較佳為視情況經取代之伸芳基。在一較佳實施例中，A 遠自由1，4-伸苯基及l，3-伸笨基組成之群。a尤其較佳為14 — 97093.doc -23- 200530166 伸苯基。 :自由下列各基團組成之群:單鍵 ”'、甲土。在另-較佳實施例中，B為鍵。在另 施例中，B為伸乙基。在又一較佳實施例中，b為伸丙基。、 在一較佳實施例中，b、a、Zu之身份使得基團“η 為式_(CH2)n·之基團，其中η為1至7的整數。 在另一較佳實施例中，Β、Α、ζ之身份使得基團ΒΑζ為 式-(CH2)-苯基-之基團。 在一尤其較佳實施例中，Β、A、Ζ及L之身份使得基團 B AZL選自由下列各基團組成之群： (CH2)7-
^ (CH2)e \ \ (CH2)5-Η-(CH2)4 \ \ (CH2)3-\
其中，為單鍵。 97093.doc -24- 200530166 在本文所給定之許多式中，規定取代基可視情況經取 代。在取代基存在時，選用取代基較佳選自由下列各基團 組成之群：鹵素、=0、=S、-CN、-N02、-CF3、-OCF3、烧 基、細基、快基、1¾基烧基、鹵基稀基、1¾基快基、雜烧 基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳 基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、 環烷基烯基、雜環烷基烯基、芳基烯基、雜芳基烯基、環 烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、芳基雜烷基、雜芳基雜烷 基、經基、經基烧基、烧氧基、院氧基烧基、烧氧基環烧 基、烷氧基雜環烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烷氧 基羰基、烷基胺基羰基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環 烯氧基、雜環烷氧基、雜環烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄 氧基、雜芳氧基、芳基烧氧基、芳基院基、雜芳基烧基、 環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷氧基、胺基、烷基胺 基、酿基胺基、胺基烧基、芳基胺基、績酿基胺基、亞石黃 醯基胺基、磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯 基、亞磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、胺基亞磺 醯基胺基烷基、-COOH、-COR5、-C(0)0R5、CONHR5、 NHCOR5、NHCOOR5、NHCONHR5、C(=NOH)R5、-SH、-SR5、 -OR5及醯基，或者 其中各R5獨立選自由下列各基團組成之群：烷基、烯基、 炔基、iS基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜 芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基及醯基，其各可視情況經取代； 97093.doc -25- 200530166 除了上述本發明之化合物外，所揭示之實施例亦關於該 等化合物之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之前藥 及醫藥活性代謝物、及該等代謝物之醫藥學上可接受之 鹽。本文有時將該等化合物、鹽、前藥及代謝物統稱為 HDAC抑制劑（HDAC inhibiting agent/HDAC inhibit〇r),，。 在某些實施例中，所揭示之化合物係用於修正脫乙醯基酶 活性，在一些情況下修正組蛋白脫乙醯基酶活性，且在一 些情況下修正HDAC 8、或HDAC 1活性。 所揭示之實施例亦關於多種醫藥組合物，其中每一醫藥 組合物均包含用於治療細胞增生病痛的治療有效量之所述 實施例之HDAC抑制劑與醫藥學上可接受之載劑或稀釋 劑。本文所用之術語，，有效量”指示向宿主投予以達成治療 、’、口果（例如，抑制惡性癌細胞、良性腫瘤細胞或其它增生細 胞之增生）所必需之量。 本發明亦關於一種包括本發明之化合物及醫藥學上可接 受之載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組合物。 在另一態樣中，本發明提供一種治療由細胞增生及/或血 官生成之破壞所引起、與此相關聯或伴隨此之病症的方 法，該方法包括投予治療有效量的式（I)之化合物。 該方法較佳涉及投予式⑺之化合物，更佳投予式（2a)或 (2b)或（2C)之化合物，最佳投予（2e)至（2r)之化合物。 X病症車又仫選自由下列各疾病或病症組成之群（但不限 於）癌症（例如，乳癌 '結腸癌、前列腺癌、胰腺癌、白血 病、淋巴瘤）、發炎性疾病/免疫系統病症、血管纖維瘤、心 97093.doc -26- 200530166 血管疾病（例如，血管再狹窄、動脈硬化）、纖維變性疾病（如 肝纖維化）、糖尿病、自身免疫疾病、慢性及急性神經退化 ί*生疾病（如神經組織破壞、亨廷頓氏病disease)) 及感染性疾病（如真菌、細菌及病毒感染）。在另一實施例 中，忒病症為增生性病症。增生性病症較佳為癌症。癌症 可包括實心腫瘤或血液科惡性疾病。 本發明亦提供用於治療由細胞增生及/或血管生成之破 壞所引起、與此相關聯或伴隨此之病症的藥劑，其包括本 文所揭不的式⑴之化合物。該試劑較佳為抗癌藥劑。 該試劑較佳含有式（2)之化合物，更佳含有式（2a)或（2b) 或（2c)之化合物，最佳含有（2e)至（2r)之化合物。 本發明亦關於式⑴之化合物在製備用於治療由細胞增生 及/或血s生成之破壞所引起、與此相關聯或伴隨此之病症 的藥物中之用途。該病症較佳為增生性病症，最佳為癌症。 本I明之化合物驚人地顯示出低毒性，同時具有有力的 抗增生活性。 在又一實施例中，本發明提供一種治療可藉由抑制組蛋 白脫乙酸基酶來治療之病症、疾病或病狀的方法，其包括 投予治療有效量的式（I)之化合物。 在又一實施例中，本發明提供一種治療藉由脫乙醯基酶 (諸如、、且蛋白脫乙酿基酶）介導之病症、疾病或病狀的方 法，其包括投予治療有效量的式⑴之化合物。 该方法較佳包括投予本文所述之式（2)之化合物，更佳投 本文所述之式（2a)或（2b)或（2c)之化合物，最佳投予本文 97093.doc -27- 200530166 所述之（2e)至（2r〇之化合物。 該病症較佳選自由下列各疾病或病症組成之群（但不限 於）··增生性病症（如癌症）；神經退化性疾病，包括亨廷頓 氏病、聚麩醯胺酸疾病、帕金森氏病（parkins〇n,s Disease)、 阿兹海默症（Alzheimer’s Disease)、癲癇發作、紋狀體黑質 退化症、漸進性核上痲痺症、扭轉性肌張力障礙、痙攣性 斜頸及運動障礙、家族性顫抖症、德雷特症候群⑴⑴esdela
Tourette syndrome)、泛發性路易體疾病、漸進性核上痲痺 症、皮克氏症（Pick’s disease)、腦内出血、原發性側索硬化、 脊髓肌肉萎縮症、肌萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性多 發性神經病、視網膜色素變性、遺傳性視神經萎縮、遺傳 性痙攣性截癱、漸進性運動失調症及讣严Drager症候群；代 謝疾病，包括2型糖尿病；眼部退化性疾病，包括青光眼、 老年汽斑病變、紅眼性青光眼、^質性角膜炎、糖尿病視
網膜病變；發炎性疾病及/或免疫系統病症，包括風濕性關 即炎（RA)、骨關節炎、幼年型慢性關節炎、移植物對抗宿 主疾病、牛皮癣、哮喘、脊椎關節炎、克羅恩氏症（Crohn’s Disease)、發炎性腸道疾病、潰癌性結腸炎、酒精性肝炎、 糖尿病仏格蘭氏症候群（Sj〇egrens，s syndrome)、多發性硬 化症、僵直性脊椎炎' m腎小球病、椎間盤源性疼痛、全 身性紅斑狼療；涉及i管生成之疾病，包括癌、牛皮癬、 風濕性關節炎；心理病症，包括雙極症、精神分裂症、抑 鬱及癡呆’心血管疾病，包括心臟衰竭、血管再狹窄及動 脈硬化’冑維變性疾病’包括肝纖維化、囊腫性纖維化及 97093.doc -28- 200530166 a管纖維瘤；感染性疾病，包括真菌感染（諸如白色念珠菌 (Candida A丨bicans))、細菌感染、病毒感染（諸如單純癌疹卜 原生動物感染（諸如癔疾' 利什曼蟲感染、錐蟲感染、弓形 體病及球蟲病以及造血病症，包括地中海貧血症、貧血 及錄形細胞貧血。 本發明亦提供用於治療可藉由抑制組蛋白脫乙醯基酶來 治療之病症、疾病或病狀的藥劑，其包括本文所揭示的式 (I)之化合物。該藥劑較佳為抗癌藥劑。 本發明亦關於式（I)之化合物在製備用於治療可藉由抑制 組蛋白脫乙醯基酶來治療之病症、疾病或病狀的藥物中之 用途。 在另一實施例中，本發明提供一種修正脫乙醯基酶活性 之方法’其包括使脫乙醯基酶與式（I)之化合物接觸。脫乙 基酶活性較佳為組蛋白脫乙醯基酶活性，甚至更佳為以員 組蛋白脫乙醯基酶活性。該組蛋白脫乙醯基酶較佳為 HDAC1 或 HDAC8。 本發明亦提供一種抑制細胞增生之方法，其包括投予有 效量之根據式（I)之化合物。 在再一態樣中，本發明提供一種治療患者之神經退化性 病症之方法，其包括投予治療有效量的式⑴之化合物。該 方法較佳包括投予本文所述之式（2)之化合物，更佳投予本 文所述之式（2a)或（2b)或（2c)之化合物，最佳投予本文所述 之（2e)至（2〇之化合物。該神經退化性病症較佳為亨廷頓氏 病0 97093.doc -29- 200530166 本發明亦提供用於治療神經退化性病症之藥劑，其包括 本文所揭示的式（I)之化合物。該藥劑較佳為抗亨廷頓氏病 之藥劑。 本發明亦關於式（I)之化合物在製備用於治療神經退化性 病症的藥物中之用途。該神經退化性病症較佳為亨廷頓氏 病。 在再一態樣中，本發明提供一種治療患者之發炎性疾病 及/或免疫系統病症之方法，其包括投予治療有效量的式⑴ 之化合物。該方法較佳包括投予本文所述之式（2)之化合 物，更佳投予本文所述之式（2幻或（213)或（20)之化合物，最 佳投予本文所述之式（2e)至（2r)之化合物。在一實施例中， 該發炎性疾病及/或免疫系統病症為風濕性關節炎。在另一 實施例中，該發炎性疾病及/或免疫系統病症為全身性紅斑 狼瘡。 本發明亦提供用於治療發炎性疾病及/或免疫系統病症 之藥劑’其包括本文所揭示的式⑴之化合物。 本發明亦關於式（I)之化合物在製備用於治療發炎性疾病 及/或免疫系統病症的藥物中之用途。在一實施例中，該發 炎性疾病及/或免疫系統病症為風濕性關節炎。在另一實施 例中’该發炎性疾病及/或免疫系統病症為全身性紅斑狼 瘡。 在另一實施例中，本發明提供式⑴之化合物修正脫乙醯 基酶活性（較佳為組蛋白脫乙醯基酶活性，甚至更佳為 HDAC1或HDAC8)之用途。 97093.doc -30- 200530166 本發明亦提供式（i)之化合物治療癌症的用途。在另一實 施例中，該癌症選自包括（但不限於）以下癌症之群：乳癌貝 肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭頸癌、腎癌、胃癌、結腸癌、 胰腺癌及腦癌。 ° 本發明亦提供式⑴之化合物在製備用於治療血液科亞性 疾病的藥物中之用途。該血液科惡性疾病較佳選自由二細 胞淋巴瘤、丁-細胞淋巴瘤及白血病組成之群。 本發明亦提供一種治療血液科惡性疾病之方法，其包括 投予有效量的式（I)之化合物。 本發明亦提供一種用於治療血液科惡性疾病之藥劑，其 包括式（I)之化合物。 本發明亦提供式⑴之化合物在製備用於治療實心腫瘤的 藥物中之用途。該實心腫瘤較佳選自由以下各疾病或病症 組成之群：乳癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭頸癌、腎 癌、月癌、結腸癌、膜腺癌及腦癌。 本發明亦提供一種治療實心腫瘤之方法，其包括投予有 效量的式（I)之化合物。該實心腫瘤較佳選自由以下各疾病 或病症組成之群：乳癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺 癌、頭頸癌、腎癌、胃癌、結腸癌及腦癌。 本發明亦提供用於治療實心腫瘤之藥劑，其包括式⑴之 化合物。 在又一態樣中，本發明提供式⑴之化合物在製備用於誘 導細胞死亡（諸如腫瘤細胞凋亡）的藥物中之用途。 本發明亦提供一種抑制腫瘤細胞增生之方法，其包括投 97093.doc -31 - 200530166 予根據式（i)之化合物。 本發明亦提供-種抑制組蛋白脫乙醯基酶活性之方法， 其包括使組蛋白脫乙醯基酶與有效量的根據式⑴之化合物 接觸。 本毛月亦提供式（I)之化合物在製造用於誘導腫瘤細胞〉周 亡的藥物中之用途。 在另一實施财，纟發明&供一種誘導腫瘤細胞祠亡之 方法，其包括投予有效量的式⑴之化合物。 【實施方式】 已揭不了多種羥肟酸化合物，例如在多個取代基中之一 取代基中含有醯基脲/磺醯脲之羥肟酸，其可作為脫乙醯基 酶之抑制劑，包括（但不限於）組蛋白脫乙醯基酶之抑制劑。 該等羥肟酸化合物在單獨使用或與醫藥學上可接受之載 劑、稀釋劑或賦形劑共同使用時適於預防或治療由其細胞 增生及/或血官生成之破壞所引起、與此相關聯或伴隨此之 病症。此類病症之一實例為癌症。 本文所用之術語”癌症”為通用術語，其欲涵蓋大量以細 胞之不欠控制的異常生長為特徵之病狀。 預期本發明之化合物將可用於治療各種癌症，包括（但不 限於）月癌（包括依汶氏肉瘤（Ewing，s sarcoma)、骨肉瘤、軟 骨肉瘤及類似癌症）、腦及CNS腫瘤（包括聽神經瘤、神經母 細胞瘤、神經膠質瘤及其它腦腫瘤）' 脊髓腫瘤、乳癌、結 腸直腸癌、結腸癌、後期結腸直腸腺癌、内分泌癌（包括腎 上腺、皮質癌、胰腺癌、垂體癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、 97093.doc 200530166 胸腺癌、多發性内分泌瞽田 負生物）、月知癌（包括胃癌、食道癌、 小腸癌、肝癌、肝外腧总 各g癌、月腸類癌、膽囊癌）、泌尿生 殖器癌（包括睾丸癌、岭、， 陰里癌、丽列腺癌）、婦科癌（包括子 宮頸癌、卵巢癌、陰道滤工〜7 a ^ 子呂/子呂内膜癌、外陰癌、姓 娘性滋養層癌、輸印答、虎 -..^ p s癌、子宮肉瘤）、頭頸癌（包括口腔癌、 唇癌、唾腺癌、喉癌、下瑞疬、 “、、癌正因癌（orthopharynx cancer)、 鼻癌、鼻旁癌、鼻咽癌1、& &、十^ / 士 )白血病（包括兒童白血病、急性淋 巴細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴細胞白血病、 又H月叙白血病、發狀細胞白血病、急性前骨趙性白血病、 漿細胞白血病、骨髓瘤）、血液病症（包括骨髓發育不良症候 群、骨髓增生性病症、再生障礙性貧血、範可尼貧血”犯⑶以 anemia)、瓦爾登斯特倫巨大球蛋白血症
Macroglobulinemia))、肺癌（包括小細胞肺癌、非小細胞肺 癌）淋巴瘤（包括何傑金氏病（Hodgkin’s disease)、非何傑 金氏淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、周邊丁_細胞淋巴瘤、aids 相關之淋巴瘤、B-細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤（Burkiu，s lymphoma))、眼癌（包括視網膜母細胞瘤、眼内黑素瘤）、皮 膚癌（包括黑素瘤、非黑素瘤皮膚癌、梅克爾細胞癌（merkei cell cancer))、軟組織肉瘤（諸如兒童軟組織肉瘤、成人軟組 織肉瘤、卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma))、泌尿系統癌（包 括腎癌、威姆氏瘤（Wilms tumor)、膀胱癌、尿道癌及移行 細胞癌）。 可由本發明之化合物治療的較佳癌症包括（但不限於）乳 癌、結腸癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、頭頸癌、 97093.doc -33 - 200530166 腎癌、胃癌及腦癌。 可由本發明之化合物治療之較佳癌,症包括（但不限於）B 細胞淋巴瘤(如伯奇氏淋巴瘤）、自血病(如急、性前骨髓性白 血病）、皮膚T-細胞淋巴瘤（CTCL)及周邊τ_細胞淋巴瘤。 可由本發明之化合4勿治療之較佳癌症包括（但+限於）實 心腫瘤及金液科惡性疾病。 該等化合物亦可用於治療涉及、關於或有關組蛋白脫乙 醯基酶（HDAC)之失調之病症。 存在大1涉及或已知至少部分由HDAc活性介導之病 症，其中已知HDAC活性起觸發疾病發作之作用，或存在大 量已知或已顯示其症狀可藉由HDAC抑制劑來減輕之病 症。預期可順應本發明之化合物之治療的該類型之病症包 括（但不限於）下列病症：增生性病症（如癌症）；神經退化性 疾病，包括予廷頓氏病、聚麩醯胺酸疾病、帕金森氏病、 阿茲海默症、癲癇發作、紋狀體黑質退化症、漸進性核上 麻痺症、扭轉性肌張力障礙、痙攣性斜頸及運動障礙、家 族性顫抖症、德雷特症候群、泛發性路易體疾病、漸進性 核上痲痺症、皮克氏症、腦内出血、原發性侧索硬化、脊 髓肌肉萎縮症、肌萎縮性側索硬化症、肥厚性間質性多發 性神經病、視網膜色素變性、遺傳性視神經萎縮 '遺傳性 痙攣性截癱、漸進性運動失調症及讥广Drager症候群；代謝 疾病，包括2型糖尿病；眼部退化性疾病，包括青光眼、老 年黃斑病’變、紅眼性青光眼、間質性角膜炎、糖尿病視網 膜病變；發炎性疾病及/或免疫系統病症，包括風濕性關節 97093.doc -34- 200530166 k (RA)、骨關節炎、幼年型慢性關節炎、移植物對抗宿主 疾病、牛皮癖、哮喘、脊椎關節炎、克羅恩氏症、發炎性 腸道疾病潰瘍性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病、修格蘭氏 症候群、多發性硬化症、僵直性脊椎炎、膜腎小球病、椎 間盤源性疼痛、全身性紅斑狼瘡；涉及血管生成之疾病， 包括癌症、牛皮癣、風濕性關節炎；心理病症，包括雙極 症、精神分裂症、躁狂、抑鬱及癡呆；心血管疾病，包括 心臟衰竭、血管再狹窄及動脈硬化；纖維變性疾病，包括 肝纖維化、囊腫性纖維化及血管纖維瘤；感染性疾病，包 括真菌感染（諸如白色念珠菌）、細菌感染、病毒感染（諸如 單純疱疹）、原生動物感染（諸如癔疾、利什曼蟲感染、錐蟲 感染、弓形體病及球蟲病）；及造血病症，包括地中海貧也 症、貧血及嫌形細胞貧血。 本發明之羥肟酸化合物具有下列結構（I):
式（I) 其中， R為連接部分； R1選自由下列各基團組成之群：Η、Ci-Cs烷基及醯基； Μ選自由下列各基團組成之群：Ο、S、NH、NR4、NOH 及 nor4 ; 97093.doc -35- 200530166 R2選自由下列各基團組成之群：H、鹵素、烷基、烯基、 炔基、鹵基烷基、鹵基烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、 雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環 烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷基雜 烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、經 基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧 基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 芳基烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳 基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、苯氧基、节氧基、 COOR4、CONHR4、NHCOR4、NHCOOR4、NHCONHR4、 C(=NOH)R4、烧氧基魏基、烧基胺基羧基、石黃醯基、燒基 績醢基、烧基亞續S蓝基、芳基績醯基、芳基亞確醯基、胺 基續醢基、胺基亞績醢基、SR4及醯基；其各可視情況經取 代；或者 R2與其所附著之氮及一部分R共同形成視情況經取代之 雜環烷基； R3選自由下列各基團組成之群：H、鹵素、烷基、烯基、 炔基、il基烷基、基烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、 雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環 烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷基雜 烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、經 基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧 基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 芳基烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、芳 97093.doc -36 - 200530166 基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、苯氧基、苄氧基、 COOR4、CONHR4、NHCOR4、NHCOOR4、NHCONHR4、 C(=NOH)R4、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、磺醯基、烷基 磺酸基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、胺 基磺醯基、胺基亞磺醯基、SR4及醯基；其各可視情況經取 代； Q選自由下列各基團組成之群·· -S(〇)r、-C(=〇>及 -C(=S)-； G選自由下列各基團組成之群：視情況經取代之烷基、視 情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取 代之雜芳基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之 芳基烷基及視情況經取代之雜芳基烷基； 各R4獨立選自由下列各基團組成之群：H、烷基、烯基、 炔基、iS基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜 芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷 基及酸基’其各可視情況經取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在一較佳實施例中，該等化合物具有式（2):
式（2) 其中， 97093.doc 200530166 R迖自由下列各基團組成之群：H、c广C6烷基及醯基； L為單鍵4Cl-C：5烴鏈，該烴鏈可含有〇至2個獨立選自雙 鍵及三鍵之多重鍵，且其中該鏈可視情況由_〇_、_S(〇)_ 及S(0)2_中之至少一者插入，且該鏈可視情況經一或多個 獨立選自由C^C：4烷基組成之群的取代基取代； z選自由下列各基團組成之群：單鍵、n(r1)、〇、s、s(〇) 及 s(o)2 ; A選自由下列各基團組成之群：單鍵、視情況經取代之伸 芳基、視情況經取代之雜伸芳基、視情況經取代之環伸烷 基及視情況經取代之雜環伸烷基； B選自由下列各基團組成之群：單鍵、視情況經取代之醯 基胺基、視情況經取代之胺基醯基、視情況經取代之伸芳 基、視情況經取代之雜伸芳基、視情況經取代之芳基伸烧 基、視情況經取代之雜芳基伸烷基、視情況經取代之烷基 伸芳基、視情況經取代之烷基雜伸芳基、視情況經取代之 CrC3伸烷基、視情況經取代之雜伸烷基、視情況經取代之 環伸烷基、視情況經取代之雜環伸烷基及視情況經取代之 -(CH2)m-C(0)-N(R4HCH2)n_，其中至 6的整數，瓜為^ 至6的整數； Μ選自由下列各基團組成之群：〇、s、NH、NR4、n〇h 及 NOR4 ; R2選自由下列各基團組成之群：Η、齒素、烷基、烯基、 炔基、鹵基烷基、i基烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、 雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環 97093.doc -38· 200530166 烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷基雜 烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、羥 基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳基、烯氧 基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、 芳基烧氧基、胺基、烧基胺基、胺基烧基、s篮基胺基、芳 基胺基、績酸基胺基、亞績酿基胺基、苯氧基、节氧基、 COOR4、CONHR4、NHCOR4、NHCOOR4、NHCONHR4、 C(=NOH)R4、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、磺醯基、烷基 磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基亞磺醯基、胺 基磺醯基、胺基亞磺醯基、SR4及醯基；其各可視情況經取 代； 或者 R2與其所附著之氮及一部分B共同形成視情況經取代之 雜環烷基； R3獨立選自由下列各基團組成之群：Η、鹵素、烷基、烯 基、炔基、基烷基、齒基烯基、雜烷基、環烷基、環烯 基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、 雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷 基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷基、 經基、經基烧基、烧氧基、院氧基烧基、烧氧基芳基、烤 氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、雜芳氧 基、芳基烧氧基、胺基、烧基胺基、胺基烧基、酸基胺基、 芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、苯氧基、苄氧基、 COOH、COOR4、SH、CONHR4、NHCOR4、NHCOOR4、 97093.doc -39- 200530166 NHCONHR、C(=NOH)R4、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、 磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳基 亞磺醯基、胺基磺醯基、胺基亞磺醯基、SR4及醯基；其各 可視情況經取代； Q選自由下列各基團組成之群：-S(〇)2_、_c(=〇)_及 C(=S)-; G選自由下列各基團組成之群：視情況經取代之芳基、視 情況經取代之雜芳基、視情況經取代之烷基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之 芳基烷基及視情況經取代之雜芳基烷基； 各R4獨立選自由下列各基團組成之群：H、烷基、烯基、 炔基、i基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜 芳基、環烧基烧基、雜環烧基烧基、芳基烧基、雜芳基炫 基及醯基，其各可視情況經取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在另一較佳實施例中，式（2)之化合物為式（2a)之化合物：
