HU219224B - Sulphonamido and sulphonamido-carbonyl-pyridine-2-carboxylic acid amides, pharmaceutical preparatives containing them and process for producing them - Google Patents

Sulphonamido and sulphonamido-carbonyl-pyridine-2-carboxylic acid amides, pharmaceutical preparatives containing them and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU219224B
HU219224B HU9300850A HU9300850A HU219224B HU 219224 B HU219224 B HU 219224B HU 9300850 A HU9300850 A HU 9300850A HU 9300850 A HU9300850 A HU 9300850A HU 219224 B HU219224 B HU 219224B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkoxy
alkyl
formula
phenyl
amino
Prior art date
Application number
HU9300850A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9300850D0 (en
HUT69685A (en
Inventor
Bickel Martin Dr
Guenzler-Pukall Volkmar Dr
Weidmann Klaus Dr
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9300850D0 publication Critical patent/HU9300850D0/hu
Publication of HUT69685A publication Critical patent/HUT69685A/hu
Publication of HU219224B publication Critical patent/HU219224B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Abstract

A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti,ahol B jelentése –XNHR7 általános képletű csoport, ahol X jelentésekötés vagy –CO– csoport, R5 jelentése hidroxil-, alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy karboxilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, R7jelentése –SO2W általános képletű csoport, ahol W jelentése alkil-vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, a helyettesítőklehetnek: halogénatom, adott esetben helyettesített alkoxicsoport,helyettesített fenoxicsoport, helyettesített alkanoil-amino-csoport,adott esetben helyettesített alkil-karbamoil-csoport, helyettesítettamino-alkil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek fibrotikusmegbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállításáraalkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya szulfonamido- és szulfonamido-karbonil-piridin-2-karbonsavamidok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.
Az olyan vegyületek, amelyek a prolin- és lizinhidroxiláz enzimeket gátolják, nagyon szelektív módon hatnak a kollagén bioszintézis gátlására a kollagénre specifikus hidroxilezóreakciók befolyásolásával. E reakciók során a proteinhez kötött prolin vagy lizin a prolin-, illetve lizin-hidroxiláz enzim segítségével hidroxileződik. Ha ezeket a reakciókat inhibitorok gátolják, akkor nem funkcióképes, nem eléggé hidroxilezett kollagénmolekula képződik, amelyet a sejtek csak kis mennyiségben tudnak az extracelluláris térbe leadni. Ezenkívül a nem kellő mértékben hidroxilezett kollagén nem tud a kollagénmátrixba beépülni, és proteolitikusan nagyon könnyen lebomlik. Ezen hatások következtében az extracellulárisan raktározott kollagén mennyisége csökken.
Ezért a prolil-hidroxiláz inhibitorai alkalmas hatóanyagok az olyan betegségek kezelésében, ahol a kollagén raktározása a betegség tüneteihez jelentősen hozzájárul. Ide tartoznak többek között a tüdő, máj és bőr fibrózisa (szkleroderma), valamint az ateroszklerózis.
Ismeretes, hogy a prolin-hidroxiláz enzimet a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav hatásosan gátolja [K. Majamaa és munkatársai, Eur. J. Biochem. 138, 239-245 (1984)]. Ezek a vegyületek sejttenyészetekben csak nagyon nagy koncentrációnál hatásos gátlóanyagok [Tschank, G. és munkatársai, Biochem. J. 238, 625-633 (1987)].
A 34 32 094 számon közzétett német szabadalmi bejelentésben piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-(l-6 szénatomos alkil)-észtereket a prolin- és lizin-hidroxiláz gátlására szolgáló, gyógyhatású anyagként ismertetnek. Ezen rövid szénláncú dialkil-észtereknek azonban az a hátránya, hogy a szervezetben gyorsan szabad savvá hasadnak, és nem elég magas koncentrációban jutnak a sejtekbe, és így gyógyszerként nem megfelelően adagolhatok.
A 37 03 959, 37 03 962 és a 37 03 963 számon közzétett német szabadalmi bejelentések a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsavak hosszabb szénláncú dialkil-észtereit és diamidjait, valamint általános képlet formájában vegyes észter/amidjait ismertetik, amelyek állatokon végzett modellkísérletekben a kollagén bioszintézisét hatásosan gátolják.
Szükség van tehát olyan vegyületekre, amelyek az ismert vegyieteknél erősebb antifibrotikus hatással rendelkeznek.
A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű szulfonamido- és szulfonamido-karbonil-piridin2-karbonsavamidok, valamint bázisos sóik előállítására, ahol
B jelentése -X-NHR7 általános képletű csoport, ahol
X jelentése egyszeres kötés vagy -CO- képletű csoport,
R7 jelentése -SO2W általános képletű csoport, ahol W jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituensekkel lehet helyettesítve:
- halogénatom,
- 1-6 szénatomos alkoxicsoport,
--O(CH2)X-CF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1,
- trifluor-metil-fenoxi-csoport,
- fenil-(l-7 szénatomos alkanoil)-amino-csoport,
- (1-7 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, amely adott esetben fenilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal lehet helyettesítve,
- benzoil-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, amely a benzoilcsoporton halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve,
-(1-8 szénatomos alkanoil)-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport, amely az alkanoilcsoporton adott esetben fenoxicsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxij-fenil-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
R5 jelentése hidroxilcsoporttal, 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R7 jelentése egy -SO2W általános képletű csoport, ahol W jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben a következő szubsztituensekkel lehet helyettesítve: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -O-[CH2]XCF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, N-(l-7 szénatomos alkilj-karbamoil-, N-(l-7 szénatomos alkoxi)-N-(l-7 szénatomos alkiljkarbamoil-, fenil-(l-7 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-8 szénatomos alkanoil)-amino-(l-4 szénatomos alkilj-csoport,
R5 jelentése elágazó vagy el nem ágazó 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve.
Az (I) általános képletű vegyületek közül még előnyösebbek azok, ahol
X jelentése egyszeres kötés vagy -CO- képletű csoport,
R7 jelentése egy -SO2-W általános képletű csoport, ahol
W jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituensekkel lehet helyettesítve: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, -O-[CH2]XCF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, N-(l-7 szénatomos alkilj-karbamoil-, fenil(1-7 szénatomos alkilj-karbamoil-, N-[(l-7 szén2
HU 219 224 Β atomos alkoxi)-(l-10 szénatomos alkil)]-karbamoil-, fenil-(l-7 szénatomos alkanoil)-amino-, (1-8 szénatomos alkanoil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, benzoil-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, ahol a benzoilcsoport 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szubsztituenst tartalmazhat a következők közül: halogénatom, 1 -4 szénatomos alkoxicsoport,
R5 jelentése elágazó vagy el nem ágazó 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely a következő csoportok valamelyikével lehet helyettesítve: hidroxilcsoport, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése egyszeres kötés vagy -CO- képletű csoport,
R7 jelentése egy -SO2W általános képletű csoport, ahol W jelentése fenilcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituensekkel lehet helyettesítve: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, -O-[CH2]XCF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, N-(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenil(1-7 szénatomos alkil)-karbamoil-, fenil-(l-7 szénatomos alkanoil)-amino-> benzoil-amino(1-4 szénatomos alkil)-, ahol a benzoilcsoport 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szubsztituenst tartalmazhat a következők közül: halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R5 jelentése elágazó vagy el nem ágazó 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely helyettesítve lehet hidroxilcsoporttal, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal.
Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése egyszeres kötés vagy -CO- képletű csoport,
R7 jelentése egy -SO2W általános képletű csoport, ahol W jelentése fenilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet az alábbi szubsztituensekkel: fluorvagy klóratom, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluormetil-fenoxi-csoport vagy -O-[CH2]XCF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, N(1-7 szénatomos alkil)-karbamoil-, (7-11 szénatomos fenil-alkil)-karbamoil-, N-[(l-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)]-karbamoil-, (7-11 szénatomos fenil-alkanoil)-amino-, (1-8 szénatomos alkanoil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, benzoil-amino-(l-4 szénatomos alkil)csoport, ahol a benzoilcsoport 1 vagy 2 azonos vagy eltérő szubsztituenst tartalmazhatnak a következők közül: halogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R5 jelentése el nem ágazó, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek fibrotikus megbetegedések, különösen a máj ilyen megbetegedése ellen alkalmazhatók, és amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiásán elfogadható sóikat tartalmazzák.
A találmány tárgya továbbá eljárás (I) általános képletű vegyületeket vagy fiziológiásán elfogadható sóikat tartalmazó fibroszuppresszív gyógyszerek előállítására.
A találmány tárgya ezenkívül eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése egyszerű kötés, úgy állítjuk elő, hogy
i) egy (3) általános képletű piridin-2-karbonsav-észter-származékot vagy egy (4) általános képletű piridin2-karbonsav-származékot egy (5) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy ii) egy (6) általános képletű piridin-2-karbonsavamid-származékot egy (2) általános képletű szulfonsavszármazékkal reagáltatunk.
Az eljárást az A reakcióvázlaton mutatjuk be.
