PL173677B1 - Amidy kwasów sulfonamido-i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych - Google Patents

Amidy kwasów sulfonamido-i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych

Info

Publication number
PL173677B1
PL173677B1 PL93298195A PL29819593A PL173677B1 PL 173677 B1 PL173677 B1 PL 173677B1 PL 93298195 A PL93298195 A PL 93298195A PL 29819593 A PL29819593 A PL 29819593A PL 173677 B1 PL173677 B1 PL 173677B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyridine
carboxylic acid
amino
formula
mmol
Prior art date
Application number
PL93298195A
Other languages
English (en)
Other versions
PL298195A1 (en
Inventor
Klaus Weidmann
Martin Bickel
Volkmar Günzler-Pukall
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of PL298195A1 publication Critical patent/PL298195A1/xx
Publication of PL173677B1 publication Critical patent/PL173677B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są amidy kwasów sulfonamido- i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych. Związki te mogą być stosowane w środkach leczniczych przeciwko schorzeniom zwłóknieniowym.
Związki hamujące enzymy hydroksylazę prolinową i lizynową powodują bardzo selektywne hamowanie biosyntezy kolagenu przez wywieranie wpływu na kolagenospecyficzne reakcje hydroksylowania. W wyniku tego przebiegu enzymy hydroksylaza prolinową lub lizynową powodują hydroksylowanie związanej proteinowo proliny lub lizyny.
Jeżeli reakcja ta zostanie zahamowania przez inhibitory, wówczas powstaje niesprawna, niedohydroksylowana cząsteczka kolagenu, którą mogą oddawać komórki tylko w nieznacznej ilości do przestrzeni pozakomórkowej. Niedohydroksylowany kolagen nie może poza tym zostać wbudowany do macierzy kolagenu i bardzo łatwo ulega proteolitycznemu rozłożeniu. Na skutek tego efektu zmniejsza się łącznie ilość kolagenu odkładanego pozakomórkowo.
Inhibitory hydroksylazy prolilowej są z tego względu odpowiednimi substancjami do leczenia schorzeń, w których odkładanie kolagenu przyczynia się decydująco do obrazu klinicznego choroby. Należą tu między innymi zwłóknienie płuc, wątroby i skóry (sklerodermia) oraz miażdżyca naczyń.
Wiadomo, że enzym hydroksylaza prolinową jest skutecznie hamowany przez kwas pirydyno-2,4- i 2,5-dikarboksylowy (K.Majamaa i inni, Eur. J.Biochem. 138 (9184) 239-245). Związki te w kulturze komórkowej są skuteczne jako inhibitory rzeczywiście tylko w bardzo wysokich stężeniach (Tschank G. i inni, Biochem. J. 238 (1987) 625-633).
W opisie patentowym DE-A nr 34 32 094 opisano diestry kwasu pirydyno-2,4- i 2,5-dikarboksylowego o 1-6 atomach węgla w części alkiloestrowej jako środki lecznicze do hamowania hydroksylazy prolinowej i lizynowej.
Te nisko-alkilowe diestry wykazują jednak tę niedogodność, że zbyt szybko zostają w organizmie rozszczepione do kwasów i nie docierają do miejsca ich działania w komórce w dostatecznie wysokim stężeniu, a zatem są mniej odpowiednie do ewentualnego stosowania jako środki lecznicze.
W opisach patentowych DE-A nr 37 03 959, DE-A nr 37 03 962 i DE-A nr 37 03 963 przedstawione są w ogólnej postaci mieszane estry/amidy, wyżej alkilowe diestry i diamidy kwasu pirydyno-2,4 i 2,5-dikarboksylowego, które hamują skutecznie biosyntezę kolagenu w modelu zwierzęcym.
Obecnie powstało zadanie opracowania nowych związków o silniejszym działaniu przeciwzwłóknieniowym od znanych dotychczas związków.
Zadanie to rozwiązano przez otrzymanie amidów kwasów sulfonamido i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza R3 a B oznacza grupę X-Nr6r7, X oznacza pojedyncze wiązanie lub -CO- i R1, R2 i R3 oznaczają atom wodoru, R° oznacza atom wodoru lub kation N a+, r7 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyj ątkiem grupy -SO2H, w którym Y oznacza -SO2-, E oznacza wiązanie lub (Ci-C4)alkandiyl, W oznacza atomu wodoru lub rodnik fenylowy lub 2-naftylowy, E i/lub W, o ile nie oznaczają wiązania albo atom wodoru, są korzystnie ze swej strony podstawione przez kombinację do 5 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu wodoru, chlorowca, trójfluorometylu, (Ci-C4)alkoksylu, grupy -0[CH2-]xCfH(2f+i-g)Fg, N-(Ci-Cs)alkilokarbamoilu, grupy fenoksy, N-(C7-Cio)aralkilokarbamoilu, grupy (C7-Cio)aralkanoiloaminowej, (Ci-C6)alkamoiloamino(Ci-C2)alkilowej, (CiC4)alkoksy(Ci-Cs)alkiloaminokarbonylu, 2-chloro-5-metoksyfenylokarbonyloamino(Ci-C8)alkilu, fenylo-(Ci-C4)-alkanoiloamino-(Ci-C2)alkilu, cykloheksylo-(Ci-C4)alkanoiloa4
173 677 mino(Ci-C2)-alkilu, przy czym podstawniki zawierające fenyl lub 2-naftyl mogą być podstawione przy fenylu lub 2-naftylu przez 1 lub 2 jednakowe lub różne podstawniki z szeregu fluoru, chloru, trójfluorometylu, grupy metoksy lub -0-[CH2-]xCfH(2f+i-g)Fg, R4 oznacza wodór i R5 oznacza (Ci-C2)alkil, który jest podstawiony jedno- lub dwukrotnie grupą hydroksylową, karboksylową, (Ci-Ca)alkoksylową i (Ci-C4)alkoksykarbonylową, f oznacza 1 do 3, g oznacza 1 do 7 i x = 1.
Związki o wzorze ogólnym 1 oraz ich fizjologicznie tolerowane sole mogą być stosowane do wytwarzania środka leczniczego przeciwko zwłóknieniowym schorzeniom, zwłaszcza wątroby lub mogą być stosowane jako środki lecznicze.
Wynalazek dotyczy szczególnie związków o wzorze 1, mających zastosowaniejako środki zatrzymujące proces zwłóknienia.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza pojedyncze wiązanie, otrzymuje się sposobem polegającym na tym, że (według schematu)
i) pochodne estru kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 5 albo pochodne kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 6 poddaje się reakcji z aminami o wzorze 7, albo ii) pochodne amidu kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 8 poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu sulfonowego o wzorze 4.
Schemat 1 objaśnia wytwarzanie związków o wzorze 1, w których X oznacza pojedyncze wiązanie.
5-Aminopirydyno-2-karboksylany o wzorze 3 poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu sulfonowego lub pochodnymi kwasu karboksylowego o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę hydroksylową albo grupę odszczepialną, która jest odłączalna nukleofilowo i oznacza zwłaszcza F, Cl, Br, J albo tosylan. Reakcje tę przeprowadza się w aprotonowym rozpuszczalniku organicznym albo w mieszaninie rozpuszczalników, a należy wymienić zwłaszcza następujące rozpuszczalniki: dichlorometan, tetrachlorometan, octan butylu, octan etylu, toluen, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, 1,4-dioksan, acetonitryl, Ν,Ν-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, dimetylosulfotlenek, nitrometan i/albo pirydynę, ewentualnie z dodatkiem środka wiążącego kwas, jak amoniaku, trietyloaminy, tributyloaminy, w temperaturze 0° - 180°C, korzystnie 0° 80°C. Jeżeli Z oznacza grupę hydroksylową, wówczas w rachubę wchodzą metody kondensacji znane z chemii peptydów.
Związki o wzorze 1 wytwarza się również tak, że związki o wzorze 5 zmydla się do kwasów pirydyno-2-karboksylowych o wzorze 6 i te metodami znanymi z chemii peptydów poddaje się reakcji z odpowiednimi aminami o wzorze 7, albo tak, że związki o wzorze 5 poddaje się reakcji wprost z aminami o wzorze 7.