式（2a) 其中， R1選自由下列各基團組成之群：Η，烷基及醯基； L為卓鍵或C1-C5經鍵’該fe鍵可含有〇至2個獨立選自雙 97093.doc -40- 200530166 鍵及三鍵之多重鍵，且其中該鏈可視情況由-0-、_s_、-s(〇L 及-s(o)2_中之至少一者插入，且該鏈可視情況經一或多個 獨立選自由C1-C4烧基組成之群的取代基取代； Z選自由下列各基團組成之群：單鍵、N(Ri)、〇、s、s(⑺ 及 S(0)2 ; A選自由下列各基團組成之群：單鍵、視情況經取代之伸 务基、視情況經取代之雜伸芳基、視情況經取代之環伸燒 基及視情況經取代之雜環伸烷基； B選自由下列各基團組成之群：單鍵、視情況經取代之醯 基基、視h況經取代之胺基醯基、視情況經取代之伸芳 基、視情況經取代之雜伸芳基、視情況經取代之芳基伸烧 基、視情況經取代之雜芳基伸烷基、視情況經取代之烷基 伸芳基、視情況經取代之烷基雜伸芳基、視情況經取代之 CrC3伸烷基、視情況經取代之雜伸烷基、視情況經取代之 環伸烧基、視情況經取代之雜環伸烷基及視情況經取代之 -(CH2)m-C(0)-N(R4HCH2)n-，其中 n為 〇至 6的整數、㈤為 〇 至6的整數； Μ選自由下列各基團組成之群：〇、s、nh、NR4、ΝΟΗ 及 NOR4 ; R2選自由下列各基團組成之群·· Η、烷基、烯基、 雜烧基、_基烧基、快基、芳基、環烧基、雜環烧基、雜 芳基、CcC9雜環烷基烷基、環烷基烷基（如環丙基甲基）、 芳基烧基（如苄基）、雜芳基烷基（如π比啶基甲基）、經基、羥 基烷基、烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、醯基胺基、 97093.doc 41 - 200530166 苯氧基、烷氧基烷基、节氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、 胺基磺醯基、-C(0)0R4、-CONHR4、-NHCONHR4、 C(=NOH)R4及醯基； R3選自由下列各基團組成之群：Η、Ci-Cw烷基、烯基、 雜烷基、_基烷基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜 芳基、C4-C9雜環烷基烷基、環烷基烷基（如環丙基甲基）、 芳基烧基（如苄基）、雜芳基烧基（如°比淀基甲基）、經基、經 基烧基、烧氧基、胺基、烧基胺基、胺基烧基、基胺基、 苯氧基、烷氧基烷基、节氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、 胺基磺醯基、-C(0)0R4、-CONHR4、-NHCONHR4、 C(=NOH)R4及醯基； Q選自由下列各基團組成之群· -S(0)2-、-CO -及- C(=S)-， G選自由視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、 視情況經取代之芳基烷基及視情況經取代之雜芳基烷基， 其中該等取代基獨立選自由下列各基團組成之群：X、Y、 R4、羥基、羥基烷基、烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷 基、醯基胺基、苯氧基、烷氧基烷基、苄氧基、烷基磺醯 基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、-C(0)0R4、-C(0)0H、-SH、 CONHR4、-NHCONHR4及 C(=NOH)R4 ; R4選自由下列各基團組成之群：烷基、雜烷基、芳 基、雜芳基及酿基； X及Y相同或不同，且獨立選自由下列各基團組成之群： Η、鹵基、C!-C4 烷基、N02、OR4、SR4、C(0)R5 及 NR6R7 ; 97093.doc -42- 200530166 以為匕-匕烷基； R6及R7相同或不同，且獨立選自由下列各基團組成之 群：H、CVC6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9雜環烷基、芳基、 雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 在該等式範疇内之尤其較佳的實施例如前所述。 在特定實施例中，該化合物係選自由下表中之下列化合 物組成之群：
OH .NH
OH NH
,0 HN-OH
8-[3-(4-甲基苯磺醯基)-脲基])-辛 酸羥基醯胺， 7-[3-(4-甲基苯石黃酿基)-脈基])-庚 酸羥基醯胺， 6-[3-(4-甲基苯磺醯基)-脲基])-己 酸羥基醯胺， 6-[3-(苯磺醯基)-脲基])-己酸羥基 醯胺， N-羥基-4-[3-(4-甲基苯磺醯基)脲 基]甲基-苯甲醯胺， N-羥基-2-{4-[3-(4-甲基苯磺龜 基)脲基]-苯基卜乙醯胺， 97093.doc -43 200530166
N-羥基-2-{3-|>(4-甲基苯磺醯 基)脲基l·苯基}-乙醯胺， N_羥基-3-{4-[3-(4-甲基苯磺醯 基)脲基]-苯基卜丙烯醯胺， N-羥基-3-{3-[3-(4-甲基苯磺醯 基)脲基]-苯基}-丙烯醯胺， 6- (3-苯甲醯基-脲基)-己酸羥基醯 胺， 7- (3-苯曱醯基-脲基)-庚酸羥基醯 胺， 8- (3-苯甲醯基-脲基)-辛酸羥基醯 胺， 6-[3-苯曱醯基小(3-苯基·丙基)-脲基]-己酸羥基醯胺， 4-(3-苯甲醯基-脲基甲基)-N-羥 基-苯曱醯胺， 2-[4-(3-苯甲醯基-脲基)-苯基]-N- 羥基-乙醯胺， 2-[3-(3-苯曱醯基-腺基)-苯基] 羥基-乙醯胺， 97093.doc -44- 200530166
HN-OH
〇
HO
NH OH
3-[4-(3-苯甲醯基-脲基)-苯基]-N-羥基-丙烯醯胺， 3-(4-{3-苯甲醯基-1-[2-(1Η-吲哚 -3-基）-乙基]-脲基甲基卜苯 基)-N-經基-丙細S盛胺5 3-[4-(3-苯甲醯基小吼啶-3-基甲 基-脲基甲基> 苯基]-N-羥基-丙 烯醯胺， 3- {4-[3-苯甲酿基-1-(3 -經基-丙 基)-脲基甲基]-苯基}-N-羥基-丙 烯醯胺， 4- {3_苯甲醯基-1-[2-(1Η-吲哚-3-基乙基]-脈基甲基基-苯 甲醯胺， 4-(3-本甲酿基-^^基)-N-經基-丁 醯胺， 4-(3-苯甲酸基-1-卡基-脈基甲 基)-N-羥基-苯甲醯胺， 4-[3-苯曱醯基小(2-吡啶-2-基-乙 基)-脲基曱基]-N-羥基-苯甲醯 胺， 97093.doc -45- 200530166
OH ΝΗ HN 丫。 Ο 4-[3-苯甲醯基-1-(3-羥基-丙基)- 瓤《 脲基甲基]-N-羥基-苯甲醯胺， 3-[4-(3_苯甲醯基-1-苄基-脲基甲 基)-苯基]-N-羥基-丙烯醯胺， 3-{4_[3-苯甲醯基小(3-苯基-丙 基)-脈基甲基]-苯基}-N-沒基-丙 烯醯胺， ^ 3- {4-[3-苯甲酸基-1-(2-苯氧基-乙 基)-脈基曱基]-苯基基-丙 稀酿胺， 4- [3-苯甲醯基-1-(3-苯基-丙基)-脲基甲基]-N-羥基-苯曱醯胺， 4-(3-苯甲醯基小吡啶-3-基甲基-· 脲基甲基)-N-羥基-苯甲醯胺， (S)-6-[2-(3-苯甲醯基-脲 基)-3-(111-11弓卜朵-3-基)-丙酿基胺 · 基]-己酸羥基醯胺， 97093.doc -46- 200530166
4-(4-苯甲酿基胺基幾基-六氮^比 嗪-1-基甲基)-N-羥基-苯甲醯胺， 7-(3-苯甲酿基-1-°比唆-2-基甲基_ 脲基)-庚酸羥基醯胺， 6- (3-苯甲醯基-1-吡啶-2-基甲基-脲基)-己酸羥基醯胺， 3-{4-[3-苯甲醯基小(2-嗎啉斗基 -乙基)"脈基甲基]-苯基基· 丙烯醯胺， 7- (3 -苯甲酸基-1_节基·腺基)-庚 酸羥基醯胺， 6-(3-苯甲醯基-1-苄基-脲基)-己 酸羥基醯胺， 3-{4-[3-苯甲醯基小(2-吼啶-2-基 -乙基)-腺基甲基]-苯基基_ 丙烯酸胺， 97093.doc -47- 200530166
3-[4-(3-苯甲醯基-1-苯乙基-脲基 · 甲基)-苯基]-N-羥基-丙烯醯胺， 3-(4-{3-苯甲醯基-l-[2-(4-溴-苯 基)-乙基]-脲基甲基}-苯基)-N-羥 基-丙浠醯胺， 3-(4-{3-苯甲醯基小[2-(4-氟-苯 基)-乙基]-脲基甲基}-苯基)-N-羥籲 基-丙烯醯胺， N- {4-[4-(2-羥基胺曱醯基·乙烯 基)_苄基]-六氫吨嗪小羰基}-苯 甲醯胺， 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(3-咪唑-1-基 -丙基)-脲基甲基]_苯基卜N-羥基-丙烯醯胺， · 3-(4_{3-苯甲醯基_1-[2-(1Η-咪唑 -4-基）-乙基]-脲基甲基卜苯 基)-N-經基-丙細酸胺^ 6-(3-苯甲醯基-硫脲基)-己酸羥基 酿胺， 97093.doc -48- 200530166
3-{4-[1-(1Η-苯幷唓唑·2-基甲 基)-3-苯甲醯基-脲基曱基l·苯 *}-N-羥基-丙烯醯胺’
3·{4·[3-苯甲醯基小(2-σ比啶-3·基 -乙基)脲基甲基]-苯基羥基-丙浠醯胺， 3_{4-[3-苯甲醯基小(2-吡啶-4-基 -乙基)-脲基甲基]-苯基羥基· 丙稀醯胺， 3-{4-[3-苯甲醯基小(2-六氫叱啶 -1-基-乙基)-脲基甲基]-苯基}-Ν· 羥基-丙烯醯胺，
3-{4-[3-苯甲醯基-1-(2-吡咯啶小 基-乙基)-脲基曱基]-苯基}_N羥 基-丙烯醯胺， 本文所用之術語未經取代意謂沒有取代基或唯一的取代 基為氫。 整篇說明書中所用之術語”視情況經取代”表示該基團可 或可能不能經一或多個取代基取代或與其稠合（以形成縮 合多環系統)。取代基較佳為—或多個獨立選自由下列各: 97093.doc -49- 200530166 團組成之群的基團：函素、=〇、=S、-CN、_N〇2、-CFj、 -OCF3、烧基、浠基、炔基、鹵基烷基、鹵基烯基、函基快 基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳 基、雜芳基、環烧基烧基、雜環烧基烧基、雜芳基院基、 芳基烷基、環烷基烯基、雜環烷基烯基、芳基烯基、雜芳 基烯基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、芳基雜烷基、 雜芳基雜烧基、羥基、羥基烷基、烧氧基、烷氧基烷基、 烷氧基環烷基、烷氧基雜環烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜 芳基、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、烯氧基、炔氧基、環 烷氧基、環烯氧基、雜環烷氧基、雜環烯氧基、芳氧基、 苯氧基、苄氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、雜 芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷氧基、胺 基、烷基胺基、醯基胺基、胺基烷基、芳基胺基、磺醯基 胺基、亞磺醯基胺基、磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、 胺基磺醯基、亞磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、 胺基亞磺醯基胺基烷基、-COOH、-COR5、-C(0)0R5、 CONHR5 - NHCOR5 - NHCOOR5 - NHCONHR5 > C(=NOH)R5 --SH、-SR5、-OR5及醯基。 ’’鹵素n代表氣、氟、溴或碘。 除非另有說明，否則作為一基團或一基團之部分的”烷基 ”係指直鏈或支鏈脂族烴基，較佳為Cl_Cl4烷基，更佳為 Ci-C1G烷基，最佳為Ci-Cr合適直鏈及支鏈匚^!^烷基取代 基之實例包括甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、第 二丁基、第三丁基、己基及類似基團。 97093.doc -50- 200530166 除非另有規定，否則，’烷基胺基”包括單烷基胺基及二烷 基胺基。”單烷基胺基”意謂_NH_烷基，，，二烷基胺基，，意謂 -N(烷基L，其中烷基如上所界定。烷基較佳為烷基。 除非另有規定，否則，，芳基胺基”包括單芳基胺基及二芳 基胺基。單芳基胺基意謂式芳基NH-之基團，二芳基胺基意 謂式（芳基2)N-之基團，其中芳基如本文所界定。 "醯基"意謂R-C(=0)-或G-C(=S)-基團，其中R選自如本文 所述之芳基、雜芳基、烧基、環烧基、雜環燒基、芳基烧 基及雜芳基烧基。G可進-步經取代。酿基之實例包括乙酿 基、苯甲醯基、苯基乙醯基。 作為一基團或一基團之部分的”烯基”表示含有至少一碳· 碳雙鍵之脂族烴基，其可為錢或支鏈，較佳在财/有 2-U個碳原子，更佳具有2_12個碳原子，最佳具有μ個碳 原子。該基團可在正鏈中含有複數個雙鍵，且各取向獨立 駐或例示性烯基包括（但不限於）乙稀基及丙稀基。 "烷氧基”係指-〇·烷基，其中烷基如本文所界定。烷氧基 :佳為Cl-C6院氧基。實例包括(但不限於)甲氧基及乙氧 基0 埽氧基"係指-Ο-烯基，其中稀基如本文 烯氧基為以稀氧基。 文所界疋。較佳之 %氧基"係指_〇_块基’其令块基如本文所界定。較佳之 块氧基為Ci-C6炔氧基。 π烷氧基羰基”係指_c(0)-0_烷基， 定。該严其知π 4 τ坑基如本文所界 〆兀土父仏為c烧基。實例 (但不限於）甲氧基 97093.doc -51- 200530166 罗炭基及乙氧基幾基。 ’’Akyl亞磺醯基，’意謂-S(O)-烷基，其中烷基如上文所界 定。烷基較佳為CrG烷基。例示性烷基亞磺醯基包括（但不 限於）甲基亞磺醯基及乙基亞磺醯基。 烧基$頁酿基”係指-S ( Ο) 2 -烧基，其中烧基如上文所界 定。該烷基較佳為(：1-<:6烷基。實例包括（但不限於）甲基磺 醯基及乙基續醯基。 作為一基團或一基團之部分的"炔基"意謂含有碳·碳三鍵 之脂族煙基，其可為直鏈或支鏈，較佳在鏈中具有2 — 14個 碳原子，更佳在鏈中具有2-12個碳原子，最佳在鏈中具有 2-6個碳原子。例示性結構包括（但不限於）乙炔基及丙炔基。 燒基Jk基幾基’’係指烧基胺基-幾基，其中烧基胺基如上 文所界定義。 ’，胺基醯基”係指式 _C(〇HCH2)m-(CH)(NR6R7)-(CH2)
R6 ’其中R6及R7如上文所界定，m&n為選自〇至6之整數 作為一基團或一基團之部分的”芳基”表示：⑴視情況〗 取代之單環或稠合多環芳族碳環（具有均為碳的環原子: 環結構），較佳每環具有5至12個原子，芳基之實例包括 基、萘基及類似基團；（ii)視情況經取代之部分飽和雙環: 族碳環部分，其中苯基及c5_7環烧基私7環稀基共同^ 以形成環狀結構，諸如四氫萘基、節基或二氫節基。該: 基可經一或多個取代基取代。當芳基環為二價時， 申請案中稱為”伸芳基”。 > ’’芳基烯基"意謂芳基-稀基-基團’其中該芳基及烯基如〕 97093.doc -52- 200530166 所述。例示性芳基烯基包括苯基烯丙基。 芳基烷基”意謂芳基-烷基-基團，其中該芳基及烷基如前 所述。較佳之芳基烷基含有c〗-5烷基部分。例示性芳基烷基 包括苄基、苯乙基及萘甲基。 除非另外指定，否則"環烷基"係指飽和或部分飽和單環 或稠合或螺多環碳環，每環較佳含有3至9個碳，諸如環丙 基、環丁基、環戊基、環己基及類似基團。 以上對烷基及環烷基取代基之討論亦適用於其它取代基 之烷基部分，諸如（不限於）烷氧基、烷基胺、烷基酮、芳基 貌基、雜芳基烧基、烧基磺醯基及烷基酯取代基及類似基 團之烷基部分。 %烧基烧基思§胃壞烧基-烧基_基團，其中該環烧基及烧 基部分如前所述。例示性單環烷基烷基包括環丙基甲基、 環戊基甲基、環己基甲基及環庚基甲基。 •’雜環烷基"係指含有至少一選自氮、硫、氧之雜原子（較 佳為1至3個雜原子）的環。各環較佳為3至4員，更佳4至7 員。合適雜環烷基取代基之實例包括吡咯啶基、四氫吱喊 基、四氫硫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫哌喃 基、嗎琳基、1，3-一氮環庚燒（1，3-diazapane)、1，4_二氮環 庚烧、1，4-氧氮環庚院及ι，4-氧硫環庚烧。 ”雜環烯基”係指上述雜環烷基，但其含有至少一雙鍵。 雜環烧基烧基’’係指雜環统基-烧基，其中該雜環燒基及 烷基部分如前所述。例示性雜環烷基烷基包括（2•四氫呋喃 基）f基、（2-四氫硫呋喃基）甲基。 97093.doc -53, 200530166 雜烧基係、和直鏈或直鏈烧基，較佳在鍵中具有2至⑷固 碳原子，更佳在鏈中具有2錢個碳原子，其中該等碳原子 中之一或多個碳原子已由選自S、〇&N之雜原子置換。例 示性雜烧基包括烧基趟、第二及第三烧基胺、烧基硫及類 似基團。 ”環烯基”意謂視情況經取代之非芳族單環或多環環系 統，其含有至少-碳-碳雙鍵，且較佳每環具有5_10個碳原 ^。例示性單環環烯基包括;衷戍稀基、環己婦基或環庚 烯基。該環烯基可經一或多個取代基取代。 雜芳基’’係指單環或稠合多環芳族雜環（較佳具有一含有 一或多個選自S、0及>1之雜原子之5至1〇員芳族環的環結 構）。典型雜芳基取代基包括呋喃基、噻吩基、吡咯、咄唑、 三唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、異噁唑基、吡嗪、吲哚、 苯幷咪唑及類似基團。當雜芳基環為二價時，其在本申請 案中稱為’’雜伸芳基”。 "雜芳基烷基”意謂雜芳基-烷基基團，其中該雜芳基及烷 基如前所述。較佳之雜芳基烷基含有低碳數烷基部分。例 示性雜芳基烷基包括吡啶基甲基。 作為基團之”低碳數烷基"意謂（除非另有指定）脂族烴 基，其可為直鏈或支鏈，且在鏈中具有丨至6個碳原子，更 佳具有1至4個碳，諸如甲基、乙基、丙基（正丙基或異丙基） 或丁基（正丁基、異丁基或第三丁基）。 ’·磺醯基”意謂R-S〇2_基團，其中R選自如本文所述之芳 基、雜芳基、烷基、環烷基、雜環烷基、芳基烷基及雜芳 97093.doc -54- 200530166 基烷基。G可進一步經取代。磺醯基之實例包括甲磺醯基、 苯磺醯基、4-甲基苯磺醯基、萘磺醯基及類似基團。 應瞭解，式I之化合物以及式2至21^之化合物族中包括異 構體形式，包括，，E”或，，Z”組態異構體或E&z異構體之混合 物形式之非對映異構體、對映異構體、互變異構體及幾何 異構體。亦應瞭解，一些異構體形式（諸如非對映異構體、 對映異構體及幾何異構體）可藉由物理及/或化學方法由熟 習此項技術者進行分離。 一些發明化合物可作為單一立體異構體、外消旋體及/或 對映異構體及/或非對映異構體之混合物存在。所有該等單 一立體異構體、外消旋體及其混合物欲涵蓋在所描述並主 張之本發明主題之範疇内。 此外，式I奴涵蓋（可適用）該等化合物之溶劑化及非溶劑 化形式。因此，各式均包括具有所示結構之化合物，包括 水合以及非水合形式。 除了式I之化合物外，各實施例之HDAC抑制劑包括該等 化合物之醫藥學上可接受之鹽、前藥及活性代謝物、及該 等代謝物之醫藥學上可接受之鹽。 術語"醫藥學上可接受之鹽”係指保持以上所識別之化合 物之所要生物活性的鹽’且包括醫藥學上可接受之酸加成 鹽及驗加成鹽。式I之化合物的合適的醫藥學上可接受之酸 加成鹽可自無機酸或有機酸製備。該等無機酸之實例為鹽 酸、硫酸及磷酸。合適有機酸可選自脂族、環脂族、芳族、 雜環羧酸及石黃酸類有機酸，其實例為甲酸、乙酸、丙酸、 97093.doc -55- 200530166 琥轴酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、擰檬 酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、烷基磺酸、芳基磺酸。式I 之化合物的合適的醫藥學上可接受之鹼加成鹽包括自經、 鈉、鉀、鎂、鈣、鋁及鋅製備之金屬鹽，及自諸如膽鹼、 二乙醇胺、嗎啉之有機鹼製備之有機鹽。有機鹽之其它實 例為··銨鹽、季鹽，諸如四甲基銨鹽；胺基酸加成鹽，諸 如與甘胺酸及精胺酸形成的鹽。有關醫藥學上可接受之鹽 的額外資訊可在Remington’s Pharmaceutical Sciences(第 19 版，Mack Publishing Co.，Easton，PA 1995)中找到。在藥 劑為固體之情況下，熟習此項技術者應瞭解，發明化合物、 藥劑及鹽可以不同晶形或多晶形存在，所有該等形態均欲 涵蓋在本發明及特定式之範疇内。 π前藥”意謂可藉由代謝方法（例如，藉由水解、還原或氧 4匕）活體内轉化為式I之化合物的化合物。例如，含有經基之 式I之化合物的酯前藥可藉由水解活體内轉化為母分子。含 有經基之式（I)之化合物的合適酯為（例如）乙酸酯、檸檬酸 酉旨、乳酸_、酒石酸醋、丙二酸g旨、草酸g旨、水揚酸_、 丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲 基-雙-β-經基萘酸酯、gestisates、經乙基石黃酸g旨、二對甲苯 醯基酒石酸酯、曱磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對甲苯 磺酸酯、環己基胺基磺酸酯及奎尼酸酯。作為另一實例， 含有叛基之式I之化合物的醋前藥可藉由水解活體内轉化 為母分子。（酯前藥之實例為彼等由F. j. Leinweber，Drug 1^1&1^1^8.，（18:379，1987年）所描述之酯前藥）。 97093.doc •56- 200530166 ::的hdac抑制劑包括彼等具有5 _或更小之％。值 的抑制劑。 予㈣之化合物可藉由任何可接受之經腸投 于棋式（諸如經口或首腺、忠益山 次置腸）或精由非經腸投予模式（諸如皮 =肌肉内、靜脈内及皮内途徑）來達成。注射可為大丸劑 或猎由持續或間歇灌注。活性化合物通常以足以將治療有 ΪϋΓ傳遞給患者的量包括在醫藥學上可接受之載劑或稀 ,, 在各種實施例中’抑制劑化合物可具選擇性毒性， 或對快速增生細胞（如癌腫瘤）比對正常細胞更具毒性。 術-〜療有效！ ”或"有效量”係足以實現有益或所要臨 床結果之量。有效I i _ ^ 、 一或夕：人投予來投予。有效量通 吊足乂減輕、改善'穩定、倒轉、減緩或延遲疾病狀況的 進：。治療有效量可容易地藉由熟練從業者使用習知技術 ：由力員似U中所獲得的觀察結果來確定。在確定有效 里犄’要考慮大量因素，包括患者之種類、其大小、年齡、 王體健康、所涉及之特定疾病、疾病之程度或嚴重性、個 別患者之反應、所投予的特定化合物、投予模式、該化合 物可用丨生所選劑量服法、其它藥物的使用及豆它 相關情況。 /' 在使用本發明之化合物時，其可以使該化合物生物上可 用的任何形式或模式投予。熟習製備 调配物之技術者可容 胃tM見所選化合物的特定特徵、待治療之病狀、待治療之 病狀的階段及其它相關情況選擇合適的投予形式及模式。 吾人請讀者丧圭* u . 夕 niingtons Pharmaceutical Sciences(第 19 97093.doc -57- 200530166 版，Mack Publishing C〇 nQ〇〇、、 本發明之化合物可單 載劑、稀釋劑或賦形劑組合’樂學上可接受之 本發明之化合物本身有效時，:Γ合物之形式投予。當 可接受之鹽的形式進行投予 成〇梁予上 更易处曰日目+ 口為该專形式通常更穩定、 更易、、、口日日且具有增加的溶解性。 然而，該等化合物通常以視 華组人物之报★祜田 赘仅予杈式進仃调配的醫 二式使用。因此，在另-實施例中，本發明提 1、種G括式（1)之化合物及醫藥學上可接 ^ 木予上J接文之载劑、稀釋 Μ或賦形劑之醫藥組合物。該等 知之方法製備。 认“物係以此項技術中熟 在其它實施例中，本發明提供一種包含一或多個以一或 多種本發明之醫藥組合物成分填充之容器的醫藥包或套 組。可在此類包或套組中發現一具有單位劑量之該⑷藥劑 的容器。料套組可包括一包含有效藥劑之組合物，其為 可在使用前進一步稀釋之濃縮物（包括凍乾組合物），或當小 瓶可包括-或多個劑量時，其可以使用濃度提供。便利：， 在套組中，可於多個無菌小瓶中提供多個單一劑量以使醫 師可直接使用該等小瓶，其中該等小瓶將具有所要量及濃 度之藥劑。與該（等）容器關聯可為各種書面材料，諸如使用 說明或調節醫藥品或生物產品之製造、使用或銷售的政府 機構所規定形式之公告，該等公告反映人類投予之製造、 使用或銷售機構的批准。 本發明之化合物可與一或多種額外藥品組合使用或投 97093.doc -58- 200530166 予，該（等）額外藥品包括化學治療藥品或hdac抑制劑藥品 或程序（如外科手術、放射線療法），以治療所提及之病 疾病。該等組分可在相同調配物或單獨調配物中投予。 單獨調配物投予’則本發明之化合物可與其它藥品相 知或同時投予。 矛' 了此與4多種包括化學治療藥品或抑制劑藥 :之額外藥物組合投予外，本發明之化合物可在組合治療 使用。當這樣做時，該等化合物通常互相組合投予。因 此’本發明之化合物中的一竣 制… ”的次夕種化合物可同時(作為組合 、背丨）或相繼投予以達成所要效果。去 、w τ π 不田母一化合物之治療概 :二同：使得兩種藥物之組合效果提供改良的治療結果 4 ’尤其需要這樣。 用於非經腸注射的本發明之醫藥組合物包含醫藥學上可 =無菌含水或不含水溶液、分散液、懸浮液或乳液以 == 前重新構成為無菌可注射溶液或分散液 :…、末。5適含水及不含水載劑、稀釋劑、溶劑或媒 劑之實例包括水、乙醇、多元㈣諸如M j #、响斯苷油、丙二醇、聚乙 ::及類似物)及其合適混合物、植物油(諸如撖檀油)及可 物^之有機醋（諸如油酸乙自旨）。適當流動性可藉由使用塗層 物貝(啫如卵磷脂)、藉由在分散液情況下 及藉由使用界面活性劑來保持。 ’、' 而米子尺寸 該等組合物亦可含有佐劑’諸如防 劑及分散劑。微生物作用之防止可:括漏潤劑、乳化 及抗真菌劑來確保，例如對氧苯甲；二各種抗細菌劑 4 Τ敗0日、虱丁醇、苯酚山 97093.doc -59. 200530166