Közelebbről úgy járunk el, hogy egy (1) általános képletű 5-amino-piridin-2-karboxilátot egy (2) általános képletű szulfonsavszármazékkal, illetve karbonsavszármazékkal reagáltatunk, ahol Z jelentése hidroxilcsoport vagy egy olyan kilépőcsoport, amely nukleofil módon lehasítható, különösen fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom vagy tozilátcsoport. A reagáltatást aprotikus szerves oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre. Különösen a következő oldószerek alkalmazhatók: diklór-metán, tetraklór-metán, butil-acetát, etil-acetát, toluol, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, 1,4-dioxán, acetonitril, Ν,Ν-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, nitrometán és/vagy piridin, adott esetben egy savmegkötő szer, például ammónia, trietilamin, tributil-amin hozzáadása mellett, 0 °C és 180 °C, különösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Ha Z jelentése hidroxilcsoport, akkor a peptidkémiából ismert kondenzációs módszerek szerint járunk el.
Az (la) általános képletű vegyületet végül úgy kapjuk, hogy a (3) általános képletű vegyületet (4) általános képletű piridin-2-karbonsavvá alakítjuk, majd ezt a peptidkémiából ismert módszerekkel a megfelelő (5) általános képletű aminnal reagáltatjuk, vagy a (3) általános képletű vegyületet közvetlenül (5) általános képletű aminnal reagáltatjuk.
Az eljárási körülmények részletei például a P 38 26 471.4, a 38 28 140.6, a 39 24 093.2, a 40 01 002.3, valamint a DE-A-37 03 959, a 37 03 962 és a 37 03 963 számú német szabadalmi bejelentések leírásában találhatók.
Az (1) általános képletű vegyületek előállítását N. Finch és munkatársai, J. Med. Chem. 21, 1269 (1978) és Schneider and Harris, J. Org. Chem. 49,3683 (1984) irodalmi helyen ismertetett módon végezhetjük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése egyszerű kötés, és R5 jelentése hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-csoport vagy ezek származéka, a (2) általános képletű megfelelő helyettesített szulfonsavszármazék és (1) általános képletű 5-amino-piridin-2’-karbonsav-metil-észterek reagáltatásával, majd a (3) általános képletű vegyületek megfelelő aminnal végzett aminolízisével állítjuk elő.
HU 219 224 Β
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése -CO- képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy
i) egy (11) általános képletű piridin-2-karbonsavszármazékot, illetve a megfelelő észtert egy (5) általános képletű aminnal reagáltatunk, vagy ii) egy (12) általános képletű piridin-5-karbonsavszármazékot egy (9) általános képletű szulfonamidszármazékkal reagáltatunk, vagy iii) egy (13) általános képletű piridin-5-karbonsavamid-származékot egy (2) általános képletű szulfonsavszármazékkal reagáltatunk.
A fenti eljárásváltozatokat a B reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (12) és (13) általános képletű vegyületek a (7) általános képletű vegyületekből ismert módszerekkel előállíthatok.
A C. A. 68, 68840h (1968) irodalmi helyen ismertetett módszer szerint piridin-2,5-dikarbonsavból észterezési körülmények között (7) általános képletű piridin2-karbonsav-észter-5-karboxilát állítható elő. Alkalmas körülmények például a metanollal, kénsav jelenlétében végzett észterezés. A reakcióidőt ilyenkor úgy kell megválasztani, hogy a diésztertermékké történő teljes észterezés csak csekély mértékben következzék be, illetve a diésztertermék mint melléktermék elválasztható legyen.
A (11) általános képletű vegyületek előállítása (7) általános képletű vegyületekből és (8) általános képletű szulfonamid-származékokból történik, amelynek során célszerű lehet, ha mindkét reaktánst segédreagensekkel aktiváljuk (Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, IX. kötet, 19. fejezet, 636-637. oldal).
Karbonsavak aktiválásához ismert reagenseket alkalmazhatunk, így például tionil-kloridot, oxalil-kloridot, pivaloil-kloridot vagy klór-hangyasav-észter-származékokat. Nem mindig szükséges ezeket az aktivált származékokat a (7) általános képletű vegyűletektől elválasztani. Legtöbb esetben célszerű, ha az előállítás után in situ vagy nyerstermékként a (8) általános képletű szulfonamid-származékokkal elreagáltatjuk.
Célszerűen úgy járunk el, hogy a (8) általános képletű vegyületeket először egy szervetlen vagy szerves bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, -karbonáttal, -alkoxiddal, -hidriddel, -amiddal, ammóniával, trietil-aminnal, tributil-aminnal vagy piridinnel -20 °C és +150 °C közötti, előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd ezt a reakcióelegyet a (7) általános képletű vegyülettel vagy annak aktivált formájával kezeljük. A kezelést egy inért oldószerben, például metilén-kloridban, metanolban, etanolban, acetonban, ecetsav-etil-észterben, toluolban, tetrahidrofuránban, acetonitriiben, N,N-dimetil-formamidban, Ν,Ν-dimetil-acetátamidban, nitro-metánban, dimetil-szulfoxidban vagy ezek elegyében végezzük. Más módon a (11) általános képletű észterek a szokásos kondenzációs reagensekkel (például N,N’-diciklohexilkarbodiimid/4-N,N-dimetil-amino-piridin) is előállíthatok.
A (11) általános képletű piridin-2-karbonsav-észterek és az (5) általános képletű aminok reagáltatásával a találmány szerinti (la’) általános képletű vegyületeket kapjuk.
Az (la’) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (11) általános képletű vegyületeket (R=rövid szénláncú alkilcsoport) (11) piridin-2-karbonsav-származékokká (R=H) alakítjuk, majd ezeket a peptidkémiában ismert módszerekkel (5) általános képletű aminokkal kapcsoljuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol X jelentése -CO- képletű csoport, és R5 jelentése hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-csoport vagy ezek származéka, a megfelelően helyettesített (9) általános képletű szulfonamidok és piridin-2-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavak reagáltatásával, majd a (11) általános képletű vegyületek (R=rövid szénláncú alkilcsoport) megfelelő aminokkal végzett aminolízisével állítjuk elő a B reakcióvázlat szerint.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben -NHR5 általános képletű csoport egy glicilcsoportot képvisel, úgy állítjuk elő, hogy a (3) általános képletű vegyületeket és a (11) általános képletű vegyületeket (R=rövid szénláncú alkilcsoport) (4) és (11) (R=H) általános képletű piridin-2-karbonsav-származékká alakítjuk, és ezeket a megfelelő glicinszármazékkal kondenzáltatjuk. A szabad glicilamidokat, amelyekben az -NHR5 képletű csoport -NHCH2CO2H képletű csoportot képvisel, a glicil-észteramidok elszappanosításával vagy a glicil-benzil-észter katalitikus hidrogénezésével állítjuk elő.
Az (la), (la’), általános képletű vegyületeket kívánt esetben bázisos sóvá alakíthatjuk. Sóképző reagensként előnyösen N-alkil-aminokat, hidroxi-alkil-aminokat és alkoxi-alkil-aminokat, mint például 2-etanol-amint, 3propanol-amint, 2-metoxi-etil-amint, 2-etoxi-etil-amint vagy a,a,a-trisz(hidroxi-metil)-metil-amint (Triszpuffer, Trometán) vagy bázisos aminosavakat, mint például hisztidint, arginint vagy lizint alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, és különösen antifibrotikus hatást mutatnak.
Az antifibrotikus hatás a szén-tetrakloriddal indukált májfibrózismodellben határozható meg. Ehhez patkányokat hetente kétszer olívaolajban oldott szén-tetrakloriddal (1 ml/kg) kezelünk. A vizsgált vegyületet naponta, előnyösen naponta kétszer orálisan vagy intraperitoneálisan - alkalmas, elviselhető oldószerben oldva - adagoljuk. A májfibrózis mértékét hisztológiai úton határozzuk meg, és a máj kollagéntartalmát hidroxi-prolin-meghatározással elemezzük, Kivirikko és munkatársai által ismertetett módszerrel [Anal. Biochem. 19,249f, (1967)]. A fibrogenezis-aktivitást a szérumban található kollagénfragmensek és prokollagénpeptidek radioimmunológiai meghatározásával mérhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ebben a modellben 1-100 mg/kg koncentrációban hatásosak.
A fibrogenezis aktivitását úgy lehet mérni, hogy radioimmunológiai úton meghatározzuk a szérumban található III típusú kollagének N-terminális propeptidjeit, illetve a IV típusú kollagén (7s-kollagén, illetve
HU 219 224 Β
IV típusú kollagén NC]) N-, illetve C-terminális keresztkötéseket képző doménjeit.
E célból mérjük a
a) nem kezelt patkányok (kontroll),
b) szén-tetrakloriddal kezelt patkányok (CC14kontroll),
c) először szén-tetrakloriddal, majd a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel kezelt patkányok májának hidroxi-prolin-, prokollagén-III-peptid-, 7skollagén- és IV típusú kollagén NC-koncentrációját [a módszert Rouiller C. ismerteti The Liver, 2. kötet, 5., 335-476, New York, Academid Press, (1964) „Experimental toxic injury of the liver” című fejezetben]. Propil-4-hidroxiláz-inhibitorok gátló aktivitása kombinált perfúziós patkánymájenzim-vizsgálatban
A propil-4-hidroxilázra gyakorolt gátlóhatás meghatározására a találmány szerinti vegyületeket májperíúziós kísérletben vizsgáltuk. A kapott perfúziós oldat gátlóaktivitását a propil-4-hidroxiláz vizsgálatával mértük.