Wytwarzanie związków o wzorze 3 opisane jest przez N.Finch’a i innych, J. Med. Chem. (1978), tom 21, strona 1269 oraz przez Schneider© i Harris’a, J. Org. Chem. (1984), tom 49, 3683.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza wiązanie, Y oznacza SO2, R4 oznacza atom wodoru a R5 oznacza rodnik hydroksyalkilowy, rodnik alkoksyalkilowy albo ich pochodną, wytwarza się z odpowiednio podstawionych pochodnych kwasu sulfonowego o wzorze 4 i estrów metylowych 4-(lub 5)-aminopirydyno-2’-karboksylowego o wzorze 3 i następną aminolizę związków o wzorze 5 (schemat 1) odpowiednimi aminami.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza -CO-, a Y oznacza SO2, wytwarza się (według schematu 2) w ten sposób, że
i) pochodne kwasu pirydyno-2-karboksylowego lub odpowiednie estry o wzorze 13 poddaje się reakcji z aminami o wzorze 7 albo ii) pochodne kwasu pirydyno-5-karboksylowego o wzorze 14 poddaje się reakcji z pochodnymi sulfonamidowymi o wzorze 11, albo iii) pochodne amidu kwasu pirydyno-5-karboksylowego o wzorze 15 poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu sulfonowego o wzorze 4, przy czym związki o wzorach 14 lub 15 ze swej strony wytwarza się znanymi metodami ze związków o wzorze 9.
Schemat 2 objaśnia wytwarzanie związków o wzorze 1, w których X oznacza -CO-, a Y oznacza SO2.
Odpowiednio do CA: tom 68, 1968, 68840 h, z podstawionych kwasów pirydyno-2,5dikarboksylowych o wzorze 9 w warunkach estryfikacji można wytworzyć estry kwasu 5-kar173 677 boksy-pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 10. Odpowiednie warunki stanowią np. estryfikacja w metanolu w obecności kwasu siarkowego, przy czym czas reakcji dobiera się tak, żeby całkowita estryfikacja do produktu diestrowego zaszła tylko w podrzędnej ilości lub żeby móc oddzielić produkty diestrowe jako produkty uboczne.
Wytwarzenie związków o wzorze 13 przeprowadza się ze związków o wzorze 10 i pochodnych sulfonamidowych o wzorze 11 (Y=s02), przy czym może być korzystne aktywowanie obydwu reagentów przy użyciu odczynników pomocniczych (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, tom IX, rozdział 19, strony 636-637).
Jako odczynniki służące do aktywowania kwasu karboksylowego mogą znaleźć zastosowanie substancje znane specjaliście, jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu, chlorek piwaloilu albo pochodne estrów kwasu chloromrówkowego. Nie zawsze jest konieczne wyodrębnianie tych aktywnych pochodnych związków o wzorze 10. Przeważnie korzystne jest poddawanie ich po wytworzeniu in situ albo jako surowy produkt reakcji z pochodnymi sulfonamidowymi o wzorze 11.
Celowo postępuje się w ten sposób, że związki o wzorze 11 najpierw poddaje się reakcji z nieorganiczną albo organiczną zasadą, jak np. wodorotlenkiem, węglanem,· alkoholanem, wodorkiem, amidkiem sodu albo potasu, amoniakiem, trietyloaminą, tributyloaminą, pirydyną w temperaturze -20° - +150°C, korzystnie w temperaturze 0° - 80°C i otrzymaną mieszaninę reakcyjną poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 12 albo jego aktywną odmianą. Reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, jak np. chlorku metylenu, metanolu, etanolu, acetonie, octanie etylu, toluenie, tetrahydrofuranie, acetonitrylu, N,N-dimetyloformamidzie, Ν,Ν-dimetyloacetamidzie, nitrometanie, dimetylosulfotlenku albo w mieszaninach tych rozpuszczalników. Alternatywnie można estry o wzorze 13 wytwarzać za pomocą zwykłych odczynników kondensujących, jak np. układu N,N’-dicykloheksykarbodiimid/4-N,N-dimetyloaminopirydyna.
Reakcja estrów kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 13 z aminami HNR4R5 prowadzi do związków według wynalazku.
Alternatywnie w celu wytworzenia związków o wzorze 1 można związki o wzorze 13, w którym R oznacza niski alkil, zmydlić do pochodnych kwasu pirydyno-2-karboksylowego o wzorze 13, w którym R oznacza atom wodoru, i te następnie sprzęgnąć z aminami HNR4R5 według zwykłych metod chemii peptydów otrzymując zgodne z wynalazkiem związki o wzorze 1.
Związki o wzorze 1, w którym X oznacza Co, Y oznacza SO2, R4 oznacza atom wodoru, a r5 oznacza rodnik hydroksyalkilowy, rodnik alkoksyalkilowy albo ich pochodną, wytwarza się odpowiednio podstawionych sulfonamidów o wzorze 11 i kwasu 2-metoksykarbonylo-pirydyno-5-karboksylowego i przez następną aminolizę związków o wzorze 13, w którym R oznacza niski alkil, odpowiednimi aminami, schemat 2.
W celu wytworzenia związków o wzorze 1, w którym NR4r5 oznacza rodnik glicylowy, związki o wzorze 5 i 13 (R oznacza niski alkil) zmydla się do pochodnych kwasu pirydyno-2karboksylowego o wzorach 6 i 13 (R oznacza atom wodoru) i te kondensuje z odpowiednimi pochodnymi glicyny. Wolne glicyloamidy, w których NR4r5 oznacza NH CH2 CO2H, otrzymuje się przez zmydlenie (glicyloestro)-amidów albo przez katalityczne uwodornienie glicylobenzyloestrów.
W celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1 według schematów 1 i 2 stosuje się związki, w których R6 oznacza atom wodoru. Następnie korzystnie tworzy się sole, w których R6 oznacza dający się zastosować fizjologicznie kation Na®. Jako czynnik solotwórcze w rachubę wchodzą korzystnie N-alkiloaminy, (hydroksyalkilo)-aminy i (alkoksyalkilo)-aminy, jak np. 2-etanoloamina, 3-propanoloamina, 2-metoksyetyloamina, 2-etoksyetyloamina, i α,α,α-tris(hydroksymetylo)-metyloamina (=bufor Tris, Trometan) albo również zasadowe aminokwasy, jak np. histydyna, arginina i lizyna.
Związki według wynalazku o wzorze 1 wykazują cenne właściwości farmakologiczne, a zwłaszcza działanie przeciwzwłóknieniowe.
Działanie przeciwzwłóknieniowe można określić w modelu zwłóknienia wątroby indukowanego tetrachlorkiem węgla. W tym celu traktuje się szczury dwa razy w tygodniu za pomocą CCI4 (1 ml/kg) rozpuszczonego w oleju oliwkowym. Badaną substancję podaje się codziennie,
173 677 ewentualnie nawet dwa razy dziennie doustnie albo śródotrzewnowo, rozpuszczoną w odpowiednim tolerowanym rozpuszczalniku. Rozmiar zwłóknienia wątroby określa się histologicznie, a udział kolagenu w wątrobie analizuje się przez oznaczanie hydroksyproliny, jak to Jest opisane przez Kivirikko i innych (Anal, Biochem. 19, 249 f. (1967)).
Aktywność fibrogenezy można określać przez radioimmunologiczne oznaczenie fragmentów kolagenu i prokolagenopeptydów w surowicy. Związki według wynalazku są skuteczne w tym modelu w stężeniu 1-100 mg/kg.
Aktywność fibrogenezy można określić przez radioimmunologiczne oznaczenie N-krańcowego propeptydu kolagenu typ-III albo N- lub C-krańcowej domeny usieciowania poprzecznego kolagenu typ-IV (kolagen 7a lub typ-IV-kolagen NCj) w surowicy.
W tym celu zmierzono stężenia hydroksyproliny, prokolagenu-HI-peptydu, kolagenu 7s i typu-IV-kolagenu-NC w wątrobie
a) nie traktowanych szczurów (kontrola)
b) szczurów, którym podano tetrachlorek węgla (kontrola CCI4)
c) szczurów, którym najpierw podano CCI4, a następnie związek według wynalazku (ta metoda testowa opisana jest przez Rouiller'a C., experimental toxic injury of the liver; w The Liver, C.Rouiller, tom 2, 5, 335-476, Nowy Jork, Academic Press, 1964).