梨酸及類似物。亦需I 、 、 要匕括等滲劑，諸如糖、氣化鈉及類 似物。可/主射醫藥形態之延長吸收可藉由包括延遲吸收之 試劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。 μ而要為了更有效分佈，可將化合物併入緩慢釋放或 目‘傳遞系統中’諸如聚合物母質、脂質體及微球體。 可/主射"周配物可藉由(例如)穿過保留細菌之過濾器過 心或藉由併入可在使用前溶解或分散於無菌水或其它無 菌可’主射71貝中之無菌固體組合物形式之殺菌劑進行殺 菌0 用於經口投予之固體劑型包括膠囊、錠劑、藥丸、散劑 及顆粒。在該等固體劑型中，活性化合物與以下物質混合： 至少-醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如檸檬酸 納或碟酸二妈；及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、 庶糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)膠著劑，諸如羧甲基 纖維素、褐藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糠及阿拉 伯樹膠；c)保濕劑，諸如甘油；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸 鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、褐藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉； e)溶液阻滯劑，諸如石蠟；f)吸收加速劑，諸如第四銨化合 物；g)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；…吸收劑， 諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸約、 硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉；及其混合物。 在膠囊、錠劑及藥丸情況下，該劑型亦可包含緩衝劑。 亦可在使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇及類 似物作為賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中採用類似類型之 97093.doc -60- 200530166 固體組合物作為填充劑。 錠劑、糖衣藥丸、膠囊、藥丸及顆粒之固體劑型可製備 成具有塗層及殼’諸如腸塗層及醫藥調配技術中熟知之其 它塗層。其可視情況含有乳濁劑，且亦可具有一組合物:、 其僅或優先在腸道之特定部分（視情況）以延遲方式釋放該 (等）活性成分。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及 蠟。 、 右需要且為了更有效分佈，可將化合物併入緩慢釋放或 目標傳遞系統中，諸如聚合物母質、脂質體及微球體。 該等活性化合物亦可為與（若合適）一或多種上述賦形劑 一起封入微膠囊之形式。 用於經口投予之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、 溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了活性化合物外，液體劑 型可含有：此項技術中常用之惰性稀釋劑，例如水或其它 浴劑，增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、 乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、丨，^丁二醇、二甲 基曱醯胺、油（尤其是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、 撖欖油、蓖麻油及芝麻油）、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇 及山梨糖醇之脂肪酸酯；及其混合物。 除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤 劑、乳化及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。 除了活性化合物外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧某 化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及山梨聚糖酯、微晶纖 維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂及黃耆膠、及其混人物。 97093.doc -61 - 200530166 用於直腸或陰道投子夕彡人 “义 組合物較佳為栓劑，其可藉由.、3 合本發明之化合物盥人摘的非μ ώ 』糟由此 /、口、的非刺激性賦形劑或載劑（諸如 可可油、4乙二醇或栓劑蠛）來製備，其在室溫下為 但在體溫下為液f而在直腸或陰道腔内融化並釋放 活性化合物。 本發明之化合物的局部投予劑型包括散劑、貼片、噴霧 軟；^及吸入劑。活性化合物在無菌條件下與醫藥學上 可接受之載劑及任何可能需要的所需防腐劑'緩衝劑或推 進劑混合。 較佳劑量在每天約0.01至300 mg每公斤體重之範圍内。 更佳劑量在每天〇，1至10〇111§每公斤體重、更佳每天〇 2至肋 mg每公斤體重、甚至更佳每天〇2至5〇 mg每公斤體重之範 圍内。適當劑量可每天以多個子劑量投予。 如以上所討論，所揭示之實施例之化合物抑制組蛋白脫 乙醯基酶。組蛋白脫乙醯基酶之酶活性可使用已知方法來 量測[Yoshida M.等人，J. Biol. chem·，265，17174 (1990); J. Taunton等人，Science 1996 272 : 408]。在某些實施例中。
組蛋白脫乙酸基酶抑制劑影響及/或降低細胞中多於一種 組蛋白脫乙醯基酶之活性，該等組蛋白脫乙醯基酶可來自 同一類組蛋白脫乙醯基酶或不同類組蛋白脫乙醯基酶。在 一些其它實施例中，組蛋白脫乙醯基酶抑制劑主要影響及/ 或降低一種組蛋白脫乙酸基酶之活性，例如屬於I類Hd A C 酶之 HDAC-1、HDAC-3 或 HDAC-8[De Ruijter A.J.M·等人， Biochem· J· ’ 370，737-749 (2003)]。某些較佳組蛋白脫乙 97093.doc -62- 200530166 血病、牛皮癖及血管再狹窄。在其它實施例中，本發明中 之化合物可用來治療前期癌病狀，包括骨髓發育異常、子 宮内膜發育異常及子宮頸發育異常。 此外，本文所揭示之各種實施例的化合物可用於治療神 經退化性疾病及發炎性疾病及/或免疫系統病症。 醯基酶抑制劑為彼等影響及/或降低涉及腫瘤形成之組蛋 白脫乙醢基酶的活性之抑制劑，且該等化合物可用奸療 增生性疾病。料細胞增生性紅‘錢的實例包括癌症 (包括任何轉移癌）、牛皮癬及平滑肌細胞增生性病症，諸如 血管再狹窄。發明化合物尤其可用於治療腫瘤，諸如乳癌、 :腸癌、肺癌、印巢癌、前列腺癌、頭及/或頸癌，或腎、 胃、胰腺癌及腦癌以及血液科惡性疾病，諸如淋巴瘤及白 血病。此外’發明化合物可用於治療其它化學療法治療難 以治癒之增生性疾病；且可用於治療高增生病狀，諸如白 該病症較佳選自由下列疾病或病症組成之群：癌症、發 炎性疾病及/或免疫系統病症（例如，風濕性關節炎、全身性 紅斑狼瘡)、血官纖維瘤、心血管疾病、纖維變性疾病、糖 尿病、自身免疫疾病、慢性及急性神經退化性疾病（如亨廷 頓氏病、帕金森氏病、神經組織破壞）及感染性疾病（如真 囷、細菌及病毒感染）。在另—實施例中，該病症為增生性 病症。 本發明之組蛋白脫乙醯基酶抑制劑具有顯著的抗增生效 果，且促進分化，例如G1或G2相中之細胞週期停滯，且誘 導細胞〉周亡。 97093.doc -63- 200530166 脫乙酿基酶抑制劑之合成 :發明之化合物可使用以下所描述之反應途徑及合成方 /、 ^員技術中可用之技術使用易得之起始物質來製 備。下列實例中詳細描述了特定實施例之製備，但技工將 瞭所述化學反應可容易地調適成製備各實施例之大量 ，、匕4 Μ。例如，非例示性化合物之合成可藉由對於熟習 :項技術者而言顯而易見之修正來成功執行，例如藉由適 當保濩干擾基團、藉由變為此項技術中已知之其它合適試 劑、或藉由對反應條件進行f規修正。有機合成中合適保
Greened P. G. M. Wuts^ Protective Groups in Organic Synthesis(f , Wiley^InterScience ^ 1999年）中找到。或者，可認為本文所揭示或此項技術中已 知之其它反應具有製備各實施例之其它化合物的適用性。 可用於合成化合物之試劑可根據此項技術中已知之技術 獲得或製備。 在以下所描述之實例中，除非另有說明，否則下列描述 中之所有溫度均為攝氏度，且除非另有說明，否則所有份 及百分比均以重量計。 各種起始物貝及其它試劑購自商業供應商，諸如Aldrich
Chenncal Company 或 Lancaster Synthesis Ltd·，且除非另有 況月否貝丨其未經進一步純化即使用。四氫吱喃（thf)及 N，N 一甲基甲醯胺（DMF)購自Alddch的，且原樣 使用。除非另有說明，否則所有溶劑均係藉由使用此項技 術中之標準方法進行純化。 97093.doc -64- 200530166 下述反應係在氮、氬之正壓下或用乾燥管於周圍溫度（除 非另有說明）下在無水溶劑中進行，且反應燒瓶配有橡膠隔 片以經由注射器引入基質及試劑。玻璃器皿經烘箱乾燥及/ 或加熱乾燥。分析薄層層析法係在玻璃支持之矽膠6〇F254 板（E Merck (0.25 mm))上進行，且以適當溶劑比（v/v)進行 溶離。反應係藉由TLC檢定，且根據對起始物質之消耗的 判斷來終止。 TLC板係藉由UV吸收或以藉由熱量活化之對茴香醛噴霧 試劑或磷鉬酸試劑（Aldrich Chemical，20重量％，於乙醇 中）、或藉由在碘腔室中著色來可視化。處理通常係藉由以 反應溶劑或萃取溶劑使反應體積加倍且然後使用萃取體積 之2 5體積％以所指示之水溶液洗務來完成（除非另有說 明）°在無水硫酸納上乾燥產物溶液，然後過濾，且在旋轉 式蒸發器上於減壓下蒸發溶劑，注意溶劑在真空中移除。 除非另有說明，否則急驟管柱層析[Still等人，j· 0rg. Chem.， 43，2923(1978)]係使用E Merck級急驟矽膠（47-61 mm)及約 20:1至50:1之石夕膠：粗物質比進行。在指示壓力或周圍壓力 下進行氫解。 藉由使用C18管柱（5 um，21.2x150 mm)於20 mL/min之流 速及5至95% CH/N+O.l% TFA(三氟乙酸）之線性梯度下經 18分鐘操作逆相預備HPLC (RPHPLC)。藉由使用Cl8管柱（5 um，19x50 mm)於 30 mL/min之流速及 5至 95% ς：ίί3(：Ν+ 〇·〇5% TFA之線性梯度下經9分鐘操作依質量而定之高產出 (逆相HPLC)純化系統（ΗΤΡ)。將含有所要產物之溶離份束乾 97093.doc -65- 200530166 或在真空下蒸發至乾燥以提供乾燥化合物，或將其蒸發以 移除揮發性有機溶劑，然後以有機溶劑萃取（通常使用乙酸 乙酯或二氯甲烷，若需要，亦可調節水溶液之pH值以得到 游離驗、酸或中性化合物）。 於400 MHz下操作之Bruker AV400儀器上記錄1H NMR光 譜，且記錄於100 MHz下操作時之13C-NMR光譜。所獲得之 NMR光譜為CDC13溶液（以ppm報導），其中使用氣仿作為參 考標準（7.26 ppm及77.00 ppm)，適當時使用CD3OD (3·3及 49.3 ppm)、DMSO-d6(2.50及39.5 ppm)、或内部四甲基石夕烧 標準（O.OOppm)。需要時，使用其它NMR溶劑。當報導峰多 重性時，使用下列縮寫：s=單峰，d=雙峰，t=三峰，m=多 峰，b或br=加寬，dd=雙重雙峰，dt=雙重三峰，tt=三重三 峰。偶合常數（若給定）以Hertz報導。 使用LC-MS以ESI或APCI獲得質譜。所以熔點未經校正。 所有最終產物均具有大於90%之純度（藉由於220 nm及 254 nm波長下之HPLC)。 下列實例欲說明所揭示之實施例，且不應將其視為是對 其之限制。彼等以下所揭示之化合物以外的額外化合物可 使用下述反應方案或其適當變體或修正來製備。 合成 方案1說明用於製備式（I)之化合物的程序，其中 RkRlH，M=S(0)2或 C = 0 : 97093.doc -66- 200530166
G
Q—N
M N - I R2
式(I) 在方案1中，R為連接部分或等於對式（2)所界定之 -B-A-Z-L-’ Rn為R少一個CH〗，R11為Ci_C6烧基或节基，R21 為R2少一個CH2，且R2如對式（1)所界定。 方案1
NH2OH HCI, NaOMe/MeOH
Ό 〇 Ο 〇^ΝΛΝ-G Η /
ΗΝ—ΟΗ 〆 Π Ν (8) R2 (9) Η 在方案1中之中間體（2)可藉由以下方法製備：（i)以R2X R2 - ΟΗ 97093.doc -67- 200530166 (3a，X為鹵基，例如Γ、Br、Cl·或好的脫離基）烷化胺（2a); 或（ii)以醛（3b)還原胺化胺（2a);或（出）以胺R2NH2 (3c)還原 胺化醛（2b)。 磺醯脲連接之羥肟酸（8)之合成 方案1 ·使胺（2)或胺（2a，R2==H)與異氰酸磺醯基酯（4)反 應，得到磺醯脲（6)，隨後藉由以羥基胺胺化該酯而使磺醯 脲（6)轉化為羥肟酸（8)。 磺醯脲連接之羥肟酸（8)亦可藉由方案2中描述之合成途 徑來合成。R12為保護基團；實例為苄基、2,各二甲氧基_苄 基、四氫-旅喃-2-基及第三丁基-二甲基-甲石夕烧基。 方案2
酉旨（6)水解為酸（6a)。隨後藉由方法a或方法b使該酸轉化為 羥肟酸（8)。 方法A:⑴藉由在中性條件下（例如，ph3p與cBr4、或2,4,6-二氯-[1，3,5]三嗪）以C1COCOC1或S0C12*其它試劑處理，使 5亥酸轉化為酸性氣化物；或（ii)藉由以氯甲酸異丁 g旨處理， 97093.doc -68- 200530166 使該酸轉化為活性酯；（iii)使該酸性氣化物或活性酯與羥基 胺或0-保護羥基胺[例如，〇-苄基羥基胺、〇_(2,4-二甲氧基 -苄基）-羥基胺、〇，N-雙-(2,4-二甲氧基-苄基 >羥基胺、〇·(四 氫-哌喃-2-基）-羥基胺、〇_(第三丁基_二甲基-甲矽烷基）_羥 基胺]反應，得到羥肟酸或CM呆護羥肟酸，其中保護基團隨 後藉由文獻中已知之方法移除，例如藉由氫解移除苄基， 或藉由酸裂解以裂解酸不安定保護基團。 方法B :藉由偶合劑使該酸與羥基胺或〇-保護羥基胺 (R12ONH2)偶合，然後藉由文獻中已知之方法移除保護基 團。 醯基脲連接之羥肟酸（9)之合成 醯基脲連接之羥肟酸（9)可藉由類似於彼等用於合成磺醯 脲連接之羥肟酸（8)的方法合成。 方案1:使胺（2)或胺（2a，R2=H)與異氰酸醯基酯（5)反應， 得到醯基腺（7)，P遺後藉由以Μ基胺胺化該g旨使隨基脈⑺ 轉化為羥肟酸（9)。 醯基脲連接之羥肟酸（9)亦可藉由方案3中所描述之方法 合成。 97093.doc -69- 200530166 方案3
(9) 此外，磺醯脲連接之羥肟酸及醯基脲連接之羥肟酸（9) 亦可藉由方案4中所描述之合成途徑合成。使用〇_保護羥肟 酸起始物質胺（2c)或酸（2d)來製備〇-保護經將酸中間體 (2P)，隨後使其轉化為相應磺醯脲（8a)及醯基脲（9約。在移 除保護基團後，獲得磺醯脲（8)及醯基脲（9)。 97093.doc 70- 200530166 方案4
R12之去保護 方案5說明用於製備式（I)之化合物的程序，其中， M=S(0)2。R13選自 R11 或 R12。 由於石夤酸脲（6)之酸性’ r3基團可藉由以R3x (xy、 或Cl )烧化6或藉由在Mitsunobu反應條件下與r3qh反應來 引入。產物（6b)可藉由使用方案卜⑷中之（8)所述之^目似 條件轉化為羥肟酸（8b)。 97093.doc -71 » 200530166 方案5
R2 (10)
NH2OH ( R13 = pi 或 h 或 HMRi3 = Ri2) 給定下列製備及實例以使熟習此項技術者能夠更清楚地 理解並實踐本發明之主題。不應將其視為限制本發明之範 疇，而僅僅具有說明性及代表性。 中間體1 製備6-[3-(苯石黃酿基）脈基]-己酸甲酉旨
在CH2C12(5 mL)存在下，向6-胺基-己酸甲酯鹽酸鹽（〇1〇 g，0.5 mmol)、二乙胺（0·12 g，1.2 mmol，〇17 mL)及 DMAP(0.06 g，0·05 mmol)之混合物添加異氰酸苯基磺醯基 醋（0.12 g，〇·6 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物4天。以水 (10 mL)稀釋反應混合物，並以CH2C12(3xl〇社）萃取。在 MgSCU上乾燥組合有機萃取物，過濾且在真空中移除溶 劑。以CH2Cl2中之i- i 0% Me0H層析（二氧化石夕）粗殘餘物了 得到呈無色油狀之6-[3-(苯磺醯基）脲基]_己酸甲酯（〇 i g， 〇·3 mmol，5 8%)，其一經靜置即固化。 97093.doc -72- 200530166 !H NMR (CDC13) δ 7 Qc ^
• 、7·89 (2H，m)，7.66-7.53 (3H，m)， 3.67 (3H，s)，3.22 (2H。T ，l J = 6.9 Hz)，2.29 (2H，t，J=7.4 Hz)， 1.62 (2H，m，J = 7_4 Hz) , r ’ ·50 (2H，m，J=7.4 Hz)及 1.31-1.27 (2H，m)。 中間體2 製備4-[3-(甲苯-4-磺 §|基）脲基甲基-苯甲酸 甲酯
如以上中間體1中所流 / 之進行，但使用合適起始物質。產 率：67%。亮黃色固㈣.τ 體，LC_MS (ESI，正模式）m/z 363 ([M+H] + )。 咕 NMR (DMSO-d6) δ 1〇·78 (bs，1H)，7 85 (d，2h，j=8 2 Hz)， 7.78 (d, 2H, J=8.2 Hz)5 7.40 (d, 2H5 J=8.0 Hz)? 7.23 (d, 2H, J=8.1 Hz), 4.22 (d5 2H? J=5.9 Hz)5 3.84 (s3 3H), 2.40 (s5 3H)〇 中間體3 製備6-(3_苯甲驢基-脲基）_己酸甲酯
在CH2Cl2(2mL)存在下，向6-胺基-己酸甲酯鹽酸鹽（〇·〇5 g，0.27 mmol) ' 三乙胺（0.069 g，〇·6 mmol，0.096 mL)及 DMAP (0·03 g，0·027 mmol)之混合物添加異氰酸苯甲醯酯 (0.048 g，0.3 mmol)。於室溫下檀拌反應混合物4天。以水 97093.doc -73- 200530166 (10 mL)稀釋反應混合物，並以CH2C12 (3x10 mL)萃取。在 M g S Ο4上乾無組合有機卒取物’過遽並在真空中移除溶 劑。以CHWl2中之1-10% MeOH層析粗殘餘物，得到呈無色 油狀之6-(3-苯甲醯基·脲基）-己酸甲酯（0.087 g，〇.2 mmc)1 , 定量產量），其一經靜置即固化。 lH NMR (CDC13) δ 8.66 (br s5 2H), 7.89-7.87 (m5 2H)5 7·62_7·48 (m，3H)，3.67 (s，3H)，3.39 (q，2H，J=7.〇 Hz)，2.33 (t，2H，J=7.4 Hz)，1.70-1.60 (m，4H)及 1.45-1.40 (m，2H)。 大規模 在CH2 eh (10 mL)存在下，向6 -胺基-己酸甲酯鹽酸鹽
(0.363 g，2.00 mmol)、三乙胺（〇·5 58 mL，4.00 mmol)及 DMAP (0.024 g，0·20 mmol)之混合物添加異氰酸苯甲醯酯（〇276 mL，2.20 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物6 h。向反應混 合物添加鹽水，並以二氣曱烧中之10%甲醇萃取。乾燥萃 取物，將其濃縮，並藉由逆相預備HPLC純化，得到6-(3-苯甲醯基-脲基）-己酸甲酯（0.459 g，79%)。 中間體4 製備6-(3-苯曱醯基-脲基）-己酸
向6·(3-苯曱酸基-脲基）-己酸甲酯（0.043 g，0.14 mmol)於 乾燥 MeOH (2 mL)中之溶液添加NH20H.HC1 (0.015 g，0.2 mmol)，接著添加 NaOMe (0.08 mL，5 ·38M，0.4 mmol)。於 97093.doc -74- 200530166 室溫、氮下攪拌反應混合物2小時，然後以乙腈稀釋，並在 真空中移除溶劑。藉由質量誘導之HTP純化粗殘餘物。未 獲得羥肟酸，但獲得相應6-(3-苯甲醯基-脲基）-己酸，其為 白色鬆軟固體。 !H NMR (DMSO-d6) δ 10.6 (1H5 s), 8.60 (1Η? bs), 7.92-7.90 (2Η，m)，7.58-7.55 (1Η，m)，7.47-7.43 (2Η，m)，3·20-3·15 (2H，m)，2.16 (2H，t，J=7.3 Hz)，1·52-1·42 (4H，m)及 1.30-1.24 (2H，m) 〇 中間體5 製備4-(3-苯甲醯基-脲基甲基）-苯曱酸甲酯
向4-胺基甲基-苯甲酸甲酯鹽酸鹽（0.425 g，2.11 mmol)、 三乙胺（0.60 mL，0.4.31 mmol)及 DMAP (0.020 g，0· 16 mmol) 於CH2Cl2 (10 mL)中之溶液添加異氰酸苯甲醯酉旨 (Sigma-Aldrich，90%純度，0.413 g，0.2.53 mmol)。於室 溫下擾拌反應混合物2 · 5 h，並蒸發至乾燥。向白色殘餘物 添加水’過濾、且以水（χ4)洗)條固體並乾燥。獲得4-(3-笨甲 醯基-脲基曱基）-苯曱酸曱酯，其為白色固體（0.586 g， 89%)。於 25 4 nm下之 HPLC純度：99.7% ; LC-MS (ESI，正 模式）m/z 313 ([M+H]+); 4 NMR (DMSO-d6) δ 9.12 (1H，t，J=5.4 Hz)，8.68 (1H，s)， 8.04 (2H，dt，J=8.4，1.8 Hz)，7.89 (2H，dt，J=8.2，1.6 Hz) 97093.doc -75- 200530166 7.62 (1H，tt，J=7.4, 1·8 Ηζ)，7·50 (2H，t，J=8.0 Ηζ)，7·44 (2H， d，J=8e4 Hz)，4·64 (2H，d，J=6.0 Hz)，3.93 (3H，s)。 中間體6 製備3-(4-{3-苯甲醢基[2-(1 H-°引°朵*"3-基）-乙基]-脲基曱 基}-苯基）-丙烯酸甲_
向3-(4-{[2-(1Η-,哚-3-基）-乙基胺基l·曱基卜苯基）-丙烯 酸甲酯（〇.1〇〇8,〇.30〇111111〇1)、三乙胺（0.063111乙，0.45111111〇1) 及 DMAP (0.004 g，〇·〇3 mmol)於 CH2C12 (3 mL)中之溶液添 加異氰酸苯曱醯酯（90%純度，0.045 mL，0·36 mmol)。於 室溫下攪拌反應混合物22 h，且以乙酸乙酯萃取。乾燥 (以^304)並濃縮萃取物。藉由11丁？純化殘餘物。獲得3-(4-{3-苯曱醯基-1-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-脲基甲基}-苯基）_丙 烯酸甲酯，其為淺黃色固體（0.072 g，50%)。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 482 ([M+H] + ); 4 NMR (DMSO-d6) δ 10.82 (1H，s)，10.25 (1H，bs)，7·83 (2H， d，J=8,l Hz，PhH)，7·74 (1H，d，J=16.0 Hz)，7·61 (1H，t，J = 7.3 Hz)，7.50 (2H，t，J = 7.5 Hz)，7.45 (2H，類似 br d)，7.38-7.35 (1H，br m)，7.31 (1H，d，J=8.1 Hz)，7.10 (1H，類似 bs)，7.02 97093.doc -76- 200530166 (1H，t，J = 7,2 Ηζ)，6·90-6·70 (1H，很寬 s)，6 66 (1H d J=16.0 Hz)，4.69 (2H5 s)，3J3 (3H，s)，3·52 (2H，t，J>7 7 Hz) 2.97 (2H，t，J=7.5 Hz) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 166.7 166 4 154.1(br)，144.2，140.3，136.1，133.2，133.0，132.2 128 5 128.4, 127.9, 127.8, 126.9, 122.9, 120.9, 118.2, 1ΐ8·〇 U7 6 111.4, 110.7, 51.4, 49.5*，49.3*，24·4*(* :很寬及弱峰，藉 由1H-13C HSQC鑒別）。 中間體7 製備8-胺基-辛酸甲酯鹽酸鹽 向100 mL圓底燒瓶添加8·胺基-辛酸（2·116 g，13 29 mm〇1) 及曱醇（50 mL)。在氮下於乾冰/丙酮浴中攪拌並冷卻混合 物。藉由注射器添加SOCl2(1.5 mL，2〇7 mm〇1)，然後移 除乾冰浴，錄室溫下擾拌混合物2·5 h。蒸發該溶液，且 向殘餘物添加二乙醚。過濾固體’並在真空下乾燥。獲得 8胺基-辛g文甲酯鹽酸鹽，其為白色固體7u呂，μ.。 C MS (ESI,正模式）m/z 376([M-C1]+)。4 NMR (DMSO-d6) δ 8.24 (3Η, s, ΝΗ3+), 3.67 (3Η, s, 〇CH3) . 3.00 (2H, m), 2.30 (2H，t，J=7.5 Hz)，l78 (2H，五岭，j=7 3 叫，i 6i ㈣五
峰 J 7.2 Hz), 1.41 (2H, m), 1.39-1.32 (4H, m) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 174.1, 51.4, 39.9, 33.9, 28.6, 27.5, 26.3, 24.7 〇 中間體8 97093.doc -77· 200530166 製備8-[3-(4-甲基苯磺醯基）脲基]辛酸f酯
向8-胺基-辛酸甲酯鹽酸鹽（〇·6〇1 g，2·865 mmol)、三乙 胺（1·0 mL，7.18 mmol)及 DMAP (0.0313 g，0.256 mmol)於 CH2C12 (20 mL)中之混合物添加異氰酸對甲苯績醯基酯 (〇·63 mL，4.12 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物19.5 h。 以IN HC1稀釋反應混合物，並以ch2c12 (1〇〇 mLxl，5〇 mLx2)萃取。在MgS〇4上乾燥組合有機萃取物，過濾並在真 空中移除溶劑。以CHAl2中之2-1〇% MeOH層析（二氧化矽） 粗殘餘物，得到8-[3-(4-甲基苯磺醯基）脲基]辛酸甲酯（〇 g ’ 69%)，其為白色固體。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 371 ([M+H]+)。 咕 NMR (CDC13) δ 8.80 (1H，bs)，7.78 (2H，d，J=8.3 hz) 7.31 (2H，d，J=8.1 Hz)，6·52 (1H，t，J=5.2 Hz)，3.67 (3li ’ 〇CH3)，3·19 (2H，q，J = 6.6 Hz)，2·44 (3H，s，A卜Ch3)，2 (2H，t，J = 7.5 Hz)，1.63-.1.58 (2H，m)，1.48-1.42 (2jj 1.31-1.22 (6H，m) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 174.3，l5l 9’ 144.6, 136.8, 129.6, 127,0, 51.5, 40.2, 34.0, 29.4, 28·9 28 8’ 26.6, 24.8, 21.6。 ’ 中間體9 製備8-[3-曱基-3-(4-甲基苯磺醯基）脲基]辛酸甲酉旨 97093.doc -78- 200530166