Nem éheztetett, 200-300 g testtömegű hím Wistar patkányokat 5 mg/100 g i.p. adagolt pentobarbitallal érzéstelenítettünk. A kapuvisszérbe kanült vezettünk, és a májat 37 °C-on 3 percig 100 ml, 5 NE/ml heparinnal kezelt konyhasóoldattal mostuk, miközben a kifolyó oldat a bemetszett farok véna cavánál jelent meg. Ezután a szervet kimetszettük, és egy perfúziós berendezésre kapcsoltuk, és 2 óra hosszat 30 ml/perc sebességgel 100 ml oldatot cirkuláltattunk. A cirkuláltatott oldat szarvasmarha-eritrocitákat tartalmazó Krebs-Ringerpuffer (KRB) volt. Szarvasmarhavért a vágóhídon azonnal 1:1 térfogatarányban kevertünk citrátoldattal. Ezt az oldatot 10 percig 6000 fordulat/perc sebességgel centrifugáltuk, és a felülúszót eltávolítottuk. Ezt a műveletet ismételtük egyszer konyhasóoldattal és kétszer KRB-vel. A végső perfúziós oldat 33,3% eritrocitaüledéket és 66,7% KRB-t tartalmazott [Schimasek, H., Biochem. Z., 336,460-467 (1963)].
Az alkalmazott oldatok összetétele:
(a) Citrátoldat:
Glükóz-monohidrát 22,6 g
Trinátrium-citrát 4,0 g
Citromsav 5,5 g
NaCl 4,2 g
Desztillált víz 1000 ml.
(b) Krebs-Ringer-puffer (KRB):
NaCl 8,0 g
KC1 0,2 g
NaHC03 1,0 g
NaH2PO4.H2O 0,1 g
CaCl2 0,2 g
MgCl2.6 H2O 0,1 g
Szarvasmarha-albumin 16,0 g
Desztillált víz 898 ml pH=7,4.
Perfúziós berendezés:
[Ryoo, H. és Terver, Η., P. S. Ε. Β. M. 128, 760-772 (1968)].
A berendezés központi eleme egy hőmérsékletszabályozott, a szerv hordozására szolgáló behelyezhető bázissal ellátott henger. A kiömlőcsövet meghosszabbítottuk, és a cső alsó végét összekötöttük egy perisztaltikus szivattyúval. A perfúziós oldatot a szervbe történő visszavezetéskor egy hőcserélőn (üvegspirál) vezettük keresztül, amely a perfúziós oldat hőmérsékletét 37 °C-on tartotta. A perfúziós oldatba a henger aljában 70 ml/perc sebességgel szén-dioxid-gáz és oxigéngáz 5:95 térfogatarányú elegyét buborékoltattuk. A habképződés megakadályozására 14 μΐ/ml 0,1 tömeg%-os Genapol PF-10-oldatot adtunk a perfúziós oldathoz. A perfúziós oldatból a májba való belépésnél az alább megadott időpontokban mintákat vettünk.
Kezelés:
A vizsgált vegyületeket a 0. és a 65. percben 2x100 pg/ml koncentrációban adtuk a májperfúziós oldathoz. A perfúzió 120. percében a perfúziós oldatból alikvot mintát vettünk.
Vizsgálatok:
A májban a két óra hosszat tartó perfúzió alatt képződött metabolitok gátló aktivitását a prolil-4-hidroxiláz in vitro vizsgálatával mértük. Az enzimet 14 napos csirkeembriókból tisztítottuk [Tuderman, L., KuuttiSavalainen, E. R. és Kivirkko, K. I. Eur. J. Biochem., 52,9-16 (1975); Kedersha, N. L. és Berg, R. A., Collagen Rel. Rés., 1, 345-353 (1981)]. A tesztet Kaule és Günzler módszerével végeztük [Kaule, G. és Günzler, V., Anal. Biochem. 184, 291-297 (1990)].
Eredmények:
A találmány szerinti egyes vegyületek alkalmazásával kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze, ahol a perfúziós oldat azon hígítását adtuk meg, amelynél az enzim (prolil-4-hidroxiláz) 50%-os gátlása következett be.
1. táblázat
Vcgyületszám 50%-os enzimgátlást eredményező hígítás
1 1/4
2 1/25
3 1/11
5 1/11
6 1/14
109 1/115
112 >1/2,5
202 1/62
212 >1/2,5
218 >1/2,5
229 1/11
292 1/9
296 >1/2,5
301 1/6
308 1/6,5
433 >1/2,5
435 1/11
HU 219 224 Β
1. táblázat (folytatás)
Vegyületszám 50%-os enzimgátlást eredményező hígítás
438 1/48
445 1/38
446 1/11
447 1/12
490 1/9
491 1/20
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatók, amelyek adott esetben farmakológiailag elfogadható hordozót tartalmaznak. Hordozóként alkalmazhatunk szerves vagy szervetlen hordozókat, így például vizet, gumiarábikumot, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.
A hatóanyagot orális adagoláshoz 0,1-25 mg/kg/nap, előnyösen 1-5 mg/kg/nap vagy parenterális adagoláshoz 0,01-5 mg/kg/nap, előnyösen 0,01-2,5 mg/kg/nap, különösen előnyösen 0,5-1,0 mg/kg/nap dózisban alkalmazhatjuk. A dózis súlyos esetben emelhető. A legtöbb esetben azonban ennél kisebb dózis is megfelel. A megadott dózisértékek egy körülbelül 75 kg testtömegű felnőtt személyre értendők.
A találmány tárgya tehát továbbá eljárás az említett anyagcserezavarok kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként egy vagy több, találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy azok fiziológiailag elfogadható sóját tartalmazzák.
A gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállított farmakológiailag hatékony vegyületeket önmagukban vagy előnyösen más, alkalmas farmakológiailag elfogadható segéd- és/vagy hordozóanyaggal kombinálva tartalmazhatják, tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat formájában, amelyek legfeljebb 95%, előnyösen 10-75% hatóanyagot tartalmaznak.
Alkalmas segéd-, illetve hordozóanyagok a kívánt gyógyszerkészítmény előállításához például az oldószerek mellett a gélképzők, kúpalapok, tablettázó segédanyagok és más vivőanyagok, valamint antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habzásgátlók, ízesítőanyagok, konzerválószerek, oldódást elősegítő segédanyagok és színezékek.
A találmány szerinti eljárást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
5-[{(4-Metoxi-fenil-szulfonil)-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2-hidroxi-etil)amid (1. vegyület)
a) Piridin-2-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavklorid
14,5 g (80 mmol) piridin-2-karbonsav-metil-észter-5-karbonsavat 200 ml vízmentes toluolban 6,48 ml tionil-kloriddal és 2 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal reagáltatunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 70 °C-on melegítjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 150 ml tetrahidrofiiránban oldjuk.
b) 5-[(4-Metoxi-fenil-szulfonil)-amino-karbonil]-piridin-2-karbonsav-metil-észter
16,45 g (88 mmol) 4-metoxi-benzolszulfonsavamid 200 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez 0 °C-on hozzáadunk 19,75 g (176 mmol) kálium-terc-butilátot. Az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd 0-5 °C-on hozzáadjuk az la) lépésben kapott oldatot. Ezután 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 300 ml etil-acetátot, kétszer extraháljuk vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, a vizes fázist koncentrált sósavval megsavanyítjuk, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot metanolból kristályosítjuk, így 9,9 g színtelen, kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 197-199 °C.
c) 2,1 g (6 mmol) előbbi terméket feloldunk 10 ml etanol-aminban, és 5 óra hosszat 50 °C-on keverjük. Ezután hozzáadunk 40 ml vizet, jeges hűtés közben (5-10 °C) koncentrált sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot leszűijük, és ezt vízzel többször mossuk. így 1,96 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 221-223 °C.
2. példa
5-[{(4-Metoxi-fenil-szulfonil)-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(gliciI-metil-észter)amid (2. vegyület) (R5=-CH2 COOCH3)
a) 5-[{(4-Metoxi-fenil-szulfonil)-amino}-karbonii]piridin-2-karbonsav
3,0 g (8,6 mmol) lb) példa szerinti vegyületet feloldunk 100 ml metanolban, és 0-5 °C-on hozzáadunk
17,2 ml (17,2 mmol) 1 n nátrium-hidroxidot. Az elegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel fölvesszük, és 0-5 °C-on hozzáadunk 17,2 ml (17,2 mmol) n sósavat, a kivált csapadékot leszűijük, vízzel többször mossuk, így 2,58 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 234-236 °C.
b) 1,81 g (5,4 mmol) fenti termék 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 1,8 g (5,94 mmol) trietil-amint, az elegyet 20 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd cseppenként hozzáadunk 0,71 g (5,94 mmol) pivaloil-kloridot, és az elegyet 3 óra hosszat 0 °C-on keveijük. Ezután hozzáadunk 0,75 g (5,98 mmol) glicin-metil-észter-hidrokloridot, 0 °C-on 3 óra hosszat keverjük, majd hagyjuk 20 °C-ra melegedni, és 1 éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 2 n sósavat adunk, diklór-metánnal háromszor extraháljuk, megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot Kiesel-gélen etil-acetát és metanol 4:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk, a megfelelő frakciókat bepároljuk, és diizopropil-éterből átkristályosítjuk, így 1,44 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 150-152°C.