Związki o wzorze 1 mogą znaleźć zastosowanie jako środki lecznicze w postaci farmaceutycznych preparatów zawierających je ewentualnie razem z tolerowanymi nośnikami farmaceutycznymi. Związki te można stosować jako środki lecznicze, np. w postaci farmaceutycznych preparatów, które zawierają te związki w mieszaninie z odpowiednim do podawania jelitowego, podskórnego albo pozajelitowego farmaceutycznym, organicznym albo nieorganicznym nośnikiem, jak np. wodą, gumą arabską, żelatyną, cukrem mlekowym, skrobią, stearynianem magnezu, talkiem, olejami roślinnymi, glikolami polialkilenowymi, wazeliną itd.
W tym celu można je podawać doustnie w dawkach 0,1-25 mg/kg/dzień, korzystnie 1-5 mg/kg/dzień, albo pozajelitowo w dawkach 0,01 - 5 mg/kg/dzień, korzystnie 0,01 - 2,5 mg/kg/dzień, zwłaszcza 0,5 -1,0 mg/kg/dzień. W ciężkich przypadkach dozowania można także zwiększyć. Jednak w wielu przypadkach wystarczają również mniejsze dawki. Dane te odnoszą się do dorosłego o ciężarze około 75 kg.
Związki według wynalazku mogą być stosowane do wytwarzania środków leczniczych używanych do leczenia i zapobiegania wymienionych wyżej zaburzeń przemiany materii.
Środki lecznicze zawierająjeden albo kilka związków według wynalazku o wzorze 1 i/albo ich fizjologicznie tolerowanych soli.
Środki lecznicze wytwarza się w zasadzie znanymi, łatwymi dla specjalisty sposobami. Jako środki lecznicze stosuje się zgodne z wynalazkiem farmakologicznie skuteczne związki (substancje czynne) albo jako takie, albo korzystnie w połączeniu z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi lub nośnikami w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, czopków, emulsji, zawiesin albo roztworów, przy czym zawartość substancji czynnej wynosi do około 95%, korzystnie 10-75%.
Odpowiednie substancje pomocnicze lub nośniki dla preparowania pożądanych środków leczniczych, obok rozpuszczalników, czynników żelotwórczych, podstaw czopków, substancji pomocniczych dla tabletek i innych nośników substancji czynnej, stanowią na przykład także przeciwutleniacze, środki dyspergujące, emulgatory, środki przeciwpieniące, środki poprawiające smak, środki konserwujące, środki solubilizujące albo barwniki.
Następujące przykłady objaśniają wynalazek.
Przykład I. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-metoksyfenylosulfonylo)-amino)karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Eter metylowy kwasu 5-chlorokarbonylo-pirydyno-2-k.arboksylowego
14,5 g (80 mmoli) estru metyloweyo kwasu 5-karboksy-pik/dyno-2-kioboksyloweyo w 200 ml bezwodnego toluenu zadaje się 6,48 ml chlorku tionylu i 2 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu. Przy mieszaniu ogrzewa się przez 3 godziny do temperatur- 70°C. Potem zatężk się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w 150 ml tetrahydrofuranu.
173 677
Ί
b) Ester metylowy kwasu 5-[(4-metoksyfenylosulfonylo)-amino-karbonylo]-pirydyno-2karboksylowego
Do 16,45 g (88 mmoli) amidku kwasu 4-metoksybenzenosulfonowego w 200 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze 0°C 19,75 g (176 mmoli) tert-butanolanu potasu. Miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się roztwór z przykładu la) w temperaturze 0-5°C. Miesza się w ciągu 3 godzin przy ogrzaniu do temperatury pokojowej, dodaje 300 ml octanu etylu, ekstrahuje dwukrotnie wodnym roztworem NaHCO3, fazę wodną zakwasza się stężonym wodnym roztworem kwasu solnego, ekstrahuje 3 razy dichlorometanem, suszy, zatęża się, pozostałość krystalizuje z metanolu i otrzymuje się 9,9 g bezbarwnego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 197-199°C.
c) 2,1 g (6 mmoli) powyższego związku rozpuszcza się w 10 ml etanoloaminy i miesza przez 5 godzin w temperaturze 50°C. Do tego dodaje się 40 ml wody, zakwasza przy chłodzeniu lodem (5-10°C) stężonym HCl, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem wytrąconą stałą substancję i przemywają kilkakrotnie wodą. Otrzymuje się 1,96 g tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 221 - 223°C.
Przykład II. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[(4-metoksyfenylosulfonylo)-amino-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Kwas 5-[(4-metoksyfenylosulfonylo)-amino-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowy
3,0 g (8,6 mmoli) związku z przykładu Ib) rozpuszcza się w 100 ml metanolu i w temperaturze 0-5°C dodaje 17,2 ml (17,2 mmoli) IN NaOH. Miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadza w wodzie i w temperaturze 0-5°C dodaje 17,2 ml (17,2 mmoli) IN HCl, odsącza się stałą substancję pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywają kilkakrotnie wodą otrzymując 2,58 g powyższego związku o temperaturze topnienia 234-236°C.
b) Do 1,81 g (5,4 mmoli) powyższego związku w 25 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze 0°C 1,8 g (5,94 mmoli) trietyloaminy, miesza się przez 2θ minut w tej temperaturze, potem wkrapla 0,71 g (5,94 mmoli) chlorku piwalolilu i miesza się przez 3 godziny w temperaturze 0°C. Potem dodaje się 0,75 g (5,98 mmoli) chlorowodorku estru metylowego glicyny, miesza przez 3 godziny w temperaturze 0°C, następnie pozostawia się do ogrzania do temperatury 20°C i przez noc. Do roztworu reakcyjnego dodaje się 2 N HCl i ekstrahuje trzykrotnie dichlorometanem, suszy, zatęża, pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym przy użyciu układu octan etylu/metanol (4:1), odpowiednie frakcje zatęża się, przekrystalizowuje z eteru diizopropylowego i otrzymuje się 1,44 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 150 - 152°C.
Przykład III. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Ester metylowy kwasu 5-[((fenylosulfonylo)-amino)karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
Związek wytwarza się analogicznie do przykładu Ib) z 3,46 g (22 mmoli) amidu kwasu benzenosulfonowego, 2,46 g (22 mmoli) tert-butanolanu potasu i 4,0 g (20 mmoli) estru metylowego kwasu 5-chlorokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowego. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się 1,6 g produktu o temperaturze topnienia 197 - 198°C.
b) Analogicznie do przykładu Ic) wytwarza się tytułowy związek z estru metylowego kwasu 5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego i etanoloaminy jako bezbarwną, krystaliczną substancję o temperaturze topnienia 249 - 250°C.
Przykład IV. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[(4-fluorofenylosulfonylo)-amino]pirydyno-2-karboksylowego
a) Ester metylowy kwasu 5a[(4-fluo4ofenyloeulfonylo)-amino]-pirodyno-2-kar2okaylowego
3,8 g (25 mmoli) oatru mety lowago wwas u 5-smfnooiruOpny-2-kkrbokay-owago wezouszcza się w 75 ml bezwoduej pirydyn- i Dodaje w sposób porcjowany 5,8 g (30 mmoli) chlorku Uwase 4-fluorobeuzeuoselfouowego, przy czym temperatura roztworu reakcyjnego podnosi się 2o 35°C. Po upływie 1 godziny zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozciera
173 677 z wodą, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 7,3 g produktu o temperaturze topnienia 183 - 185°C.
b) 3,1 g (10 mmoli) powy żsrego z^w^^ku urmeszcza się w 10 ml aminoatanolu i ogrzewg przez 1 godzinę przy temperaturze łaźoi wynoszącej 100°. Potem mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 ml wody, podczas chłodzenia zakwasza półstężonym wodnym roztworem kwasu solnego, wytrącony produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa go i suszy. W celu dalszego oczyszczenia ten surowy produkt rozpuszcza się w 25 Pi zimnego metanolu i zadaje wodą aż do rozpoczynającego się zmętnienia. Otrzymuje się 2,9 g bezbarwnego, krystalicznego związku tytułowego o temperaturze topnienia 144 - 146°C.