向8-[3-(4-甲基苯績醯基）脲基]辛酸甲酯（〇161 g，〇.435 mmol)、K2C03 (0.5 72 g，4·14 mmol)及乙腈（4 mL)之混合物 添加Mel (0.270 mL，4·35 mmol)。於室溫、氮下擾拌反應 混合物17 h。以IN HC1稀釋反應混合物，並以乙酸乙酯萃 取（將NazSzO3添加至水層以還原込）。在MgS04上乾燥組合 有機萃取物，過濾並在真空中移除溶劑。粗殘餘物（〇.166 g) 之1H NMR顯示8-[3-(4-甲基苯石黃酸基）脲基]辛酸甲酯與降 解產物4，N，N-三甲基-苯磺醯胺之莫耳比為3:;1。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 385 ([M+H]+)。 lU NMR (CDC13) δ 7.70 (2Η5 d5 J=8.3 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.5
Hz)，3.66 (3H，s，〇CH3)，3·24 (2H，q，J=5.7 Hz)，3.12 (3H，s， NCH3)，2.43 (3H，s，Ar-CH3)，2.31 (2H，t，J=7.5 Hz)， 1.65-1.60 (2H，m)，1·55-1·51 (2H，m)，1.33-1.26 (6H，m)。 中間體10 製備8-(3-苯甲酿基-脲基）_辛酸甲醋
向8-胺基-辛酸甲酯鹽酸鹽（〇.423 §，2.02 mmol)、三乙胺 (0.56 mL ’ 4.02 mmol)及 DMAP (0.022 g，0.18 mmol)於 CH2C12 (10 mL)中之溶液添加異氰酸苯曱醯酯（90%純度， 0.3 70 g，2·26 mmol)。於室溫下攪拌反應混合物2 h，且向 其添加石夕膠’並經由二氧化矽過濾並以乙酸乙酯洗滌。蒸 97093.doc -79- 200530166 發濾液至乾燥’得到無色油（〇 69l g，l〇6%)，其於室溫、
真空下固化。 AM LC MS (ESI ’ 正模式）m/z 321 ([M+H].)。 lU NMR (CDCIO λ in 、 W 6 1〇·52 (lH，s)，8 92 (1H，（，j=5 6
8.09 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.56 (1H, H ^ t) . 7.45 (2H, t, J=7J
Hz), 3.64 (3H, s, 〇CH3), 3.35 (2H, q, J=6.〇 Hz), 2.29 (2H t (CDCl3) 5 !73,, 168,)154 6} 132 3 i32 〇j 50.9’39.3,33.5，129_〇』.5,28.w^ ， 中間體11
CI 製備7-胺基-庚酸〇甲酯鹽酸鹽 如以上中間體7中> 包知 斤述進仃，但使用合適起始物質（7胺美 -庚酸），製得標題化合物，Α 貝（7·胺基 中間體12 其為白色固體（〇.g，100%)。 製備7-(3-苯甲醯基_脲基）_庚酸甲酯
如以上中《Η)中所料行， 基-庚酸甲酷鹽酸鹽），獲得 —用5適起始物質（7-胺
固化且無需進—步純化即可用於^題化合物，其在真空下 (㈣’正模式）m/z 3〇7 ([μ+ηγ)。—步反應步驟° LC-MS lH 觀尺（CDC13) δ 10.30 (1 8.90 (in, t, 1=5 4 Hz)j 97093.doc -8〇 · 200530166 8.05 (2H, d, J=7.5 Hz), 7.57 (1H, t, J=7〇4 Hz), 7.47 (2¾ d
J=7e6 Hz)，3·65 (3H，s，OCH3)y^ 3.35 (2H，q，J=6.6 Hz)，2 30 (2H，t，J=7.5 Hz)，1.68-1.56 (4H，m)，1.45-1.35 (4H，m) ; i3c NMR (CDC13) δ 173.6，168.1，154.5，132.4，132.0，128 127.6, 51.0, 39.3, 33.5, 28.9, 28.3, 26.1，24·3。 中間體13 製備6-(3-苯基-丙基胺基）-己酸甲酯之鹽
向100 mL燒瓶添加6-胺基-己酸甲酯鹽酸鹽（0.555 g，3 〇6 mmol)、NaBH(OAc)3(0.782 g，3.69 mmol)、3 -苯基-丙駿（〇 47 mL，3.21 mmol)、二氯甲烷（1〇 mL)及三乙胺（0.43 mL，3·〇9 mmol)。超音波處理上述混合物丨min，然後於室溫下授掉 一夜。向反應混合物添加含水Na2C〇3，並以二氣甲燒（x2) 萃取。乾燥萃取物，並藉由逆相預備HPLC純化，得到油狀 標題化合物（0.202 g，30%，按TFA鹽計算）。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 264 ([M+H]+)。 lU NMR (CDC13) δ 11.82 (1Η, s), 8.62 (2H, s5 -NH2+>), 7.26 (2H，t，J = 7.3 Hz)，7·18 (1H，t，J = 7.3 Hz)，7.11 (2H，d，J = 7.0 Hz)，3·64 (3H，s，OCH3)，2.94 及 2.92 (各 2H，重疊，藉由 COSY鑒別），2.63 (2H，t，J=7.5 Ηζ)，2·26 (2H，t，J = 7.3 Hz)， 2.00 (2H，五峰，】=7·6Ηζ)，1.65 (2H，五峰，J=7.5Hz)，1.55 (2H，五峰，j = 7j Hz)，1·33 (2H，m) ; 13C NMR (CDC13) δ 97093.doc -81 - 200530166 173.6，139.2，128 2 Μι ι Λ C1 , i27.75 126.0, 5 1.1，47.3, 47·1，32.9 32.0, 26.9, 25·2, 25.0, 23.4。 ， 中間體14 製備6-[3-苯甲酸基+(3_苯基-丙基）脲基]-己酸甲酯
如以上中間體ίο中所述進行，但使用合適起始物質 苯基-丙基胺基）-己酸甲酯與2 TFA之鹽），藉由逆相預備 HPLC及急驟層析（二氧化矽，於二氣甲烷中之5%甲醇）純化 粗標題化合物，得到膠狀純化合物（0 063 g，43%)。lc_ms (ESI，正模式）m/z 411 ([M+H]+)。 'H NMR (CDC13) δ 8.20 (1H5 bs), 7.78 (2H? bs), 7.54 (1H, t, J=7.4 Hz)，7·43 (2H，t，J=7.6 Hz)，7.24 (2H，d，J=7.2 Hz)， 7.18-7.13 (3H, m)，3·65 (3H，s)，3.36 [4H，m或 3.38 (2H，m) 及 3.36 (2H，m)]，2.64 (2H，t，J=7.4 Hz)，2.30 (2H，t，J=7.4 Hz)，1.96 (2H，五峰，J = 7.4 Hz)，1.66-1.56 (4H，m)5 1.31 (2H， m) ; 13C NMR (CDC13) δ 173.5, 165.8 (br)，153.4 (br)，140.7 (br)，132·7，132.1，128.1，128.0，127.9，127.3，125.6，51.0, 46.9 (br，2xCH2N)，33.4, 32.4, 28·9, 27.1 (br)，25.8, 24·1。 中間體15 製備4·{[2·(1Η-吲哚-3-基）-乙基胺基]-曱基卜苯甲酸甲酯 -82- 97093.doc 200530166
向250 mL燒瓶添加色胺鹽酸鹽（〇·582 g，2.96 mm〇i)、4_ 甲醯基-苯甲酸甲酯（〇·488 g，2.97 mmol)、二氯甲烷（25 mL)、甲醇（10mL)及三乙胺（〇.5〇mL，3 59随〇1)，且於室 溫下攪拌混合物4 h，然後蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於二 氯甲烷（25 mL)中，添加NaBH (OAc)3(〇.8〇5 g，3 8〇 匪〇1)， 並於室溫下攪拌一夜。向混合物添加含水NaHC〇3,以二氣 甲烷（x3)萃取並乾燥（MgSCU)。藉由逆相預備111>1^純化殘 餘物，組合所要溶離份並蒸發以移除有機溶劑。以含水 NaHC〇3中和所得溶液，並以二氯甲烷（χ3)萃取，乾燥 (MgS〇4) ’付到膠狀標題化合物（0.437 g，。LCNMS (ESI，正模式）m/z 3〇9 。 4 NMR (CDC13) δ 8·24 (1H，s)，7·95 (2H，d，卜8·3 Ηζ)，7·59 (1H，d，J=7.9 Hz)，7.32 (3H，由 CHx2 及 CH 重疊，d，J=8.2 Hz)，7.18 (1H，td，J=7.5, 1·1 Hz)，7.10 (1H，td，J=7.5, 1.0 Hz)，6·98 (1H，d，卜2.3 Hz)，3.89 (3H，s)，3.84 (2H，s)， 2·99-2·95 (4H，m) ; 13C NMR (CDC13) δ 166.7, 145.4, 136.0, 129.2，128.3，127.5，127.0，121.6 (兩個 CH 重疊），η8·8, 118.4, 113.3, 11〇·8, 53.0(Ch2N)，51.6(〇Ch3)，48.9, 25.3。 中間體16 製備4-{[(吡啶基曱基）_胺基甲基卜笨甲酸甲酯 97093.doc -83- 200530166
如以上中間體1 5中戶斤诚、隹〜 基甲基）》比咬及！告量乙W仃’ 5適起始物質3_(胺 粗萃取物未經進一步 後， ^純化即用於進一步反應步騾。 LC-MS (ESI，正握彳、/ 杈式）m/z 257 ([M+H]+)。 中間體17 製〇備扣(节基胺基-甲基)_苯甲酸f酯 但使用合適起始物質节基 步純化即用於進一步反應 如以上中間體16中所述進行， 胺。處理後，粗萃取物未經進一 步驟。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 256 ([m+h]+)。 中間體18 製備4-[(3-經基-丙基胺基）_甲基卜苯甲酸甲醋 〇
Η ν\^\/0Η 如以上中間體16中所述進行，但使用合適起始物質胺 基-丙小醇。處理後，粗萃取物未經進一步純化即用於進一 步反應步驟。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 224 ([μ+Η]+) 中間體19 製備4-[(2-啦咬-2-基-乙基胺基> 甲基卜苯曱酸甲酷 97093.doc -84 - 200530166 〇 〇
如以上中間體16中所述 ^ 2 Α ^ 丁，但使用合適起始物質2-吡 疋-2-基-乙基fe。處理後， 進-步反應步驟。 取物未-進-步純化即用於 LC-MS (ESI， 中間體20 正模式）m/z 271 ([m+h]+)。 製備4-(苯乙基胺基-甲基）_笨 甲酸甲酯
〇
如以上中間體16中所述進行，但使用合適起始物質苯乙 基胺。處理後，粗萃取物未經進—步純化即用於進一步反 應步驟。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 27〇 ([M+H]+)。 中間體21 製備3-(4-{[(吼唆-3-基甲基）·胺基卜甲基卜笨基）·丙烯酸甲 酯 〇
如以上中間體16中所述進行，但使用合適起始物質3_(4一 甲1基-本基）·丙烯酸甲酉旨、3 _(胺基甲基）σ比咬。處理後，粗 萃取物未經進一步純化即用於進一步反應步驟。lc_ms 97093.doc -85- 200530166 (ESI ’ 正模式）m/z 283 ([M+H]+)。 中間體22 製備3_{4·[(2-°比咬I基-乙基胺基）-甲基l·苯基}-丙烯酸甲 酯
如以上中間體16中所述進行，但使用合適起始物質3气4· 甲醯基-苯基）-丙烯酸甲酯及2_吡啶-2_基_乙基胺。處理後， 粗萃取物未經進一步純化即用於進一步反應步驟。 (ESI ’ 正模式）m/z 297 ([M+H]+)。 中間體23 製備3-{4-[(3-羥基-丙基胺基）_甲基卜苯基}_丙烯酸曱酯
〇
〇 如以上中間體16中所述進行，但使用合適起始物質3气4_ 甲醯基-笨基）-丙烯酸曱酯及3_胺基·丙β1_醇。處理後，粗萃 取物未經進一步純化即用於進一步反應步驟。lC_ms (ESI ’ 正模式）m/z 250 ([m+H]+)。 中間體24 製備3 {4-[3-本甲δ&基-1-(3-經基_丙基）_脲基曱基]-苯基} 丙烯酸曱酯 97093.doc 86· 200530166
如以上中間體6中所述進行，但使用合適起始物質。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 397 ([M+H]+)。 中間體25 製備3-{4-[3-苯甲醯基_1_(2^比啶_2-基-乙基）-脲基甲基]-苯 基卜丙烯酸甲酯
如以上中間體6中所述進行，但使用合適起始物質。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 444 ([M+H]+)。 中間體26 製備3-[4_(3-苯甲醯基-比啶_3_基甲基_脲基甲基）_苯基]· 丙烯酸甲酉旨
如以上中間體6中所述進行，但使用合適起始物質。產 率：67% 〇 LC-MS (ESI， 正模式）m/z 430 ([M+H]+)。 97093.doc -87- 200530166 lH NMR (CDCI3) δ 9.68 8.44 (1H，s)，7.86 (2ti d T ’ d，J=16.0 Hz)，7.50 (ip T \ Q，J ==： 7·38 (2H，t，J=7.7 Hz) ? J=16.0 Hz)，4.57 (2H，s)，4 (CDCI3) δ 166.8, 166.6 133.5, 132.3, 132.2, 123 中間體27 bs)，8·49 (1H，d，J=3.3 Hz)， :7.5 Hz)，7.69 (ih，m)，7_66 (1H， :7·3 Hz)，7·47 (2H，d，J=8.2 Hz)， .27-7.23 (3H，m)，6.42 (1H，d， •56 (2H，s)，3.79 (3H，s); 13C NMR ’ l5S.3, 148.7, 148.5, 143.6, 137.8, 1 17.6, 51.2, 50.5, 47.6 製備4-{3-苯甲醯基·；, 苯甲酸甲酯 吲哚-3-基）-乙基]_脲基甲基}
65%。LC-MS (ESI，正模式）m/z 456 ([M+h]+) 咕 NMR (CDC13) δ 9·〇8 (1H，bs)，7.96 (2H，d，J=8.2 Hz)， 7.45-7.05 [10H，包括 7·43 (2H，d，J=7.6 Hz)，7.17 (2H，bs)， 7.11 (1H，t，J=7.6 Hz)]，6·98 (1H，t，J=7.4 Hz)，6.91 (1H，bs)， 4·65 (2H，s)，3·87 (3H，s)，3·57 (2H，類似 br t，J=5.8 Hz)， 2·98 (2H，br t，J=5.4 Hz) ; 13c NMR (CDC13) δ 169.3, 166.0, 153.9, 141.7, 136.1，132.3, 131.9, 129.6, 129.0, 128.0, 127.3, 127.0, 126.2, 123.0, 121.7, 1191.1，117.6, 111.4, 110.7, 51·7, 97093.doc -88- 200530166 49.3(藉由 HSQC鑒別），48·2, 23 2 中間體28 製備4-[3-苯甲酿基義 酯 -丙基脲基甲基]_笨 甲酸甲
如以上中間體6中所沭推〜 LC-MS (ESI，正楂々、,、 V 止杈式）m/z 371 ([Μ+ΗΓ) 中間體29 汁边進仃，但使用合適起始物 , -r h n 7 n 製備4-[3-苯曱醯基-“（ι 酸曱醋 呢啶-2-基-乙基）_脲基甲基]_笨 甲
如以上中間體6中所述進行，但使用合適起始物質。 LC-MS (ESI ’ 正模式）m/z 418 ([m+H]+)。 中間體30 製備4-(3-苯甲醯基_m3_基甲基_脲基甲基）·苯曱酸甲 酯 97093.doc 89- 200530166
如以上中間體6中所述進行，但使用合適起始物質 LC-MS (ESI，正模式）m/z 404 ([M+H] + )。 中間體31 製備4-(3-苯甲醯基-脲基）_丁酸乙酯
如以上中間體6中所述進行，但使用合適起始物質。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 279 ([M+H]+)。 !H NMR (CDCI3) δ 10.38 (1H? s)? 8.96 (1H, t5 J-5e6 Hz5 8.06 (2H，t，J=7.5 Hz)，7·58 (1H，t，J=7.4 Hz)，7·48 (2H，t，J=7.6 Hz)，4.12 (2H，q，J=7.1 Hz)，3.42 (2H，td，J=6.7及 6.3 Hz)， 2.40 (2H，t，J=7.4 Hz)，1.95 (2H，五峰，J=7.2 Hz) ; 13C NMR (CDC13) δ 172.5, 168.1，154.7, 132.5, 131.9, 128.1，127.6, 59.9, 38.7, 3 1.1，24.5, 13.7。 中間體32 製備4-六氫吡嗪-1-基甲基-苯甲酸曱酯（2*TFA鹽）
向心甲醯基·苯曱酸甲酯（0_167 g，1_02 mmoL)及六氫吡嗪 (0.5 57 g，6.47 mmoL)於 MeOH (5 mL)及 DCM (5 mL)之混合 97093.doc -90- 200530166 溶劑中之溶液添加NaBH3CN (0.111 g，1.76 mmoL)，且接 著添加乙酸（0·75 mL，13。1 mmoL)。於室温下擾掉1 h後， 以含水Na2C〇3驗化反應混合物，並以DCM(x2)萃取。處理 後，藉由預備逆相HPLC純化殘餘物，獲得標題化合物，其 為 2*TFA 鹽（0.195 g，42%)。HPLC 純度（254 nm)：= 98% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 23 5 ([M+H] + )。 巾 NMR (CD3OD) δ 8.01 (d，2H，J=8.3 Hz)，7·58 (d，2H， J=8.3 Hz)，4.39 (s，2H)，3。84 (s，3H，OCH3)，3.52-3.47 (m， 8H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 167.7, 13 5.3, 132.4, 131.2，611， 52.9, 49.5, 42.2。 中間體33 製備3-(4-六氫吡嗪_1-基甲基-苯基）-丙烯酸曱酯
如以上中間體32中所述進行，但使用合適起始物質（3_(ζμ 甲醯基-苯基）-丙烯酸曱酯）。LC-MS (ESI，正模式）m/z 261 ([M+H] + ) 〇 中間體34 製備0-(2,4-二曱氧基-苄基）_羥基胺
根據出版物（Barlaam B·等人 Tetrahedron Lett. 39 : 7865- 7868 (1998))中所述之程序製備該化合物。 97093.doc -91 - 200530166 中間體35 製備6-胺基-己酸（2,4-二甲氧基-苄氧基）-醯胺 方案6
六氫吡啶
^1等6•胺基-己酸（13·1 g，100 mmoL)溶解於10%Na2CO3水溶 液（3 00 mL)中，然後將二噁烷（200 mL)添加至上述溶液。將 Fmoc-Cl (26 g，110 mmoL)逐份添力口至上述混合物，並擾拌 所得反應混合物12 h。以醚（150 mLx2)萃取混合物，並藉由 6N HC1酸化含水部分。過濾混合物，且以水洗滌固體並乾 燥，得到白色固體6-(9H-苐-9-基甲氧基羰基胺基己酸（31 g，81 %)。 將6-(9H-苐-9-基甲氧基羰基胺基）-己酸（9.17 g，25 mmoL) 及0_(2,4-二甲氧基-苄基）-羥基胺（36 g，26 mmoL)溶解於 DCM(25 0 mL)中，然後逐份添加 DCC(6e18 g，30 mmoL)。 於室溫下攪拌所得混合物3 h，然後冷卻至0°C，過濾，並以 DCM洗滌。將有機溶液蒸發至乾燥，得到粗產物[5-(2,4-二 甲氧基-苄氧基胺甲醯基）-戊基胺基甲酸9H-第-9-基甲酯。 於室溫下，使該粗酯與六氫吡啶（5 mL)於MeOH(150 mL) 中反應12 h。蒸發溶液，且藉由急驟層析（二氧化矽， EtOAc:MeOH=5:l)純化殘餘物。獲得6-胺基-己酸（2,4_二甲 97093.doc -92- 200530166 氧基-苄氧基）-醯胺，其 中間體36 、'白色固體（4·!5 g，56%)。 製備7-胺基_庚酸（2,4_二¥ 〜T氣基-苄氧基）-醯胺
如以上中間體35中所述 中間體37 返行，但使用合適起始物質。 製備8·胺基_辛酸（2,4_二 氧基_节氧基）-醜胺
如以上中間體35中所述進行，但使用 。 實例1 製備6·[3-(甲苯-4-確酿基）腺基]-己酸經基醮胺
N Ν/ΟΗ Η 向6_[3-(甲苯-4-磺醯基）脲基]•己酸曱酯（〇 〇35 g，〇」 mmol)於乾燥 Me〇H (2 mL)中之溶液添加nH2〇h.hc1 (〇 〇21 § ’ 〇·3 mmol)，接著添加 NaOMe (0.11 mL，5.38 Μ，〇·6 mmol)。於室溫、氮下攪拌反應混合物2小時。形成羥肪酸 後進行LCMS。起始物質一消耗完，即以乙腈稀釋反應混合 物’並在真空中移除溶劑。藉由質量誘導之HPLC純化系統 純化粗殘餘物，得到淺黃色/帶白色固體6-[3-(甲苯-4-磺醢 97093.doc -93» 200530166 基）脲基]-己酸羥基醯胺。 lH NMR (DMSO-d6) d in 17 ηττ !〇.37 (1H? bs), 10.13 (1H? s), 8.46 (1 H，s)，7_60 (2H，d，3 … • 3 Hz，方族 CH)，7.23 (2H，d，J=8.0
Hz，CH)，6·27 (1H，t，? u， 5.2 Hz)，2·92 (2H，q，J=6.1 Hz)，2.39 (3H? s), 1.89 (2H5 t, J=7 c Tj x ，J 7·5 Hz)，1·43 (2H，五峰，卜7·5 HZ)， 1.31 (2H，五峰，J=7 4 p， 干，3 Hz)，1.17」〇9 (2H，m)。 實例2 製備N-羥基彳ψ楚』_ & # ^ L (甲本-4-石頁醯基）脲基]-苯基]-丙烯醯 胺
如以上實例1中&述進行，但使用合適起始物質。 產率5 /(>來自相應甲龍。白色固體。於254 nm下之HPLC 純度：93% ; LC-MS (ESI，正槿彳 λ ^ 模式）m/z 376 ([Μ+Η]+)。 實例3 製備Ν &基-3-{3-[3_(4_曱基苯石㈣基）脲基]苯基卜丙烯醯 胺
ΝΗ—ΟΗ 如以上實例1 φ >、+、 T抱达進行，但使用合適起始物質。產率·· 64°/〇。白色固體。
^ 於 254 nm下之HPLC純度：95%。LC-MS 97093.doc -94- 200530166 (ESI，正模式）m/z 3 76 ([M+H] + )。4 NMR (DMSO-d6) δ 7·70 (d，2H，J=6.0 Hz)，7·36 (d，2H，J=8.1 Hz)，7.30 (d，1H， J=15.8 Hz)，7·25 (s，1H)，7·11 (t，1H，J=7.7 Hz)，6.80 (d，1H， J=8.2 Hz), 6.68 (d, 1H, J=7.6 Hz), 6.33 (d, 1H, J=15.8 Hz), 2.37 (s? 3H? -CH3) 〇 實例4 製備4-[3-(甲苯-4-磺醯基）脲基甲基-N-羥基-苯甲醯胺
如以上實例1中描述進行，但使用合適起始物質。產率： 58/。白色固體。於254聰下之HpLC純度··⑽％。 (ESI 正板式）m/z 364 ([M+H] + ) ; 4 NMR (DMSO-d6) δ
實例5 製備Ν-羥基_2· 2-{4吋3·(曱笨-4-磺醯基）脲基苯基}_ 乙醯胺
97093.doc •95- 200530166 99%。白色固體。於254 nm下之HPLC純度：99%。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 3 64 ([M+H]+); 4 NMR (DMSO-d6) δ 10.47 (s，1H)，8.64 (s，1H)，7·73 (d， 2H，J=8.2 Hz)，7.32 (d，2H，J=8.1 Hz)，7.13 (d，2H，J = 8.5 Hz)， 7.02 (d，2H，J=8.3 Hz)，3.08 (s，2H)，2.29 (s，2H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 167.0, 149.2, 141.9, 137.1，130.8, 129.4, 129·2, 127.4，125.6，118.8, 38.6, 21.0。 實例6 製備4-(3 -本曱基-脈基甲基）-N-經基-苯T酿胺
向4-(3-苯甲醯基脲基甲基）-苯甲酸甲酯（0.030 g，0.096 mmol)於乾燥MeOH (0.5 mL)中之溶液添加NH2OH.HCl (0·020 g，0.28 8 mmol)，接著添加 30% NaOMe 溶液（5·38 Μ， 0·106 mL，0.5 76 mmol)。於室溫、氮下攪拌反應混合物22 小時，然後藉由添加濃鹽酸中止。使混合物經受RPHPLC 以進行純化。獲得白色固體4-(3-苯甲醯基-脲基甲基）-N-羥 基-苯甲醯胺（產率47%)。 於 254 nm下之 HPLC純度：99.7%，tR=4.55 min。 LC_MS (ESI，正模式）m/z 3 14 ([M+H]+); 4 NMR (DMSO-d6) δ 11.11 (s，1H)，10.71 (s，1H)，9.04-9.07 (tr，1H，J=6.0 Hz)，8·92 (br s，1H)，7.89-7.91 (d，2H，J=8.4 Hz)，7.65-7.67 (d，2H，J = 8.3 Hz)，7.54-7.58 (m，1H)，7·42麵 97093.doc -96- 200530166 7·48 (m，2H)，7.32-7.34 (d，2H，J=8.3 Hz)，4.42-4.43 (d，2H， J=6.0 Hz)，2.47 (s，3h) ; 13c NMR (DMSO_d6) δ 167.5, 153.0, 141·8, 132·0, 131.8, ΐ3〇·7, 128.4, 127.8, 127.7, 127.4, 126.3, 41·8。分析計算為 C16H15N304: C, 61.34; Η，4·83; Ν，13·4卜 發現：C，61.31; Η，4·79; Ν，13.38。 實例7 製備2-[3-(3-苯甲醯基_脲基兴苯基]羥基-乙醯胺
自相應甲酯製備。產率：7%。白色固體。於254 nm下之 HPLC純度：99% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 314 ([M+H]+); 4 NMR (DMSO_d6) δ 11.02 (s，1H)，10.84 (s，1H)，10.66 (s， 1H)， 8.83 (s， 1H)， 8.01-8.038.02 (d， 2H， J=8.5 Hz), 7.64-7.667.65 (m, 1H), 7.53-7.57 (m, 2H), 7.49-7.5 17.50(dd9 1H，J=8.1 Hz)，7.44 (s，1H)，7·27-7·30 (tr，1H，J=7.8 Hz)， 7.00-7.027.01 (d，1H，J=7.8 Hz)，3.29 (s，2H)。 實例8 製備2-[4-(3-苯曱醯基-脲基）-苯基]-N-羥基-乙醯胺