HU 219 224 Β
3. példa
5- [ {(F enil-szulfonil)-amino} -karbonil]-piridin-2 karbonsav-(2-hidroxi-etil)amid (3. vegyület)
a) 5-[{(Fenil-szulfonil)-amino}-karbonil]-piridin-2karbonsav-metil-észter
Az lb) példa szerinti módon 3,46 g (22 mmol) benzolszulfonsavamidból, 2,46 g (22 mmol) kálium-tercbutilátból és 4,0 g (20 mmol) piridin-2-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-kloridból a cím szerinti terméket kapjuk. Metanolból végzett átkristályosítással 1,6 g terméket kapunk, olvadáspont: 197-198 °C.
b) Az le) példa szerinti módon 5-[{(fenil-szulfonil)-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-metil-észterből és etanol-aminból a cím szerinti vegyületet színtelen, kristályos termék formájában kapjuk, olvadáspont: 249-250 °C.
4. példa
5-[(4-Fluor-fenil-szulfonil)-amino]-piridin-2-karbonsav-(2-hidroxi-etil)amid (4. vegyület)
a) 5-[(4-Fluor-fenil-szulfonil)-amino]-piridin-2-karbonsav-metil-észter
3,8 g (25 mmol) 5-amino-piridin-2-karbonsav-metil-észtert feloldunk 75 ml vízmentes piridinben, és 35 °C-on kis részletekben hozzáadunk 5,8 g (30 mmol)
4-fluor-benzolszulfonsav-kloridot. 1 óra múlva a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk, így 7,3 g terméket kapunk, olvadáspont: 183-185 °C.
b) 3,1 g (10 mmol) fenti vegyületet egy óra hosszat amino-etanollal 100 °C-on melegítünk. Ezután a reakcióelegyet 100 ml vízzel hígítjuk, hűtés közben félkoncentrált vizes sósavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük, mossuk és szárítjuk. További tisztításhoz ezt a nyersterméket 25 ml hideg metanolban oldjuk, és a zavarosság kezdetéig vizet adunk hozzá. így 2,9 g színtelen, kristályos, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 144-146 °C.
5. példa
5-[(4-Fluor-fenil-szulfonil)-amino]-piridin-2-karbonsav-(2-metoxi-etil)amid (5. vegyület)
0,5 g (1,61 mmol) 5-[(4-fluor-fenil-szulfonil)-amino]-piridin-2-karbonsav-metil-észtert [4a) példa szerinti vegyület] 70 °C-on 3 óra hosszat 5 ml 2-metoxi-etilaminban keverünk. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, koncentrált sósavval megsavanyítjuk, leszűrjük, a szilárd anyagot vízzel mossuk, így 0,53 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 154 °C.
6. példa
5-[(4-Fluor-fenil-szulfonil)-amino]-piridin-2-karbonsav-(glicil-metil-észter)amid (6. vegyület) (R5=-CH2COOCH3)
a) 5-[(4-Fluor-fenil-szulfonil)-amino]-piridin-2-karbonsav
1,6 g (5,16 mmol) 4a) példa szerinti vegyületet keverés közben 20 °C-on 100 ml 1,5 n metanolos nátrium-hidroxidba adagolunk, majd egy óra hosszat keverjük az elegyet. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk, koncentrált sósavval pH=l értékig savanyítjuk, így 1,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 240 °C (bomlik).
b) 1,5 g (5,07 mmol) előbbi vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 20 °C-on keverés közben hozzáadunk 1,5 ml (10,7 mmol) trietil-amint. 30 perc múlva 0 °C-on hozzáadunk 0,53 ml (5,4 mmol) klór-hangyasav-etil-észtert, 30 percig 0 °C-on tovább keverjük, majd hozzáadunk 0,65 g (5 mmol) glicin-metilészter-hidrokloridot, 0 °C-on 1 óra hosszat keveijük, hagyjuk 20 °C-ra melegedni, és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, háromszor extraháljuk diklór-metánnal, megszárítjuk, bepároljuk, és a maradékot Kieselgélen etil-acetáttal kromatografáljuk. A cím szerinti terméket a megfelelő frakciók bepárlásával és dietil-éterrel végzett kristályosítással kapjuk, kitermelés 0,77 g, olvadáspont: 146-148°C.
7. példa
5- [ {2,5 -Bisz( 1,1,1 -trifluor-etoxi)-fenil-szulfonil} amino]-piridin-(2-hidroxi-etil)amid (7. vegyület)
a) 5-[ {2,5-bisz( 1,1,1 -trifluor-etoxi)-fenil-szulfonil}-amino]-piridin-2-karbonsav-metil-észtert a 4a) példa szerinti módon 0,5 g (3,3 mmol) 5-amino-piridin-2karbonsav-metil-észter és 1,3 g (3,5 mmol) 2,5bisz( 1,1,1 -trifluor-etoxi)-benzolszulfonsav-klorid reagáltatásával kapjuk. A bepárlási maradékot vízzel kezelve 1,3 g kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 158-160°C.
b) A cím szerinti terméket a 4b) példa szerinti módon 0,4 g (0,82 mmol) előbbi vegyület és 5 ml aminoetanol reagáltatásával kapjuk. Kiesel-gélen végzett kromatográfálással és a megfelelő frakciók bepárlási maradékának dietil-éterrel végzett kristályosításával 0,38 g terméket kapunk, olvadáspont: 165-167 °C.
8. példa
5-[{(4-n-Butoxi-fenil-szulfonil)-amino}-karbonil]piridin-2-karbonsav-(2-hidroxi-etil)amid (8. vegyület)
a) 4-n-Butoxi-benzolszulfonsavamid 10 g 4-n-butoxi-benzolszulfonsav-kloridhoz jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 100 ml metanolos ammóniaoldatot. Az elegyet 0,5 óra hosszat keveijük 20 °C-on, majd bepároljuk, vizet adunk hozzá, pH-ját 1-2 értékre állítjuk, és leszűijük, így a cím szerinti terméket kapjuk, olvadáspont: 99-101°C.
b) 5-[ {(4-n-Butoxi-fenil-szulfonil)-amino} -karbonil]-piridin-2-karbonsav-metil-észtert az lb) példa szerinti módon 4,6 g (20 mmol) előbbi vegyület, 2,5 g (22 mmol) kálium-terc-butilát és 5,0 g (25 mmol) piridin-2-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-klorid reagáltatásával kapunk. A kicsapott káliumsót dioxán és víz elegyében 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket leszűrjük és megszárítjuk, így 1,5 g terméket kapunk, olvadáspont: 174-176 °C.
c) A cím szerinti terméket 0,2 g (0,51 mmol) fenti vegyület és 5 ml amino-etanol 80 °C-on 1 óra hosszat végzett reagáltatásával kapjuk. A reakcióelegyet vízzel
HU 219 224 Β kezeljük, megsavanyítjuk, leszűrjük, megszárítjuk és így 0,19 g színtelen, kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 176-178 °C.
9. példa
5-[ {(4-Trifluor-metoxi-fenil-szulfonil)-amino} -karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2-hidroxi-etil)amid (9. vegyület)
a) 4-Trifluor-metoxi-benzolszulfonsavamidot a megfelelő szulfonsav-kloridból metanolos ammóniaoldattal állítunk elő. A nyersterméket vízzel kezeljük, megsavanyítjuk, leszűrjük és szárítjuk, olvadáspont: 143-145°C.
b) 5-[{(4-Trifluor-metoxi-fenil-szulfonil)-amino}karbonil]-piridin-2-karbonsav-metil-észter
Az lb) példa szerinti módon 1,8 g (20 mmol) előbbi vegyület, 2,5 g (22 mmol) kálium-terc-butilát dioxános oldata és 5 g (25 mmol) piridin-2-karbonsav-metilészter-5-karbonsav-klorid elegyét reagáltatjuk. Bepárlás után a maradékot vízzel felvesszük, megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük és megszárítjuk, a kapott 3,4 g nyersterméket (olvadáspont: 210-214 °C) 75 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, így 1,5 g színtelen, kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 221-223 °C.
c) 0,6 g (körülbelül 1,5 mmol) előbbi vegyületből és 5 ml amino-etanolból 1 óra hosszat 80 °C-on végzett melegítéssel, lehűtéssel, vízzel való kezeléssel, félkoncentrált sósavval végzett savanyítással, etil-acetátos extrakcióval, szárítással, bepárlással és dietil-éterrel való kristályosítással a cím szerinti terméket kapjuk, olvadáspont: 202-204 °C.