Przykład V. (2-Metokspetplo)-amid kwasu 5-[(4-fiuorofeoyiosulfonylo)-amino]-pir/dyNo^-karboksylowego
0,5 g (1,61 mmoli) estru metylowego kwasu 5-[(4-fiuorofenylosuifonylo)-amino]-pirydyoo-2-karboksyiowego (związek z przykładu IVa) miesza się w 5 ml 2-metoklpetploaminp w ciąge 3 godzin w temperaturze 70°C. Zatęża się, pozostałość rozpuszcza w wodzie, zakwasza stężonym HCl, odsącza stałą substancję pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywają, wodą i tak otrzymuje się 0,53 g tyłowego związku w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topoieoia 154°C.
Przykład VI. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[(4-fluorofenplolelfooplo)-ameoo]pirydyno^-karboksylowego
a) Kwas 5-[(4-fleorofenplolulfonplo)-amino]-pirpdpno-2-karboksplowp
1,6 g (5,16 mmoli) związku z przykładu IVa) wprowadza się podczas mieszania w temperaturze 20°C do 100 ml 1,5 N metanolowego roztworu NaOH i miesza się dalej przez 1 godzinę. Potem zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w 30 ml wody, zakwasza do pH 1 stężonym wodnym roztworem HCl. Otrzymuje się 1,5 g produktu o temperaturze topnienia 240°C (rozkład).
b) Do 1,5 g (5,07 mmoli) powyższego związku w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze 20°C podczas mieszania 1,5 ml (10,7 mmoli) trietyloaminy. Po 30 minutach dodaje się w temperaturze 0°C 0,53 ml (5,4 mmoli) estru etylowego kwasu chloromrówkowego, miesza się przez 30 minut w temperaturze 0°C, dodaje 0,65 g (5 mmoli) chlorowodorku estru metylowego glicyny, miesza przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, pozostawia się dw osiągnięcia temperatury 20°C, zatęża pod zmniejszonym ciśoieoiem, do pozostałości dodaje się 50 ml nasyconego wodnego roztworu NaHCO3, ekstrahuje trzykrotnie dichlorometanem, suszy, zatęża i pozostałość chromatografuje na żelu krzemionkowym stosując octan etylu. Po zatężeniu odpowiedoich frakcji i krystalizacji z eteru dietylowego otrzymuje się tytułowy związek w ilości 0,77 g o temperaturze topoieoia 146 - 148°C.
Przykład VII. (2-Hpdroklpetplo)~amid kwasu 5-[(2,5-bis-(1,1,1-trifleoroetwksy)-fenyiwsulfonylo)-amino]-pirydyno-2-karboksylowegw
a) Ester metylowy kwasu 5-[(2,5-bis-(l,l,--teffluoroeroksy)ffenylosuffonylo)-amino]-pirydyno-2-karboksylowego otrzymuje się analogicznie do przykładu IVa) z 0,5 g (3,3 mmoli) estru metylowego kwasu 4-aminopitpdpno-2-katboksplowego i 1,3 g (3,5 mmoli) chlotke kwasu 2,5-bis-( 1,1,1 -trifizoroetoksy)-benzenosulfonowego. Po potraktowaniu pozostałości z zatężenia wodą krystalizuje 1,3 g produktu o temperaturze topnienia 158 - 160°C.
b) Tutyłowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu IVb) z 0,4 g (0,82 mmola) powyższego związku i 5 ml aminoetanolu. Po chromatografii na żelu krzemionkowym zatęża się odpowiednie frakcje i pozostałość doprowadza do krystalizacji eterem dietylowym. Wydajność: 0,38 g, temperatura Topnienia: 165 - 167°C.
Przykład VIH. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4(n-butokspfenplosulfonplo)-amino)-karbonyio]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Amid kwasu 4-n-butokspbenzenolulfonowego
Do 1 g chlorku kwasu 4-n-butoklpbenzenosulfonowego wkrapla się podczas chłodzenia lodem 100 ml metalowego toztwore amooiake. Po 1/2 godzinie mieszania w -empera-erze 20°C za-ęża się, zadaje wodą, zakwasza do pH 1 - 2 i odsącza pod zmNiejszonym ciśnieniem. Tempetatzta topnienia: 99 - 101°C.
173 677
b) Ester metylowy kwasu 5-[((4-n-butoksyfenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu Ib) 4,6 g (20 mmoli) poprzedniego związku poddaje się reakcji z 2,5 g (22 mmoli) tert-butanolanu potasu i 5,0 g (25 mmoli) estru metylowego kwasu 5-chlorokarbonylopirydyno-2-karboksylowego. Wytrąconą sól potasową zakwasza się w mieszaninie dioksan/woda za pomocą 2 N HCl. Wytrącony produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Wydajność: 1,5 g, temperatura topnienia: 174 - 176°C.
c) Tytułowy związek otrzymuje się z 0,2 g (0,51 mmola) powyższego związku i 5 ml aminoetanolu w temperaturze 8o°C (1 godzina). Zadaje się wodą, zakwasza, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy i otrzymuje się 0,19 g bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 176 - 178°C.
Przykład IX. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-trifluorometoksyfenylosulfonylo)amino)-karbonylo]-pirydyno-2-kai'boksylow''ego
a) Amid kwasu 4-trifluorometoksybenzenosulfonowego wytwarza się odpowiedniego chlorku kwasu sulfonowego przez reakcję z metanolowym roztworem amoniaku. Surowy produkt zadaje się wodą, zakwasza, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy; temperatura topnienia: 143 - 145°C.
b) Ester metylowy kwasu 5-[((4-tri0luorometoksy0enylosul0onylo)-amibo)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu Ib) poddaje się reakcji 4,8 g (20 mmoli) poprzedniego związku,
2,5 g (22 mmoli) tert-butanolanu potasu w dioksanie i 5 g (:25 mmoli) est^^ru metylowego kwasu 5-chlorokarbonylo-pirydyno-2-kaihoksylowego. Po zatężeniu pozostałości rozprowadza się w wodzie, zakwasza, wytrąconą substancję odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 3,4 g surowego produktu o temperaturze topnienia 210 - 214°C, który przekrystalizowuje się z 75 ml octanu etylu i tak otrzymuje 1,5 g bezbarwnej krystalicznej substancji o temperaturze topnienia 221 - 223°C.
c) Z 0,6 g (około 1,5 mmola) powyższego związku i 5 ml aminoetanolu po jednogodzinnym ogrzewaniu do temperatury 80°C, ochłodzeniu, zadaniu wodą, zakwaszeniu półstężonym HCl, ekstrakcji octanem etylu, wysuszeniu i zatężeniu oraz krystalizacji z eteru dietylowego otrzymuje się tytułowy związek o temperaturze topnienia 202 - 204°C.
Przykład X. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((2,5-bis-[1,1,1-trifluoroetoksy]-fenylosulfobylo)-ammo)-karbobylo]-piredybo-2-k(r-bokselowego
Tytułowy związek wytwarza się analogicznie do przykładu Ic) z estru metylowego kwasu 5-[((2,5-bis-[1,1,1-trifluoroetoksy]-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego i aminoetanolu. Eterem dietylowym doprowadza się do krystalizacji; temperatura topnienia: 190- 192°C.
Przykład XI. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((n-butylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego. Temperatura topnienia: 168 - 169°C (z wody)
Przykład XII. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-[3-(trifluorometylo)-fenoksy]fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
Temperatura topnienia: 167 - l68°C (z wody)
Przez aminolizę estru z przykładu Ilia) odpowiednimi aminami otrzymano następujące związki:
Przykład XIII. (2-Metoksyetylo)-amid kwasu 5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 190 - 191°C (z wody).