自相應曱酯製備。產率：2%。白色固體。於254 nm下之 HPLC純度·· 9 8% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 314 ([M+H]+)。 97093.doc -97- 200530166 實例9
基} -N-經基-丙烤g藍胺
如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質。藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 於 254 nm 下之 HPLC純度：97% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 398 ([M+H]+)。 lR NMR (DMSO-d6) δ 10.69 (1H, s), 10.27 (1H5 s), 8.97 (s5 1H)，7.76 (br d，2H，J=6.4 Hz)，7.54 (t，1H，J = 7.3 Hz)，7.49 (d，2H，J=8.4 Hz)，7·42 (t5 2H，J=7.6 Hz)，7.38 (d，1H，J=15.9 Hz)，7.31(^H«brd，2H)，6.39(d，lH，J=15.8Hz)，4.80(brs， 1扣，4.51〇,211)，3.25及3.32(各211，與溶劑峰重疊），1.61(111， 2H) 〇 實例10 製備6-(3-苯甲醯基_脲基）-己酸羥基醯胺
OH I NH 方法A : 向6-(3-苯甲醯基_脲基）-己酸（0.0033 g，0.01 mmol)於 DMF (1 mL)中之溶液添加 Py-BOP (0.07 g，0·013 mmol)及 97093.doc • 98- 200530166 N，N-二異丙基乙基胺（〇.〇〖3 mL，0.07 mmol)。攪拌反應混 / 合物 5 分鐘，並添加 NH20H.HC1 (0.02 g，0.02 mmol)。於室 溫、氮下攪拌反應混合物一夜。藉由質量誘導之HPLC純化 粗反應混合物，得到灰白色固體6-(3-苯甲醯基-脲基）-己酸 羥基醯胺。 方法B : 向6-(3-苯甲醯基-脲基）·己酸甲酉旨（0.300 g，1.03 mmol)於 乾燥 MeOH (2·0 mL)中之溶液添加 NH20H.HC1 (0.555 g， ^ 8_00 mmol)，接著添加MeOH 中之 30% NaOMe (2·23 mL，5·3 8 Μ，12_0 mmol)。於室溫、氮下攪拌反應混合物1 h，然後於 冰浴中添加三氟乙酸（0.3 mL)。以二氯甲烷中之10% MeOH 萃取溶液。乾燥並濃縮萃取物。藉由逆相預備HPLC純化殘 餘物，得到白色固體6-(3-苯曱醯基-脲基）-己酸羥基醯胺 (0.175 g，59%)。於 254 nm下之HPLC純度：99。7%，tR=5.15 min。LC-MS (ESI，正模式）m/z 293 ([M+H]+)。 4 NMR (DMSO-d6) δ 10.63 (1H，s)，10.34 (1H，s)，8.70-8.60 φ (1H，bs)，8·65 (1H，t，J=5.7 Hz)，7·95 (2H，dt，J=7.2, 1.6 Hz)， 7·62 (1H，tt，J=7.4, 1.2 Hz)，7.50 (2H，t，J=7.9 Hz)，3.22 (2H， q，J = 6.6 Hz，CH2N)，1·96 (2H，t，J=7.4 Hz，CH2CO)， 1.56-1.46 (4H? m), .130-1.24 (2H, m) ； l3C NMR (DMSO-d6) δ 169.1 (CONHOH)，168.2 (PhCO)，153.4 (NHCONH)，132,7 · (CH)，132.6 (Cq)，128.4 (CHx2)，128.0 (CHx2)，38.9 (CH2N)，32.2 (CH2CO)，28.9, 25.9, 24.8。C14H19N304之分 析計算值為：C，57·33; H，6.53; N，14.33。實驗值·· C，57,06; 97093.doc -99- 200530166 Η，6·32; N，13.88。 實例11 製備3-(4-ί3婪@ # Ρ本甲醯基基）-乙基]-脲基甲 基}-苯基）-N-經基.丙烯醯胺 〇
藉由 >主射器向3-(4-{3_苯甲醯基-1-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙 土]脈基甲基卜苯基）-丙烯酸甲酯（未加工，2.86 g，5.93 mm〇L)及辦·基胺鹽酸鹽（4.14 g，59.5 mmol)於乾燥MeOH (40 mL)中之冷卻溶液添加MeOH中之NaOMe (4·37 Μ，16·9 ’ 73·9 mmol)。於室溫、氮下攪拌反應混合物1 h，然後 添加乾冰粉末，接著添加水並以6N HC1中和至pH 6〜7。濃 縮所得混合物以移除有機溶劑，且將殘餘物過濾並以水洗 條。藉由預備逆相HPLC純化殘餘物，得到淺黃色或白色固 體3-(4-{3_苯甲醯基·ΐ-[2_(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-脲基甲 基卜苯基）-Ν_羥基-丙烯醯胺（〇·85 g，30%)。LC-MS (ESI， 正模式）m/z 483 ([M+H]+)。HPLC純度（254 nm)= 97%。 4 NMR (DMSO-d6) δ 10·80 (s，1H)，10.77 (s5 1H)，10.28 (s， 1Η)，9·05 (br* s，1Η)，7·82 (d，2Η，J=7.4 Ηζ)，7.60 (t，1Η， J=7.3 Hz)，7.57 (d，2H，J=8.3 Hz)，7.50 (t或 d，2H，J=7.7 Hz)， 97093.doc -100- 200530166 7.46 (d，1H，J=14.2 Hz)，7.46〜7.34 (br m，3H)，7·1〇 (br s， 1H)，7·02 (t，1H，J=7.4 Hz)，6.9〜6。7(很 br s，1H)，6.47 (d，1H， J=15.8 Hz)，4.67 (s，2H)，3·52 (dt或類似 br t，2H，J=6.7 Hz)， 2.96 (類似 br t，2H，J=7.6 Hz); 13C NMR (DMSO-d6) δ 166.5, 162·8, 154.1，139·0, 138.0 (CH=)，136·1，133·8, 133.2, 132.2, 128.4，127·92，127.88，127.6，126.9，122.9，120.9，118.8, 118.2, 118.0, 111·4, 110.7, 49·4*，49.2*，24.5*(*該等峰微弱 且寬，藉由咕-130： HSQC鐾別）。C28H26N404之分析計算值 為：C，69.70; H，5·43; N，11.61 〇 實驗值：C，69.43; H，5.45; Ν，11.62。 實例12 製備8-(3-苯甲醯基-脲基）-辛酸羥基醯胺
OH .NH 向8-(3-苯曱醯基-脲基）-辛酸甲酯（0.275 g，等於0.811 mmol)及 NH20H.HC1 (0.562 g，8.09 mmol)之溶液添力口乾燥 MeOH (5 mL)，接著添加 MeOH 中之 NaOMe (2.3 0 mL，4.3 7 M，10·0 mmol)。於室溫、氮下擾拌反應混合物50 min，然 後以三氟乙酸（0.80 mL)中和。藉由逆相預備HPLC (C18，5 um，21.2x150 mm，20 mL/min，5 至 95% CH3CN+0.05% TFA，經18 min)純化混合物，得到白色粉末8-(3-苯甲醯基-脲基）-辛酸羥基醯胺（0.115 g，44%)。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 322 ([M+H] + )。 97093.doc -101 - 200530166 4 NMR (DMSO-d6) δ 10·64 (1H，s)，10.34 (1H，s)，8.70-8.60 (1H，bs)，8·66 (1H，t，J=5.1 Hz)，7.96 (2H，d，J=7.5 Hz)，7.62 (1H，t，J=7.0 Hz)，7.50 (2H，t，J=7.3 Hz)，3.23 (2H，q，J = 6.1 Hz，CH2N)，1·95 (2H，t，J=7.2 Hz，CH2CO)，1.50-1.48 (4H， m)，1·29，1·22 (6H，m) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 169.1 (CONHOH)，168.2 (PhCO)，153.5 (NHCONH)，132.7 (CH)， 132.6 (Cq)，128.4 (CHx2)，128.1 (CHx2)，39.0 (CH2N)，32.2 (CH2CO)，29.1，28.5, 28.4, 26.3, 25.0。 實例13 製備7-(3-苯甲醯基-腺基）-庚酸經基酸胺
0 0 0 如以上實例12中描述進行’但使用合適起始物質（7_(3_ 苯甲醯基-脲基）-庚酸甲酯），且藉由TFA中和反應混合物， 並蒸發至乾燥。以水洗滌殘餘物，獲得呈白色固體之標題 化合物（0.175 g，67°/。，分兩步驟）。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 308 ([M+H] + )。於 254 nm 下之 HPLC純度：98.7%。 4 NMR (DMSO-d6) δ 10.64 (1H，s)，10.3 5 (1H，s)，8.70-8.60 (1Η，bs)，8.64 (1Η，t，J=5.6 Ηζ)，7·96 (2Η，d，J=7.4 Ηζ)，7.62 (1H，t，J=7.4 Hz)，7.50 (2H5 t，J=7.7 Hz)，3.22 (2H，q，J=6.5 Hz ’ CH2N)，1.95 (2H，t，J=7.3 Hz，CH2CO)，1.55-1.40 (4H， m)，1·35-1·20 (4H，m) ; 13c NMR (DMSO-d6) δ 169.1 97093.doc -102- 200530166 (CONHOH)，168.2 (PhCO)，153.4, 132.7，132.6 (Cq)，128·4 (CHx2)，128.1 (CHx2)，39.0, 32.2, 29.1，28.2, 26.1，25.0。 實例14 8-[3-(4-甲基苯磺醯基）_脲基])_辛酸羥基醯胺：
如以上實例1中描述進行，但使用合適起始物質。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 372 ([M+H] + )。於 254 nm 下之 HPLC純度·· 1〇〇% 〇 實例15 7-[3-(4-甲基苯磺醯基）_脲基]庚酸羥基醯胺：
HPLC純度：1〇〇〇/0。 實例16 6-[3-(苯續酿 基）腺基])·己酸經基酸胺
，但使用合適起始物質。 97093.doc 200530166 LC-MS (ES卜正模式）^/ζ 330 ([M+H]+)。於254 nm下之 HPLC純度：100% 〇 實例17 製備6-[3-笨甲醯基·ΐ-(3-苯基-丙基）_腺基卜己酸羥基醯胺
如以上實例12中描述進行，但使用合適起始物質心[3_苯 甲醯基-1-(3-笨基-丙基）_脲基]_己酸甲酯，且藉由tFa中和 反應混合物，並藉由逆相HPLC純化，得到呈膠狀標題化合 物（15 mg ’ 32。/。）。LC-MS (ESI，正模式）m/z 412 ([M+H] + )。 於 254 nm下之 HPLC純度：98.1%。 lU NMR (DMSO-d6) δ 10.34 (1Η, s)? 10.08 (1H? s)> 7.81 (2H? d，J=7.1 Hz)，7·59 (1H，t，J=7.4 Hz)，7.49 (2H，t，J=7.5 Hz)， 7.30-7.10 (5H，m)，3.40-3.20 (4H，m)，2.57 (2H，m)，1·93 (2H， 類似 t或五峰，J = 7.0 Hz)，1.85 (2H，五峰，j=7.2 Hz)， 1.60-1.40 (4H，m)，1.30-1 i〇 (2H，m) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 169.0，166·1，153.5，133.4，132.0，128.4，128.2，128.1， 127.8, 125·75 48·0*，46.4*，32.22, 32·17, 29·9*，27·9*，25.8, 24·8(* :很弱且寬的峰，藉由iHJ3c HSQC鑒別）。 實例1 8 製備6-(3-苯曱醯基-硫脲基己酸羥基醯胺 方案7 97093.doc -104- 200530166 h2n^^^Yn\0 〇
PhCONCS -—
TFA/DCM -► 步驟1 製備6-(3-苯甲醯基-硫脲基）_己酸（2,4-二甲氧基-苄氧基）_ 醯胺 向6-胺基-己酸（2,4-二甲氧基-苄氧基）-醯胺（0.160 mg， 〇·54 mmol)於二氣甲烷（DCM，4 mL)中之溶液添加三乙胺 (〇·11 mL，0.79 mmol)及異硫氰酸苯甲醯酯（0.11 mL，0.82 mmol)。於室溫下擾拌反應一夜並處理。未經進一步純化即 使用殘餘物（0.369 g)。LC-MS ·· m/z=460(M+H)。 步驟2 製備6-(3-苯曱醯基-硫脲基）-己酸羥基醯胺 於室溫下在攪拌的同時，向6-(3-苯甲醯基-硫脲基）-己酸 (2，‘二甲氧基-苄氧基醯胺（來自步驟1之粗產物，〇186 g，等於0.27 mmoL)及三乙基矽烷（0.05 mL)於DCM (1.7 mL) 中之溶液添加TFA (0.3 mL)。20 min後，將溶液蒸發至乾 燥’並以甲醇稀釋並過濾。濃縮濾液，且藉由預備HPLC純 化殘餘物。獲得白色固體6-(3-苯曱醯基-硫脲基）-己酸羥基 醯胺（0.027 g，32%總產率）。LC-MS (ESI，正模式）m/z=310 (M+H)。HPLC (254 nm)純度：95.4%。4 NMR (DMSO-d6) δ 11.24 (s，1H)，10.87 (s，1H)，10.36 (s，1H)，8.9〜8·4(很寬， 〇·6 H)，7·92 (d，2H，J=7.4 Hz)，7.63 (t，1H，J = 7.4 Hz)，7.51 (t， 97093.doc -105- 200530166 2H，J=7.7 Ηζ)，3·60(類似 dt 或 q，2H，J=6.7 及 6·0 Hz)，1.97 (t， 2H，J=7.3 Hz)，1.54(五峰，2H，J=6.0 Hz)，1·54(五峰，2H， J = 7e4 Hz)，1.32 (m，2H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 179.9, 169.0, 168。0, 132.9, 132.2 (Cq)，128.45, 128.38, 44.6, 32.1，27.3, 26.0, 2d 實例19 製備6-(3-苯甲醯基-1-吡啶-2-基曱基-脲基）-己酸羥基醯胺 方案8
步驟1 製備6-[(«比咬-2-基甲基）-胺基】-己酸（2，4-二甲氧基-苄氧 基）-醯胺 藉由使用中間體1 3中所描述之類似方法，將6-胺基-己酸 (2,4-二甲氧基-苄氧基醯胺及吡啶-2_甲醛轉化為6_[(吡啶 -2-基甲基）-胺基;μ己酸（2,4_二曱氧基_苄氧基）_醯胺。 步驟2 製備6-(3-苯曱醯基-i-吡啶-2_基甲基·脲基）_己酸（2,4_二甲 氧基-节氧基）-酿胺 藉由使用中間體14中所描述之類似方法，將(吡啶_2_ 基曱基胺基]-己酸（2,4-二甲氧基-苄氧基）_醯胺轉化為標 97093.doc -106- 200530166 題化合物。 步驟3 製備6-(3-苯甲醯基-1-吡啶-2-基甲基-脲基）-已酸羥基醯胺 藉由使用實例18步驟2中所描述之類似方法，藉由DCM中 之15% TFA將6-(3-苯甲醯基-1-吡啶-2·基甲基-脲基）-己酸 (2,4-二甲氧基-苄氧基）-醯胺去保護，且在預備HPLC純化後 提供作為TFA鹽之6-(3-苯甲醯基-1-吡啶-2-基甲基-脲基）-己酸羥基醯胺。 於 254 nm 下之 HPLC 純度：100% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 385.43 ([M+H] + ) ; 4 NMR (CD3OD) δ 8.63-7.80 (br，m， Ar_H)，7·58_7·44 (m，Ar-H)，4·71-4·54 (d，2H, N-CH2-py)， 3·44_3·40 (t，2H，N-CH2)，2.02-1.98 (t，2H，〇=C-CH2)， 1.61-1.50，1.27-1.21 (m，8H，CH2); 13C NMR (CD3OD) δ 170.8, 167.0, 154.4 (〇〇)，148·7, 136·8 (Ar-C)，132.0, 127.9, 127.7， 127.5， 127·2, (Ar-CH)，49·8，31.6, (CH2)。 127.1， 126.7， 12.4， 123.1， 122.1 31.3，26.6，25.1，24.8，24.3，24·0 實例20 -吨啶-2_基甲基-脲基）-庚酸羥基醯胺 製備7-(3-苯甲醯基^ 如以上實例19中插
述進行，但使用合適起始物質，藉由 97093.doc 200530166 逆相預備HPLC純化並獲得作為TFA鹽之粗標題化合物。於 254 nm下之HPLC純度：100%; LC-MS (ESI，正模式）m/z 399 ([M+H]+) ； lR NMR (CD3OD) δ 8.58-7.75 (br, m), 7.58-7.34 (m，Ar-H)，3·40-3·36 (t，2H)，1.97-1.93 (t，2H)，1.52-1.19 (br*， m，8H); 13C NMR (CD3OD) δ 131.9, 127.9, 127·卜 31.6, 27.6, 25·2, 24.5 ° 實例21 製備7-(3-苯甲醯基-1-苄基-脲基）-庚酸羥基醯胺 如以上實例19中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。
NH-OH 於 254 nm 下之 HPLC純度：95%; LC-MS (ESI，正模式）m/z 398 ([M+H] + ) ; 4 NMR (CD3〇D) δ 7.69-7.17 (br，m，Ar-H)， 4.56 (s，2H)，3.31-3.26 (t，2H)，1.97-1.93 (t，2H)，1.51-1.21 (m，8H) , C NMR (CD3〇D) δ 170.9，167.2，154.2，136.3, 132.7, 13 1.7, 128.9, 128.4, 127.8, 127.7, 127.2, 127.0, 126.7, 31.6，27.7，27·4，26.4，25.3，24.5，24.2。 實例22 製備6-(3-苯甲醯基-1-苄基-脲基卜己酸羥基醯胺 如以上實例19中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 97093.doc -108- 200530166
於 254 nm 下之 HPLC純度：96%; LC-MS (ESI，正模式）m/z 384 ([M+H] + ) ; 4 NMR (CD3OD) δ 7.68-7.16 (br，m，Ar-H)， 4.52 (s，2H)，3.31-3.27 (t，2H)，1.98-1.95 (t，2H)，1.55-1.22 (m，7H，CH2) ; 13C NMR (CD3OD) δ 136.3, 132.7(Ar-C), 127.8, 127.7, 127.0, 126.7, 31.6, 25.2, 24.3(CH2)。 實例23 製備3-[4-(3_苯甲醯基-1-苯乙基_脲基甲基）_苯基卜N-羥基-丙烯醯胺 方案9
OHC
二 k 人/0 〇r^NH2
NaBH(OAc)3 DCM/HOAc
旷N
co2ch3 〇 co2ch3
cv
DCM
旷N
/^/^C〇2CH3 NH2OHHCI HN^O
NaOMe/MeOH
〇 XJ
步驟1 製備3-[4-(苯乙基胺基-甲基）-苯基l·丙烯酸甲醋 向3-(4-甲醯基-苯基）-丙烯酸甲酯（4.16 g，5.17 mmo1)於 DCM (150 mL)中之溶液添加苯乙基胺（4·05 g ’ 33·4 97093.doc -109- 200530166 議01)，且於室溫下搜拌該溶液1小時。將NaBH(〇Ac)3 (9· 15 g，38·9 mmol)分成多份添加至上述溶液，接著添加乙酸（2 mL，34.9 mmol)，且於室溫下攪拌該混合物一夜。藉由添 加含水NaHC〇3鹼化該混合物，並以Et〇Ac(x3)萃取。處理 後，藉由急驟層析（二氧化矽，Et〇Ac:DCM:Me〇H==1〇〇:95:5) 純化殘餘物，且提供白色固體3_[4_(苯乙基胺基_甲基苯 基]-丙沐酸甲醋（5.47 g，。 LC-MS (ESI ’ 正模式）^/^=296 (M+H)。 步驟2 製備3-[4-(3-苯甲醯基-l苯乙基_脲基甲基）_苯基】_丙烯酸 甲酯 向3-[4-(苯乙基胺基-甲基苯基卜丙烯酸甲酯（3 〇i g， 10.2 mmoL)及異氰酸苯曱醯酯（2.43 g，90%純度，14.8 mmoL)之混合物添加DCM (30 mL)，接著添加Et3N (1.8 mL， 12·9 mmoL)。於至、I下稅掉溶液《^夜，並蒸發至乾燥。粗 固體產物無需進一步純化即可用於下一反應步驟。LC-MS (ESI，正模式）m/z=443 (M+H)。 步驟3 製備3-[4-(3-苯甲醯基-1-苯乙基-脲基甲基苯基卜羥基_ 丙烯醢胺 藉由注射器向3-[4-(3-苯甲醯基_1_苯乙基-脲基甲基）_苯 基]-丙烯酸曱S旨（來自步驟2之粗產物，ι〇·2 mmoL)及經基胺 鹽酸鹽（7.08 g，102 mmoL)於MeOH (60 mL)中之冷卻溶液 緩慢添加MeOH中之甲醇鈉溶液（4.37 Μ，30 mL，131 97093.doc -110- 200530166 咖叫。然後’於室溫下料所得混合物約2h(藉由lc_ms 監控進展），且藉由添加乾冰粉末中止。向冷混合物添加去 離子水，且藉φ添加4N⑽將阳值調節至3〜*。蒸發溶液 以移除所有有機溶劑’ 1以水（χ3)洗條殘餘物。藉由預備 逆相HPLC純化粗產物，且提供白色粉末/固體3_[4_士苯甲 醯基-1-苯乙基-脲基曱基）_苯基羥基_丙烯醯胺⑺·945 g，21%來自步驟 2)。HPLC (254 nm)純度·· 97%。LC-MS (ESI，正模式）m/z=444 (M+H)。 !H NMR (DMSO-d6) δ 10.76 (s5 1H), 10.27 (s, 1H), 9.04 (br s 1H)，7.81 (d，2H，卜7.3 Hz)，7.60 (t，1H，J=7.3 Hz)，7.56 (d， 2H，J=8.0 Hz), 7.50 (d或 t，2H，J=7.2 Hz)，7.44 (d，1H，J=16.4 Hz)，7.39 (br d，2H)，7.26 (t，2H，J=7.2 Hz)，7·21 〜7·1〇 (m， 3H)，6.46 (1H，d，J=15.8 Hz)，4·60 (s，2H)，3.48 (t，2H，J=7.7 Hz)，2.84 (t，2H，J = 7.6 Hz) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 166.6, 162.8, 154.0, 139.0, 138.7, 138.0, 133.8, 133.4, 132.2, 128.6 128.42，128.40，127.90, 127.88, 127.6, 126.3，118.9, 49.7' 49·5*，34·2*(*該等峰弱且寬，藉由ij^Uc HSQC鑒別）。 C26H25N304之分析計算值為：c，7〇·41，η，5·68, Ν，9·47。實 驗值：C，69.95, Η，5·97, Ν，9.41。 實例24 製備3-{4-[3-苯甲醯基-1_(2-嗎啉-4-基_乙基卜脲基甲基]_苯 基卜Ν-羥基-丙烯醯胺 97093.doc -111 - 200530166
||^j^〇 ΝΗΟΗ 如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物，其為tfa鹽。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 453 ([M+H]+) ; 4 NMR (CD30D) δ 7.71-7.25 (br，m，Ar-H)，6.40-6.36 (d，1H，J=16Hz)，4·64 (s， 2H), 3.82-3.71 (br, m, 5H)5 3.32-3.25 (br, t, 2H) ； 13C NMR (CD3〇D) δ 167.7, 164.1, 155.1, 137.1, 134.2 (Ar-C), 138.8, 132.2，132.1，127.8，127.5，127.2，117.0，63.1，54.2，51.9, 實例25 製備3-(4-{3-苯甲醯基-1-[2-(4_溴_苯基）_乙基]_脲基甲基}_ 苯基羥基-丙烯醯胺
如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 於 254 nm 下之 HPLC 純度·· 96% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 524 ([M+H]+) ； NMR (CD30D) δ 7.67-7.01 (br, m, Ar-H), 6.41-6.37 (d5 1H? J=16Hz)5 4.56 (s? 2H), 3.54-3.50 (br, t? 2H)5 97093.doc -112- 200530166 2.81-2.77 (br，t，2H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 169·1，141.0, 140.0, 134.5, 133.7, 138。3, 132.7, 131.9, 131.7, 131·5, 129.6, 129.4, 129.1，128.9, 12L3 (CH=CH)，34.6。 實例26 製備3-(4-{3-苯甲醯基-l-[2-(4-氟-苯基）-乙基]-脲基甲基}-苯基羥基-丙烯醯胺