10. példa
5-[ {(2,5-Bisz[l, 1,1 -trifluor-etil-oxi]-fenil-szulfonil)-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2-hidroxietil)amid (10. vegyület)
A cím szerinti terméket az le) példa szerinti módon 5- [ {(2,5-bisz[ 1,1,1 -trifluor-etil-oxi]-fenil-szulfonil)-amino} -karbonil]-piridin-2-karbonsav-metil-észterből és amino-etanolból kapjuk. A kristályosítást dietil-éterből végezzük, olvadáspont: 190-192 °C.
11. példa
5-[{(n-Butil-szulfonil)-amino}-karbonil]-piridin-2karbonsav-(2-hidroxi-etil)amid (30. vegyület), olvadáspont: 168-169 °C (vízből).
12. példa
5-[{(4-[3-(Trifluor-metil)-fenoxi]-fenil-szulfonil)amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2-hidroxi-etil)~ amid (33. vegyület), olvadáspont: 167-168 °C (vízből).
A 3a) példa szerinti észterek megfelelő aminokkal végzett aminolízisével a találmány értelmében a következő vegyületeket állítjuk elő.
13. példa
5-[{(Fenil-szulfonil)-amino}-karbonill-piridin-2karbonsav-(2-metoxi-etil)amid (109. vegyület), olvadáspont: 190-191 °C (vízből).
14. példa
5-[{(Fenil-szulfonil)-amino}-karbonil]-piridin-2karbonsav-(glicil-metil-észter)amid (110. vegyület), olvadáspont: 125-126 °C (vízből).
(R5=-CH2COOCH3)
75. példa
5- [ {(F enil-szulfonil)-amino} -karbonil]-piridin-2karbonsav-glicilamid (111. vegyület), olvadáspont: 190-191 °C (vízből).
(R5=-CH2COOH)
16. példa
5-[{(4-[(2-Fenil-etil)-amino-karbonil]-fenil-szulfonil)-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2-hidroxietiljamid (112. vegyület)
a) 4-[(2-Fenil-etil)-amino-karbonil]-benzolszulfonsavamid
20,1 g (0,1 mól) 4-karboxi-benzolszulfonsavamidot szuszpendálunk 300 ml tetrahidrofuránban, és 0 °C-on keverés közben cseppenként hozzáadunk 15,2 ml (0,11 mól) trietil-amint. 30 perc múlva 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 10,5 ml (0,11 mól) klór-hangyasavetil-észtert, az elegyet 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keveijük, ezután -10 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 12,1 g (0,1 mól, 12,5 ml) 2-fenil-etil-amin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat 0 °C-on tartjuk, majd +20 °C-ra melegítjük, vákuumban bepároljuk, a szilárd maradékot vízzel kezeljük, leszűrjük, etanolból átkristályosítjuk, így 20,4 g terméket kapunk, olvadáspont: 243-245 °C.
b) 5-[{(4-[(2-Fenil-etil)-amino-karbonil]-fenil-szulfonil)-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-metil-észter
1,8 g (10 mmol) piridin-2,5-dikarbonsav-2-metilésztert szuszpendálunk 300 ml vízmentes acetonitrilben, és 20 °C-on keverés közben hozzáadunk 3,0 g (10 mmol) előbbi vegyületet, 2,1 g (10 mmol) N,N’diciklohexil-karbodiimidet és 1,2 g (10 mmol) 4-N,Ndimetil-amino-piridint, és az elegyet 20 °C-on 20 óra hosszat keveijük. Ezután az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánnal fölvesszük, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer, majd 100 ml 2 n vizes sósavval extraháljuk. A kristályos csapadékot meleg metanollal kezeljük, leszűrjük és szárítjuk. így
2,2 g észtert kapunk, olvadáspont: 228-230 °C.
c) 0,8 g (1,7 mmol) előbbi vegyület 10 ml 2-aminoetanollal készült elegyét 1 óra hosszat 80-90 °C-on keveijük. A fölösleges 2-amino-etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kevés vízzel fölvesszük, vizes sósavval pH=l értékre savanyítjuk. A kristályos terméket etil-acetáttal kezeljük, leszűijük és szárítjuk, így 0,73 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 228-230 °C.
7. példa
5-[{(4-[(2-(4-Metoxi-fenil)-etil)-amino-karbonil]fenil-szulfonil)-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav(2-hidroxi-etil)amid (116. vegyület), olvadáspont: 243-244 °C (vízből).
HU 219 224 Β
18. példa
5-[{(4-[(2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil)-amino-karbonil]-fenil-szulfonil)-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2-hidroxi-etil)amid (117. vegyület), olvadáspont: 201-203 °C (etil-acetát).
19. példa
5-[{/4-(n-Butil-amino-karbonil)-fenil-szulfonil/amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2-hidroxi-etil)amid (122. vegyület), olvadáspont: 245 °C.
20. példa
5-[{/3-[(2-Fenil-etil)-amino-karbonil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2-hidroxietil)amid (146. vegyület), olvadáspont: 189-191 °C.
21. példa
5-[{/4-[{2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil}-amino-karbonil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonilJ-piridin-2-karbonsav-(2-metoxi-etil)amid (152. vegyület), olvadáspont: 161-163 °C (etil-acetát).
22. példa
5-[{/4-[(2-Fenil-etil)-amino-karbonil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(glicil-metil-észter)amid-nátriumsó (202. vegyület). (R5=-CH2COOCH3)
a) 5-[{/4-[(2-Fenil-etil)-amino-karbonil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonilJ-piridin-2-karbonsav
0,7 g (1,5 mmol) 112b) példa szerinti metil-észtert 20 °C-on keverés közben 100 ml 1,5 n metanolos nátrium-hidroxidhoz adjuk. A kapott oldatból később kristályos termék válik ki. Ezután még 30 percig keverjük az elegyet, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot víz és tetrahidrofurán elegyében oldjuk, vizes sósavval pH=l értékig savanyítjuk, vákuumban bepároljuk, és a színtelen, kristályos terméket leszűrjük, így g terméket kapunk, olvadáspont: 263 °C (bomlik).
b) 2,3 g (5,07 mmol) előbbi piridin-2-karbonsavszármazékot 200 ml vízmentes acetonitril/tetrahidrofurán elegyben szuszpendáljuk, majd egymás után hozzáadunk 0,7 g (5,5 mmol) glicin-metil-észter-hidrokloridot, 1,4 ml (11 mmol) N-etil-morfolint, 0,73 g (5,5 mmol) 1-hidroxi-benzotriazolt és 1,14 g (5,5 mmol) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet, és az elegyet 20 °C-on 20 óra hosszat keverjük. Ezután az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, 200 ml diklór-metánnal felvesszük, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kétszer extraháljuk. A nátrium-hidrogén-karbonátos fázisból 0,75 g terméket kristályosítunk, olvadáspont: 275-277 °C. A szerves fázisból szárítás, bepárlás és a maradék etilacetátos kezelése után további 0,42 g színtelen, kristályos terméket kapunk, olvadáspont: 275-277 °C (habzik).
23. példa
5-[{/4-[{2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil}-amino-karbonil]-feniI-szulfonil/-amino}-karboniI]-piridin-2-karbonsav-(glicil-metil-észter)amid-nátriumsó (207. vegyület), olvadáspont: 190-191 °C (metanol).
(R5=-CH2COOCH3)
24. példa
5-[{/4-(n-Butil-amino-karbonil)-fenil-szulfonil/amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(glicil-metilészter)amid (212. vegyület), olvadáspont: 215-217 °C (metanol) (R5=-CH2COOCH3)
25. példa
5-[{/4-[(3-Etoxi-propil)-amino-karbonil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(glicil-metilészter)amid (218. vegyület), olvadáspont: 171-173 °C (metanol).
(R5=-CH2COOCH3)
26. példa
5-[{/3-(n-Butil-amino-karbonil)-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(glicil-metil-észter)amid (229. vegyület), olvadáspont: 198-200 °C (metanol).
(R5=-CH2COOCH3)
27. példa
5-[{/3-(n-Butil-amino-karbonil)-fenil-szulfonil/amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-glicilamid (292. vegyület), olvadáspont: 220-220 °C (vizes sósavból).
(R5=-CH2COOH)
28. példa
5-[{/4-[{2-(3,4-Dimetoxi-fenil)-etil}-amino-karbonil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-glicilamid (296. vegyület), olvadáspont: 190 °C (zsugorodik), 201-203 °C (vizes sósavból). (R5=-CH2COOH)
29. példa
5-[{/4-(n-Butil-amino-karbonil)-fenil-szulfonil/amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-glicilamid (301. vegyület), olvadáspont: 244-247 °C (bomlik, vizes sósavból).
(R5=-CH2COOH)
30. példa
5-[{/4-[(3-Etoxi-propil)-amino-karbonil]-fenil-szulfonil/-amino} -karbonil]-piridin-2-karbonsav-glicilamid (307. vegyület), olvadáspont: 190 °C (tetrahidrofüránból/vizes sósavból).
(R5=_CH2COOH)
31. példa
5-[{/4-[(2-Fenil-etil)-amino-karbonil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-glicilamid (308. vegyület), olvadáspont: 263-265 °C (vizes sósavból).