Przykład XIV. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karb'oksylowego o temperaturze topnienia 125 - 126°C ( z wody)
Przykład XV. Glicyloamid kwasu 5-[((fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 190 - 191°C (z wody)
Przykład XVI. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-((2-fenyloetylo)-aminokarbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)karbonylo]-pii'ydyno-2-karboksylowego
a) Amid kwasu 4-(s2-fenyloetylo)eaminokarbonyIo)-benzebesulfooowego
20,1 g (0,1 mola) amidu kwasu 4-karboksebebzebosul0osowego zawiesza się w 300 ml bezwodnego tetrahydroOurasu i w temperaturze 0°C podczas mieszania wkrapla się 15,2 ml
173 677 (0,11 mola) trietyloaminy. Po 30 minutach wkrapla się w temperaturze 0°C 10,5 ml (0,11 mola) rstru etylowego kwasu chloromrówkowego, miesza się w tej temperaturze przez 1 godzinę, oziębia się do temperatury -10°C i wkrapla 12,1 g (0,1 mola, 12,5 ml) 2-fenyloetyloaminy w 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Po 1 godzinie w temperaturze 0°C ogrzewa się do temperatury 20°C, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, stałą pozostałość traktuje wodą, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przekrystalizowuje z etanolu i otrzymuje się 20,4 g produktu o temperaturze topnienia 243 - 245°C.
b) Ester metylowy kwasu 5-[((4-((2-fenyloetylo)-aminokarbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
1,8 g (10 mmoli)estru 2-me tylewego kwasu piaydyno-2.5-dik5rboksylowego zewiesaa irę w 300 ml bezwodnego acetonitrylu i w temperaturze 20°C podczas mieszania dodaje się 3,0 g (10 mmoli) powyższego związku, 2,1 g (lO mmoli) NuN-dicykloheksylokarbodiimide oraz 1,2 g (10 mmoli) 4-N,N-dimetyloaminopirydyny i mieszzs się przez 20 g<^<^:zi^ w temperaturze 20°C. Następnie odsącza się nierozpeszczone części, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadza w 200 ml dichlorometanu, ekstrahuje dwukrotnie nasyconym roztworem wodnym NaHCO3, a potem 100 ml 2 N wodnego roztworu HCl. Krystaliczny osad traktuje się następnie gorącym metanolem, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 2,2 g estru o temperaturze topnienia 228 - 230°C.
c) Związek tytułowy otrzymuje się w ten sposób, że 0,8 g (1,7 mmoli) powyższego związku w 10 ml 2-aminoetanolu miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 80 - 90°C. Nadmiar 2-aminortanolu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozprowadza w małej ilości wody 1 zakwasza wodnym roztworem HCl do pH 1. Krystaliczny produkt traktuje się jeszcze raz octanem etylu, odsącza po2 zmniejszonym ciśnieniem 1 suszy; otrzymuje się 0,73 g produktu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 228 - 23o°C.
Przykład XVII. (2-Hydroksyetylo)-am12 kwasu 5-[((4-((2-(4-metoksyfenylo)-etylo)am1nokarbonylo)-fenylosulfonylo)-amino--karbonylo]-pirydyno-2-karbokyylowego;
temperatura topnienia: 243 - 244°C (z wody)
Przykład XVIII. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-((2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo)-sminokarbonylo)-fenylosulfonyro)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-ksr-boksyrowegs;
temperatura topnienia: 201 - 203°C (octan etylu)
Przykład XIX. (2-Hydrokyyetyro)-amid kwasu 5-[((4-(n-butyloaminokarbonylo)fenyktyulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karbokyylowego;
temperatura topnienia: 245°C
Przykład XX. (2-Hy2roksyetylo)-amid kwasu 5-[((3-((2-fenylo2tylo)-aminokarbonylo)-fenyloyelfonylo)-amino)-karbonyro]-pirydyno-2-karbokyylowego;
temperatura topnienia: 189- 191°C
Przykład XXI. (2-Metoksyetyro)-amid kwasu 5-[((4-((2-(3,4-dim2toksyf2nyro)-2tylo)-am1nokarbonylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 161 - 163°C (octan etylu)
Przykład XXII. Sól sodowa (gricylometyloester)-amidu kwasu 5-[((4-((2-fenyro2tylo)-aminokarbonylot-fenylosulfony lo)-amino)-karbonylo]-piry2yno-2-karboksylowego
a) Kwas 5-[((4-((2-fenyloetylo)-am1nokarbonylo--fenyrosulfonylo)-amino)-karbonylo]pirydyno-Ż-karboksylowy
0,7 g (1,5 mmoli) opisanego w przykładzie XVI b) estru metylowego wprowadza się w temperaturze 20°C podczas mieszania do 100 ml 1,5 N metanolowego roztworu NaOH. Najpierw powstaje roztwór, a potem wytrąca się krystaliczny produkt. Następnie miesza się jeszcze przez 30 minet. Zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w mieszaninie wody i tetrahydrofuranu, zakwasza wodnym roztworem HCl do pH 1, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i bezbarwny krystaliczny produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,6 g; temperatura topnienia: 263°C (z rozkładem-.
b- 2,3 w (5,07 mmoli) powyższej pochodnej kwasu pirydyno-2-karboksylowego zawiesza się w 200 ml bezwodnej mieszaniny acetonitryl/tetrahydroferan 1 dodaje kolejno 0,7 g (5,5 mmoli) chlorowodorku estre metylowego glicyny, 1,4 ml (11 mmoli) N-etylomorfoliny, 0,73 g (5,5 mmoli) 1-hydroksybenzotrlazolu oraz 1,14 g (5,5 mmoli) N,N-dicykrohekyylokarbo173 677 diimidu i miesza się przez 20 godzin w temperaturze 20°C. Potem odsącza się nierozpuszczone części, przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, rozprowadza w 200 ml dichlorometanu i ekstrahuje dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem NkHCO3. Z faz- NaHCO3 krystalizuje 0,75 g produktu o temperaturze topnienia 275 - 277°C. Z fazy organicznej, po wysuszeniu, zatężeniu i potraktowaniu pozostałości octanem etylu otrzymuje się dalsze 0,42 g bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 275 - 277°C (podczas pienienia).
Przykład XXIII. (Glicylometyloeater)-amid kwasu 0-[((4-((2-(3,4-dimetokayfenylo)etdlo)-aminokarbonylo)fenylosulfondlo)-amino)-kkrbondlo]-pirydyno-2-karbokaylowego -sól sodowa;
temperatura topnienia: 190- 191°C (metanol)
Przykład XXTV. (Glicylometdloester)-kmid kwasu 5-[((4-(n-buty1oaminokarbony1o)fenylosulfonylo)-kmino)-kkrbonylo]-pirydyno-2-kkrboksylowego;
temperatura topnienia: 215 - 217°C (metanol)
Przykład XXV. (Glicylometyloester)-kmid kwasu 5-[((4-((3-etokaypropdlo)-aminokarbonyΊo)-t'enylosulfonylo)-amino)-karbony1o]-pirydyno-2-karbokay1ow'ego;
temperatura topnienia: 171 - 173°C (metanol)
Przykład XXVI. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((3-(n-butyloaminokarbondlo)fendlosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-kkrboksylowego;
temperatura topnienia: 198 - 200°C (metanol)
Przykład XXVII. Glicyloamid kwasu 5-[((3-(n-butylokminokarbony1o)-aminosu1fonylo)-kmino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 22O°C (z wodnego kwasu solnego)
Przykład XXVIII. Glicyloamid kwasu 5-[1(4-1(2-(3,4-dimetoksyfeny1o)-ety1o)aminokkrbony,lo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbon-1o]-pirdd-no-2-karbokay1owego;
temperatura topnienia: 190°C (spiekanie), 2θ1- 2O3°C (z wodnego roztworu kwasu solnego)
Przykład XXIX. Glicyloamid kwasu 0-[((4-(n-butyloaminokarbonylo)-fenyloaulfonylo)-amino)-karbondlo]-pirddyno-2-karboksdlowego;
temperatura topnienia: 244 - 247°C (rozkład, z wodnego roztworu kwasu solnego)
Przykład XXX. Glicyloamid kwasu 0-[((4-((3-etokaypropylo)-aminokarbonylo)-fenyloaulfonylo)-kmino)-karbonylo]ypirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 190°C (z układu tetrahydrofuran/wodny roztwór kwasu solnego)
Przykład XXXI. Glicyloamid kwasu 0-[((4-((2-fenyloetylo)-aminokarbonylo)-fenyloaulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 263 - 265°C (z wodnego roztworu kwasu solnego).