如以上實例2 3中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 於 254 nm 下之 HPLC 純度：91% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 462 ([M+H] + ) ； lU NMR (CD3OD) δ 7.68-7.66 (br5 m? Ar-H), 6.41-6.37 (d，1H，J=16Hz)，4」6 (s，2H)，3.52-3.26 (br t，2H)， 2.82-2.79 (br t，2H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 167.2，162.4, 159.9, 138.2, 134.0, 132.6, 1 16.6, 139.1，13 1.8, 129.7, 129.6, 114.4, 114.2, 116.6, 32.4 。 實例27 製備3-{4-[3-苯甲醯基-1-(3-咪唑-1-基-丙基）-脲基曱基】-苯 基丨-N-羥基-丙烯醯胺 97093.doc -113 - 200530166
如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物，其為tfa鹽。 於 254 nm 下之 HPLC 純度：98% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 448 ([M+H] + ) ； !H NMR (CD3OD) δ 8.83 (s5 1H，NH)， 7.70-7.26 (b，m，Ar-H)，6.40-6.36 (d，1H，J=16Hz)，4.24(br s， 2H)，3.40-3.37 (br t，2H)，2.17-2.10 (br，t，2H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 138.9，132·0，136·2，127.8，127.3，127.1，121.2, 119.2, 116.9, 45·9, 27.15。 實例28 製備3-(4-{3_苯甲醯基-1_[2_(1H-咪唑_4_基）_乙基]-脲基甲 基}-苯基）-N-羥基-丙烯醯胺
n^/NH 如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物，其為tfa鹽。 於 254 nm 下之 HPLC純度：loo% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 434 ([M+H] + ) ； lR NMR (CD3OD) δ 8.67 (s, 1H，NH)， 7.72-7.24 (b，m，Ar-H)，6.44-6.40 (d，1H，J=16Hz), 4.57 (br， 97093.doc -114- 200530166 s，2H)，3.7H68 (br，t，2H)，3.02-2.99 (br，t，2H) ; nc nmr (CD3OD) δ 167.3, 164.3, 154.4, 137.9, 133 9, 132 3, 130.2, 139.0，132.3，131.9，127.8，127.3，127J，u6e8，116.1 (CH=CH)，45.9, 22.0。 實例29 製備3-{4-[M1H-苯幷味唑_2_基甲基）_3_笨甲醯基_脲基甲 基]-苯基}-N-幾基-丙稀酿胺
如以上實例2 3中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 LC-MS (ESI，正模式）m/z470 ([M+H] + ) ; NMR (CD3OD) δ 7.80-7.31 (br，m，Ar-H)，6.41-6.37 (d，1H，J=16 Hz)，4.81 (s，2H)，4.70 (s，2H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 166.9，154.1， 134.0, 133.5, 137.8, 132.4, 128.4, 128.1，127.7, 124.2, 119.0, 114.5 。 實例30 製備4-(4-苯甲醯基胺基羰基-六氫吼嗪-i-基甲基）-〜羥基-苯甲醯胺 97093.doc -115- 200530166
如以上實例23(步驟2及3)中描述進行，但使用合適起始物 質（中間體32)。藉由逆相預備HPLC純化並獲得作為TFA鹽 之粗標題化合物。LC-MS (ESI ’正模式）m/z 383 ([M+H]+)。 H NMR (CD3〇D) δ 7.83 (d, 2Η? J = 7.2 Hz), 7.63 (d, 2H, J = 7.7 Hz)5 7.56 (t, 1H, J=7e5 Hz), 7.53 (d5 1H, J=15.7 Hz), 7.51 (d，2H，J = 6.4 Hz)，7.45 (t，2H，J=7.5 Hz)，4.38 (s，2H)， 4.0〜3.2 (4艮 br m，8H)。 實例31 製備N-{4-[4-(2-羥基胺甲醯基-乙烯基）_苄基卜六氫比嗪_1β 羰基卜苯甲醯胺
如以上實例23(步驟2及3)中描述進行，但使用合適起始物 鲁 質（中間體33)。藉由逆相預備HPLC純化粗標題化合物，且 在鹼化後獲得游離驗（23%來自兩個步驟）。LC-MS (ESI，正 模式）m/z 408 ([M+H] )。HPLC純度（254 nm)= 94%。 lH NMR (CD3OD) δ 7.83 (d, 2H, J=7.3 Hz)? 7.80 (d? 2H? 卜8.3 Hz)，7.58 (d，2H，J=8.1 Hz)，7.55 (t，1H，J=7.4 Hz)， 7.44 (t，2H，J=7.6 Hz)，4.42 (s，2H)，4.3〜3.3(很 br m, 8H)。 實例32 97093.doc -116- 200530166 製備6_[2_(3_苯甲醯基-脲基）-3-(1Η-吲哚-3-基）-丙醯基胺 基卜己酸羥基醯胺 方案10 υ 20%於 DCM 中
OH lilH 2) pHconco 步驟1 製備（S)-6_[2-(9H-苐-9·基曱氧基叛基胺基）·3-(1Η-β弓丨嗓-3-基）-丙醯基胺基】-己酸甲酯 向 Fmoc_L-色胺酸（0.422 g，0.99 mmol)及 HOBt水合物 (0。171 g，1·13 mmol)於二氣甲烷（DCM，10 mL)中之溶液添 加二異丙基-碳化二酿亞胺（DIC，0.170 mL，1.09 mmoL)。於 室溫下攪拌1 h後，將6-胺基-己酸曱酯鹽酸鹽（0.201 g，1.11 mmoL)添加至上述溶液中，接著添加二異丙基乙基胺（〇 210 mL，1.21 mmoL)。攪拌反應混合物一夜，處理並藉由急驟 層析純化（二氧化矽，於己烷中之50%至100% EtOAc)。 LC-MS (ESI，正模式）m/z = 554 (M+H) 〇 步驟2 製備6-[2-胺基-3-(1 H-吲哚-3-基）-丙醯基胺基卜己酸甲酯 向（S)-6-[2-(9H-苐-9-基曱氧基羰基胺基）-3_(1Η-吲哚-3-基）-丙醯基胺基]-己酸甲酯（未加工，〇·433 g，等於0.61 97093.doc -117- 200530166 mmoL)於DCM (4 mL)中之溶液添加六氫吡啶（1 mL)。於室 溫下攪拌30 min後，蒸發溶液至乾燥，並以己烷（χ4)洗滌及 處理殘餘物，得到標題化合物（〇.219§)。1^-]\18斤81，正 模式）m/z=332 (M+H) 〇 如以上實例23(步驟2及3)中描述進行，但使用合適起始物 質（6-[2-胺基-3-(111-°引σ朵-3-基）-丙驢基胺基]-己酸甲i旨）。藉 由逆相預備HPLC純化粗標題化合物。LC-MS (ESI，正模式） m/z 480 ([M+H] + )。HPLC純度（254 nm)= 94%。 4 NMR (CD3OD) δ 7.79 (d或 dd，2H，J=7.2, 1·3 Hz)，7.53 (d， 1H，J=5.4 Hz)，7·51 (t，1H，J=7.5 Hz)，7.40 (t, 2H，J=7.7 Hz)， 7·23 (d，1H，J=8.1 Hz)，7.09 (s，1H)，6.98 (td，1H，J=7.0，〇·9 Hz)，6·90 (td，1H，J=7.4，〇·7 Hz)，4.51 (t，1H，J=6.7 Hz)， 3.18 (2H，由 HDO重疊），3·〇3及 2.91 (m，各 1H), 1.93 (t，2H， J=7.4 Hz)，1.42(五峰，2H，J= 7·5 Hz)，1.20(五峰，2H，J=7.5
Hz)，1.04 (m，2H)。 實例33 製備3-[4-(3-苯甲醯基比啶基甲基_脲基甲基）_苯 基]經基-丙稀醢胺
J-m
藉由 如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 97093.doc -118- 200530166 於254 nm 下之 HPLC純度· 99%，LC-MS(ESI，正模式）m/z 431 ([M+H] + ) ； !HNMR (DMSO-d6) δ 10.70 (br s5 1H)5 10.40 (s，1H)，8·52* (類似 d，2H，包括 1H (d，J=4.0 Hz)及 IH(s))， 7.87 (br，1H)，7.74 (d，2H，Hz)，7.51 (t，1H，J=7.4 Hz)， 7.49 (重疊，1H)，7.48* (d，2H，J = 8.0 Hz)，7.42 (t，2H，J=7.8 Hz)，7.38 (d，1H，J=16.7 Hz)，7.26* (d，2H，J=7.3 Hz)，6.39 (d，1H，J=15.8 Hz)，4.56 (s，2H)，4·54 (s，2H) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 166_6，162.5*，154.5，146.4* (br，CHx2)，138.3 137.8, 137e5*，134.0, 133.1，132.3, 128.4, 127.9* (CHx2x2)， 124.4，119.0, 51.9*，48.3* (* 該等峰藉由 iH-13C HSQC 及 HMBC鑒別）。 實例34 製備4-(3-苯曱醯基-脲基）-N-羥基-丁醯胺
OINH 如以上實例10中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 於 254 nm 下之 HPLC純度：98% ; LC_MS (ESI，正模式）m/z 266 ([M+H] + );咕 NMR (DMSO-d6) δ 10.60 (s，1H)，1〇·34 (s， 1Η)，8·62 (br，1Η)，8·61 (t，1Η，J = 5.7 Ηζ)，7·89 (d，2Η，J = 7.4 Hz)，7·55 (t，1H，J = 7.4 Hz)，7.44 (t，2H，J=7.7 Hz)，3e16 (類 似 q，2H，J = 6.4 Hz)，1.94 (t，2H，J=7.5 Hz)，1.66 (五峰，2H， J = 7.3 Hz) ; 13C NMR (DMSO-d6) δ 168.6, 168.1，153.5, 132.7 97093.doc -119- 200530166 132.6, 128.5, 128·1，38·7, 29.8, 25.5。 實例35 製備3-{4-[3-苯甲醯基-1-(3-苯基-丙基）_脲基甲基]-苯 基}-…羥基-丙烯醯胺
如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 458 ([M+H] + ) ; 4 NMR (CD3OD) δ 7.65 (d，2H，J=7.3 Hz)，7.49 (1H，t，J=7.4 Hz), 7.47 (1H，d， J=15.6 Hz)，7.44 (d，2H，J=7.7 Hz)，7.37 (t，2H，J=7.7 Hz)， 7.27 (br d，2H)，7.14 (類似 t，1H)，7.05 (m，2H)，7.02 (m，2H)， 6.37 (d，1H，J=15.8 Hz)，4.58 (s，2H)，3.28 (m，2H)，3.15 (s-like，2H)，1.83(五峰，2H，J=7.4 Hz)。 實例36 製備3-{4-[3-苯甲酿基-1·(2-苯氧基-乙基）-腺基曱基】-苯 基}-…羥基-丙烯醯胺
97093.doc -120- 200530166 如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 LC-MS (ESI，正杈式）m/z 46〇 ([m+h]巧· lfi NMr (CD3〇D0 7.74 (br s? 2H), 7.50 (t5 1Η? j=7.3 Hz), 7.45 (d, 1H, 1=15.3
Hz)，7.43 (d，2H，J=7.3 Hz)，7.37 (t，2H，《Γ=7·6 Hz)，7.32 (d， 2H，J=7.7 Hz)，7.14 (td，2H，J=7.4，1.2，Hz)，6.85 (t，1H， J=7.4 Hz), 6.75 (d? 2H5 J=7.4 Hz), 6.35 (d5 1H? J=15.8 Hz), 4.69 (s, 2H), 4.08 (t, 2H, J=4.8 Hz), 3.75 (t5 2H5 J=4.9 Hz) ° 實例37 製備4-[3-苯甲醯基-1-(3-苯基-丙基卜脲基甲基卜&羥基-苯 甲醯胺
NH OH 如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 432 ([M+H]+) ; 4 NMR (CD3OD) δ 7.65 (d，2H，J=7,6 Hz)，7.63 (d，2H，J=8.3 Hz)，7.50 (t， J=7.3 Hz)，7.38 (t, 2H，J = 7.7 Hz)，7.33 (br d，2H，J = 6.6 Hz)， 7.10〜6.88 (m，5H)，4.62 (s，2H)，3·27 (m，2H)，2.50 (t-like， 2H，J = 6.9 Hz)，1.84(五峰，2H，J = 7.5 Hz)。 實例38 製備4-(3-苯甲醢基_1_吡啶-3-基曱基-脲基甲基）_N—羥基-苯 97093.doc -121 - 200530166 甲醯胺
如以上貫例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 於 254 nm下之 HPLC純度：98%; LC_MS(ESI，正模式）_ 405 ([M+H] + ) ； lH NMR (CD3OD) δ 8.73 (s5 1H), 8.64 (d5 1H3 J = 5.4 Hz)，8·38 (br d，1H，Η·9 Hz)，7·85 (t，1H，卜6·8 Hz)， 7.76 (d，2H，J=8.5 Hz)，7·67 (d，2H，J=8.3 Hz)，7.55 (tt，1H， J = 7.7 Hz)5 7.43 (t5 2H, J = 7.7 Hz), 7.34 (d, 2H? J=8.2 Hz)5 4.79 (s，2H)，4.73 (s，2H)。 ’ 實例39 製備4-(3-苯甲醯基-l-苄基_脲基甲基羥基_苯曱醯胺
OH NH 藉由 如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 於 254 nm 下之 HPLC純度：97%; LC-MS(ESI，正模式）m/z 404 ([M+H] + ) ; h NMR (CD3OD) 7.638 (d，2H，卜/〇 Hz) 7.636 (d，2H，J = 8.4 HZ)，7.48 (tt，1H，J=7.4, 1.2 Hz)，7 36 (t 2H，J=7·7 HZ)，7·31 (類似 br d，2H)，7.28〜7.17 (m，5H) 4 58 97093.doc -122- 200530166 (s，2H)，4.53 (s，2H)。 實例40 製備4_[3_苯甲酿基比啶_2_基_乙基脲基甲基】_N_經 基-苯甲醯胺
HO 如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 LC-MS (ESI ’ 正模式）m/z 419 ([m+h]+) ; 1h nmr (CD3〇D) δ 8.54 (br s, 1H)5 8.28 (br s5 lH)5 7.80-7.60 (m, 6H) ^ 7.48 (t5 1H, J=7.4 Hz), 7.37 (t5 2H5 J==8.〇 Hz)5 7.30 (d5 2H? J=7.6 Hz)5 4.62 (s，2H)，3.82 (t，J=6.5 Hz)，3·25 (t，2H，J=6.4 Hz)。 實例41 製備4-[3-苯甲醯基-l-(3•羥基-丙基）_脲基甲基】_N_羥基·苯 甲醯胺
如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 於 254 nm 下之 HPLC 純度：97%; LC-MS(ESI，正模式）m/z 372 ([M+H] + ) ； 'H NMR (CD30D) δ 7.78 (br m, 2H)S 7.65 (d, 97093.doc -123- 200530166 2H，J = 8,3 Hz)，7.49 (t，1H，J=7.4 Hz)，7.41 〜7.36 (m，4H)， 4·59 (s，2H)，3.52 (t，2H，J = 5.8 Hz)，3.48 (t，2H，J=6.5 Hz)， 1.72 (t，2H，J = 6.0 Hz)。 實例42 製備3-[4-(3-苯甲醯基-1-苄基-脲基甲基）-苯基]-N-羥基-丙 稀酿胺
HO 如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 於 254 nm 下之 HPLC 純度：96% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 430 ([M+H] + ) ； lK NMR (CD3OD) δ 7.67(dd, 2H, J=8.5, 1.3 Hz)，7.55〜7.46 (m，4H)，7.39 (t，2H，J=7.4 Hz)，7.32〜7.22 (m, 7H)，6.37 (d，1H，J=15.7 Hz)，4·58 (s，2H)，4.57 (s，2H)。 實例43 製備3-{4_[3 -苯甲酿基-1 _(2-淀-2-基-乙基）-脈基甲基】"·苯 基}-…羥基-丙烯醯胺
H〇\ W NH
Ο -124- 97093.doc 200530166 如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 於 254 nm 下之 HPLC純度：96% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 558 ([M+H] + );巾 NMR (CD3〇D) δ 8·56 (1H，s)，8.32 (br· s， 1H)，7.83 (br s，1H)，7·76 (br s，1H)，7.66 (d，2H，J=6.6 Hz)， 7.51-7.45 (m，4H)，7.37 (t，2H，J=7.5 Hz)，7·25 (d，2H，J=7.4 Hz)，6.39 (d，1H，J=14,7 Hz)，4.58 (s，2H)，3.82 (t，2H，J=8.4 Hz)，3.26 (t，2H，J=6.3 Hz)。 實例44 製備3-{4-[3-苯甲醯基·比啶-3-基_乙基卜脲基甲基卜苯 基}-心經基丙烯醯胺
如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 LC-MS (ESI，正模式）m/z 445 ([M+H] + ) ; iH nmr (CD3〇D) δ 8.67-8·39, 7·27 (br m，Py-H)，7·84-7·35 (br，m，Ar-H)， 6.40-6.36 (d，1H，J=16Hz)，4.58 (s，2H)，3.73-3.69 (t，2H)， 3.10-3.07 (t，2H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 167.1，164.2, 154.4, 137.9, 133.9, 132.3 (Ar_C)，141.8, 138.9, 131.9, 127.8, 127.3, 127.2，127.0，126.0，116.9, 29.8。 97093.doc •125- 200530166 實例45 製備3-{4-[3-苯曱醯基比啶-4-基-乙基）-脲基曱基l·苯 基}-心羥基-丙烯醯胺
如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 於 254 nm 下之 HPLC純度：loo% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 445 ([M+H]+);1HNMR(CD3〇D)5 8.66-8.53&7.28-7.27(br m)，7.86-7.35 (br m)，6.41-6.37 (d，1H，J=16Hz)，4.61 (s，2H)， 3.77-3.74 (t，2H)，3.16-3.15 (t，2H) ; 13C NMR (CD3OD) δ 167.1，164.2, 160.3, 154.4, 138.9, 137.8, 133.9, 132·3, 140.5,
製備3-{4_[3·苯甲醯基六氫吡啶“-基_乙基）_脲基甲 基]-苯基}-]\_經基-丙稀醜胺 實例46
HO
NH
97093.doc 200530166 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 於 254 nm 下之 HPLC純度：100% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 451 ([M+H]4") ； 'Η NMR (CD3OD) δ 7.70-7.32 (m5 11H), 6.43 (d，1H，J=16 Hz)，4·61 (t，2H)，3.77 (t，2H)，3.56-3.53 (br， 2H)? 2.94 (br5 2H), 1.90-1.47 (br? 6H) ； 13C NMR (CD3OD) δ 167·4，164·1，137.2，134.2，132·1，138.8，132.2，127.8，127.5, 127.2, 117.0, 53·7, 53·1，51·〇, 41.6, 22.3, 20.6。 實例47 製備3_{4-[3-苯曱醢基·1-(2-σ比洛咬-1-基-乙基）-膝基甲基卜 苯基卜N-羥基-丙烯醯胺
如以上實例23中描述進行，但使用合適起始物質，藉由 逆相預備HPLC純化粗標題化合物。 _ 於 254 nm 下之 HPLC純度：97% ; LC-MS (ESI，正模式）m/z 437 ([M+H] + ) ; 4 NMR (CD3OD) δ 7·70 (d，2H，J = 7.5 Hz)， 7.52 (t，1H，J=7.4 Hz)，7·51 (d，2H，J=7.8 Hz)，7.48 (d，1H， J=18.3 Hz)，7.39 (t，2H，J = 7,6 Hz)，7.30 (d，2H，J=7.9 Hz)， Λ 6.40 (d，1H，J=15.8 Hz)，4.66 (s，2H)，3·72 (t5 2H，J = 6.3 Hz)， 3.67 (br m，2H)，3.34 (t，2H，J=6.2 Hz)N-CH2)，3.05 (br m， 2H)，2·07 (br m，2Η)，1 ·96 (br m，2H)。 ‘ 97093.doc -127- 200530166 固相合成含醯基脲之羥肟酸 下列實驗方案用於合成固相醯基脲。 步驟1 藉由還原胺化將0-(2,4-二甲氧基-苄基）-羥基胺附著至 SASRIN (Super Acid Sensitive Resin，Katritzky，A.R. 38 : 7849-7850 (1997))之醛，得到經保護之酸不安定羥基胺樹 脂。 步驟2 藉由以PyBroP(溴三·吡咯啶-六氟磷酸膦）及N，N-二異丙 基乙基胺（DIEA)處理將3-(4-曱酿基-苯基）-丙細酸附著至該 樹脂。 步驟3 以所選多種胺進行還原胺化。 步驟4 藉由使上述樹脂與異氰酸苯曱醯酯反應形成醯基脲。 步驟5 TFA裂解並隨後處理。 步驟6 藉由依質量而定之高產出HPLC純化系統純化粗產物。 97093.doc -128- 200530166 方案11
1 . PhCONCO.DCM 2. TFA__ 3. 處理，培育/MeOH, 離心（移除所形成之緊合物)
表1.藉由固相合成進行製備之實例 化合物 結構 M+H 名稱 L01 〇 0 448 3-{4-[3-苯曱醯基-1-(2-環己 -1-稀基-乙基)-脈基甲基]-苯 基}-N-經基-丙婦酿胺 L02 HO'«SxrV〇 〇 0 451 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(2-乙基,, -己基)-脈基甲基]-苯基}-N-羥基-丙烯醯胺 L03 0 0 458 3-{4-[3-苯曱醯基-1-(3-苯基 -丙基)-腺基甲基]-苯基}~N~ 羥基-丙烯醯胺 97093.doc -129- 200530166 L04 〇 〇 450 3-{4-[3-苯甲酿基-1-(2-1¾ 吩 -2-基-乙基)-脈基甲基]-苯 基}->^羥基-丙烯醯胺 L05 〇 CUD h〇'«a^XX\kyj〇 0 0 534 3-{4-[3-苯甲醯基-l-(3,3-二 苯基-丙基)-脈基甲基]-苯 基基-丙婦酿胺 L06 〇 0 520 <1 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(2-聯苯 -4-基-乙基)-腺基甲基]-苯 S}-N-羥基-丙烯醯胺 L07 α0 。々 〇 〇 536 3-(4-{3-苯甲醯基-l-[2-(4-苯 氧基-苯基)-乙基]-脲基曱 基卜苯基)_N-羥基-丙烯醯 胺 L08 Ρ 。7。 ,^αΧνΟ 0 0 536 3-(4-{3-苯甲醯基-l-[2-(3-苯 氧基-苯基)-乙基]-脲基甲 基}-苯基)-N-羥基-丙烯醯 胺 97093.doc -130- 200530166 L09 。 0 〇 504 3-(4-{3·苯甲醯基-1-[2-(；2,3-二曱氧基-苯基)-乙基]-脈基 甲基}-苯基)-N-；fe基-丙婦 醯胺 L10 H°'«A^0JY«Y0 0 0 512 3-(4-{3-苯甲醯基-l-[2-(2,4-二氣-苯基)-乙基]-脈基曱 基}-苯基)-N-輕基-丙稀酿 胺 Lll 0 0 436 1 3-[4-(3-苯甲醯基-1-環己基 甲基-脈基甲基)-苯基]-N-經 基-丙烯醯胺 L12 0 0 424 3-[4-(3-苯甲酿基-1-己基-脈 基曱基)-苯基]-Ν-羥基-丙烯 醯胺 L13 H°、《^O^V〇 〇 〇 396 3-[4-(3-苯甲醯基-1-異丁基-脲基甲基)-苯基]-Ν-羥基-丙 稀酿胺 L14 。 / H、^xx(v〇 0 0 440 3-{4-[3-苯甲酿基-1-(3-異丙 氧基-丙基)-脲基甲基]-苯 S}-N-羥基-丙烯醯胺 L15 。 。乃 〇 0 460 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(2-苯氧 基-乙基）-脈基甲基]苯 基}-N-經基丙稀酿胺 97093.doc -131 - 200530166 L16 0 〇 426 3-{4-[3-苯甲酿基-1-(2-異丙 氧基-乙基)-脈基甲基]-苯 基}-^·經基-丙婦酿胺 L17 〇 ν〇 Η°、^〇：τΝΗ α0 1 460 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(3·曱氧 基-节基)-脈基甲基]-苯 基}以-羥基-丙烯醯胺 身1 L18 〇 ν〇 Η、人，|〇^γΝΗ S-N 514 3-{4-[3- 苯甲醯基 小(4-[1，2,3]噻二唑-4-基-苄 基)-脲基甲基]-苯基}-Ν-羥 基-丙烤酿胺 L19 ο °γΟ Η、人10^γΝΗ 飞。1 Cl 498 1 3-{4-[3-苯甲酿基-1-(2,4-二 氯-苄基)-脲基曱基]-苯 S}-N-羥基-丙烯醯胺 L20 〇 9- 0 〇 474 3-(4-{3-苯曱醯基-l-[2-(2-甲 氧基-苯基)-乙基]-脲基曱 基}-苯基)-N-羥基·丙烯醯 胺 97093.doc -132- 200530166 L21 。Fv 0 〇 462 3-(4-{3-苯甲醯基-1·[2-(3-氟 -苯基)-乙基]-脲基甲基}-苯 基)-N-羥基-丙烯醯胺 L22 。4 Η°、—α/ν〇 0 0 462 3-(4-{3-苯甲醯基-l-[2-(2-氟 -苯基)-乙基]-脲基甲基卜苯 基)-N-羥基-丙烯醯胺 L23 ο °γΟ Η、人10^γΝΗ 0¾ 520 || 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(2,2-二 苯基-乙基)-脲基甲基]-苯 基}-N-羥基-丙烯醯胺 L24 \0 。ό Η°、~χχ 令 θ 0 0 474 3-(4-{3-苯甲醯基小[2-(4-甲 氧基-苯基)-乙基l·脲基甲 基}-苯基)-N-羥基-丙烯醯 胺 L25 。Ck9 0 0 478 3-(4-{3-苯甲醯基小[2-(3-氯 -苯基)-乙基]-脲基甲基}-苯 基)-N-羥基-丙烯醯胺 L26 。？ Η0^Λπχς«γο 0 0 472 3-{4-[3-苯曱醯基-1-(4-苯基 -丁基)-脈基甲基]-苯基}-N-羥基-丙烯醯胺 97093.doc -133 - 200530166 L27 。A 0 0 458 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(3-苯基 -丙基)-脈基曱基]-苯基}-Ν-羥基-丙烯醯胺 L28 〇 〇v〇 0 0 534 3-{4-[3-苯曱醯基-1-(3,3-二 苯基-丙基)-脈基甲基]-苯 基}…-羥基-丙烯醯胺 L29 Η、ιώΥν〇 0 0 480 3-(4-{3-苯甲醯基-1-[3-(4-甲彳 基-六&°比°秦-1-基)-丙基]-腺 基甲基}-苯基)-Ν-經基-丙 稀醢胺 L30 Ον 0 0 467 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(3-嗎啉 -4-基-丙基)-脈基甲基]-苯 *}-N-羥基-丙烯醯胺 L31 。> 0 0 465 3-(4-{3-苯甲醯基-l-[3-(2-氧 -吼咯啶-1-基)-丙基]-脲基甲 基}-苯基)-N-羥基-丙烯醯 胺 L32 ο 0 0 451 3-{4-[3-苯曱醯基-1-(3-吡咯 啶-1-基-丙基)-脲基曱基]-苯 基} -N-經基-丙稀酿胺 L33 〇 〇 424 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(四氫-咬°南-2-基曱基)-腺基曱基]-苯基基-丙細S篮胺 97093.doc -134- 200530166 L34 0 0 439 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(2-二乙 基胺基-乙基)-脲基甲基]-苯 基}·^-羥基-丙烯醯胺 L35 H〇^J^XXN^r〇 Ο 0 411 3-{4-[3-苯甲醯基-1_(2-二甲 基胺基-乙基)-脲基甲基]-苯 *}-N-羥基-丙烯醯胺 L36 0 0 429 3-[4-(3-苯甲醯基小f基-脲 基甲基)-苯基]-N-經基-丙烯 醯胺 丨 藉由以上所揭示之類似方法且藉由改變合成中所使用之 起始物質，可製備寬範圍内之式（I)之化合物，包括（但不限 於）表2中之化合物。
非市售異氰酸醯基酯可根據公開的文獻方法製備。例 如’異氰酸乙醯基酯可藉由以下方法合成··使Et3SnNCO與 乙醯溴反應[Chauzov，V. A. ; Baukov，Yu. I. Zhurnal Obshchei Khimii (1972)，42(8)，1868-9];或藉由使 Bu3SnNC〇與乙醯氣反應[Kodama，H.等人 Jpn. Tokkyo Koho (1972) JP47009568]。異氰酸醯基酯 R’CONCO [RhCw烷 基、（經取代）Ph、萘基]可藉由使R*COX (X=鹵基）與NaOCN 反應來製備[Caubere，Ρ·等人 Eur. Pat. Appl· (1989)，EP 334720 Α1卜 97093.doc -135- 200530166 表2 V01 私 。 F hn^o H V02 Y 〇 〜〇力H h 〇j V03 o 0 Vn7-^ 〇-F > V04 〇 0 v〆 hNH x_o^_^° NH % HO V05 o 0 v〆 ^nh NH HO V06 o 0 v〆 V^NH O-F >H V07 F 〇 〇 OH V08 ΟΟγίί 丫 〇 0 OH V09 (^κγκ^〇^όκ F 〇 0 V10 O 0 Vll H〇、 V12 97093.doc 136- 200530166 V13 U。 I V14 "jNH /γΝ/-〇-^° V15 NHOH 0 0 θΝΗ V16 NHOH w〆。 N h v · V17 〇 rj^Y^NH U。人 V18 VpH / nrH XT“ V19 V ,〇H wrH σ “ V20 〇 |Ργ^ΝΗ 0 137- 97093.doc 200530166 V21 〇 ΗΝ-ΟΗ V22 〇 ίΤ^Τ^ΝΗ ^ 5^ΧΠΜ0 〆 ΗΝ-ΟΗ 0 V23 ΟγΝ^Α^1 ΟγΝΗ ό V24 〇Υ〇Η (1 ◊ V25 ΟγΝΗ ό V26 ΟγΝ^Α^ 〇、νΝΗ V27 ΗΟ、νη V28 〇 $^HcrNH V29 ηο、ΝΗ Ν^° (~、Ν-^ ^ΝΗ /=χ ^ ° 0Κ^ V30 0 ^ H〇m Ο 97093.doc -138- 200530166 V31 H0 NH V32 ~〇i- ° ? hctnh V33 Q r\O/〇 jT^>7 HN-^ °Y^S K hn、oh w V34 -^ITnC^-v〇 (N—^ HO NH ( V35 /、N 人 Na^^^VN、0H 丨H 〇 V36 ΎΧέ〇ι h /、N 人 Ν^^^^γΝ'ΟΗ ^ H ° V37 O^V^rV V38 .r ^ HO 0 V39 OH HN 八一^Y ‘ (X^〇 〇 ΗΝγΟ 0 V40 OH HN 八^^VH 丫'[A) 〇 丨HN丫〇 ΗΝγΟ ό 139- 97093.doc 200530166
生物測試及酶檢定 重組GST-HDAC1及GST-HDAC8蛋白質表現及純化 使用經培養之SW620細胞製備人類cDNA庫。分別將自該 cDNA庫擴增之人類HDAC1及HDAC8編碼區單獨選殖入桿
狀病毒表現PDEST20載體及pFASTBAC載體中（GATEWAY Cloning Technology，Invitrogen Pte Ltd)。藉由DNA定序證 實 pDEST20-HDACl 及 pFASTBAC-HTGST-HDAC8 建構。使 用Bac_To-Bac方法遵照製造商之說明（Invitrogen Pte Ltd)製 備重組桿狀病毒。藉由空斑檢定測定桿狀病毒滴定度為約 1〇8 PFU/ml。藉由以 pDEST20-HDACl 或 pFASTBAC-GST垂 HDAC8桿狀病毒於ΜΟΙ=1下感染SF9細胞（Invitrogen Pte Ltd) 48 h來完成 GST-HDAC1 或 HTGST-HDAC8 之表現。以預 平衡 Glutathione Sepharose 4B珠粒（Amersham)於 4°C 下培育 可溶細胞溶胞物2 h。以PBS緩衝液洗滌該等珠粒3次。藉由 含有 50 mM Tris (ρΗ8·0)、150 mM NaC卜 1% Triton X-100 及10 mM或20 mM還原谷胱甘肽之溶離缓衝液溶離 97093.doc -140- 200530166 GST-HDAC1蛋白質或GST-HDAC8蛋白質。以含有10 mM Tris (ρΗ7·5)、100 mM NaCl 及 3 mM MgCl2 之 HDAC 儲存緩 衝液滲析經純化之GST-HDAC1蛋白質或經純化之 GST-HDAC8蛋白質。在儲存前於-80°C下，將20%甘油添加 至經純化之GST-HDAC1蛋白質或經純化之GST-HDAC8。 測定IC5G值之活體外HDAC檢定 在96孔格式中進行該檢定，且施用BIOMOL螢光基HDAC 活性檢定。反應包含檢定緩衝液，其中該檢定緩衝液含有 25 mM Tris (pH 7.5)、137 mM NaCl、2.7 mM KCU、1 mM MgCh、1 mg/ml BSA、測試化合物、500 nM HDAC8酶或 600 nM HDAC1 酶、200 M用於 HDAC8 酶之 Flur de lys p53 肽基 質或500 μΜ用於HDAC1酶之Flur de lys通用基質，且隨後 於室溫下培育2 h。添加Flur de lys顯影劑，且培育反應10 min。簡言之，基質之脫乙醯化使其對顯影劑敏感，其然後 產生螢光團。以360 nm光激發該螢光團，且在螢光板讀取 器（Tecan Ultra Microplate偵測系統，Tecan Group Ltd.)上债 測發射光（460 nm)。 使用分析軟體 Prism 3.0® (GraphPad Software Inc)自一系 列數據產生IC50。 表3展示代表性化合物之HD AC酶抑制結果。 表3·代表性實例之HDAC酶抑制活十生 化合物 HDAC1 Ι〇50(μΜ) HDAC8 Ι〇50(μΜ) 實例1 >100 0.79 實例2 2.61 0.040 實例3 1.54 0.022 實例4 2.92 0.049 97093.doc -141 - 200530166
實例5 >100 0.14 實例6 0.13 0.041 實例7 >100 0.15 實例8 >100 0.072 實例10 0.056 1.07 實例11 0.004 0.21 實例12 0.098 0.40 實例13 0.15 - 0.27 實例14 1.13 0.051 實例1 8 0.027 0.52 實例23 0.012 0.20 實例30 2.87 0.46 實例46 0.048 0.23 實例47 0.024 0.25 測定gi5〇值之基於細胞的增生檢定
自ATCC獲得人類結腸癌細胞株（C〇1〇205)及人類乳癌細 胞株（MDA-MB435及MDA-MB231)。於含有2 mM L-麩醯胺 酸、5% FBS、1.0 mM Na Pyruvate 之 RPMI 1640 中培養 C〇1〇205細胞。於含有2 mM L_麩醯胺酸、5% FBS之RPMI 1640中培養MDA-MB231細胞。於含有2 mM L-麩醯胺酸、 5% FBS之DMEM中培養MDA-MB435細胞。分別在96-孔盤 中以每孔5000個細胞接種C〇1〇205細胞。在96-孔盤中以每 孔6000個細胞接種MDA-MB435及MDA-MB231細胞。於 37°C、5% C02中培育該等盤24 h。以各種濃度之化合物處 理細胞96 h。然後，使用cyquant細胞增生檢定（Invitrogen Pte Ltd)監控細胞生長。繪製劑量回應曲線以使用XL-fit (ID Business Solution，Emeryville，CA)測定該等化合物之 GI50 值。 表4展示代表性化合物之細胞或生長抑制活性結果。該等 數據顯示，本發明中之化合物在抑制腫瘤細胞生長方面具 97093.doc -142- 200530166 有高活性。此外，代表性化合物亦已證實其在抑制其它類 型之癌細胞株之生長之能力，包括肺癌細胞株（如NCI-H522 及A549)、前列腺癌細胞株（如PC3)、白血病細胞株（如 HL-60)、淋巴瘤細胞株（如Ramos)及胰腺癌細胞株 (MIAPaCA2)(未顯示數據）。 表4 ·代表性實例之細胞活性 化合物 Colo 205 〇Ι50(μΜ) MDA-MB231 〇Ι50(μΜ) MDA-MB435 GI5〇(pM) 實例6 1.91 1.92 1.24 實例1 0 1.89 1.03 1.79 實例11 0.26 0.26 0.62 實例12 8.03 實例1 3 2.68 實例1 8 2.67 實例23 0.15 0.26 實例25 0.16 實例46 0.63 組蛋白H3、H4、H2A及H2B乙醯化檢定 組蛋白脫乙醯基酶（HDAC)抑制之特點為組蛋白之乙醯 化程度的增加。包括H3、H4、H2A及H2B在内之組蛋白乙 醯化可藉由免疫轉潰法（西方墨點法）偵測。在前述培養基中 以約1.5><106細胞/10〇111盤接種(：〇1〇205細胞，培養24氏隨 後以0.1、1、5及10 μΜ最終濃度之HDAC抑制劑處理。24h 後，收穫細胞，並根據Sigma Mammalian Cell Lysis Kit之說 明溶解。使用BCA法（Sigma Pte Ltd)量化蛋白質濃度。使用 4-12%雙-參 SDS-PAGE 膠（Invitrogen Pte Ltd)分離蛋白質溶 胞物，並將其轉移至PVDF膜（BioRad Pte Ltd)。使用專用於 乙醯化H3、乙醯化H4或乙醯化H2 A之一級抗體（Upstate Pte Ltd)探測該膜。根據製造商說明（Pierce Pte Ltd)使用偵測抗 97093.doc -143 - 200530166 體即與辣根過氧化酶（HRP)共軛之山羊抗兔抗體。自該膜 移除偵測抗體後，將用於偵測HRp之增強化學發光基質 (Pierce Pte Ltd)添加該膜上。移除基質後，將該膜曝露於 X~射線薄膜（Kodak)歷時1秒-20分鐘。使用X-射線薄膜處理 器使該X-射線薄膜顯影。於顯影薄膜上觀察到的各帶之密 度可使用 UVP Bioimaging 軟體（Uvp，inc，Upland，CA)進 行分析。然後，相對於對應樣品中肌動蛋白之密度標準化 該等值以獲得蛋白質之表現。表5展示組蛋白脫乙醯基酶檢 定之結果。 表性實例對乙醯化組蛋白之積聚之影響 化合物 組蛋白3 之乙醯化 叫 ^曜組 組蛋白4之 乙醯化 ^ ^ λ) 組蛋白2A 之乙醯化 乂 1京夕警 組蛋白2B 之乙醯化 實例6 活性 活性 實例1 0 活性 活性 活性 活性 實例11 活性 活性 活性 活性 實例1 3 活性 實例1 8 活性 ~ 實例23 活性 實例46 活性 活性π意謂與對照組（無化合物）比較時觀察到乙醯化組 蛋白之積聚。 該等數據證明，本發明中之化合物抑制組蛋白脫乙醯基 酶，從而導致乙醯化組蛋白積聚。 細胞凋亡檢定 在各種療法中，諸如增生性病症（如癌症）之療法中，增生 細胞（諸如腫瘤細胞）之細胞凋亡之選擇性誘導係一理想方 法 且其可藉由以各種抗增生化合物處理來調節 [Blagosklonny MV, Oncogene, 23(16):2967 (2004); Kaufmann 97093.doc 200530166 及 Eamshaw，Exp Cell Res，256(1):42-9 (2000)]。程式化細 胞死亡或細胞〉周亡係對壓力因素（諸如在習知抗癌治療期 間所引入之DNA損壞）之細胞回應。細胞凋亡期間事件之協 同序列將遠路彳至與稱為壞死之細胞死亡的非協調形態明暴貝 地區分開。在細胞凋亡過程中，會發生特徵表型細胞變化， 包括染色質濃細、細胞收縮及最終染色體DNA之分穿。由 細胞凋亡事件所引起之一非常早期變化發生在質膜之磷脂 雙層内。該磷脂磷脂酿絲胺酸自質膜之内側移位至外側， 且因此暴露於胞外空間。一種偵測早期凋亡細胞之方法係 測疋質膜之胞外侧上的填脂酿絲胺酸的量，此係藉由 Annexin V著色之標準流動血細胞計數法完成。識別蛋白質
Annexin V之磷脂以高親合力結合至該等反相並暴露之磷 脂醯絲胺酸。 在Ramos Burkitt-淋巴瘤細胞中測試本發明中之化合物 誘導細胞凋亡之能力。該細胞株係通常用作B細胞淋巴瘤之 組織培養模型的一金標準細胞株。將以下所指示之代表性 化合物以各種濃度添加至24孔格式中每5〇〇 μ1生長培養基 (以 2 mM L_麩醯胺酸、1〇%熱失活FBS、i mM Na_pyruvate 及10 mM HEPES補充之RPMI164〇培養基）8〇 〇〇〇個細胞 中。在開始處理後兩天，收集細胞，並遵照製造商說明（BD Biosciences)使其經受Annexin从著色方案。藉由使用碘化丙 淀（PI)作為生存能力對照，對Annexin V正但對pi負著色之 細胞經歷細胞凋亡。自標準流動血細胞計數（FACS)分析導 出處理後晚期細胞凋亡中之細胞百分比[Steensma等人， 97093.doc -145- 200530166
Meth〇dSM〇1Med 85:323_32(2003)卜例如，對於實例 3 之化 合物（N-經基-3-{3-[3_(4_甲基苯續醯基）脲基卜苯基卜丙烯 醯胺）’以10 μΜ處理後48小時晚期；周亡細胞之百分比為 84%。此外，測試所選化合物在肛娘細胞（其為急性前骨 髓性白血病細胞株）中誘導細胞凋亡之能力（未顯示數據卜 因此’本發明中所揭示之化合物可用於治療癌，症，包括血 液科惡性疾病（如淋巴瘤及白血病）。 活體内異種移植腫瘤研究 在未顯示之數據中，測試所選化合物在正常小鼠中之最 大容許劑量，且發現在所施加之劑量範圍内（可>2〇〇mg/kg/ 天）小鼠可很好的耐受，而無明顯的毒性或副作用跡象。 然後，可利用活體内動物異種移植物研究來測定本發明 之化合物的功效。動物異種移植物模型係一最常用的活體 内癌模型。 在该等研究中，將在12-14週大的雌性無胸腺裸鼠之側腹 處經皮下植入懸浮於50% Matrigel中之5X 1 〇6個HCT116細 胞或lxlO6個C〇1〇205人類結腸癌細胞。當腫瘤達到1〇〇 mm3 尺寸時’該等異種移植物裸小鼠將會被成對匹配入各處理 組。將所選HDAC抑制劑溶解於適當媒劑，諸如1〇% DMA/10%氫化蓖麻油/8〇%水，並每天經腹膜内投予至異種 移植物裸小鼠歷時14天。配量體積將為〇.2-ml/20 g小鼠。 將製備用作正對照之太平洋紫杉醇用以在1 〇〇/。乙醇/1 〇%氫 化蓖麻油/80%水中靜脈内投予。太平洋紫杉醇之配量體積 將為0·015-ml/g小鼠。每隔一天注射後使用下列公式計算腫 97093.doc -146- 200530166 瘤體積··腫瘤體積（mm3)=(w2xl)/2，其中W=HCT116或 C〇1〇205癌之寬度，且1 =長度，單位為mm [Beverly AT，化
Tumor Models in Cancer ResearcH，Humana Press 出版，New
Jersey，第593_612頁，2〇〇2年]。所測試之本發明中的化合 物將顯不相對於僅以媒劑處理之對照組的腫瘤細胞之顯著 減小。組蛋白脫乙醯基酶在量測時的活性相對於媒劑處理 對且應降低，且導致乙醯化組蛋白積聚。因此結果表 本發明中的化合物可有效治療諸如癌症之增生性病症 本發明中所描述之胜^ 在不偏離本Μ之太；^施例的細節不應理解為限制’ 正，且應㈣及㈣下可進行各種均等物以 解該4均等實施例係本發明之-部分。
97093.doc -147-

Claims (1)

  1. 200530166 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物，
    其中， R為連接部分； R1選自由Η、Ci-G烷基及醯基組成之群； Μ選自由Ο、S、NH、NR4、NOH及NOR4組成之群； R2選自由下列各基團組成之群：H、鹵素、烷基、烯基、 炔基、i基烷基、i基烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、 雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷 基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷 基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳 基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、芳基烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、 酸基胺基、芳基胺基、確醯基胺基、亞績酸基胺基、苯 氧基、苄氧基、COOR4、CONHR4、NHCOR4、NHCOOR4、 NHCONHR4、C(=NOH)R4、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、 石黃酸基、烧基磺酸基、烧基亞續基、芳基續酸基、芳 基亞磺醯基、胺基磺醯基、胺基亞磺醯基、SR4及醯基； 97093.doc 200530166 其各團可視情況經取代；或者 R2與其所附著之氮及一部分R共同形成視情況經取代 之雜環烷基； R3選自由下列各基團組成之群·· Η、鹵素、烷基、烯基、 快基、函基烧基、函基稀基、雜烧基、環烧基、ϊ哀稀基、 雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷 基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷 基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳 基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、芳基烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、 醯基胺基、芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、苯 氧基、节氧基、COOR4、CONHR4、NHCOR4、NHCOOR4、 NHCONHR4、C(=NOH)R4、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、 磺醯基 '烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 基亞磺醯基、胺基磺醯基、胺基亞磺醯基、SR4及醯基； 其各基團可視情況經取代； Q選自由下列各基團組成之群：-S(0)2-、-C(=0)-及 ~ C ( = S ) - ! G選自由下列各基團組成之群：視情況經取代之烷基、 視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經 取代之芳基烧基及視情況經取代之雜芳基烧基； 各R4獨立選自由下列各基團組成之群：H、烷基、烯基、 97093.doc 200530166 炔基、_基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳 基烧基及醯基；其各基團可視情況經取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 2·如請求項！之化合物，其具有式（2): G—Q—N R3
    RlN-OH z~L~i
    式（2) 其中， R1選自由Η、CVC6烷基及醯基組成之群； L為單鍵或(^-(：5烴鏈，該烴鏈可含有〇至2個獨立選自雙 鍵及三鍵之多重鍵，且其中該鏈可視情況由屮_、、 s(o)及s(o)2·中之至少—者插入，且該鏈可視情況經一 或多個獨立選自由C^C：4烷基組成之群的取代基取代； · Z選自由單鍵、N(R1)、0、s、s(0)及s(〇)2組成之群； A選自由下列各基團組成之群··單鍵、視情況經取代之 伸芳基、視情況經取代之雜伸芳基、視情況經取代之環 伸烧基及視情況經取代之雜環伸烷基； B選自由下列各基團組成之群··單鍵、視情況經取代之 胺基醯基、視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之雜 伸芳基、視情況經取代之芳基伸烷基、視情況經取代之 雜芳基伸烷基、視情況經取代之烷基伸芳基、視情況經 97093.doc 200530166 取代之烷基雜伸芳基、視情況經取代之Ci_C3伸烷基、視 情況經取代之雜伸烷基、視情況經取代之環伸烷基、視 情況經取代之雜環伸烷基及視情況經取代之 -(CH2)m-C(0)-N(R4)-(CH2)n-，其中 n為 〇至 6 的整數，_〇 至6的整數； Μ選自由Ο ' S、NH、NR4、NOH及NOR4組成之群； R2選自由下列各基團組成之群：H、鹵素、烷基、烯基、 快基、函基烷基、函基烯基、雜烷基、環烷基、環烯基、 雜環烧基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜 環烷基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、環烷 基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、芳基雜烷 基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基芳 基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、芳氧基、 雜芳氧基、芳基烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、 醯基胺基、芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯基胺基、苯 氧基、节氧基、COOR4、CONHR4、NHCOR4、NHCOOR4、 NHCONHR4、C(=NOH)R4、烷氧基羰基、烷基胺基羰基、 磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳基磺醯基、芳 基亞磺醯基、胺基磺醯基、胺基亞磺醯基、SR4及醯基； 其各可視情況經取代； 或者 R2與其所附著之氮及一部分B共同形成一視情況經取 代之雜環烷基； R3獨立選自由下列各基團組成之群：H、鹵素、烷基、 97093.doc 200530166 稀基、快基、鹵基烧基、i基稀基、雜烧基、環烧基、 環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基 烧基、雜環烧基烧基、芳基烧基、雜芳基烧基、芳基稀 基、環烷基雜烷基、雜環烷基雜烷基、雜芳基雜烷基、 芳基雜烧基、經基、經基烧基、烧氧基、烧氧基烧基、 烷氧基芳基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、雜環烷氧基、 芳氧基、雜芳氧基、芳基烧氧基、胺基、烧基胺基、胺 基烧基、醯基胺基、芳基胺基、績醯基胺基、亞續醢基 胺基、苯氧基、苄氧基、COOR4、CONHR4、NHCOR4、 NHCOOR4、NHCONHR4、C(=NOH)R4、烷氧基羰基、烷 基胺基羰基、磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、芳 基磺醯基、芳基亞磺醯基、胺基磺醯基、胺基亞磺醯基、 SR4及醯基；其各可視情況經取代； Q選自由下列各基團組成之群· -S(0)2-、-C(=0) -及 -C(=S)-; G選自由下列各基團組成之群：視情況經取代之芳基、 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之烷基、視情況 經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經 取代之芳基烷基及視情況經取代之雜芳基烷基； 各R4獨立選自由下列各基團組成之群：Η、烷基、烯基、 炔基、i基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、 雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、雜芳 基烷基及醯基；其各可視情況經取代； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 97093.doc 200530166 3·如請求項1或2之化合物，其具有式（2a): 中 其 Q IG
    Ηο^/Λο L ζ ΑΓ-Β- 式 R選自由Η、CrC6烷基及醯基組成之群； L為單鍵4Cl_C5烴鏈，該烴鏈可含有〇至2個獨立選自雙 鍵及二鍵之多重鍵，且其中該鏈可視情況由-〇-、_s… -S(O)-及-s(0)2_中之至少一者插入，且該鏈可視情況經一 或多個獨立選自由Cl-C：4烷基組成之群的取代基取代； z選自由單鍵、N(Ri)、0、s、s(〇)及s(〇)2組成之群·， A選自由下列各基團組成之群：單鍵、視情況經取代之 伸芳基、視情況經取代之雜伸芳基、視情況經取代之環 伸烷基及視情況經取代之雜環伸烷基； B選自由下列各基團組成之群：單鍵、視情況經取代之 胺基醯基、視情況經取代之伸芳基、視情況經取代之雜 伸芳基、視情況經取代之芳基伸烷基、視情況經取代之 雜芳基伸烷基、視情況經取代之烷基伸芳基、視情況經 取代之烷基雜伸芳基、視情況經取代之Ci_C3伸烷基、視 情況經取代之雜伸烷基、視情況經取代之環伸烷基、視 情況經取代之雜環伸烷基及視情況經取代之 -(CH2)m-C(0)_N(R4)-(CH2)n-，其中4(^6的整數，_〇 97093.doc 200530166 至6的整數； Μ選自由下列各基團組成之群·· 〇、s、nh、NR4、NOH 及 NOR4 ; R2選自由下列各基團組成之群：:^^匕/⑺烷基〜烯基、 雜烧基、i基烷基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、 雜芳基、CfC9雜環烷基烷基、環烷基烷基（如環丙基甲 基）、芳基烷基（如节基）、雜芳基烷基（如α比啶基甲基）、羥 基、羥基烷基、烷氧基、胺基、烷基胺基、胺基烷基、 醯基胺基、苯氧基、烷氧基烷基、苄氧基、烷基磺醯基、 芳基磺醯基、胺基磺醯基、_C(0)0R4、—CONHR4、 -NHCONHR4、C(=NOH)R4及醯基； R3選自由下列各基團組成之群：H、CrCw烷基、烯基、 雜烷基、鹵基烷基、炔基、芳基、環烷基、雜環烷基、 雜芳基、CcC9雜環烷基烷基、環烷基烷基（如環丙基甲 基）、芳基烷基（如节基）、雜芳基烷基（如。比啶基甲基）、羥 基、經基烧基、烧氧基、胺基、烧基胺基、胺基烧基、 醯基胺基、苯氧基、烷氧基烷基、节氧基、烷基磺醯基、 芳基磺醯基、胺基磺醯基、-C(0)0R4、-CONHR4、 -NHCONHR4、C(，OH)R4及醯基； Q選自由下列各基團組成之群：-S(0)2_、-C0-及-C(=S)-; G選自視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 烧基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜環烷 基、視情況經取代之芳基烷基及視情況經取代之雜芳基 烷基’其中該等取代基獨立選自由下列各基團組成之 97093.doc 200530166 群：X、Y、R4、羥基、羥基烷基、烷氧基、胺基、烷基 胺基、胺基烷基、醯基胺基、苯氧基、烷氧基烷基、苄 氧基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯基、-C(〇)〇R4、 -C(0)0H、-SH、-CONHR4、-NHCONHR4及 C(=NOH)R4 ; R4選自由下列各基團組成之群：Ci-q烷基、雜烷基、 芳基、雜芳基及醯基； X及Y相同或不同，且獨立選自由下列各基團組成之 群：Η、鹵基、CVC4烷基、N02、OR4、SR4、C(0)R5及 nr6r7 ; R5為c!-c4烷基； R6及R7相同或不同，且獨立選自由下列各基團組成之 群：H、CVC6烷基、C4-C9環烷基、C4-C9雜環烷基、芳基、 雜芳基、芳基烷基及雜芳基烷基； 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 4。如請求項2或3之化合物，其具有式（2b):
    N-B—A — L I R2
    式（2b) 一項之化合物，其具有式（2c): 97093.doc 200530166
    G--Q-N
    式（2c) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 6·如請求項2至4中任一項之化合物，其中A為視情況經取代 之伸芳基。 7 ·如請求項2至4中任一項之化合物，其中a選自由下列各基 團組成之群：1，4-伸苯基及1，3-伸苯基。 8.如睛求項2至4中任一項之化合物，其中a為1，4_伸苯基。 9 ·如請求項2至8中任一項之化合物，其中l選自由下列各基 團組成之群：單鍵、-CH2_、_(CH2)2-及-CH=CH-。 10 ·如請求項2至9中任一項之化合物，其中l為鍵。 11·如請求項2至9中任一項之化合物，其中L為式-CH2_之基 團0 12·如請求項2至9中任一項之化合物，其中l為式_CH=CH-之 基團。 13.如請求項2至12中任一項之化合物，其中b選自由下列各 基團組成之群：單鍵、亞甲基、伸乙基、伸丙基、烷基 伸芳基及雜伸烷基。 14·如請求項2至13中任一項之化合物，其中b為亞甲基。 15·如請求項2至13中任一項之化合物，其中b為單鍵。 16·如請求項2至13中任一項之化合物，其中B為伸乙基。 17·如請求項2至13中任一項之化合物，其中B為伸丙基。 97093.doc 200530166 18. 19, 20. 如明求項2或3之化合物，其中基團bazl為式_(CH2v之 基團，其中η為1至7之整數。 如明求項2或3之化合物，其中基團βαζ為式苯基_ 之基團。 如明求項2或3之化合物，其中基團3八2乙選自由下列各基 團組成之群： ^——(ch2)7- ^ (CH2)6—\ \—(CH2)5~^ ^~(CH2)4—\ \—(CH2)3— V
    其中，為單鍵。 21. 22. 23. 24. 項之化合物，其中R2及一部分B與 如睛求項2至2 0中任— 其所附著之氮共同形成雜環伸烷基。 月求頁2 1之化口物，其中該雜環伸燒基為1，心伸六氮口比 嗪基。 如請求項1至22中任— 如請求項1至23中任— 項之化合物，其中r1=H。 項之化合物，其中Μ為Ο。 97093.doc 200530166 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 如請求項1至23中任一項之化合物，其中％為8。 如請求項1至23中任一項之化合物，其中卩為”⑺” 如請求項1至23中任一項之化合物，其中Q為c〇。 如凊求項1至27中任一項之化合物，其中G為視情況經取 代之芳基。 如睛求項1至28中任一項之化合物，其中〇為苯基。 如請求項1至28中任一項之化合物，其中〇為4-甲基苯基。 如請求項1至30中任一項之化合物，其中R2選自由下列各 基組團成之群：H、視情況經取代之烷基、視情況經取代 之雜烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之雜 環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、 視情況經取代之芳基烷基、視情況經取代之芳基雜烷 基、視情況經取代之雜芳基烷基、視情況經取代之雜芳 基雜烧基、視情況經取代之環烷基烷基及視情況經取代 之雜環烷基烷基。 如请求項1至3 1中任一項之化合物，其中r2選自由下列各 基團組成之群：Η、2-(1Η-吲哚_3·基）-乙基、2-(2·曱基-1H-α弓卜木-3 -基）-乙基、σ比σ定-3 -基甲基、3 -經基-丙基、2 -巧匕咬 -2-基-乙基、2-吡啶-3-基-乙基、吡啶-3-基甲基、2-吡啶 -4-基-乙基、苄基、苯基-丙基、2_苯氧基-乙基、嗎啉-4_ 基、σ比啶-2-基、笨乙基、2-(4-溴-苯基）-乙基、2-(4·氟-本基）-乙基、3 -味。坐-1-基-丙基、2-(1Η-α米嗤-4-基）-乙基、 1Η-苯幷咪唑-2-基曱基、2-六氫吡啶·1-基-乙基、2-吡咯 啶-1-基-乙基、2-環己-1·烯基-乙基、2-乙基-己基、2-噻 97093.doc -11 - 200530166 吩-2 -基-乙基、3，3 -.一本基-丙基、2 -聯苯-4 -基-乙基、-(4 -苯氧基）-苯基、2-(3-苯氧基-苯基）-乙基、2-(2,3-二甲氧 基）-苯基、2-(2,4-二氯-苯基）-乙基、環己基甲基、己基、 異丁基、3 -異丙氧基-丙基、2 -苯氧基-乙基、2 -異丙氧基_ 乙基、3-甲氧基-苄基、4-[1，2,3]噻二唑_4_基-苄基、2,4-二氯-苄基、2-(2-曱氧基-苯基）-乙基、2-(3-氟-苯基）-乙基、 2-(2-氟-本基）-乙基、2,2-二苯基-乙基、2-(4-甲氧基·苯基）_ 乙基、2-(3-氯-苯基）-乙基、4-苯基-丁基、3 -苯基-丙基、 3,3-一本基-丙基、3_(4_甲基）-六氫°比嗓-1-基、3-嗎琳-4-基-丙基、3-(2-氧代-吡咯啶-1-基）·丙基、3-吡咯啶-1-基一 丙基、四氫-呋喃-2-基甲基、1，5-二甲基-己基、2-二乙基 胺基-乙基及2_二甲基胺基-乙基。 33. 34. 如請求項1至3 1中任一項之化合物，其中R2選自由下列各 基團組成之群：H、2_(1H_吲哚_3-基卜乙基、2-(2-曱基-1H_ 叫丨°木-3-基）_乙基、σ比咬—3-基甲基、3-經基-丙基、2-吼淀 2基乙基、2-α比咬_3_基-乙基、σ比ϋ定_2_基甲基、ϋ比σ定 基甲基、2-吡啶_4_基-乙基、苄基、3_苯基-丙基、2-苯氧 基-乙基、2-嗎啉基乙基、2-苯基乙基、2-(4-溴-苯基）_乙 基 2 (4-鼠-苯基）_乙基、3-味。坐-1 -基-丙基、2-( 1H-味嗤 基）_乙基、1Η_苯幷咪唑_2_基曱基、2_六氫吡啶-丨-基一 乙基及2^比咯啶-1-基-乙基。 如睛求項1至3 1中任一項之化合物，其中R2選自由下列各 基團組成之群：Η、2-(1Η-吲哚_3_基）-乙基、2-(2-曱基-1Η- 97093.doc 200530166 吲哚-3-基）-乙基、2_苯基乙基、2-六氫吡啶基-乙基及 2-吡咯啶·1-基-乙基。 35. 如請求項1至34中任一項之化合物，其中該等視情況之取 代基係選自由下列各基團組成之群：鹵素、=〇、=s、_CN、 以〇2、-cf3、-〇Cf3、烷基、烯基、炔基、鹵基烷基、鹵 基烯基、_基炔基、雜烷基、環烷基、環烯基、雜環烷 基、雜環烯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基 烷基、雜芳基烷基、芳基烷基、環烷基烯基、雜環烷基 烯基、芳基烯基、雜芳基烯基、環烷基雜烷基、雜環烷 基雜烷基、芳基雜烷基、雜芳基雜烷基、羥基、羥基烷 基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基環烷基、烷氧基雜環 烷基、烷氧基芳基、烷氧基雜芳基、烷氧基羰基、烷基 胺基羰基、烯氧基、炔氧基、環烷氧基、環烯氧基、雜 裱烷氧基 '雜環烯氧基、芳氧基、苯氧基、苄氧基、雜 芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基、雜芳基烷基、環烷基 烷基、雜環烷基烷基、芳基烷氧基、胺基、烷基胺基、 醯基胺基、胺基烷基、芳基胺基、磺醯基胺基、亞磺醯 基胺基、磺醯基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、胺基磺醯 基、亞V、it基、烧基亞續gf基、芳基亞確酸基、胺基亞 石頁酉胜基胺基烧基、-COOH、_COR5、-C(0)0R5、CONHR5、 NHCOR、NHCOOR5、NHCONHR5、C(=NOH)R5、-SH、 -SR5、-OR5及醯基， 其中各R5獨立選自由下列各基團組成之群：烷基、烯 基、炔基、i基烷基、雜烷基、環烷基、雜環烷基、芳 97093.doc -13- 200530166 基、雜芳基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、芳基烷基、 雜芳基烷基及醯基，其各可視情況經取代。 36. 如清求項1之化合物，其選自由下列各物組成之群：
    8-[3-(4-甲基苯磺醯基）- 脲基])-辛酸羥基醯胺， 7-[3-(4-甲基苯磺醯基）-脲基])-庚酸羥基醯胺， 6-[3-(4-甲基苯磺醯基）_ 脲基])-己酸羥基醯胺， 6 - [ 3 -(苯續酿基）-脈 基])-己酸羥基醯胺， N-羥基-4-[3-(4-甲基苯 磺醯基）脲基]甲基-苯甲 醯胺， N-羥基-2-{4-[3-(4-曱基 苯磺醯基）腺基l·苯基卜 乙醯胺， N-羥基-2-{3-[3-(^ 甲基 苯磺酸基）脲基]-苯基卜 乙醯胺， 97093.doc 14- 200530166 Ο
    〇
    Ν-羥基-3-{4_[3-(4-甲基 苯磺醯基）脲基]-苯基}_ 丙烯酷胺， Ν-羥基-3-{3-[3-(4-甲基 苯磺醯基）脲基]_苯基卜 丙烯醯胺， 6-(3-苯甲醯基-脲基）-己 酸羥基醯胺， 7-(3-苯甲醯基-脲基）-庚 酸羥基醯胺，
    〇 Η
    8-(3-苯甲醯基-脲基）-辛 酸羥基醯胺， 〇
    6_[3_苯甲醯基-1-(3-苯 基-丙基）-脲基]-己酸經 基醯胺， 4-(3-苯甲醯基-脲基甲 基）-N-羥基-苯甲醯胺， 2-[4-(3-苯曱醯基-脲 基）*苯基]基-乙酉薇 胺， 2-[3-(3-苯甲醯基-脲 基）-苯基]-Ν -經基-乙酸 胺， 97093.doc -15- 200530166
    HN-OH
    NIO 3-[4-(3_苯甲醯基-脲 基）-苯基]-N -沒基·丙細 酸胺， 3-(4-{3-苯甲醯基 -1-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-脲基甲基卜苯 基）-N-經基-丙炸酿胺’ 3-[4-(3-苯甲醯基-1-吡 σ定-3-基甲基-脈基甲 基）-苯基]-Ν-羥基-丙烯 醯胺， 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(3-經基-丙基）-腺基曱基]-苯基卜N-羥基-丙烯醯 胺， 4-{3-苯甲醯基-l-[2-(1H-吲哚-3-基）-乙基]-脲基甲基}-N-羥基-苯 甲醯胺， 4-(3-苯甲醯基-脲 基）_N-羥基-丁醯胺， 97093.doc -16- 200530166
    4-(3-苯甲醯基-1-苄基-脲基甲基）-N-羥基-苯甲 醯胺， 4-[3-苯甲醯基-1-(2-吼 淀-2-基-乙基）-脈基甲 基]-Ν-羥基-苯甲醯胺， 4 - [ 3 -苯甲酿基-1 - (3 -經 基-丙基）-脲基甲基]-Ν-羥基-苯甲醯胺， 3-[4-(3•苯甲醯基-1-苄 基-脲基甲基）_苯基]-Ν-羥基-丙烯醯胺， 3_{4-[3-苯甲醯基-1-(3-苯基-丙基）-脈基甲基]_ 苯基} - N -經基-丙細酿 胺， 3-{4-[3-苯甲酸基-1 -(2-苯乳基-乙基）-脈基甲 基]-本基} - N -經基-丙細 醯胺， 97093.doc -17- 200530166
    HN 丫 Ο Ο
    4-[3-苯甲醯基-1-(3-苯 基-丙基）-脲基曱基]-Ν-羥基-苯曱醯胺， 4-(3-苯甲醯基-1-吡啶 -3-基甲基-脲基甲 基）-N-羥基-苯甲醯胺， (S)-6-[2-(3-苯甲醯基-脲基）-3-(1Η-吲哚-3-基）-丙醯基胺基]•己酸 羥基醯胺， 4-(4-苯甲醯基胺基羰基 -六氣°比嗓-1 -基甲 基）羥基-苯曱醯胺， 7-(3-苯甲醯基-1-吡啶 -2-基甲基-脲基）-庚酸 羥基醯胺， 6-(3-苯曱醯基-1」比啶 -2-基甲基-脲基）-己酸 羥基醯胺， 97093.doc -18- 200530166
    3-{4-[3-苯甲醯基-1-(2- 嗎琳-4-基-乙基）-腺基 甲基]-苯基}-N-羥基-丙 烯醯胺， 7-(3-苯甲醯基-1-苄基-脲基）-庚酸羥基醯胺， 6-(3-苯甲醯基-L·苄基-脲基）-己酸羥基醯胺， 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(2-吡啶-2-基-乙基）-脲基 甲基]-苯基]· - N -經基-丙 烯醯胺， 3-[4-(3-苯甲醯基-1-苯 乙基-脲基甲基）-苯 基]-N-經基-丙烯醯胺， 3-(4-{3-苯甲醯基-1-[2-(4->臭-苯基）·乙基]-脲基甲基}-苯基）-N-羥 基-丙稀酸胺， 97093.doc -19- 200530166
    3-(4-{3-苯甲醯基-l-[2-(4 -氟-苯基）-乙基]-脈基 甲基}-苯基）-N-羥基-丙 浠醯胺，
    N-{4-[4-(2-羥基胺甲醯 基-乙烯基）-苄基]-六氫 吡嗪-1 -羰基}-苯甲醯 胺， 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(3-咪唑-1-基-丙基）-脲基 甲基]-苯基}-N-羥基-丙 烯醯胺，
    3·(4-{3-苯甲醯基-l-[2-(1H-咪唑-4-基）-乙基]-脲基甲基}-苯基）-N-羥 基-丙烤酿胺， 6-(3-笨甲酸基-硫脈基）-己酸羥基醯胺， A Vn /-\ HO HN ^ (\ /)—λ NH
    3-{4-[1-(1Η-苯幷咪唑 -2 -基甲基）-3 -苯甲隨基-脲基甲基]-苯基卜N-羥 基-丙烯Si胺， 97093.doc -20- 200530166
    3-{4-[3-苯甲醯基-1-(2-°比淀-3 -基-乙基）-脈基 甲基l·苯基}-N-羥基-丙 烯醯胺， 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(2-。比咬-4 -基-乙基）-脈基 甲基]-苯基} - N -經基-丙 烯醯胺， 3-{4-[3-苯甲醯基-1-(2-六氣0比0定-1-基-乙基）-脲基曱基]-苯基卜N-羥 基-丙烯醯胺， 3-{4-[3 -苯甲酿基-1 -(2-σ比洛σ定-1 -基-乙基）-脈 基甲基]-苯基基-丙烯醯胺， 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 3 7 ·如請求項1之化合物，其選自由下列各物組成之群：
    〇 Η
    〇
    6-(3-苯曱酿基-脈基）-己 酸羥基醯胺， 97093.doc -21 - 200530166 8-(3j甲醯基-脲基）-辛 Υ 酸羥基醯胺， 〇〇 π 〇
    4-(3-苯甲醯基-脲基甲 基）-N-羥基-苯曱醯胺， 3_(4·{3-苯曱醯基-l-[2-(1Η-α弓丨哚-3-基）-乙基]-脲基甲基}-苯基）-Ν-羥 基-丙烯醯胺， 3-[4_(3-苯甲醯基-1-苯 乙基-脈基甲基）-苯 基]_Ν-羥基-丙烯醯胺， 6 - (3 -苯曱酿基-硫腺基）-己酸羥基醯胺， 3-{4-[3 -苯甲驢基-1 -(2-六 鼠 ^比 唆 -1 - 基 -乙基 ） -脲基曱基]-苯基}-Ν-羥 基-丙坤酸胺’ 97093.doc -22- 200530166 Ο
    3_{4-[3-苯甲醯基 =咯啶-1-基-乙基）_脲 ^甲基；1-苯基卜N-羥基_ 丙烯酿胺， 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥。 38. -種醫藥組合物，其包括如請求項a”中任一項之化a 物及醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑或載劑。° 39· —種如請求項1至37中任一 1員之化合物在製備用於治療 由細胞增生及/或血管生忐谕审 s生成之破壞所引起、與此相關聯或 伴隨此之病症的藥物之用途。 40. 如請求項39之用途 41. 如請求項40之用途 42·如請求項41之用途 卵巢癌、前列腺癌 腺癌及腦癌。 ，其中該病症為增生性病症。 ，其中該增生性病症為癌症。 ，其中該癌症係選自：乳癌、肺癌、 、頭頸癌、腎癌、胃癌、結腸癌、胰 43· —種治療患者之由細 曰生及/或血管生成之破壞所 起、與此相關聯或往P、左山> > ^ **飞伴Ik此之病症的方法，該方法包括 該患者投予治療有效量的 又里的如睛未項1至37中任一項之 合物。 44. 45. 46· 如請求項43之方法 如請求項44之方法 如請求項45之方法 卵巢癌、前列腺癌 腺癌及腦癌。 其中該病症為增生性病症。 其中該增生性病症為癌症。 其中該癌症係選自：乳癌、肺癌、 頭頸癌、腎癌、胃癌、結腸癌、胰 97093.doc -23- 200530166 種如請求項1至37中任—項之化合物或如請求項Μ之 醫藥組合物用以修飾脫乙醯基酶活性之用途。 48·如請求項47之用途’其中該脫乙醯基酶活性為組蛋白脫 乙隨基酶活性。 9如明求項4 7之用途，其中該脫乙醯基酶活性為I類組蛋白 脫乙醯基酶活性。 50·如請求項48或49之用途，其中該組蛋白脫乙醯基酶為 HDAC1。 51·如請求項48或49之用途，其中該組蛋白脫乙醯基酶為 HDAC8 〇 52β —種修飾脫乙醯基酶活性之方法，其包括使該脫乙醯基 酶與如請求項1至37中任一項之化合物接觸。 53β如請求項52之方法，其中該脫乙醯基酶活性為組蛋白脫 乙酿基酶活性。 5 4 ·如請求項5 2之方法，其中該脫乙醯基酶活性為I類組蛋白 脫乙酸基酶活性。 55·如請求項53或54之方法，其中該組蛋白脫乙醯基酶為 HDAC1 〇 5 6.如請求項53或54之方法，其中該組蛋白脫乙醯基酶為 HDAC8 〇 5 7· —種治療患者之可藉由抑制脫乙醯基酶活性來治療之病 症的方法，其包括向該患者投予治療有效量的如請求項1 至37中任一項之化合物。 97093.doc -24- 200530166 58.如n月求項57之方法’其中該脫乙醯基酶活性為組蛋白脫 乙酸基酶活性。 59·種/口療患者之藉由組蛋白脫乙酿基酶活性介導之病症 的方法，其包括向該患者投予治療有效量的如請求項^至 3 7中任一項之化合物。 60.如請求項57至59中任一項之方法，其中該病症係選自由 下列各疾病或病症組成之群：增生性病症（如癌症）；神經 退化性疾病’包括亨廷頓氏病（Huntington's Disease)、聚 麵醯胺酸疾㊆、帕金森氏病（parki_,s Disease)、阿兹 海默症（Alzheimer’s Disease)、癲癇發作（Seizures)、紋狀 -…貝U化症、漸進性核上痲瘅症、扭轉性肌張力障礙' 痙攣性斜頸及運動障礙、家族性顫抖症、德#特症候群 (GUles de la Tourette Syndrome)、泛發性路易體疾病、漸 進性核上痳痒症、皮克氏症（pick，s以咖叫、腦内出血、 原各I1生侧索硬化、脊髓肌肉萎縮症、肌萎縮性側索硬化 症、肥厚性間質性多發性神經病、視網膜色素變性、遺 傳性視神經萎縮、遺傳性痙攣性截癱、漸進性運動失調 症及Shy-Drager症候群；代謝疾病，包括2型糖尿病；眼 部退化性疾病，包括青光眼、老年黃斑病變、紅眼性青 光眼、間質性角膜炎、糖尿病視網膜病變；發炎性疾病 及/或免疫系統病症，包括風濕性關節炎（RA)、骨關節炎、 幼年型慢性關節炎、移植物對抗宿主疾病、牛皮癖、哮 喘、脊椎關節炎 '克羅恩氏症（Cr〇hn，s⑽㈣）、發炎性 腸道疾病、潰癌性結腸炎、酒精性肝炎、糖尿病、修格 97093.doc -25- 200530166 蘭氏症候群（Sjoegrens’s syndrome)、多發性硬化症、僵直 性脊椎炎、膜腎小球病 '椎間盤源性疼痛、全身性紅斑 狼瘡；涉及血管生成之疾病，包括癌、牛皮癖、風濕性 關節炎；心理病症，包括雙極症、精神分裂症、躁狂、 抑鬱及癡呆；心血管疾病，包括心臟衰竭、血管再狹窄 及動脈硬化；纖維變性疾病，包括肝纖維化、囊腫性纖 維化及血管纖維瘤；感染性疾病，包括諸如白色念珠菌 之真菌感染、細菌感染、諸如單純疱疹（Herpes Simplex) 之病毒感染、諸如癔疾、利什曼蟲感染（Leishmania infection)、錐蟲感染（Trypanosoma brucei infection)、弓 形體病及球蟲病之原生動物感染；及造血病症，包括地 中海貧血症、貧血及鎌形細胞貧血。 61. 62. 63. 64. 65. 一種抑制細胞增生之方法，其包括投予有效量的如請求 項1至37中任一項之化合物。 一種治療患者之神經退化性病症之方法，其包括向該患 者投予治療有效量的如請求項i至37中任一項之化合物。 如請求項62之方法，其中該神經退化性病症為亨廷頓氏 病。 一種治療患者之發炎性疾病及/或免疫系統病症之方法， 其包括向該患者投予治療有效量的如請求項i至37中任 一項之化合物。 如明求項64之方法’其中該發炎性疾病及/或免疫系統病 症為風濕性關節炎。 97093.doc -26- 200530166 月长貝64之方法’其中該發炎性疾病及/或免疫系統病 症為全身性紅斑狼瘡。 67. -種如請求項a”中任一項之化合物在製造用於治療 癌症之藥物的用途。 68. 如請求項67之用途’其中該癌症為血液科惡性疾病。 69. 如請求項68之用途，其中該血液科惡性疾病選自由b-細 胞淋巴瘤、T-細胞淋巴瘤及白血病組成之群。 70. 如凊求項67之用途，其中該癌症為實心腫瘤。 71. 如請求項川之用途，其中實心腫瘤選自由下列各癌症組 成之群.乳癌、肺癌、_巢癌、前列腺癌、頭頸癌、腎 癌、月癌、結腸癌、胰腺癌及腦癌。 72· -種治療患者之增生性病症之方法，其包括向該患者投 予治療有效量的如請求項1至37中任一項之化合物。 73· -種治療患者之癌症之方法，其包括向該患者投予治療 有效量的如請求項1至37中任一項之化合物。 74·如請求項73之方法，其中該癌症為血液科惡性疾病。 75·如明求項74之方法’其中該血液科惡性疾病係選自由& 細胞淋巴瘤、T_細胞淋巴瘤及白血病組成之群。 76·如明求項73之方法，其中該癌症為實心腫瘤。 77·如凊求項76之方法，其中該實心腫瘤係選自由下列各癌 症、，成之群·乳癌、肺癌、印巢癌、前列腺癌、頭頭癌、 腎癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌及腦癌。 78· —種如請求項丄至”中任一項之化合物在製造用於誘導 腫瘤細胞凋亡之藥物中的用途。 97093.doc -27- 200530166 79β —種誘導細胞凋亡之方法，其包括使該細胞與有效量的 如請求項1至37中任一項之化合物接觸。
    97093.doc 28- 200530166 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: (無元件符號說明） 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    G Q——Η
    式⑴
    97093.doc
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