(R5=-CH2COOH).
HU 219 224 Β
32. példa
5-[ {/4-[{2- {(2-Klór-5-metoxi-benzoil)-amino} etil]-fenil-szulfonil/-ammo}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2-hidroxi-etil)amid (332. vegyület)
a) 5-[ {/4-[2- {(2-Klór-5-metoxi-benzoil)-amino] etil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-metil-észter
Az le) példa szerinti módon 4,0 g (22 mmol) piridin-2,5-dikarbonsav-2-metil-észterből előállított piridin-2-karbonsav-metil-észter-5-karbonsav-klorid 50 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát 40 °C-on hozzáadjuk 7,4 g (20 mmol) 2-{[(2-klór-5-metoxi-benzoil)-amino]-etil} -benzolszulfonsavamid [4-(2-amino-etil)-benzolszulfonsavamidból és 2-klór-5-metoxi-benzoesavból előállítva], 2,3 g (20 mmol) kálium-terc-butilát 150 ml vízmentes 1,4-dioxánnal készült reakcióelegyéhez (a szulfonamid-nátriumsó képzéséhez 15 percig 50 °C-on keveijük). A reakcióelegyet 90 percig 60 °C-on, majd 2 óra hosszat visszafolyatási hőmérsékleten keverjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel kezeljük, vizes sósavval pH=1-2 értékre savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A maradékot forró etil-acetáttal kezeljük, leszűijük és etil-acetáttal mossuk. Az így kapott nyersterméket (2,8 g) 100 ml hideg vízzel, majd 100 ml forró vízzel kezeljük, és a kapott színtelen, kristályos terméket leszívatjuk. így 2,6 g terméket kapunk, olvadáspont: 187-190 °C.
b) 0,85 g (1,6 mmol) előbbi metil-észtert 80-90 °C-on 1 óra hosszat 150 ml 2-amino-etanolban keverünk. Lehűtés után a fölösleges reagenst vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 20-30 ml vízben oldjuk, koncentrált vizes sósavval pH=l értékre savanyítjuk, a kristályos terméket leszívatjuk, vízzel mossuk, forró etil-acetáttal kezeljük, majd újból leszívatjuk. így 0,65 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 135-137 °C.
33. példa
5-[{/4-[2-{(3-[3,4-Dimetoxi]-fenil-propionil)-amino}-etil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2karbonsav-(2-hidroxi-etil)amid (338. vegyület), olvadáspont: 176-177 °C (víz).
34. példa
5-[{/4-[2-{(Fenoxi-acetil)-amino}-etil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2-hidroxietil)amid (340. vegyület), olvadáspont: 155-156 °C (víz).
35. példa
5-[{/4-[2-{(4-Metil-pentanoil)-amino}-etil]-fenilszulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2hidroxi-etil)amid (342. vegyület), olvadáspont: 179-181 °C(víz).
36. példa
5-[{/4-[2-{3-(3,4-Dimetoxi-fenil)-propionil-amino}-etil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2karbonsav-(2-metoxi-etil)amid (366. vegyület), olvadáspont: 87-89 °C (amorf, diizopropil-éter).
37. példa
5-[{/4-[2-{(4-Metil-pentanoil)-amino}-etil]-fenilszulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2metoxi-etil)amid (370. vegyület), olvadáspont: 154-157 °C (víz).
38. példa
5-[ {/4-[2- {(2-Klór-5-metoxi-benzoil)-amino} -etil]fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav(glicil-metil-észter)amid (433. vegyület) (R5=-CH2COOCH3)
a) 5-[{/4-[2-{(2-Klór-5-metoxi-benzoil)-amino}etil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav
0,8 g (1,36 mmol) 32a) példa szerinti metil-észtert a 22a) példa szerinti módon 30 ml 1 n metanolos nátrium-hidroxiddal elszappanosítunk. Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot tetrahidrofuránban oldjuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk, bepároljuk, a maradékot vízzel kezeljük és leszívatjuk. így 0,75 g terméket kapunk, olvadáspont 149 °C (bomlik).
b) 0,7 g (1,35 mmol) előbbi piridin-2-karbonsavszármazékot a 22b) példa szerinti módon 100 ml vízmentes acetonitrilben 0,19 g (1,5 mmol) glicin-metilészter-hidrokloriddal, 0,4 ml (3 mmol) N-etil-morfolinnal, 0,33 g (1,5 mmol) 1-hidroxi-benzotriazollal és 0,31 g (1,5 mmol) N,N’-diciklohexil-karbodiimiddel reagáltatunk. Ezután a fel nem oldódott anyagot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot 1,4-dioxánnal fölvesszük, 2 n vizes sósavval megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kristályos terméket leszívatjuk, mossuk és megszárítjuk. Ezt a nyersterméket azután diklór-metán és metanol 19:1 térfogatarányú elegyével Kiesel-gélen kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepároljuk, és a maradékot forró metanollal kristályosítjuk, leszívatjuk, metanollal mossuk és megszárítjuk, így 0,51 g cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 192-194 °C.
39. példa
5-[{/4-[2-(n-Hexanoil-amino)-etil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-(glicil-metil-észter)amid (435. vegyület), olvadáspont: 128-130 °C (etilacetát).
(R5=-CH2COOCH3)
40. példa
5-[{/4-[2-{(3,4-Dimetoxi-fenil)-propionil-amino}etil]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2karbonsav-(glicil-metil-észter)amid (438. vegyület), olvadáspont: 139-141 °C (etil-acetáttal és metanollal (9:1) Kiesel-gélen végzett kromatografálás után). (R5=-CH2COOCH3)
41. példa
5-[{/4-[2-{(3,4-Dietoxi-benzoil)-amino}-etil]-fenilszulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(glicil-etil-észter)amid (443. vegyület), olvadáspont: 215-217 °C (víz).
(R5=-CH2COOCH2CH3)
HU 219 224 Β
42. példa
5-[{/4-[2-{(Ciklohexil-acetil)-amino}-etil]-fenilszulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(glicil-metil-észter)amid (445. vegyület), olvadáspont: 178-179 °C (metanol/diizopropil-éter).
(R5=-CH2COOCH3)
43. példa
5-[{/4-[2- {(2-Metil-propionil)-amino} -etil]-fenilszulfonil/-amino}-karboml]-piridin-2-karbonsav-(glicil-metil-észter)amid (446. vegyület), olvadáspont: 197-199 °C (etil-acetáttal és metanollal (9:1) Kieselgélen végzett kromatografálás után).
(R5=-CH2COOCH3)
44. példa
5-[{/4-[2-{(4-Metil-pentanoil)-amino}-etil]-fenilszulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(glicil-metil-észter)amid (447. vegyület), olvadáspont: 160-162 °C (etil-acetáttal és metanollal (9:1) Kieselgélen végzett kromatografálás után).
(R5=-CH2COOCH3)
45. példa
5-[{/4-[2-(n-Hexanoil-amino)-etil]-fenil-szulfonil/amino}-karbonil]-piridin-glicilamid (480. vegyület), olvadáspont : 115-116 °C (tetrahidrofüránból és vizes sósavból).
(R5=-CH2COOH)
46. példa
5-[ {/4- [2- {(Ciklohexil-acetil)-amino} -etil]-fenilszulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-glicilamid (490. vegyület), olvadáspont: 154-156 °C (vizes sósavból).
(R5=-CH2COOH)
47. példa
5-[{/4-[2-{(2-Metil-propionil)-amino}-etil]-fenilszulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsavglicilamid (491. vegyület), olvadáspont: 269-271 °C (vizes sósavból).
(R5=-CH2COOH)
48. példa
5-[ {/4-[2- {(4-Metil-pentanoil)-amino} -etil] - fenilszulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsavglicilamid (492. vegyület), olvadáspont: 126-128 °C (vizes sósavból).