Przykład XXXII. (2-Hydrokayetylo)-amid kwasu 5-[((4-(2-((2-chloro-5-metoksybenzoilo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Ester mot-lowy kww-u 5-((0-(2-(42^1-102--5-0^^8)^011/-1^)^01:1^-)-)1700--1011010su1fony1o)-amino)-karbony1o]-pirydyno-2-karbokay1owego
Wytworzony z 4,0 g (22 mmoli) estru 2-metylowego kwasu pirydyno-2,5-dikarboksylowego, jak opisano w przykładzie -a), ester metylowy kwasu 5-ch1orokarbony1o-pil'ddyno-2-karboksylowego w 50 ml bezwodnego 1,4-dioksanu dodaje się przy temperaturze 40°C do mieszaniny reakcyjnej składającej się z 7,4 g (20 mmoli) amidu kwasu 2-(((2-ο51οιο-5metoksybenzoilo)-amino)-etylo)-benzenoau1fonowego (wytworzonego z amidu kwasu 4-(2aminoety1o)-benzenosu-fonowego i kwasu 2-ch1oro-0-metoksybenzoesowego), 2,3 g (20 mmoli) tert-butanolanu potasu w 150 ml bezwodnego M-dioksanu (w celu wytworzenia soli sodowej sulfonamidu miesza się przez 15 minut w temperaturze 50°C). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 90 minut W temperaturze 60°C, potem przez 2 godzin- przy orosieniu; następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość zadaje wodą, wodnym roztworem HCl doprowadza pH do 1-2 i ekstrahuje dichlorometanem. Pozostałość traktuje się gorącym octanem etylu, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa octanem etylu. Tak otrzymany surowy produkt (2,8 g) traktuje się 100 ml zimnej wody, potem 100 ml gorącej wody i odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem bezbarwny krystaliczny produkt. Otrzymuje się 2,6 g produktu, temperatura topnienia 187 - 190°C.
173 677
b)0,85 g (1,6 mmoli) powyższego estru metylowego miesza się w 150 ml 2-aminoetanolu w ciągu 1 godziny w temperaturze 80-90°C. Po ochłodzeniu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar odczynnika, pozostałość rozpuszcza w 20 - 30 ml wody, doprowadza do pH 1 stężonym wodnym roztworem HC1, krystaliczny produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą, traktuje gorącym octanem etylu i znowu odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 0,65 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 135-137°C.
Przykład ΧχΧΠΙ. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-(2-((3,4-dimetoksyfenylopropionylo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-k^^rboksy'lowego;
temperatura topnienia: l76 - 177°C (woda)
Przykład XXXIV. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-(2-((fenoksyacetylo)-amino)-etylo)fenylosulfonylo)-amino)karboksylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia 155 - 156°C (woda)
Przykład XXXV. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-(2-((4-metylopentanoilo)amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 179 - 181°C (woda)
Przykład XXXVI. (2-Metoksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-(2-((3-(3,4-dimetoksyfenylo)-propionylo)-amino)-etylo)-feny'losulfonylo)-amino)-karbonyk0-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 87 - 89°C (bezpostaciowy, eter diizopropylowy)
Przykład XXXVII. (2-Metoksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-(2-((4-metylopentanoilo)amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 154- 157°C (woda)
Przykład XXXVIH. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-((2-chloro-5-metoksybenzoilo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Kwas 5-[((4-(2-((2-chloro-5-metoksybenzoilo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo--amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowy.
0,8 g (1,36 mmoli) estru metylowego z przykładu XXXIIa) zmydla się analogicznie do przykładu XXIIa), za pomocą 30 ml IN metanolowego roztworu NaOH. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszcza się w tetrahydrofuranie, zakwasza 2 N wodnym roztworem HCl, zatęża, pozostałość traktuje wodą i odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Wyodrębnia się 0,75 g produktu o temperaturze topnienia 149°C (rozkład)
b) 0,7 g (1,35 mmoli) powyższej pochodnej kwasu pirydyno-2-karboksylowego analogicznie do przykładu XXIIb) poddaje się reakcji w 100 ml bezwodnego acetonitrylu z 0,19 g (1,5 mmoli) chlorowodorku estru metylowego glicyny, 0,4 ml (3 mmole) N-etylomórfoliny, 0,33 g (1,5 mmoli) l-hydroksybenzotriazolu i 0,31 g (1,5 mmoli) N,N’-dicykloheksylokarbodiimidu. Potem odsącza się nierozpuszczone części, przesącz zatęża, pozostałość rozprowadza w 1,4-dioksanie, zakwasza 2 N wodnym roztworem HCl i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczny produkt odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa go i suszy. Ten surowy produkt poddaje się następnie chromatografii na żelu krzemionkowym stosując układ dichlorometan/metanol (19:1). Zatęża się odpowiednie frakcje i pozostałości krystalizuje z gorącego metanolu, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa metanolem i suszy. Otrzymuje się 0,51 g tytułowego związku w postaci bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 192 - 194°C.
Przykład XXXIX. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-(n-heksanoiloamino))etylo)fenylosulfonylo)-amino-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 128 - 130°C (octan etylu)
Przykład XL. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-((3,4-dimetoksyfenylo)propionylo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-kinboksylouego;
temperatura topnienia: l39 - 141°C (po chromatografii na żelu krzemionkowym układem octan etylu/metanol (9:1) .
Przykład XLl. (Glicyloetyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-((3,4-dietoksybenzoilo)-amino)-etylo)-fenylksulfonylk)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylkwego;
temperatura topnienia: 215 - 217°C (woda)
173 677
Przykład XLII. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-((cykloheksyloacetylo)amino)-etylo)-fenylosulfonyło)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 178- 179°C (metanol/eter diizopropylowy)
Przykład XLIU. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-((2-metoksypropionylo)amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 197 - 199°C (po chromatografii na żelu krzemionkowym układem octan etylu/metanol (9:1)
Przykład XLIV. (Glicylometyloester)-amid kwasu 5-[((4-(2-(4-metylopentanoilo)amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 160 - 162°C (po chromatografii na żelu krzemionkowym układem octan etylu/metanol)
Przykład XLV. Glicyloamid 5-[((4-(2-(n-heksanoiloamino)-etylo)-fenylosulfonylo)amino)-karbony lo] -pirydyny;
temperatura topnienia: 115 - 116°C (z układu tetrahydrofuran/wodny roztwór kwasu solnego
Przykład XLVI. Glicyloamid kwasu 5-[((4-(2-((3,4-dietoksybenzoilo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: >230°C (z wodnego roztworu kwasu solnego)
Przykład XLVII. Glicyloamid kwasu 5-[((4-(2-((cykloheksyloacetylo)-amino)-etylo)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 154 - 156°C (z wodnego roztworu kwasu solnego)
Przykład XLVIIL Glicyloamid kwasu 5-[((4-(2-(2-metylopropionylo)-amino)-etylo)feny losulfonylo) -amino)-karbony lo] -piry dy no-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 269 - 271°C (z wodnego roztworu kwasu solnego)
Przykład XLIX. Glicyloamid kwasu 5-[((4-(2-(4-metyłopentanoilo)-amino)-etylo)fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego;
temperatura topnienia: 126 - 128°Ć (z wodnego roztworu kwasu solnego)
Przykład L. (2-Hydroksyetylo)-amid kwasu 5-[((4-((4-fenylo-n-butanoilo)-amino)fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
a) Amid kwasu 4-((fenylo-n-butanoilo)-benzenosulfonowego
16,5 g (0,1 mola) kwasu 4-fenylomasłowego w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu zadaje się w temperaturze 0°C 11,1 g (0,11 mola; 15,2 ml) trietyloaminy. Po 30 minutach wkrapla się w temperaturze 0°C 12 g (0,11 mola; 10,5 ml) estru etylowego kwasu chloromrówkowego. Do tej gęstej zawiesiny wkrapla się w temperaturze -10°C roztwór 18,1 g (0,105 mola)
4-aminobenzenosulfonamidu w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 0°C, przez 1 godzinę w temperaturze 25°C, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość traktuje wodnym roztworem kwasu solnego. Krystaliczny surowy produkt przemywa się wodą i przekrystalizowuje z 250 ml metanolu. Wydajność: 18 g; temperatura topnienia: 166 - 168°C.
b) Ester metylowy kwasu 5-[((4-((4-fenylo-n-butanoilo)-amino)-fenylosulfonylo)-amino)-karbonylo]-pirydyno-2-karboksylowego
Analogicznie do przykładu XVIb) 1,8 g (10 mmoli) estru 2-metylowego kwasu pirydyno2,5-dikarboksylowego w 300 ml acetonitrylu poddaje się reakcji z 3,2 g (10 mmoli) powyższego benzenosulfonamidu, 2,1 g (10 mmoli) Ν,Ν’-dicykloheksylokarbodiimidu i 1,2 g (10 mmoli)
4-N,N-dimetyloaminopirydyny. Odsącza się nierozpuszczone części, zatęża, zadaje się wodnym roztworem kwasu solnego (pH 1) i drobnokrystaliczny produkt odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem. Rozpuszcza się go w Ν,Ν-dimetyloformamidzie i zadaje wodą aż do rozpoczynającego się zmętnienia. Krystaliczny surowy produkt przemywa się wodą i suszy. Otrzymuje się 3,3 g o temperaturze topnienia 258 - 264°C.
Po chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu układu octan etylu/metanol (3:1) zatęża się odpowiednie frakcje i przekrystalizowuje z metanolu. Wyodrębnia się 1,4 g bezbarwnego krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 258°C (z rozkładem).
c) Tytułowy związek otrzymuje się w ten sposób, że 0,3 g (0,62 mmola) powyższego estru metylowego umieszcza się w 5 ml 2-aminoetanolu i miesza przez 2 godziny w temperaturze
173 677 )0°C. Nadmiar zycnycclaa zdyestylzwuje się pzd zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza w mcłej ilości tetrchydrofurcnu, zcKwcszc 2 N wodnym roztworem HCl, zctęża pzd zmniejszonym ciśnieniem, krystaliczny zscd odsączę pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa gz wodą i suszy. Otrzymuje się 0,21 g tytułowego związku z temperaturze topnienia 27) - 280°C.
WZÓR 1
-Y-E-W
WZÓR 2
173 677
173 677
173 677
I
ΓΧΙ
m
CC
Ό rsi
CM
ze u
cc σ
£ <D _C
U ω
173 677
cd. Schematu 2
Departament Wydawnictw UP RP. NckŁcD 90 egz. Cecc 4,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Amidy kwasów sulfonamido- i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylow'ych o wzorze ogólnym 1, w którym
    A oznacza R3
    Z- -ł a B oznacza grupę X-NR R ,
    X oznacza pojedyncze wiązanie lub -CO- i R1, R2 i R3 oznaczają atom wodoru,
    R6 oznacza atom wodoru lub kation Na+,
    R oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem grupy -SO2H, w którym
    Y oznacza -SO2-,
    E oznacza (Ci-C4)alkandiyl,
    W oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy lub 2-naftylowy, E i/lub W, o ile nie oznaczają wiązania albo atomu wodoru, są korzystnie ze swej strony podstawione przez kombinację do 5 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu chlorowca, trójfluorometylu, (Ci-C4)alkoksylu, grupy -O[CH2-]xCfH(2f+i-g)Fg, N-(Ci-Cs)alkilokarbamoilu, grupy fenoksy, grupy(C7-Cio)aralkanoiloaminowej, (Ci-C6)-alkanoiloamino(Ci-C2)alkilowej, (Ci-C4)alkoksy(Ci-Cg)alkiloaminokarbonylu, 2-chloro-5-metoksyfenylokarbonploamino(CiCsjalkilg, przy czym podstawniki zawierające fenyl lub 2-naftpl mogą być podstawione przy fenylu lub 2-naftylu przez 1 lub 2 jednakowe lub różne podstawniki z szeregu fluoru, chloru, trójfluorometylu, grupy metoksy lub
    -O-[CH2-]]CfH(2f+i-g)Fg,
    R4 oznacza wodór i
    R5 oznacza (Ci-C2)alkil, który jest podstawiony jedno- lub dwukrotnie grupą hydroksylową, karboksylową, (Ci-C4)alkoksylową i (Ci-C^alkoksykarbonylową, f oznacza 1 do 3, g oznacza 1 do 7 i x = 1.
  2. 2. Amidy kwasów sulfonamido- lub sglfonamidokarbonplo-pirpdpno-2-karboksplowpch o wzorze ogólnym 1, w którym
    A oznacza r3 a B oznacza grupę X-NR6R7,
    X oznacza pojedyncze wiązanie lub -CO- i R1, r2 i r3 oznaczają atom wodoru,
    R6 oznacza atom wodoru lub kation Na+, r7 oznacza rodnik o wzorze 2 z wyjątkiem grupy -SO2H, w którym
    Y oznacza -SO2-,
    E oznacza wiązanie,
    W oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy lub 2-naftylowy, E i/lub W, o ile nie oznaczają wiązania albo atomu wodoru, są korzystnie ze swej strony podstawione przez kombinację do 5 jednakowych lub różnych podstawników z szeregu wodoru, chlorowca, trójfluorometylu, (Ci-C4)alkoksylu, grupy -O[CH2-JxCfH(2f+i-g)Fg, N-(Ci-C8)alkilokarbamoilu, grupy fenoksy, N-(C7-Cio)aralkilokarbamoilu, grupy(C7-Cio)aralkanoiloaminowej, (C1-C6)alkanoiloamino(Ci-C2)alkilowej, (Ci-C4)alkoksy(Ci-C8)alkiloaminokarbonylu, 2-chloro-5metokspfenplokarbonploamino(Cl-C8)alkilu, fenylo-(Ci-C4)-alkanoiloamino-(Ci-C2)alkilu, cpkloheksplo-(Cl-C4)-alkanoiloamino(Cl-C2)alkilu, przy czym podstawniki zawierające fenyl lub 2-naftyl mogą być podstawione przy fenylu lub 2-naftylu przez 1 lub 2 jednakowe lub różne podstawniki z szeregu fluoru, chloru, trójfluorometylu, grupy metoksy lub
    -0-[CH-j]xCfH(2f+i-g)Fg,
    173 677
    R4 oznacza wodór i
    R5 oznacza (Ci-C2)alkil, który jest podstawiony jedno- lub dwukrotnie grupą hydroksylową, karboksylową, (Ci-C4)alkoksylową i (Ci-C4)alkoksykarbonylową, f oznacza 1 do 3, g oznacza 1 do 7 i x = 1.
PL93298195A 1992-03-24 1993-03-23 Amidy kwasów sulfonamido-i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych PL173677B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4209424 1992-03-24
DE4238506 1992-11-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL298195A1 PL298195A1 (en) 1994-01-10
PL173677B1 true PL173677B1 (pl) 1998-04-30

Family

ID=25913130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93298195A PL173677B1 (pl) 1992-03-24 1993-03-23 Amidy kwasów sulfonamido-i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5607954A (pl)
EP (1) EP0562512B1 (pl)
JP (1) JPH0649030A (pl)
KR (1) KR930019630A (pl)
CN (1) CN1076691A (pl)
AT (1) ATE199250T1 (pl)
AU (1) AU657608B2 (pl)
CA (1) CA2092276A1 (pl)
CZ (1) CZ46393A3 (pl)
DE (1) DE59310146D1 (pl)
DK (1) DK0562512T3 (pl)
ES (1) ES2154266T3 (pl)
FI (1) FI102895B1 (pl)
GR (1) GR3035479T3 (pl)
HK (1) HK1011987A1 (pl)
HU (2) HU219224B (pl)
MY (1) MY109143A (pl)
NO (1) NO179867C (pl)
NZ (1) NZ247201A (pl)
PL (1) PL173677B1 (pl)
PT (1) PT562512E (pl)
RU (1) RU2129545C1 (pl)
SK (1) SK280884B6 (pl)
TW (1) TW352384B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0650960B1 (de) * 1993-11-02 1997-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE149486T1 (de) * 1993-11-02 1997-03-15 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische carbonsäureamide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
NZ270267A (en) * 1993-12-30 1997-03-24 Hoechst Ag 3-hydroxypyridin-2yl (and -quinolin-2-yl) carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions
DE4410480A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureesteramide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410423A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Sulfonamidocarbonylpyridin-2-carbonsäureamide sowie ihre Pyridin-N-oxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410454A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE4410453A1 (de) * 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
IL135495A (en) * 1995-09-28 2002-12-01 Hoechst Ag Intermediate compounds for the preparation of quinoline-converted amines - 2 - carboxylic acid
DE19742951A1 (de) 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19746287A1 (de) * 1997-10-20 1999-04-22 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Isochinolin-2-Carbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AR015733A1 (es) * 1998-03-25 2001-05-16 Otsuka Pharma Co Ltd DERIVADO DE PIRIDINA, EL PRODUCTO Y LA COMPOSICIoN FARMACEUTICA QUE CONTIENE DICHO DERIVADO.
US6583318B2 (en) 2001-05-17 2003-06-24 Advanced Syntech, Llc Method for synthesis of α-sulfonamido amide, carboxylic acid and hydroxamic acid derivatives
EP2295060B1 (en) 2001-12-06 2018-10-31 Fibrogen, Inc. Treatment or prevention of ischemic or hypoxic conditions
ES2414706T3 (es) 2001-12-06 2013-07-22 Fibrogen, Inc. Métodos para aumentar la eritropoyetina endógena
US8124582B2 (en) 2002-12-06 2012-02-28 Fibrogen, Inc. Treatment of diabetes
US7618940B2 (en) 2002-12-06 2009-11-17 Fibrogen, Inc. Fat regulation
US8614204B2 (en) * 2003-06-06 2013-12-24 Fibrogen, Inc. Enhanced erythropoiesis and iron metabolism
WO2006138511A2 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Fibrogen, Inc. Use of hif 1alfa modulators for treatment of cancer
KR100934674B1 (ko) * 2006-03-30 2009-12-31 엘지전자 주식회사 비디오 신호를 디코딩/인코딩하기 위한 방법 및 장치
EP3026044B8 (en) 2006-06-26 2018-12-19 Akebia Therapeutics, Inc. Prolyl hydroxylase inhibitors and methods of use
WO2008147797A2 (en) * 2007-05-25 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ion channel modulators and methods of use
WO2009002533A1 (en) * 2007-06-27 2008-12-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inflammatory bowel disease therapies
NO2686520T3 (pl) 2011-06-06 2018-03-17
RU2627701C2 (ru) 2012-02-22 2017-08-10 Сэнфорд-Бёрнхэм Медикал Рисёрч Инститьют Сульфонамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов tnap
TW201512171A (zh) 2013-04-19 2015-04-01 Pfizer Ltd 化學化合物
CN114404414A (zh) 2013-06-13 2022-04-29 阿克比治疗有限公司 用于治疗贫血症的组合物和方法
TWI665190B (zh) 2013-11-15 2019-07-11 阿克比治療有限公司 ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途
US10150734B2 (en) 2015-01-23 2018-12-11 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
CN106146395B (zh) * 2015-03-27 2019-01-01 沈阳三生制药有限责任公司 3-羟基吡啶化合物、其制备方法及其制药用途
BR112017021097B1 (pt) 2015-04-01 2024-01-02 Akebia Therapeutics, Inc Formulação de dosagem oral e seu uso
TW202406895A (zh) 2018-05-09 2024-02-16 美商阿克比治療有限公司 用於製備2-[[5-(3-氯苯基)-3-羥基吡啶-2-羰基]胺基]乙酸之方法
US11524939B2 (en) 2019-11-13 2022-12-13 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid
CN111972405A (zh) * 2020-07-27 2020-11-24 南京太化化工有限公司 一种悬浮剂用助剂及异恶唑草酮悬浮剂

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3432094A1 (de) * 1984-08-31 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase
DE3703959A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
US5153208A (en) * 1987-02-10 1992-10-06 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides and their medicinal compositions and methods of use
DE3703962A1 (de) * 1987-02-10 1988-08-18 Hoechst Ag Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
DE3928144A1 (de) * 1989-08-25 1991-02-28 Hoechst Ag Zyklische pyridin-2,4- und -2,5-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE4020570A1 (de) * 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
FI102895B (fi) 1999-03-15
RU2129545C1 (ru) 1999-04-27
SK280884B6 (sk) 2000-09-12
GR3035479T3 (en) 2001-05-31
PT562512E (pt) 2001-06-29
HUT69685A (en) 1995-09-28
ES2154266T3 (es) 2001-04-01
NO179867B (no) 1996-09-23
DK0562512T3 (da) 2001-03-19
MY109143A (en) 1996-12-31
EP0562512A1 (de) 1993-09-29
PL298195A1 (en) 1994-01-10
JPH0649030A (ja) 1994-02-22
NO931056D0 (no) 1993-03-23
EP0562512B1 (de) 2001-02-21
KR930019630A (ko) 1993-10-18
FI931250A (fi) 1993-09-25
US5607954A (en) 1997-03-04
NO179867C (no) 1997-01-02
AU657608B2 (en) 1995-03-16
NO931056L (no) 1993-09-27
NZ247201A (en) 1996-05-28
HK1011987A1 (en) 1999-07-23
CN1076691A (zh) 1993-09-29
HU210714A9 (en) 1995-06-28
HU9300850D0 (en) 1993-06-28
SK22393A3 (en) 1993-10-06
TW352384B (en) 1999-02-11
CA2092276A1 (en) 1993-09-25
CZ46393A3 (en) 1994-01-19
HU219224B (en) 2001-03-28
FI102895B1 (fi) 1999-03-15
ATE199250T1 (de) 2001-03-15
DE59310146D1 (de) 2001-03-29
AU3536993A (en) 1993-09-30
FI931250A0 (fi) 1993-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173677B1 (pl) Amidy kwasów sulfonamido-i sulfonamidokarbonylo-pirydyno-2-karboksylowych
RU2145959C1 (ru) Гетероциклические производные карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые соли
RU2072986C1 (ru) Способ получения амидов карбоновых или сульфоновых кислот или их физиологически совместимых солей
PL179794B1 (pl) Podstawione heterocykliczne amidy kwasów karboksylowych oraz sposób ich wytwarzania PL PL PL PL PL PL
PL180042B1 (en) Amides of sulphonanamidocarbonylopyridine 2-carboxylic acids and their pyridinic n-oxides, method of obtaining them and therapeutic agents containing such compounds
AU725403B2 (en) Thrombin inhibitors
PL180678B1 (pl) Am idy es t rów kwasów su l fonam idoka rbony lop i rydyno -2 -ka rboksy lowych o raz sposób ich wy twa rzan ia PL PL PL PL PL
MX2010013773A (es) Compuestos de 2,4&#39;-bipiridinilo como inhibidores de cinasa d de proteina utiles para el tratamiento de, entre otras, insuficiencia cardiaca ia y cancer.
JP2002114768A (ja) ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物
KR20070043779A (ko) 4-페닐-피리미딘-2-카르보니트릴 유도체
US4857644A (en) Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
EP0649843B1 (en) Thiazoline derivative
WO2008016666A2 (en) Certain chemical entities, compositions, and methods
US6008224A (en) Pyrimidine derivatives
US5017589A (en) Novel amino acid derivatives
FI103881B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-fenyylisulfonyyliamino(karbonyyli)-pyridiini-2-karboksyylihappoestereiden valmistamiseksi
EP0636621A1 (en) Beta-mercapto-propanamide derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
JP2002332278A (ja) Ｅｄｇ受容体拮抗作用を有する複素環誘導体
US4032641A (en) Nicotinoyl carnitine derivatives
US3538106A (en) 2-(trihalogenoanilino)-nicotinuric acid,the corresponding glycinates and derivatives thereof
CA2293565A1 (en) Novel n-benzenesulphonyl-l-proline compounds, preparation method and use in therapy
Scozzafava et al. Protease inhibitors–Part 3. Synthesis of non-basic thrombin inhibitors incorporating pyridinium-sulfanilylguanidine moieties at the P1 site
EP0066254B1 (en) Mercapto amino acids, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5672614A (en) Pharmaceutical use of pyridine-2,4- and -2,5-dicarboxylic acid amides
IE903091A1 (en) Cyclic pyridine-2,4 and -2,5-dicarboxylic acid diamides,¹processes for their preparation and their use