(R5=-CH2COOH)
49. példa
5-[{/4-[(4-Fenil-n-butanoil)-amino]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-(2-hidroxietil)amid (508. vegyület)
a) 4-[(Fenil-n-butanoil)-amino]-benzolszulfonsavamid
16,5 g (0,1 mól) 4-fenil-vajsavat 300 ml vízmentes tetrahidrofüránban 0 °C-on 11,1 g (0,11 mól, 15,2 ml) trietil-aminnal reagáltatunk. 30 perc múlva 0 °C-on cseppenként hozzáadunk 12 g (0,11 mól, 10,5 ml) klórhangyasav-etil-észtert. A kapott sűrű szuszpenzióhoz -10 °C-on cseppenként hozzáadjuk 18,1 g (0,105 mól) 4-amino-benzolszulfonamid 150 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát. Az elegyet 1 óra hosszat 0 °C-on, majd 1 óra hosszat 25 °C-on keveijük, vákuumban bepároljuk, a maradékot vizes sósavval kezeljük. A kristályos nyersterméket vízzel mossuk, és 250 ml metanolból átkristályosítjuk. így 18 g terméket kapunk, olvadáspont: 166-168 °C.
b) 5-[ {/4-[(4-Fenil-n-butanoil)-amino]-fenil-szulfonil/-amino}-karbonil]-piridin-2-karbonsav-metil-észter
A 16b) példa szerinti módon 1,8 g (10 mmol) piridin-2,5-dikarbonsav-2-metil-észtert 300 ml acetonitrilben 3,2 g (10 mmol) előbbi benzolszulfonamiddal,
2.1 g (10 mmol) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel és
1.2 g (10 mmol) 4-(N,N-dimetil-amino)-piridinnel reagáltatunk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, bepároljuk, vizes sósavval pH=l értékre savanyítjuk, és a kapott finom kristályos terméket leszívatjuk. Ezt N,N-dimetil-formamidban oldjuk, és az oldathoz a zavarosodás megkezdődéséig vizet adunk. A kristályos nyersterméket vízzel mossuk és megszárítjuk, így 3,3 g terméket kapunk, olvadáspont: 258-264 °C. Kiesel-gélen etil-acetát és metanol 3:1 térfogatarányú elegyével végzett kromatográfiával kapott megfelelő frakciókat bepároljuk, és metanolból átkristályosítjuk. így 1,4 g terméket kapunk színtelen kristályok formájában, olvadáspont: 258 °C (bomlik).
c) 0,3 g (0,62 mmol) előbbi metil-észter 5 ml 2amino-etanollal készült elegyét 2 óra hosszat 80 °C-on keveijük. A fölösleges reagenst vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kevés tetrahidrofüránban oldjuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk, vákuumban bepároljuk, a kristályos csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. így 0,21 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspont: 278-280 °C.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű szulfonamido- és szulfonamido-karbonil-piridin-2-karbonsavamidok, valamint bázisos sóik előállítására, ahol
    B jelentése -X-NHR7 általános képletű csoport, ahol
    X jelentése egyszeres kötés vagy -CO- képletű csoport,
    R7 jelentése -SO2W általános képletű csoport, ahol W jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben a következő szubsztituensekkel lehet helyettesítve:
    - halogénatom,
    - 1-6 szénatomos alkoxicsoport, —O-[CH2]xCF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1,
    - trifluor-metil-fenoxi-csoport,
    - fenil-(l-7 szénatomos alkanoil)-amino-csoport,
    - (1-7 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, amely adott esetben fenilcsoporttal, 1-7
    HU 219 224 Β szénatomos alkoxicsoporttal, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal lehet helyettesítve,
    - benzoil-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amely a benzoilcsoporton halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve,
    - (1-8 szénatomos alkanoil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amely az alkanoilcsoporton adott esetben fenoxicsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
    R5 jelentése hidroxilcsoporttal, 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
    a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése egyszerű kötés, egy (1) képletű amino-piridin-2-karboxilátot egy (2) általános képletű szulfonsavszármazékkal reagáltatunk - ahol Z jelentése kilépőcsoport, és R7 jelentése a fenti -, és a kapott terméket egy (5) általános képletű aminnal reagáltatjuk
    - ahol R5 jelentése a fenti -,
    b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -CO- csoport, egy (7) képletű piridin-2-karbonsav-észter-karboxilátot egy (8) általános képletű szulfonsavamid-származékkal reagáltatunk
    - ahol R7 jelentése a fenti -, és a kapott terméket (5) általános képletű aminnal reagáltatjuk - ahol R5 jelentése a fenti -, és a kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben bázisos sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1992. 11. 14.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    B jelentése -X-NHR7 általános képletű csoport, ahol X jelentése egyszerű kötés vagy -CO- képletű csoport,
    R7 jelentése -SO2W csoport, ahol
    W jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben a következő szubsztituensekkel lehet helyettesítve: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, -O-[CH2]xCF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, N-(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-[feniI-(l-7 szénatomos alkil)]-karbamoil-, N-(l-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-[fenil-(l-7 szénatomos alkanoil)]-amino-, (1-8 szénatomos alkanoil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-,
    R5 jelentése hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal,
    1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1992.11.14.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    X jelentése egyszeres kötés vagy -CO- képletű csoport,
    R7 jelentése -SO2W általános képletű csoport, ahol
    W jelentése 3-7 szénatomos alkilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituensekkel lehet helyettesítve: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, -O-[CH2]XCF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, N-(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-[fenil(1-7 szénatomos alkil)]-karbamoil-, N-[(l-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)]karbamoil-, N-[fenil-(l-7 szénatomos alkanoil)]amino, (1-8 szénatomos alkanoil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, benzoil-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, ahol a benzoilcsoport halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve,
    R5 jelentése hidroxilcsoporttal, karboxilcsoporttal,
    1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1992. 11.14.)
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése egyszeres kötés vagy -CO- képletű csoport,
    R7 jelentése -SO2W általános képletű csoport, ahol
    W jelentése fenilcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituensekkel lehet helyettesítve: halogénatom, 1-6 szénatomos alkoxi-, -O-[CH2]XCF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, N-(l-7 szénatomos alkil)-karbamoil-, N-[fenil(1-7 szénatomos alkil)]-karbamoil-, N-[(l-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)]-karbamoil-, N-[fenil-(l-7 szénatomos alkanoil)]amino-, (1-8 szénatomos alkanoil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, benzoil-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a benzoilcsoport halogénatommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve,
    R5 jelentése hidroxilcsoporttal, karboxil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1992.11.14.)
  5. 5. Az 1 -4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése egyszeres kötés vagy -CO- képletű csoport,
    R7 jelentése -SO2W általános képletű csoport, ahol
    W jelentése fenilcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituensekkel lehet helyettesítve: fluorvagy klóratom, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy -O-[CH2]xCF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1, N-(l-7 szénatomos alkil)karbamoil-, N-(7-ll szénatomos fenil-alkil)-karbamoil-, N-[(l-7 szénatomos alkoxi)-(l-7 szénatomos alkil)]-karbamoil-, (7-11 szénatomos fenil-alkanoil)-amino-, (1-8 szénatomos alkanoil)12
    HU 219 224 Β amino-(l-4 szénatomos alkil)-, benzoil-amino(1-4 szénatomos alkil)-, ahol a benzoilcsoport 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve,
    R5 jelentése el nem ágazó, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1992.11.14.)
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, fibroszuppresszív hatóanyagként történő alkalmazásra. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol B és R5 jelentése az 1. igénypont szerinti, vagy farmakológiailag elfogadható bázisos sóját, és adott esetben farmakológiailag elfogadható hordozót tartalmaz. (Módosítási elsőbbsége: 1994.07.01.)
  8. 8. Eljárás fibrotikus megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítményekké alakítunk. (Elsőbbsége: 1992. 11. 14.)
  9. 9. (I) általános képletű vegyületek és bázisos sóik, ahol a képletben
    B jelentése -XNHR7 általános képletű csoport, ahol
    X jelentése egyszeres kötés vagy -CO- képletű csoport,
    R7 jelentése -SO2W általános képletű csoport, ahol W jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben az alábbi szubsztituensekkel lehet helyettesítve :
    - halogénatom,
    -1-6 szénatomos alkoxicsoport, —O(CH2)XCF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1,
    - trifluor-metil-fenoxi-csoport,
    - fenil-(l-7 szénatomos alkanoil)-amino-csoport,
    - (1-7 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport, amely adott esetben fenilcsoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal lehet helyettesítve,
    - benzoil-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amely a benzoilcsoporton halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve,
    -(1-8 szénatomos alkanoil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amely az alkanoilcsoporton adott esetben fenoxicsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
    R5 jelentése hidroxilcsoporttal, 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport.
    (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)
  10. 10. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    B jelentése -X-NHR7 általános képletű csoport, ahol X jelentése egyszeres kötés vagy -CO- képletű csoport,
    R7 jelentése -SO2W általános képletű csoport, ahol W jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben a következő szubsztituensekkel lehet helyettesítve:
    - halogénatom,
    - 1-6 szénatomos alkoxicsoport, —O-[CH2]XCF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1,
    - trifluor-metil-fenoxi-csoport,
    - fenil-(l-7 szénatomos alkanoil)-amino-csoport,
    - (1-7 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport,
    - benzoil-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amely a benzoilcsoporton halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve,
    -(1-8 szénatomos alkanoil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amely az alkanoilcsoporton adott esetben (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
    R5 jelentése elágazó vagy el nem ágazó 1-7 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, azzal jellemezve, hogy
    a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése egyszerű kötés, egy (1) képletű amino-piridin-2-karboxilátot egy (2) általános képletű szulfonsavszármazékkal reagáltatunk - ahol Z jelentése kilépőcsoport, és R7 jelentése a fenti -, és a kapott terméket egy (5) általános képletű aminnal reagáltatjuk - ahol R5 jelentése a fenti -, vagy
    b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése -CO- csoport, egy (7) képletű piridin-2-karbonsav-észter-karboxilátot egy (8) általános képletű szulfonsavamid-származékkal reagáltatunk - ahol R7 jelentése a fenti -, és a kapott terméket (5) általános képletű aminnal reagáltatjuk - ahol R5 jelentése a fenti - és a kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben bázisos sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1992. 03. 24.)
  11. 11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 10. igénypont szerinti eljárás előállított (I) általános képletű vegyületet a gyógyszergyártásban szokásos hígító-, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1992. 03. 24.) ί
    HU 219 224 Β
  12. 12. (I) általános képletű vegyületek és bázisos sóik, ahol a képletben B jelentése -XNHR7 általános képlecsoport, ahol jelentése egyszeres kötés vagy -CO- képletű csoport, 5
    R7 jelentése -SO2W általános képletű csoport, ahol W jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amely adott esetben a következő szubsztituensekkel lehet helyettesítve:
    - halogénatom, 10
    - 1-6 szénatomos alkoxicsoport, —O(CH2)X-CF3 általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1,
    - trifluor-metil-fenoxi-csoport,
    - fenil-(l-7 szénatomos alkanoil)-amino-cso- 15 port,
    - (1-7 szénatomos alkil)-karbamoil-csoport,
    - benzoil-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amely a benzoilcsoporton halogénatommal és/vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal lehet helyettesítve,
    - (1-8 szénatomos alkanoil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, amely az alkanoilcsoporton adott esetben (1-4 szénatomos alkoxi)-fenil-csoporttal, 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
    R5 jelentése hidroxilcsoporttal, 1 -4 szénatomos alkoxi csoporttal, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport.
HU9300850A 1992-03-24 1993-03-24 Sulphonamido and sulphonamido-carbonyl-pyridine-2-carboxylic acid amides, pharmaceutical preparatives containing them and process for producing them HU219224B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4209424 1992-03-24
DE4238506 1992-11-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9300850D0 HU9300850D0 (en) 1993-06-28
HUT69685A HUT69685A (en) 1995-09-28
HU219224B true HU219224B (en) 2001-03-28

Family

ID=25913130

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9300850A HU219224B (en) 1992-03-24 1993-03-24 Sulphonamido and sulphonamido-carbonyl-pyridine-2-carboxylic acid amides, pharmaceutical preparatives containing them and process for producing them
HU95P/P00068P HU210714A9 (en) 1992-03-24 1995-01-17 Sulfonamido- and sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides and their pyridine-n-oxides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00068P HU210714A9 (en) 1992-03-24 1995-01-17 Sulfonamido- and sulfonamidocarbonylpyridine-2-carboxamides and their pyridine-n-oxides, process for their preparation and their use as pharmaceuticals

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5607954A (hu)
EP (1) EP0562512B1 (hu)
JP (1) JPH0649030A (hu)
KR (1) KR930019630A (hu)
CN (1) CN1076691A (hu)
AT (1) ATE199250T1 (hu)
AU (1) AU657608B2 (hu)
CA (1) CA2092276A1 (hu)
CZ (1) CZ46393A3 (hu)
DE (1) DE59310146D1 (hu)
DK (1) DK0562512T3 (hu)
ES (1) ES2154266T3 (hu)
FI (1) FI102895B1 (hu)
GR (1) GR3035479T3 (hu)
HK (1) HK1011987A1 (hu)
HU (2) HU219224B (hu)
MY (1) MY109143A (hu)
NO (1) NO179867C (hu)
NZ (1) NZ247201A (hu)
PL (1) PL173677B1 (hu)
PT (1) PT562512E (hu)
RU (1) RU2129545C1 (hu)
SK (1) SK280884B6 (hu)
TW (1) TW352384B (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0650961B1 (de) * 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2101420T3 (es) * 1993-11-02 1997-07-01 Hoechst Ag Esteres-amidas de acidos carboxilicos heterociclicos sustituidos, su preparacion y su utilizacion como medicamentos.
NZ270267A (en) * 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
DE4410453A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410454A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410480A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410423A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
DE19742951A1 (de) * 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR015733A1 (es) 1998-03-25 2001-05-16 Otsuka Pharma Co Ltd DERIVADO DE PIRIDINA, EL PRODUCTO Y LA COMPOSICIoN FARMACEUTICA QUE CONTIENE DICHO DERIVADO.
US6583318B2 (en) 2001-05-17 2003-06-24 Advanced Syntech, Llc Method for synthesis of α-sulfonamido amide, carboxylic acid and hydroxamic acid derivatives
US20030176317A1 (en) 2001-12-06 2003-09-18 Volkmar Guenzler-Pukall Stabilization of hypoxia inducible factor (HIF) alpha
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US8614204B2 (en) 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
CN101242817B (zh) 2005-06-15 2016-08-31 菲布罗根公司 HIF1α调节剂在治疗癌症中的用途
WO2007114612A1 (en) * 2006-03-30 2007-10-11 Lg Electronics Inc. A method and apparatus for decoding/encoding a video signal
EP3026044B8 (en) 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
US8193194B2 (en) * 2007-05-25 2012-06-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
US8962530B2 (en) * 2007-06-27 2015-02-24 Regents Of The University Of Colorado Inflammatory bowel disease therapies
NO2686520T3 (hu) 2011-06-06 2018-03-17
EP2817292B1 (en) 2012-02-22 2019-12-18 Sanford-Burnham Medical Research Institute Sulfonamide compounds and uses as tnap inhibitors
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
AR099354A1 (es) 2013-11-15 2016-07-20 Akebia Therapeutics Inc Formas sólidas de ácido {[5-(3-clorofenil)-3-hidroxipiridin-2-carbonil]amino}acético, composiciones, y sus usos
WO2016118858A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
TWI822776B (zh) 2018-05-09 2023-11-21 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
CN111972405A (zh) * 2020-07-27 2020-11-24 南京太化化工有限公司 一种悬浮剂用助剂及异恶唑草酮悬浮剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
US5153208A (en) * 1987-02-10 1992-10-06 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3703962A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3928144A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Hoechst Ag Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4020570A1 (de) * 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
NZ247201A (en) 1996-05-28
DK0562512T3 (da) 2001-03-19
FI931250A (fi) 1993-09-25
PT562512E (pt) 2001-06-29
FI931250A0 (fi) 1993-03-22
RU2129545C1 (ru) 1999-04-27
SK22393A3 (en) 1993-10-06
AU3536993A (en) 1993-09-30
HU210714A9 (en) 1995-06-28
EP0562512B1 (de) 2001-02-21
CA2092276A1 (en) 1993-09-25
HK1011987A1 (en) 1999-07-23
AU657608B2 (en) 1995-03-16
MY109143A (en) 1996-12-31
US5607954A (en) 1997-03-04
NO179867C (no) 1997-01-02
EP0562512A1 (de) 1993-09-29
FI102895B (fi) 1999-03-15
HU9300850D0 (en) 1993-06-28
DE59310146D1 (de) 2001-03-29
PL298195A1 (en) 1994-01-10
ATE199250T1 (de) 2001-03-15
NO179867B (no) 1996-09-23
FI102895B1 (fi) 1999-03-15
CZ46393A3 (en) 1994-01-19
NO931056D0 (no) 1993-03-23
KR930019630A (ko) 1993-10-18
GR3035479T3 (en) 2001-05-31
CN1076691A (zh) 1993-09-29
JPH0649030A (ja) 1994-02-22
NO931056L (no) 1993-09-27
SK280884B6 (sk) 2000-09-12
HUT69685A (en) 1995-09-28
ES2154266T3 (es) 2001-04-01
PL173677B1 (pl) 1998-04-30
TW352384B (en) 1999-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219224B (en) Sulphonamido and sulphonamido-carbonyl-pyridine-2-carboxylic acid amides, pharmaceutical preparatives containing them and process for producing them
JP6861858B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤
ES2396711T3 (es) Nuevo derivado de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina que tiene actividad de unión al receptor de glucocorticoides
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
US6020350A (en) 3-hydroxypyridine-2-carboxamidoesters, their preparation and their use as pharmaceuticals
EP1381602A1 (en) Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
PL179794B1 (pl) Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL
NZ243795A (en) 2-carbonylamino-1-sulphonyl indoline derivatives, preparatory processes and pharmaceutical compositions
JPH0660144B2 (ja) シクロアルキル置換されたグルタルアミド抗高血圧剤
PL180042B1 (en) Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds
JPH04226913A (ja) オキザリルアミノ酸誘導体およびそれを含有する医薬
US5210266A (en) N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US7932266B2 (en) Isoquinoline derivatives as calpain inhibitors
KR19990076817A (ko) 아미디노 프로테아제 억제제
JP2013509376A (ja) ブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な２−アリール−プロピオンアミド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
CA2422135A1 (en) Urea derivatives and adhesion molecule inhibitors containing the same as effective ingredients
US5025033A (en) Alkylene diamines
US9000208B2 (en) Glutamate derivatives or salts thereof
BRPI0722156A2 (pt) Derivados não-peptidicos como antagonistas de bradicinina b1
FR2751650A1 (fr) Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5360909A (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
MXPA06013783A (es) Inhibidores selectivos de butirilcolinesterasa.
HU201005B (en) Process for producing new n-substituted mercaptopropaneamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH02209861A (ja) アミノ酸誘導体及び該誘導体を有効成分として含有するエンケファリナーゼ阻害剤
EP0991650B1 (fr) Nouveaux composes de n-benzenesulfonyl-l-proline, procede de preparation et utilisation en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee