PT562512E - Sulfonamidocarbonilpiridina-2-carboxamidas e sua utilizacao como medicamentos - Google Patents

Sulfonamidocarbonilpiridina-2-carboxamidas e sua utilizacao como medicamentos Download PDF

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Martin Bickel
Volkmar Gunzler-Pukall
Weidmann Dr Klaus
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Hoechst Ag
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Description

" SULFONAMIDOCARBONILPIRIDINA-2 - CARBOXAMIDAS E SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTOS"
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a sulfonamidocarbonilpiridina-2-carboxamidas e sua utilização como medicamentos contra doenças fibróticas.
Os compostos que inibem a enzima hidroxilase da prolina e hidroxilase da lisina, possuem uma inibição muito selectiva da biosintese de colagéneo, através da influência que exercem sobre as reacções de hidroxilação específicas do colagéneo. No seu processamento, a prolina ou a lisina ligadas à proteína, são hidroxiladas através da enzima hidroxilase da prolina, em particular, hidroxilase da lisina. Se esta reacção estiver associada a inibidores, então resulta uma molécula de colagéneo sub-hidroxilada sem capacidades funcionais, que poderá apenas ser disponibílizada pelas células, para o espaço extra-celular, em pequena quantidade. 0 colagéneo sub-hidroxilado não pode, para além disso, ser incorporado na matriz de colagéneo, sendo muito facilmente degradado proteoliticamente. Como consequência deste efeito, é dimuida a quantidade total de colagéneo extracelular armazenado.
Os inibidores da hidroxilase da prolina são por isso substâncias adequadas para a terapia de doenças, nas quais o armazenamento de colagéneo contribui decisivamente para o quadro da doença. Aqui incluem-se, entre outros, tibroses do pulmão, figado e pele (escleroderme) bem como arteroesclerose. É conhecido, qu© a enzima hidroxilase da prolina é
I *
inibida de uma forma eficaz pelo ácido piridina-2,4--dicarboxílico e piridina-2,5-dicarboxílico. Estes compostos são apenas eficazes como agentes inibidores, em culturas de células, quando se encontram em elevadas concentrações (Tschank, G. et al., Biochem. J., 238 (1987), 625-633).
No documento DE-A 34 32 094 são descritos di-ésteres de ácido piridina-2,4-dicarboxílicos e ácido piridina-2,5--dicarboxilico com 1-6 átomos de C nos grupos éster, como medicamento para inibir a hidroxilase da prolina e a hidroxilase da lisina.
Estes di-ésteres com grupos alquilo inferiores possuem, contudo, a desvantagem de hidrolisarem a ácidos muito rapidamente no organismo, não se encontrando em concentrações suficientemente elevadas no local activo das células e assim não serem muito adequados para uma eventual administração como medicamento.
Os documentos DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 e DE-A 37 03 963 descrevem de uma forma geral, misturas éster/amida, di-ésteres de grupos alquilo superiores e diamidas do ácido piridina-2,4-dicarboxilico e ácido piridina-2,5--dicarboxílico, que inibem de uma forma eficaz, a biossíntese de colagéneo em modelos animais. 0 objectivo consiste assim em encontrar compostos que possuam uma actividade antifibrótica mais forte que os compostos até agora conhecidos. O objectivo é atingido através da obtenção de sulfonamidocarbonilpiridina-2-carboxamidas de fórmula geral I, 2 7 9
com os significados A= H e B= -CO-NR6-R7 ou B= H e A= -CO-NRc-R7 R6 hidrogénio, ou catião uni ou divalente fisiologicamente utilizável R7 um grupo de fórmula II significando -SOz-C-U-D-W (II), na qual C significa uma ligação ou um (C1-C4)-alcanodi-ílo, U significa uma ligação ou um -0-, D significa uma ligação ou um (C1-C4)-alcanodi-ílo, W significa um grupo fenilo, em que U apenas significa -0, quando C não significar uma ligação ou quando D não significar uma ligação e W é substituído através de hidrogénio, fluor, cloro, (Ci—Ce) -alquilo, (C3-C8)-ciclo-alquilo, (C6-Ci2) -arilo, (Cr -Ci6)-aralquilo, (C3-C12) -alquenilo, (Ci—C6) -alcóxilo, fenóxilo, -0-[-CH2]xCfH(2f+i-g)Fg, carbamoilo, N- (C1-C10)-alquilcarbamoílo, N,N-di(Ci-Cs)alquilcarbamoílo, N- (Cj-Ch)-ciclo-alquilcarbamoílo, N-fenilcarbamoilo, N-(C7-C11)-fenilalquilcarbamoílo, N-(Ci-Cr) -alquilo-N-fenilcarbamoilo, N- (Ci-C8) -alquilo-N-(C7-Cn)-fenilalquilcarbamoílo, N-(Ci-Ca)-alquilo-N-fenilalquilcarbamoilo, N- ( (C1-C10) -alcóxilo- (Ci~ C8)alquilo)carbamoilo, N- fenóxicarbamoílo,
Ν- ( (C7—Cie) -fenilalquilóxilo- (Ci-Ca) alquilo) carbamoilo, N- ( (Ci-Ce) -alquilo-N- (Ci~C6) -alcóxilo- (Ci~ -C8)alquilo)carbamoilo, N- ( (Ci~C8) -alquilo-N- (fenóxilo- (Ci-C0) alquilo) carbamoilo, N- ( (Ci~C8) -alquilo-N- (C7-Cis) -fenilalcóxilo- (Ci~ -Cs)alquilo)carbamoilo, (Ci-C8) -alcanoilamina, (C3_C8) -ciclo-alcanoilamina, fenilamina, (C7-C11)-fenilalcanoilamina, (Ci-Ce)--alcanoil-N- (Cj-Cio) -alquilamina, (C3-C8) -ciclo-alcanoilo-N- (Ci-Cs) -alquilamina, benzoilo-N- (Ci-C10) --alquilamina, (C7-Cn) -fenilalcanoilo-N- (Ci~ -C6) alquilamina, (C1-C10) -alcanoilamina- (Ci~C8) -alquilo, (C3-C8) -ciclo-alcanoilamina- (Ci-C8) alquilo, fenilamina-- (Ci-Ca) -alquilo, (C7-Cu) -fenilalcanoilamina- (Ci-C8) --alquilo, em que os grupos contendo grupos arilo, podem por seu lado ser substituídos no grupo arilo com 1, 2 ou 3 substituíntes iguais ou diferentes do grupo constituído por hidróxilo, carbóxilo, (C1-C4)-alcóxilo, fenóxilo, benzilóxílo, (C1-C9) -alcóxicarbonilo, fenóxicarbonilo, (C7-Cn)--fenilalcóxicarbonilo, {C^-Cq) -ciclo-alcóxicarbonilo, (C1-C12) -alquilcarbonilóxilo, (C3-C8) -ciclo--alquilcarbonilóxilo, benzilóxilo, (C7-Cn)~ -fenilalquilcarbonilóxilo, (Ci—C8)-alcóxicarbonilóxilo, fenóxicarbonilóxilo, (C7--Cu)-fenalquilóxicarbonilo, (C3-C8)-ciclo--alcóxicarbonilóxilo, carbamoilo, N- (Ci-C6) - alquilcarbamoílo, N,N-di-(Ci- 4 Γ\ \ / r? y .1 7 -Ce) ~alquilcarbamoílo, Ν-(C3-Ce)-ciclo-alquilcarbamoilo, N-fenilcarbamoilo, N-(CtCh)-fenilalquilcarbamoilo, hidóxilo- (Ci-C4) -alquil-carbamoílo, acilóxilo- (C1-C4) --alquilo-carbamoilo, carbamoilóxilo, N-(Ci~C6)-alquilcarbamoilóxilo, N,N-di- - (Ci-Ce) -alquilcarbamoilóxilo, N- (C3-Cs) -ciclo--alquilcarbamoilóxilo, R5 significa um grupo (C1-C4)-alquilo não ramificado substituído por um grupo do conjunto constituído por hidróxilo, carbóxilo, (C1-C4)-alcóxilo, fenóxilo, benzilóxilo, (C1-C9)-alcóxicarbonilo, fenóxicarbonilo, (C7-C11)--fenilalcóxicarbonilo, (C3-Cs)-ciclo-alcóxicarbonilo, (C1-C12) -alquilcarbonilóxilo, (C3-C8) -ciclo--alquilcarbonilóxilo, benzilóxilo, (C7-C11)--fenilalquilcarbonilóxilo, (Ci-Cs)-alcóxicarbonilóxilo, fenóxicarbonilóxilo, (C7--C11) -fenalquilcarbonilóxilo, (C3—C8) -ciclo--alcóxicarbonilóxilo, carbamoílo, N-(Ci-C6)--alquilcarbamoilo, N,N-di-(Ci-Cs)-alquilcarbamoílo, N--(C3-C8)-ciclo-alquilcarbamoilo, N-fenilcarbamoílo, N- - (C-7-Cn) -fenilalquilcarbamoilo, hidóxilo- (C1-C4) --alquil-carbamoílo, acilóxilo-(C1-C4) - alquilo--carbamoílo, (Ci-C6) -alcóxilo- (Ca-C6) -alquilcarbamoílo, carbamoílóxilo, N- (Ci-C6) -alquilcarbamoilóxilo, N,N-di-(Ci-Ce) -alquilcarbamoilóxilo, N- (C3-C8) -ciclo-alquilcarbamoilóxilo, ou com
um grupo de fórmula geral III 5 r\ \ ] /
-CO-P (III) em que P significa um di ou tripeptideo que estã substituído no seu grupo amina terminal ou um derivado aminoácido que está substituído no seu grupo amina. f significa de 1 a 5, g significa 0,1 a (2f+l) e x significa 0 ou 1.
Para além disso, a presente invenção refere-se à utilização de compostos de fórmula geral I, bem como de seus sais fisiologicamente compatíveis para a preparação de um medicamento contra doenças fibróticas, em especial do figado.
Finalmente a presente invenção refere-se a compostos de fórmula I para a utilização como medicamento.
Em especial, a presente invenção, refere-se a compostos de fórmula I para a utilização como fibrosupressores, e contra doenças fibróticas, e para o tratamento de perturbações do metabolismo do colagéneo e substâncias semelhantes a colagéneo. A presente invenção refere-se também a um medicamento contendo compostos de fórmula geral I e eventualmente um agente veicular farmaceuticamente compatível.
Os compostos de fórmula I foram preparados i) tranformando derivados de ácido-piridina-2-carboxílico, em particular, ésteres respectivos de fórmula 11 com aminas de fórmula 5, ou 6 ii) transformando derivados de ácido-5-piridinacarboxílico de fórmula 12 com derivados de sulfonamidas de fórmula 9, ou iii) transformando derivados de piridina-5-carboxamida de fórmula 13 com derivados de ácido sulfónico de fórmula 2 (v. esquema 2), em que os compostos de fórmula 12, em particular 13, por seu lado, foram preparados de compostos de fórmula 7 de acordo com métodos conhecidos. 0 esquema 2 ilustra a preparação de compostos de fórmula Ia.
H
H
H02i a N2NRe
R = H, alquilo inferior 11 h2n-r5 i )
I 5
Ia R*HN RSHN 12 U)
H 0
Esquema 2 C~"~ v d, ΚλΛ
CA correspondentes: vol. 68, 1968, 68840 h, podem ser preparadas a partir de ácidos piridina-2,5-dicarbaoxilicos de fórmula 7 sob condições de esterificação do éster do ácido piridina-2-carboxílico-5-carboxilato de fórmula 8. As condições adequadas são, por exemplo, a esterificação com metanol na presença de ácido sulfúrico, em que o Leiupo da reacção é determinado de tal forma que a completa esterificação até ao produto di-esterifiçado decorra subordinada, em particular, até os produtos di-éster poderem ser separados como produto secundário. A preparação de compostos de fórmula 11 decorre a partir de compostos de fórmula 8 e de derivados de sulfonamidas de fórmula 9, em que de forma conveniente os dois reagentes são activados com reagentes auxiliares (Houben-Weyl: "Methoden der Organischen Chemie"- Métodos de Química Orgânica, volume IX, capítulo 19, páginas 636-637).
Como reagentes para a activação dos ácidos carboxílicos, podem ser utilizados, pelos especialista, substâncias conhecidas como, cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo, cloreto de pivaloílo ou derivado éster de ácido clorometanóico. Não é sempre necessário isolar estes derivados activados dos compostos de fórmula 8. Na maioria dos casos é conveniente transformarem-se in situ, após a preparação, ou serem transformados como produtos brutos, com os derivados de sulfonamida de fórmula 9.
De uma forma conveniente, os compostos de fórmula 9 são em primeiro lugar postos a reagir com base inorgânica ou orgânica, como por exemplo, hidróxido de sódio ou potássio, carbonato, alcóxido, hidreto, amida, e amoníaco, trietilamína, tributilamina, piridina a -20°C a +150°C, de preferência a 0°C a 80°C, sendo esta mistura reaccional transformada com o composto de fórmula 8 ou um derivado na forma activada deste. A transformação decorre num 8
7 solvente inerte, como por exemplo, diclorometano, metanol, etanol, acetona, acetato de etilo, toluneo, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N--dimetilacetamida, nitrometano, dimetilsulfóxido ou uma mistura destes solventes. De uma forma alternativa, os ésteres de fórmula 11 podem ser transformados com o auxilio de reagentes de condensação habituais (como por exemplo, N, Ν' -diciclo-hexilcarbodi-imída/4-N,N-dimetilaminopiridina). A reacção do éster do ácido piridina-2-carboxílico 11 com aminas HNHR5, conduz aos compostos de acordo com a presente invenção Ia.
De uma forma alternativa, para se prepararem compostos de fórmula Ia, podem ser saponificados compostos 11 (R= alquilo inferior) em derivados de ácido piridina-2-carboxílicos 11 (R=H), e estes de seguida acoplados com aminas HNHR5 após métodos habituais da química de peptídeos originando os compostos de acordo com a presente invenção Ia. A via reaccional acima descrita de acordo com o esquema 2 para a preparação de compostos de fórmula Ia possuindo um grupo carbonilsulfonamida na posição 5, pode também ser utilizada para a preparação dos mesmos compostos possuindo um grupo carbonilsulfonamida na posição 4. Parte-se então de compostos de fórmula geral 7':
9 f\ 4 \
Compostos de fórmula I, nos quais R5 significa um grupo hidróxialquilo, um grupo alcóxialquilo ou um derivado destes, são preparados a partir de sulfonamidas substituídas de fórmula 9 e éster metílíco de ácido piridina-2-carboxílico-4 (em particular 5)-carboxílico e de seguida aminólíse dos compostos de fórmula 11 (R=alquilo inferior); eoqucma 2 com as correspondentes aminas.
Para a preparação de compostos de fórmula I, nos quais NHR^ significa um grupo glicilo, os compostos de fórmula 11 (R=alquilo inferior) são saponifiçados a derivado de ácido piridina-2-carboxílico de fórmula 11 (R=H) e este condensado com o correspondente derivado de glicina. As amidas livres de glicilo, nas quais NHRb, significa NHCH2C02H vão permitir obter, através de saponíficação da glicilésteramida ou através de hidrogenação catalítica, o éster glicilbenzílico.
Para a preparação de compostos de fórmula geral I (Ia) de acordo com o esquema 2, são utilizados compostos, nos quais R5 significa hidrogénio. A formação de sal, em que R6 significa um catião fisiologicamente utilizável, decorre de preferência, de seguida. Como formador de sal sugerem-se de preferência N-alquilaminas, (hidróxi)alquilaminas e (alcóxialquil)aminas, como por exemplo, 2-etanolamina, 3--propanolamina, 2-metóxietilamina, 2-etóxietilamina e α,α,α--tris-(hidróximetil)metilamina (= tampão tris, trometano) ou também amino-ácidos básicos, como por exemplo, histidina, arginina e lisina.
Os compostos de fórmula I de acordo com a presente invenção, possuem característícas de elevado valor farmacológico e manifestam especial eficácia antifibrótica. A actividade antifibrótica pode ser determinada pelo modelo da indução de fibrose do figado por tetracloreto de 10 Γ·\
carbono. Aqui, ratos são tratados duas vezes por semana com CC14 (1 mL/kg) - dissolvido em azeite. A substância em teste é administrada diariamente, eventualmente, mesmo duas vezes ao dia por dose oral ou intraperitonalmente - dissolvido num solvente aceitável adequado. A magnitude da fibrose do fígado é determinada histologicamente e o teor em colagéneo no figado é analisado por determinação da hidróxiprolina - como é descrito em Kivirikko et al. (Anal. Biochem., 19, 249 e seguintes (1967). A actividade da fibrogénese é determinada radioimunologicamente pelos fragmentos de colagéneo e peptídeos de procolagéneo no soro. Os compostos de acordo com a presente invenção, são eficazes para este modelo em concentrações de 1-100 mg/kg. A actividade da fibrogénese pode ser calculada no soro, através de determinações radioimunológicas dos peptídeos N--terminais do colagéneo tipo-III ou nos domínios reticulares N-terminais, em particular, C-terminais do colagéneo tipo IV (7s-colagéneo, em particular colagéneo tipo-IV NC1).
Para este objectivo foram medidas as concentrações de hidróxiprolina, peptídeo de procolagéneo-III, 7s-colagéneo e colagéneo Tipo-IV NC, no figado de, a) ratos não tratados (controlo), b) ratos aos quais se administrou tetracloreto de carbono (controlo de CCI4), c) ratos aos quais se administrou em primeiro lugar CCI4 e de seguida um composto de acordo com a presente invenção, (este método de teste foi descrito por von Rouiller, C., "ExperimenLal Toxic Injury of the Liver"; em "the Liver, C. Rouiller, Volume 2, 5. 335-476, New-York, Academic Press, 1964).
Os compostos de fórmula I podem ser encontrados como medicamento na forma de preparados farmacêuticos, que 11
/T 1 eventualmente podem conter também agentes veiculares farmaceuticamente compatíveis. Os compostos podem, como agentes de cura, por exemplo, encontrar utilização na forma de preparados farmacêuticos, que contêm estes compostos em mistura com fármacos adequados para aplicação enteral, percutânea ou parenteral, agentes veiculares orgânicos ou inorgânicos, como por exemplo, água, goma arábica, gelatina, lactose, amido, estearato de magnésio, talco, óleos vegetais, polialquilenoglicol, vaselina etc.
Com este objectivo, eles podem ser aplicados em doses orais de 0,1-25 mg/kg/dia, de preferência 1-5 mg/kg/dia, ou parenteral em doses de 0,01-5 mg/kg/dia, de preferência 0,01-2,5 mg/kg/dia, em especial, 0,5-1,0 mg/kg/dia. As doses podem, em casos mais difíceis, ser aumentadas. Em muitos casos são apenas necessárias doses pequenas. Estes dados referem-se a adultos com cerca de 75 kg de peso. O âmbito da presente invenção consiste para além disso na utilização de compostos de acordo com a presente invenção para a preparação de medicamentos que são utilizados para o tratamento e profilaxe das perturbações metabólicas acima mencionadas.
Um outro objectivo da presente invenção consiste em medicamentos que possuem um ou mais compostos de fórmula I, de acordo com a presente invenção, e seus sais fisiologicamente compatíveis.
Os medicamentos são preparados da forma habitualmente conhecida dos especialistas. Como medicamento são utilizados os compostos activos de acordo com a presente invenção (= princípio activo) quer como tal quer de preferência em combinação com agentes farmacêuticos auxiliares ou veiculares adequados na forma de comprimidos, drageias, 12 f-cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções, em que o teor em princípio activo é até cerca de 95%, de forma vantajosa entre 10 e 75%.
Agentes auxiliares, em particular, veiculares para a formulação de medicamento desejada sao por exemplo, para além de solventes, gelatina, excipiente de supositório, agentes auxiliares de comprimidos e outros agentes veiculares para princípios activos, também anti-oxidantes, agentes de dispersão, emulsionantes, agentes que retiram espuma, correctores de sabor, conservantes, agentes que medeiam a dissolução e corantes.
Os Exemplos seguintes elucidam a presente invenção.
Exemplo 1 Ácido 5-[ ( (4-metóxifenilsulfonilo) amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxietilo)amida a) Éster metílico do ácido piridina-2-carboxílico-5-cloroformilo 14,5 g (80 mmole) de éster metílico do ácido piridina-2--carboxílico-5-carboxílico são transformados em 200 mL de tolueno anidro com 6,48 mL de cloreto de tionílo e 2 mL de N,N-dimetilformamida anidra. Aquece-se durante 3 horas a 70°C sob agitação. De seguida concentra-se em vácuo e dissolve-se o resíduo em 150 mL de tetra-hidrofurano. b) Éster metílico do ácido b-[ (4-metòxifeniisultonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico A 16,45 g (88 mmole) de amida de ácido 4-metóxibenzosulfónico em 200 mL de tetra-hidrofurano adicionam se, a 0°C, 19,75 g 13
(176 mmole) de tert-butilato de potássio. Após 3 horas à temperatura ambiente sob agitação, adiciona-se a solução do Exemplo la) entre 0-5°C. Agita-se 3 horas sob aquecimento até à temperatura ambiente, adicionam-se 300 mL de acetato de etilo, extrai-se duas vezes com solução aquosa de NaHC03, acidifica-se a solução aquosa com ácido clorídrico concentrado, extrai-se 3 vezes com diclorometano, seca-se, concentra-se e cristalisa-se o resíduo em metanol, obtendo-se 9,9 g de de produto cristalino incolor, ponto de fusão 197-199°C. c) 2,1 g (6 mmole) de composto acima obtido são dissolvidos em 10 mL de etanolamina e agitados a 50°C durante 5 horas. Adicionam-se 40 mL de água, acidifica-se sob arrefecimento de gelo (5-10°C) com HC1 concentrado, filtra-se e lava o material sólido várias vezes com água. Obtém-se 1,96 g de composto em título na forma de cristais incolores, ponto de fusão 221-223°C.
Exemplo 2 Ácido 5—[ ( (4-metóxifenilsulfonilo) amino) -carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(éster-glicilmetilo)amida a) Ácido 5-[ (4-metóxifenilsulfonilo)amino-carbonilo]- -piridina-2-carboxílico 3,0 g (8,6 mmole) de composto do Exemplo lb) foram dissolvidos em 100 mL de metanol e adicionados de 17,2 mL (17,2 mmole) de solução IN de NaOH a 0-5°C. Após se ter agitado à temperatura ambiente durante 4 horas, concentrou-se em vácuo, retomou-se o resíduo em água e adicionaram-se 17,2 mL (17,2 mmole) de solução IN de HC1 a 0-5°C, filtrou-se o sólido, lavou-se várias vezes com água obtendo-se 2,58 g do composto acima, ponto de fusão 234-236°C. 14 Γ\
A \ ·' } J *
b) A 1,81 g (5,4 mmole) do composto acima em 25 mL de tetra--hidrofurano anidro adicionaram-se a, 0°C, 1,8 g (5,94 mmole) de trietilamina, agitou-se durante 20 minutos a esta temperatura, adicionou-se gota-a-gota 0,71 g (5,94 mmole) de cloreto de pivaloílo e agitou-se durante 3 horas a 0 °C. Depois adiclonaram-se 0,75 g (5,98 mmole) de é3ter mctílico de glicina hidroclorada, agitou-se 3 horas a 0°C, deixou-se aquecer até 20°C, e deixou-se em repouso durante a noite. À mistura reaccional adicionou-se uma solução de 2N de HCl e extraiu-se três vezes com diclorometano, secou-se e concentrou-se, cromatografou-se o residuo com acetato de etilo/metanol (4:1) em sílica-gel, concentraram-se as fracções respectivas, cristalisou-se em éter di-isopropílico e obtiveram-se 1,44 g de composto em titulo, ponto de fusão 150-152°C.
Exemplo 3 Ácido 5-[( (fenilsulfonilo) amino)-carbonilo]-piridina-2- -carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida a) Éster metílico do ácido 5-[((fenilsulfonilo)amino)- -carbonilo]-piridina-2-carboxílico 0 composto foi obtido de forma análoga ao Exemplo lb) a partir de 3,46 g (22 mmole) de benzosulfonamida 2,46 g (22 mmole) de tert-butilato de potássio e 4,0 g (20 mmole) do éster metílico de piridina-2-carboxílico-5-cloroformilo. Obtiveram-se, após recristalização em metanol, 1,6 g de produto, ponto de fusão 197-198°C. b) De forma análoga ao Exemplo lc), obteve-se o composto em título a partir do éster metílico do ácido 5- -[ ((fenilsulfonilo) amino) -carbonilo]-piridina-2-carboxílico e etanolamina na forma de substância cristalina, ponto de fusão 249-250°C. 15
Exemplo 8 Ácido 5-[ ((4-n-butóxifenilsulfonilo)amino)-carbonilo]- piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida a) 4-n-Butóxibenzosulfonamida A 10 g de cloreto de ácido 4-n-butóxibenzosulfónico foram adicionados gota-a-gota sob arrefecimento em gelo, 100 mL de solução metanólica de amoníaco. Após 1/2 hora em agitação a 20°C, concentrou-se, adicionou-se água, acidificou-se até pH 1-2, e filtrou-se, ponto de fusão 99-101°C. b) Éster metílico do ácido 5-[((4-n- -butóxifenilsulfonilo) amino) -carbonilo]-piridina-2--carboxílico, de acordo com o Exemplo lb) foi transformado com o 4,6 g (20 mmole) do composto acima mencionado, 2,5 g (22 mmole) de tert-butilato de potássio e 5,0 g (25 mmole) de éster metílico do ácido piridina-2-carboxílico-5-cloroformilo. 0 sal de potássio precipitado foi acidificado com uma mistura de dioxano/água com 2N de HC1. O produto precipitado foi filtrado e seco; rendimento: 1,5 g; ponto de fusão 174-176°C. c) 0 composto em título foi obtido a partir de 0,2 g (0,51 mmole) do composto acima e 5 mL de etanolamina a 80°C (1 hora). Adicionou-se água, acidificou-se, filtrou-se e secou--se, obtendo-se 0,19 g de substância cristalina incolor; ponto de fusão 176-178°C.
Exemplo 9 Ácido 5-[ ((4-trifluorometóxifenilsulfonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida a) 4-trífluorometóxibenzosulfonamida foi obtida a partir do correspondente cloreto de ácido sulfónico através de reacção 16
Γ\
XlAi.
com uma solução metanólica de amoníaco. 0 produto bruto foi adicionado de água, acidificado, filtrado e seco; ponto de fusão 143-145°C. b) Éster metílico do ácido 5-[((4- trifluorometóxifenilsulfonilo) amino) -carbonilo]-piridina-2-carboxílico
De forma análoga ao Exemplo lb) , transformou-se 4,8 g (20 mrnole) do composto acima, 2,5 g (22 mmole) de tert-butilato de potássio em dioxano e 5 g (25 mmole) de éster metílico de ácido piridina-2-carboxílico-5-cloroformilo. Após se ter efectuada uma concentração, o resíduo foi retomado em água, acidificado, sendo o precipitado filtrado e seco; 3,4 g do produto bruto (ponto de fusão 210-214°C), gue foi recristalisado em 75 mL de acetato de etilo, originou 1,5 g de substância cristalina incolor, ponto de fusão 221-223°C. c) A partir de 0,6 g (cerca de 1,5 mmole) do composto acima e 5 mL de etanolamina obteve-se o composto em título, após aquecimento durante 1 hora a 80°C, arrefecimento, adição de água, acidificação com HC1 meio concentrado, extracção com acetato de etilo, secagem, concentração e cristalisação com éter di-etílico, ponto de fusão 202-204°C.
Exemplo 10 Ácido 5—[((2,5—bis—[1,1,1 — -trifluoroetilóxilo]fenilsulfonilo) amino) -carbonilo]--piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo) amida O composto em título foi obtido de acordo com o Exemplo lc) a partir de éster metílico do ácido 5-[((2,5-bis-[l, 1,1- -trifluoroetilóxilojfenilsulfonilo) amino) -carbonilo]- -piridina-2-carboxílico e etanolamina. Cristalisou-se em éter di-etílico, ponto de fusão 190-192°c. 17
r *-r' /
Exemplo 11 Ácido 5-[ ( (4-[2,2,2-trifluoroetilóxilo]fenilsulfonilo) amino) --carbonilo]-piridina-2-carboxílico- (2-hidróxi-etilo) amida
Exemplo 12 Ácido 5—[ ( (4-[2,2,2-trif luoroetilóxilo]fenilsulfonilo) amino) --carbonilo]-piridina-2-carboxílico- (3-hidróxi-etilo) amida
Exemplo 13 Ácido 5-[( (4-[2, 2, 2-trifluoroetilóxilo]fenilsulfonilo) amino) --carbonilo]-piridina-2-carboxílico- (2-metóxi-etilo) amida
Exemplo 14 Ácido 5—[ ( (4-[2, 2, 2-trif luoroetilóxilo]fenilsulfonilo) amino) --carbonílo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo) amida
Exemplo 15 5-[ ( (4-[2,2,2-Trifluoroetilóxilo]fenilsulfonilo) amino) --carbonilo]-piridina-2-carbóxiglicilamida
Exemplo 16 Ácido 5-[ ( (4-[2,2,2-trifluoroetilóxilojfenílsulfonilo) amino) --carbonilo]-piridina-2-carboxilico- (2-hidróxi--etilamina)glicilamida
Exemplo 17 Ácido 5—f ( (4— -[2,2,3,3, 3-pentafluoropropilóxilo]fenilsulfonilo) amino) --carbonilo]-piridina-2-carboxílico- (2-hidróxi-etilo) amida 18 Γ' \ θ' ÁJ^ \w'
Exemplo 18 Ácido 5-(((4- -[2,2, 3,3,3-pentafluoropropilóxilo]fenilsulfonilo) amino) --carbonilo]-piridina-2-carboxílico- (2-metóxi-etilo) amida
Exemplo 23 Ácido 5-(((4- -(2, 2,3,3,4,4, 4-heptaf luorobutilóxilo]fenilsulfonilo) amino) --carbonilo]-piridina-2-carboxílico- (2-etóxi-etilo) amida
Exemplo 24 Ácido 5-(((4- -(2,2, 3,3,4,4,4-heptafluorobutilóxilo]fenilsulfonilo) amino) --carbonilo]-piridina-2-carboxílico- (metilato de glicilo) amida
Exemplo 25 Ácido 5-[( (4-fenóxifenilsulfonilo) amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 26 Ácido 5-[ ((4-fenóxifenilsulfonilo) amino) -carbonilo]-piridina-2-carboxílico- (2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 27 Ácido 5-[ ( (4-fenóxifenilsulfonilo) amino) -carbonilo]-piridina-2-carboxílíco- (2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 28 Ácido 5-[((2-fenilo-fenilsulfonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 19
\ V Γ\ ___-ί - ί' I χ Ar ΐί ΑΛΑ·*”' f
Exemplo 29 Ácido 5-[ ((2-fenilo-fenilsulfonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 33 Ácido 5-[ ( (4- [3-(trifluorometilo)fenóxilojfenilsulfonilo)amino)--carbonilo]-piridina-2-carboxílico- (2-hidróxi-etilo) amida Ponto de fusão 167-168°C (a partir de água)
Exemplo 34 Ácido 5—[(í 4— [3-(trifluorometilo)fenilóxilo]fenilsulfonilo)amino)--carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo) amida
Exemplo 40 Ácido 5—[ ( (fenilmetilsulfonilo) amino) -carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 41 Ácido 5-[( (2-feniletilsulfonilo) amino) -carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 42 Ácido 5—[((2-(4-fluorofenilo)etilsulfonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 43 Ácido 5-[( (2-(4-metóxifenilo)etilsulfonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 20
F r vj
Exemplo 44 Ácido 5-[( (3-fenilo-n-propilsulfonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 45 Ácido 5-[((4-fenilo-n-butilsulfonilo)amino)-carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 46 Ácido 5-[ ( (2-fenóxi-etilsulfonilo) amino) -carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 47 Ácido 5-[ ((2-(4-fluorofenóxilo)etilsulfonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico- (2-hidróxi-etilo) amida
Exemplo 48 Ácido 5-[ ( (fenilmetilsulfonilo) amino) -carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 49 Ácido 5-[ ( (2-feniletilsulfonilo) amino) -carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida .Exemplo 50 Ácido 5-[((2-(4-fluorofenilo)etilsulfonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 51 Ácido 5-[ ((2-(4-metóxífenilo)etilsulfonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida 21 Γ\
Exemplo 52 Ácido 5-[( (3-fenilo-n-propilsulfonilo) amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 53 Ácido 5-[( (3-fenilo-n-butilsulfonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 54 Ácido 5-[ ( (2-fenóxi-etilsulfonilo) amino) -carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 55 Ácido 5-[((2-(4-fluorofenóxilo)etilsulfonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxilico- (2-metóxi-etilo) amida
Exemplo 56 Ácido 5—[ ( (fenilmetilsulfonilo) amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 57 Ácido 5-[ ( (2-feniletilsulfonilo) amino) -carbonilo]-piridina-2-carboxílíco-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 58 Ácido 5-[ ((2-(4-fluorofenilo)etilsulfonilo) amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 59 Ácido 5-[ ((2-(4-metóxifenilo)etilsulfonilo)amino)-carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida 22 7 Γ\ 7 Γ\ s:—> / γτ W^
Exemplo 60 Ácido 5—[ ((3-fenilo-n-propilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida A partir de éster metílico do ácido piridina-2-carboxilico-4-cloroformilo (em particular 4-carboxilico) sao preparados análogos:
Exemplo 61 Ácido 4-[((4-[2, 2,2- trifluoroetilóxilo]fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 62 Ácido 4-[((4-[2,2,2- trif luoroetilóxilo]fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo) amida
Exemplo 63 Ácido 4-[ ( (4-[2,2,2- trifluoroetilóxilojfenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 64 Ácido 4-[((4-fenóxilo-fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 65 Ácido 4-[ ((4-fenóxilo-fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida 23
Exemplo 66 Ácido 4-[( (2-fenilo-fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxilico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 67 Ácido 4-[ ( (2-fenilo-fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 69 Ácido 4-[( (n-butilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 70 Ácido 4-[ ((n-butilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Através da aminólise dos ésteres a partir do Exemplo 3a) com as correspondentes aminas, obtiveram-se de acordo com o âmbito da presente invenção os seguintes compostos:
Exemplo 109 Ácido 5—[ { (fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2- carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Ponto de fusão 190-191°C (a partir de água)
Exemplo 110 Ácido 5-[ ( (fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida Ponto de fusão 125 126°C (a partir de água) 24
0-1 ο
Exemplo 111 Ácido 5-[ ( (fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Ponto de fusão 190-191°C (a partir de água)
Exemplo 112 Ácido 5-{((4-(2- feniletil)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida a) Amida do ácido 4-((2- feniletil)aminocarbonilo)benzosulfónico 20,1 g (0,1 mole) de 4-carbóxibenzosulfonamida foram, suspendidos em 300 mL de tetra-hidrofurano anidro e adicionados gota-a-gota a 0°C sob agitação de 15,2 mL (0,11 mole) de trietilamina. Após 30 minutos, adicionou-se gota-a--gota a 0°C 10,5 mL (0,11 mole) de cloroformiato de etilo, agitou-se 1 hora a esta temperatura, arrefeceu-se -10°C e adicionou-se gota-a-gota 12,1 g (0,1 mole, 12,5 mL) de 2--feniletilamina em 30 mL de tetra-hidrofurano anidro. Após 1 hora a 0°C aqueceu-se a 20°C, concentrou-se em vácuo, tratou--se o resíduo sólido com água, filtrou-se, cristalisou-se em etanol e obtiveram-se 20,4 g de produto, ponto de fusão 243-245°C. b) Éster metílico do ácido 5—[ ((4—(2— feniletil)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridína-2-carboxílico 1,8 g (10 mmole) de éster 2-metílico do ácido piridina-2,5-dicarboxílíco foram suspendidos em 300 mL de acetonitrilo anidro e agitados a 20°C e adicionados com 3,0 g (10 mmole) do composto acima, 2,1 g (10 mmole) de N,N'-diciclo- 25
Γ\ \ \
s/v___λ^Λ 7 -hexilcarbodi-imida e 1,2 g (10 mmole) de 4-N,N--dimetilamininopirídina e agitou-se durante 20 horas a 20°C. Filtrou-se o insolúvel, sendo o filtrado concentrado era vácuo, e o resíduo retomado em 200 mL de diclorometano, extraído duas vezes com uma solução aquosa saturada de NaHCCh, e depois com 100 mL de uma solução aquosa dc HC1 2N. O precipitado cristalino foi de seguida tratado com metanol quente, filtrado e seco. Obtiveram-se 2,2 g de éster, ponto de fusão 228-230°C. c) O composto em titulo foi obtido, agitando 0,8 g (1,7 mmole) do composto acima com 10 mL de 2-etanolamina durante 1 hora de 80 a 90°C. O Z-aminoetanol em excesso foi destilado em vácuo, sendo o resíduo retomado em água, e acidificado com solução aquosa de HC1 até pH 1. 0 produto cristalino foi mais uma vez tratado com acetato de etilo, filtrado e seco: 0,73 g de produto na forma de cristais incolores, ponto de fusão 228-230°C.
Exemplo 113 Ácido 5-[ ( (4- (benzilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 114 Ácido 5-[ ((4-((3-fenil-n- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo) amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 115 Ácido 5-[((4-((4-fenil-n- butilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 26 ΓΛ
ΙΛ
Exemplo 116 Ácido 5-[((4-((2-(4- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida Ponto de fusão 243-244°C (a partir de água)
Exemplo 117 Ácido 5~[((4-((2-(3- dimetóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carb onilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida Ponto de fusão 201-203°C (acetato de etilo)
Exemplo 118 Ácido 5-[((4-((2-(2- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 119 Ácido 5—[((4—((2—(4— fluorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 120 Ácido 5-[((4-((2-(4- clorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carboni lo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 121 Ácido 5—[((4— etilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 27 \ \
Exemplo 122 Ácido 5-[((4-(η-
butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amída Ponto de fusão 245°C
Exemplo 123 Ácido 5—[ ( (4— (rj— hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxilico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 124 Ácido 5-[((4-(N,N-Di-n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 125 Ácido 5-[ ((4-(ciclo- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 126 Ácido 5-[((4-(2-metóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 127 Ácido 5-[((4-(2-etóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-píridina-2-carboxilico-(2-hidróxi-etilo)amida 28
Exemplo 128 Ácido 5-[((4-(3-etóxi- propilo) aminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hídróxi-etilo)amida
Exemplo 129 Ácido 5-[((4-(3-fenóxi- etilo) aminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 130 Ácido 5—[ ( (3— benzilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 131 Ácido 5-[((3-((3- fenilpropilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 132 Ácido 5-[((3-((4-fenil-n- butilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 133 Ácido 5-[((3-((2-(4-metóxifenilo)etilo aminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) curbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 29
Exemplo 134 Ácido 5-[ ( (3-((2-(2,4-dimetóxifenilo)etilo aminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 135 Ácido 5-[ ((3-((2-(2-metóxifenilo)etilo
aminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 136 Ácido 5-[ ((3-( (2- (4-fluorofenilo)etilo aminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 137 Ácido 5-[ ((3-( (2- (4-clorofenilo)etilo aminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 138 Ácido 5-[((3- (etilamínocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 139 Ácido 5-[((3-(n- butiiaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 30
Exemplo 140 Ácido 5-[((3—(n— hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]~piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 141 Ácido 5-[((3-(N,N-di-n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 142 Ácido 5-[((3-(ciclo- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 143 Ácido 5-[((3-((2-metóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 144 Ácido 5-[((3-((2-etóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 145 Ácido 5-[ ( (3- ( (3-metóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsullonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 31
A, Λ-V '>^~y
Exemplo 146 Ácido 5-[((3-((2-
feniletilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida Ponto de fusão 189-191°C
Exemplo 147 Ácido 5-[((3-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 148 Ácido 5—[ ( (4 — (benzilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 149 Ácido 5-[((4-((3-fenilo-n- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 150 Ácido 5-[ ((4-((4-fenilo-n- butilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 151 Ácido 5-[((4-((2- (4- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida 32
X
Exemplo 152 Ácido 5-[((4-((2-(3,4- dimetóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carb onilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida Ponto de fusão 161-163°C (acetato de etilo)
Exemplo 153 Ácido 5-[((4-((2-(2- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 154 Ácido 5-f((4-((2-(4- fluorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 155 Ácido 5-[((4-((2-(4- clorrofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 156 Ácido 5-[((4- (etilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 157 Ácido 5-[{(4-(n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida 33 Γ\ \η ···"·'/
Exemplo 158 Ácido 5-[ ((4-(/3- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxilico- (2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 159 Ácido 5-[((4-(N, N-di-n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 160 Ácido 5-[((4-(ciclo- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 161 Ácido 5-[((4-((2-metóxi- etilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-píridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 162 Ácido 5-[((4-((2-etóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 163 Ácido 5-[((4-((3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílíco-(2-metóxi-etilo)amida 34 τ__ Γ\
Exemplo 164 Ácido 5-1((4-((2-feniletilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 165 Ácido 5-[ ((4-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 166 Ácido 5-[ ( (3- (benzilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 167 Ácido 5—[ ((3— ((fenilpropilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo] -piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 168 Ácido 5-[ ( (3- ((fenilo-n- butilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 169 Ácido 5—[((3—{(2—(3,4— dimeLóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carb onilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
(O Λ JtA ΧλΛ^'*- ,7 35 7
:CÍ yi í
Exemplo 170 Ácido 5-[((3-((2-(3- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amída
Exemplo 171 Ácido 5-[((3-((2-(2- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 172 Ácido 5-[((3-((2-(4- fluorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 173 Ácido 5-[((3-((2-(4- clorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carboni lo] -piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 174 Ácido 5—[((3— (etilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 175 Ácido 5-[((3-(n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida 36 \ \\ ι—t? η —~-ri
Exemplo 176 Ácido 5-[ ( (3- (η- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 177 Ácido 5-[ ((3-(N,N-di-n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 178 Ácido 5-[((3-(ciclo- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 179 Ácido 5-[((3-((2-metóxi- etilo) amínocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 180 Ácido 5-[((3-((2-etóxi- etilo)amínocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 181 Ácido 5-[((3-((3-metóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida 37 í—r? V* Í7 > 7
Exemplo 182 Ácido 5-[((3-((2- feniletilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]- piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 183 Ácido 5-[((3-((2-fenóxi- etilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 184 Ácido 5—[((4— (benzilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 185 Ácido 5-[((4-((3- fenilpropilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 186 Ácido 5-[((4-((4-fenilo-n- butilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 187 Ácido 5-[((4-((2-(4- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)feni1snlfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida 38
Exemplo 188 Ácido 5-[((4-((2-(3, 4- dimetóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carb oni lo] -piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 189 Ácido 5-[((4-((2-(2- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 190 Ácido 5-[((4-((2-(4- fluorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 191 Ácido 5—£((4—((2—(4— clorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carboni lo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 192 Ácido 5-[( (4- (etilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 193 Ácido 5—[((4—(n— butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 194 Ácido 5-[((4-(.n- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 195 Ácido 5-[ ((4-(Ν,Ν-di-n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 196 Ácido 5-[((4-(ciclo- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo) amida
Exemplo 197 Ácido 5-[((4-((2-metóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 198 Ácido 5-[((4-((2-etóxi- etilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 199 Ácido 5-[((4-((3-etóxi- propllo)aminocarbonilo)fenilsuironilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida 40 r—
Exemplo 200 Ácido 5—[((4—((2— feniletilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 201 Ácido 5-[((4-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 202 Ácido 5-[((4-((2- feniletilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo) amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de etilo)amida (sal de sódio) a) Ácido 5-[((4-((2- feniletilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico 0,7 g (1,5 mmole) do éster metilico descrito de acordo com o Exemplo 112 b) foram adicionados sob agitação a 20°C a 100 mL de uma solução metanólica de NaOH a 1,5N. Depois de se obter uma solução, precipitou mais tarde um produto. Agitou-se depois mais 30 minutos. Concentrou-se em vácuo, dissolveu-se o resíduo numa mistura de água e tetra-hidrofurano, acidificou-se com solução aquosa de HCl até pH = 1, concentrou-se em vácuo, e filtraram-se os cristais incolores. Obtiveram-se 0,6 g, ponto de fusão 263°C (decomposição). b) 2,3 g (5,07 mmole) do drivado de piridina-2-carboxílico foram, suspendidos em 200 mL de uma mistura anidra de acetonitrilo/tetra-hidrofurano e adicionaram-se sucessivamente 0,7 g (5,5 iratiole) dc metilato de glicina 41 r\ \ ) hidroclorada, 1,4 mL (11 mmole) de N-etilmorfolina, 0,73 g (5,5 mmole) de 1-hidróxibenzotriazolo e 1,14 g (5,5 mmole) de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida, agitando-se durante 20 horas a 20°C. O insolúvel foi filtrado, sendo o filtrado concentrado em vácuo, retomado em 200 mL de diclorometano e extraído duas vezes com solução aquosa saturada de NaHCCb. Da fase de NaHCCb, cristalisaram 0,75 g de produto, ponto de fusão 275-277°C. Da fase orgânica obteve-se, após secagem, concentração, e tratamento do resíduo com acetato de etilo mais 0,42 g de produto cristalino incolor, ponto de fusão 275-277°C (sob espuma).
Exemplo 203 Ácido 5-[((4- (benzilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 204 Ácido 5-[((4-((3- fenilpropilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 205 Ácido 5-[ ((4-((4-fenilo-n- butilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 206 Ácido 5-(((4-((2-(4- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida 42
Exemplo 207 Ácido 5-(((4-((2-(3,4-
dimetóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carb onilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida Ponto de fusão 190-191°C
Exemplo 208 Ácido 5-(((4-((2-(2- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 209 Ácido 5-(((4-((2-(4- fluorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 210 Ácido 5-[((4-((2-(4- clorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carboni lo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 211 Ácido 5-(((4- (etilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carboniloj-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 212 Ácido 5-[((4-(n-
butilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida Ponto de fusão 215-217°C 43 (Λ :-.-+7
Exemplo 213 Ácido 5-[((4-(n- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 214 Ácido 5-[{(4-(N,N-di-n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 215 Ácido 5-[((4-(ciclo- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 216 Ácido 5-[ ( (4-( (2-metóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 217 Ácido 5—[((4-((2-etóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 218 Ácido 5-[((4-((3-etóxi-
propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida Ponto de fusão 171-173°C 44
Exemplo 219 Ácido 5-[ ( (4-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 220 Ácido 5—[((3— (benzilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 221 Ácido 5-[((3-((3- fenilpropilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 222 Ácido 5-[ ((3-((4-fenilo-n- butilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo) amida
Exemplo 223 Ácido 5-|((3-((2-(4- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 224 Ácido 5-[((3-((2-(3- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)ami no)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida 45
Pn
Exemplo 225 Ácido 5-[((3-((2-(2- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 226 Ácido 5-[((3-((2-(4- fluorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 227 Ácido 5-[((3-((2-(4- clorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carboni lo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 228 Ácido 5—£( (3— (etilamínocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 229 Ácido 5-[((3-(n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida Ponto de fusão 198-200°C (metanol)
Exemplo 230 Ácido 5-[((3-(n- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida 46 f r pp
Exemplo 231 Ácido 5-[((3-(N,N-di-n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxilico- (metilato de glicilo)amida
Exemplo 232 Ácido 5-[((3-(ciclo- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 233 Ácido 5-[((3-((2-metóxi- etilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 234 Ácido 5-[((3-((2-etóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 235 Ácido 5-[((3-((3-etóxi- propilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 236 Ácido 5-[((3-((2- feniletilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida 47
Exemplo 237 Ácido 5-[((3-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 238 Ácido 5-[((4- (benzilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 239 Ácido 5-[((4-((3- fenilpropilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 240 Ácido 5-[ ((4-((4-fenilo-n- butilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 241 Ácido 5-[((4-((2-(4- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 242 Ácido 5-[((4-((2-(3,4- dimetóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carb onilo]-piridina-2-carboxílico-(etilato de glicilo)amida 48 ν (Λ
Exemplo 243 Ácido 5-[((4-((2-(2- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxllico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 244 Ácido 5-[((4-((2-(4- fluorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 245 Ácido 5-1((4-{(2-(4- clorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo) amino)carboni lo]-piridina-2-carboxilico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 246 Ácido 5—[((4 — (etilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 247 Ácido 5-[((4-[n- butilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carboniloj-piridina-2-carboxilico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 248 Ácido 5-[((4-(n- hexilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(etilato de glicilo)amida 49 ν
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Exemplo 249 Ácido 5-[ ( (4-(Ν,Ν-di-n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 250 Ácido 5-[((4-(ciclo- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxilico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 251 Ácido 5-[((4-((2-metóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 252 Ácido 5-[((4-((2-etóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 253 Ácido 5-[((4-((3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-pirídína-2-carboxílico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 254 Ácido 5-[((4-((2- feniletilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(etilato de glicilo)amida 50
Exemplo 255 Ácido 5-[((4-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 256 Ácido 5—[((4— benzilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 257 Ácido 5-[((4-((3- fenilpropilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 258 Ácido 5-[((4-((4-fenilo-n- butilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 259 Ácido 5—[((4—((2—(4— metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2~carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 260 Ácido 5-[( (4-( (2-(3,4- dimetóxlfenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carb onilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida 51 r\
Xu
Exemplo 261 Ácido 5-(((4-((2-(2- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 262 Ácido 5-(((4-((2-(4- fluorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 263 Ácido 5-(((4-((2-(4- clorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carboni lo]-piridina-2-carboxilico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 264 Ácido 5-(((4- (etilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 265 Ácido 5—[((4—(n— butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 266 Ácido 5—(( (4— (.n— hexilaminocarbonílo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida 52 rC..\d f\
Exemplo 267 Ácido 5-[((4-(N,N-di-n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 268 Ácido 5-[{(4-(ciclo- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílíco-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 269 Ácido 5-[((4-((2-metóxi- etilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 270 Ácido 5-[((4-((2-etóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 271 Ácido 5-[ ((4-((3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 272 Ácido 5-[((4-((2- feniletilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida 53
p\ u
Exemplo 273 Ácido 5-[ ( (4-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 274 Ácido 5-[((4- benzilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 275 Ácido 5-[((4-((3- fenilpropilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 276 Ácido 5-[ ((4-((4-fenilo-n- butilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 277 Ácido 5-[((4-((2- (4- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 278 Ácido 5-[((4-((2-(3, 4- dimetóxi fenilo)etilo)aminocarbonilo)feniloulfonilo)amino)carb onilo]-piridina-2-carboxilico-(benzilato de glicilo)amida 54 —7
—7 À-V
vi..S Á-τ ·ν' ----
Exemplo 279 Ácido 5-[ ( (4- ( (2-(2- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 280 Ácido 5—[((4—((2—(4— fluorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 281 Ácido 5-[((4-((2-(4- clorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carboni lo] -piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 282 Ácido 5—[((4— (etilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 283 Ácido 5-[((4-(n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 284 Ácido 5-[((4-(n- liexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(benzilato de glicilo)amida 55
Exemplo 285 Ácido 5-[((4-(N,N-di-n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 286 Ácido 5-[((4-(ciclo-
hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 287 Ácido 5-[((4-{(2-metóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 288 Ácido 5-[((4-((2-etóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 289 Ácido 5-[((4-((3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 290 Ácido 5-[((4-((2- feniletilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida 56 V .1
Γ\
Exemplo 291 Ácido 5-[ ( (4- ( (2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 292 Ácido 5-[((4-n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Ponto de fusão 220-220°C (a partir de ácido clorídrico aquoso)
Exemplo 293 Ácido 5-[((4-((3- fenilpropilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glícilamida
Exemplo 294 Ácido 5-[ ((4-((4-fenilo-n- butilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 295 Ácido 5—[((4—((2—(4— metóxifenilo)etilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 296 Ácido 5-[( (4-( (2-(3,4- dimetóxifenilo)etilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carb onilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Ponto de fusão 190°C (sinterização), 201-203°C (a partir de ácido clorídrico aquoso) 57 r\\ \
Exemplo 297 Ácido 5-[((4-((2-(2- metóxifenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxilico-glicilamida
Exemplo 298 Ácido 5-[( (4-( (2-(4- fluorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbon ilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 299 Ácido 5-[((4-((2-(4- clorofenilo)etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carboni lo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 300 Ácido 5—[((4— (etilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 301 Ácido 5-[((4-(n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-glicilamida
Ponto de fusão 244-247°C (decomposição, a partir de ácido clorídrico aquoso)
Exemplo 302 Ácido 5-[((4-(n- hexilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-glicilamida 58
Exemplo 303 Ácido 5-[((4-(N,N-di-n- butilaminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina 2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 304 Ácido 5-[ ((4-(ciclo- hexilaminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carboniloj-piridina 2-carboxilico-glicilamida
Exemplo 305 Ácido 5-[((4-((2-metóxi- etilo) aminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 306 Ácido 5-[((4-((2-etóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carboniloj-piridina- 2-carboxílico- glicilamida
Exemplo 307 Ácido 5-[ ((4-((3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Ponto de fusão 190°C (a partir de tetra-hidrofurano/ácido clorídrico aquoso)
Exemplo 308 Ácido 5-[((4-((2- feniletilo) aminocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxí lico-glicilamida 59 f\ \ '1 jov-*- vs
Exemplo 309 Ácido 5-[((4-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 310 Ácido 5-[ ((2-cloro-4-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 311 Ácido 5-[ ((2-cloro-4-((3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 312 Ácido 5-[((4-cloro-3-((3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 313 Ácido 5-[((4-cloro-3-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 314 Ácido 5-[ ((2-cloro-4-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida 60 Ç\ \ h ci —'-f'
Exemplo 315 Ácido 5-[((2-cloro-4-((3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 316 Ácido 5-[ {(4-cloro-3-((3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 317 Ácido 5-[ ((4-cloro-3-((2-fenóxi- etilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílíco-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 318 Ácido 5-[ ( (2-cloro-4-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 319 Ácido 5-[((2-cloro-4-((3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(etóxi-etilo)amida
Exemplo 320 Ácido 5-[((4-cloro-3-((3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida 61 Γ\ Υ4 ΑΛ· ,,/Τ
Exemplo 321 Ácido 5-[ ((4-cloro-3-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo)amida
Exemplo 322 Ácido 5-[ ((2-cloro-4-((2-fenóxi-
etilo) aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-(2-propilo)oximetilo)amida
Exemplo 323 Ácido 5-[( (2-cloro-4- ( (3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-(2-propilo)oximetilo)amida
Exemplo 324 Ácido 5-[((2-cloro-4-((2-fenóxi- etilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 325 Ácido 5-[ ((2-cloro-4-((3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 326 Ácido 5-[ ( (4-cloro-3-( (3-etóxi- propilo)aminocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida 62
\S V...
Exemplo 327 Ácido 5-[ ((4-cloro-3-((2-fenóxi- etílo)amínocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 328 Ácido 5-[ ((2-cloro-4-((2-fenóxi- etilo)amínocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 329 Ácido 5-[ ((2-cloro-4-((3-etóxi- propilo)amínocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 330 Ácido 5-[ ((2-cloro-4-((2-fenóxi- etilo)amínocarbonilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(3-propilato de.glicilo)amida
Exemplo 331 Ácido 5-[ ( (2-cloro-4-((3-etóxi- propilo) amínocarbonilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(3-propilato de glicilo)amida
Exemplo 332 Ácido 5-[((4-(2-((2-cloro-5- metóxibenzoilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida a) Éster metílico do ácido 5-[((4-(2-((2-cloro-5-metóxibenzollo)amino)etilo)lenilsullonilo)amino)carboniloj- 63
Χ^.Λ- '•'ν- ίΙχΐΧλ
C ? piridina-2-carboxílico 4,0 g (22 mmole) do éster 2-metílico do ácido piridina-2,5--dicarboxílico, preparado de acordo com o descrito no Exemplo lc) a partir de cloreto do ácido piridina-2-carboxilato de metilo-5-carboxilico sáo adicionados em 50 íui de 1,4-diuxano anidro a 40°C a uma mistura reaccional a partir de 7,4 g (20 mmole) de 2-( (2-cloro-5-metóxilo--benzoílo)amino)etilo)benzosulfonamida (preparada a partir de 4-(2-amaino-etilo)benzosulfonamida e ácido 2-cloro-5--metóxilo-benzóico), 2,3 g (20 mmole) de tert-butilato de potássio em 150 mL de 1,4-dioxano anidro (foi agitado 15 minutos a 50°C para a formação do sal de sódio da sulfonamida). A mistura reaccional foi agitada durante 90 minutos a 60°C, e depois, 2 horas agitada e aquecida a refluxo, o solvente destilado sob vácuo, o resíduo adicionado de água, ajustando-se a pH 1-2 com HCl aquoso, e extraído com diclorometano. 0 resíduo foi tratado com acetato de etilo, filtrado e lavado com acetato de etilo. O produto bruto assim obtido (2,8 g) foi tratado com 100 mL de água fria, e depois com 100 mL de água quente, sendo o produto cristalino incolor filtrado. Obtiveram-se 2,6 g, ponto de fusão 187-190°C. b) 0,85 g (1,6 mmole) do éster metílico acima mencionado foram agitados em 150 mL de 2-amina-etanol 1 hora de 80 a 90°C. Depois do arrefecimento, o reagente em excesso foi destilado sob vácuo, o resíduo dissolvido em 20-30 mL de água, ajustou-se a pH a 1 com HCl concentrado, sendo o produto cristalino filtrado, lavado com água, tratado com acetato de etilo a quente e filtrado de novo. Obtiveram-se 0,65 g de composto em título, ponto de fusão 135-137°C. 64 . _..r
Exemplo 333 Ácido 5-[((4-(2- (acetilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico- (2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 334 Ácido 5-[((4-(n- (butanoílamino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-píridína-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 335 Ácido 5-[((4-(2- (benzoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 336 Ácido 5-[((4-(2- ( (4- clorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 337 Ácido 5-[((4-(2-( (5-cloro-2- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 338 Ácido 5-[ ((4-(2-((3,3,4- dimetóxifenilpropionilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carb onilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 65
Exemplo 339 Ácido 5-[((4-(2-((2- fenilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílíco-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 340 Ácido 5-[ ( (4-(2- ((fenóxiacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida Ponto de fusão 155-156°C (água)
Exemplo 341 Ácido 5-[((4-(2-( (4- fluorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 342 Ácido 5-[((4-(2-((4- metilpentanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida Ponto de fusão 179-181°C (água)
Exemplo 343 Ácido 5-[ ((4-(2-((ciclo- -hexanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 344 Ácido 5~[ ((4-(2-((ciclo- -hexilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 66
χ
x£S {'—fl
Exemplo 345 Ácido 5—[((3—(2—((2— metilpropionílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 346 Ácido 5-[((3-(2-((2-cloro-5- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 347 Ácido 5—[((3—(2— (acetilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo) amida
Exemplo 348 Ácido 5-[((3-(2-(n- butanoíloamino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 349 Ácido 5-[((3-(2- (benzoilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 350 Ácido 5-1((3-(2-((4- clorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo] piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 67 Γ\
\V >ίΛ?
Exemplo 351 Ácido 5-[((3-(2-((5-cloro-2- metóxibenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 352 Ácido 5-[((3-(2-((3-fenilo-n- propionílo) amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 353 Ácido 5-[( (3-(2-((2- fenilacetilo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 354 Ácido 5-[((3-(2-((fenóxi- acetilo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 355 Ácido 5-[((3-(2-((4- fluorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 356 Ácido 5-[((3-(2-((4- etóxibenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) aiuino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 68
Exemplo 357 Ácido 5-[((3-(2-((ciclo- hexanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 358 Ácido 5-[((3-(2-((ciclo- hexilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 359 Ácido 5-[((3-(2-((2- metilpropionilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 360 Ácido 5-[((4-(2-((2-cloro-5- metóxibenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 361 Ácido 5-[((4-(2- (acetilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 362 Ácido 5-[{(4—(n— (butanoilamino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida 69
Exemplo 363 Ácido 5-[((4-(2- (benzoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 364 Ácido 5—[((4—(2—((4— clorobenzoilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 365 Ácido 5-[ ((4-(2-((5-cloro-2- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 366 Ácido 5-[((4-(2-((3-(3,4- dimetóxifenilpropionilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carb onilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 367 Ácido 5—[((4—(2—((2— fenilacetilo) amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-píridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 368 Ácido 5-[((4-(2- ((fenóxiacetilo) amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida 70 \
Exemplo 369 Ácido 5-[((4-(2-((4- fluorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 370 Ácido 5-[((4-(2-((4- metilpentanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida Ponto de fusão 154-157°C (água)
Exemplo 371 Ácido 5-[ ((4-(2-((ciclo- -hexanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 372 Ácido 5-[ ((4-(2-((ciclo- -hexilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 373 Ácido 5-[((3-(2-((2- metilpropionílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 374 Ácido 5-[ ( ( 3- (2- ( (2-cloro-5- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida 71 ! λ \ '1
Exemplo 375 Ácido 5-[((3-(2- (acetilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo) amída
Exemplo 376 Ácido 5-[((3-(2-(n- butanoíloamino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo) amida
Exemplo 377 Ácido 5-[((3-(2- (benzoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 378 Ácido 5-[((3-(2-( (4- clorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 379 Ácido 5-[ ( (3-(2-((5-cloro-2- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 380 Ácido 5-[ ( (3- (2- ( (3-fenilo-n- propionílo)amino)etilo)lenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo) amida 72 R? -T V/ .u>^7
Exemplo 381 Ácido 5-[((3-(2-((2- fenilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 382 Ácido 5-[ ((3-(2-((fenóxi- acetilo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico- (2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 383 Ácido 5-[((3-(2-((4- fluorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 384 Ácido 5-[((3-(2-((4- etóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 385 Ácido 5-[((3-(2-((ciclo- hexanoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 386 Ácido 5-[((3-(2-((ciclo- hexilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo] piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida 73
MJa λα/ >·' '
Exemplo 387 Ácido 5-[((3-(2-((2- metilpropionilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 388 Ácido 5-[((4-(2-((2-cloro-5- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 389 Ácido 5-[((4-(2- acetilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 390 Ácido 5-[((4-(2-(n- butanoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 391 Ácido 5-[((4-(2- (benzoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 392 Ácido 5—[((4—(2—((4— clorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo] -piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida 74 C.....- ΓΥ \
Exemplo 393 Ácido 5-[((4-(2-((5-2- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etílo)amida
Exemplo 394 Ácido 5-[ ((4-(2-((3-fenilo-n- propionilo) amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 395 Ácido 5-[((4-(2-((2- fenilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 396 Ácido 5-[ ( (4- (2- ( (2-fenóxi- acetilo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 397 Ácido 5-[((4-(2- ( (4- fluorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 398 Ácido 5-[((4-(2-((4- etóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida 75
Exemplo 399 Ácido 5-[((4-(2-((ciclo- hexanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 400 Ácido 5-[((4-(2-((ciclo- hexilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 401 Ácido 5-[((4-(2-((2- metilpropionílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo] piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 402 Ácido 5-[((4-(2-((2-cloro-5- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-píridina-2-carboxílico-(2-acetóxi-etilo)amida
Exemplo 403 Ácido 5-[((4-(2- (acetilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina 2-carboxilico-(2-acetóxi-etilo)amida
Exemplo 404 Ácido 5-[((4—(n— (butanoílamino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carboniio]-piridina-2-carboxílico-(2-acetóxi-etilo)amida 76
Exemplo 405 Ácido 5-[((4-(2- (benzoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina 2-carboxílico-(2-acetóxi-etilo)amida
Exemplo 406 Ácido 5-[((4-(2-((4- clorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-acetóxi-etilo)amida
Exemplo 407 Ácido 5—[((4-(2-((5-cloro-2- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-acetóxi-etilo)amida
Exemplo 408 Ácido 5-[((4-(2-((3-fenil-n- propionílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-acetóxi-etilo)amida
Exemplo 409 Ácido 5-[((4-(2-((2- fenilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílíco-(2-aceetóxi-etilo)amida
Exemplo 410 Ácido 5-[((4-(2- ((fenóxiacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-acetóxi-etilo)amida 77
Exemplo 411 Ácido 5-[((4-(2-((4- fluorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-acetóxi-etilo)amida
Exemplo 412 Ácido 5-[((4-(2-( (4- etóxibenzoilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-acetóxi-etilo)amida
Exemplo 413 Ácido 5-[ ( (4-(2-((ciclo- -hexanoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-acetóxi-etilo)amida
Exemplo 414 Ácido 5-[((4-(2-((ciclo- -hexilacetilo) amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-acetóxi-etilo)amida
Exemplo 415 Ácido 5-|í(4-(2-((2- metilpropionílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-acetóxi-etilo)amida
Exemplo 416 Ácido 5-[ ((4-(2-((2-cloro-5- metóxibenzollo)amino)etilo)ienilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-(2-metilbenzoilo)oxi-etilo)amida 78
Exemplo 417 Ácido 5-[((4-(2- (acetilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-(2-metilbenzoílo)oxi-etilo)amida
Exemplo 418 Ácido 5-[((4-(2-(n- butanoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-(2-metilbenzoílo)oxi-etilo)amida
Exemplo 419 Ácido 5-[((4-(2- (benzoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-(2-metilbenzoílo)oxi-etilo)amida
Exemplo 420 Ácido 5—[((4—(2—{(4— clorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-(2-metilbenzoílo)oxi-etilo)amida
Exemplo 421 Ácido 5-[((4-(2-((5-cloro-2- metóxibenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-(2-metilbenzoílo)oxi-etilo)amida
Exemplo 422 Ácido 5-[ ((4-(2-((3-fenilo-n- propionilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico(2-(2-metilbenzoílo)oxi-etilo)amida 79
Exemplo 423 Ácido 5-[ ( (4-(2-( (2- fenilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-(2-metilpropionílo)oxi-etilo)amida
Exemplo 424 Ácido 5-[ ((4-(2-((fenóxi- acetilo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-(2-metilpropionílo)oxi-etilo)amida
Exemplo 425 Ácido 5-[((4-(2-((4- fluorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-(2-metilpropionílo)oxi-etilo)amida
Exemplo 426 Ácido 5-[((4-(2-((4- etóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-(2-metilpropionílo)oxi-etilo)amida
Exemplo 427 Ácido 5-[ ( (4- (2- ( (ciclo- hexanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-(2-metilpropionílo)oxi-etilo)amida
Exemplo 428 Ácido 5-[ ( (4-(2-((ciclo- hexilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-píridina-2-carboxílico-(2-(2-metilpropionílo)oxi-etilo)amida 80
\ ,t f) _ \/· ___-
Exemplo 429 Ácido 5-[((3-(2-((2- metilpropionilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-(2-metilpropionílo)oxi-etilo)amida
Exemplo 430 Ácido 5-[((4~(2-((2- etilbutanoílo))amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 431 Ácido 5-[((4-(2-((2- etilbutanoílo))amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 432 Ácido 5-[((4-(2-((4-n- butóxibenzoilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 433 Ácido 5-[((4-(2-((2-cloro-5- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida a) Ácido 5-[((4-(2-((2-cloro-5- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico 0,8 g (1,36 rnmole) do éster metílico a partir do Exemplo 332 a) foram saponifiçados de forma análoga ao descrito no
Exemplo 202 a) com 30 mL de solução metanólica a IN de NaOH,
Após a concentração em vácuo, o resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano, e acidificado com Zn e HCl 81 aquoso, concentrado, sendo o resíduo tratado com água e filtrado. Isolaram-se 0,75 g de produto, ponto de fusão 149°C (decomposição). b) 0,7 g (1,35 mmole) do derivado de ácido piridina 2--carboxilico acima mencionado, foram transformados de forma análoga ao descrito no Exemplo 202 b) em 100 mL de acetonitrilo com 0,19 (1,15 mmole) de metilato de glicina- -hidroclorado, o, 4 mL (3 mmole) de N-etilmorfolina, 0,33 g (1,5 mmole) de 1-hidróxibenzotriazolo e 0,31 g (1,5 mmole) de N,N'-diciclo-hexilcarbodi-ímida. De seguida, o insolúvel foi filtrado, sendo o filtrado concentrado, e o resíduo retomado em 1,4-dioxano, acidificou-se com solução aquosa 2N de HC1 e concentrou-se em vácuo. O produto cristalino foi filtrado, lavado e seco. Este produto bruto foi de seguida cromatografado com diclorometano/metanol (19:1) em sílica-gel. As fracções correspondentes foram evaporadas e o resíduo cristalisado em metanol quente, filtrado, lavado com metanol e seco. Obtiveram-se 0,51 g do composto em título na forma de um produto cristalino incolor, ponto de fusão 192-194°C.
Exemplo 434 Ácido 5-[((4-(2- (acetilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 435 Ácido 5-[((4-(2-n- hexanoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida Ponto de fusão 128-130°C (acetato de etilo) 82
Exemplo 436 Ácido 5—£ ( (4—(2— benzoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 437 Ácido 5—[((4—(2—((4— clorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 438 Ácido 5-[((4-(2-((3,4- dimetóxifenilo)propionilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)ca rbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo) amida Ponto de fusão 139-141°C (após cromatografia com acetato de etilo/metanol (9:1) em silica-gel)
Exemplo 439 Ácido 5-[((4-(2-((3-fenil-n- propionilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílíco-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 440 Ácido 5-[((4-(2-((2- fenilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 441 Ácido 5-[((4-(2-fenóxi- acetilo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonílo]-pirídína-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida 83
Exemplo 442 Ácido 5-[( (4-(2-( (4- fluorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 443 Ácido 5-[( (4-(2-( (3,4- dimetóxibenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico- (metilato de glicilo)amida Ponto de fusão 215-217°C (água)
Exemplo 444 Ácido 5-[((4-(2-((ciclo- hexanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 445 Ácido 5-[((4-(2-((ciclo- hexilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida Ponto de fusão 178-179°C (metanol/éte di-isopropilico)
Exemplo 446 Ácido 5-[((4-(2-((2- metilpropionílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida Ponto de fusão 197-199°C (após cromatografia com acetato de etilo/metanol (9:1) em sílica-gel)
Exemplo 447 Ácido 5-[((4-(2-((4- metilpentanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]- piridina-2-carboxílico- (metilato de glicilo)amida 84
Μ.
Ponto de fusão 160-162°C (após cromatografia com acetato de etilo/metanol em sílica-gel)
Exemplo 448 Ácido 5-[ ((4-(2-((2-cloro-5- metóxibenzoílo)amíno)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 449 Ácido 5-[( (4-(2- (acetilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 450 Ácido 5-[((4-(2-n- butanoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilol-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 451 Ácido 5-[ ((4-(2- benzoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 452 Ácido 5-[((4-(2-((4- clorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 453 Ácido 5-[ ( (4- (2-( (5-cloro-2- metóxibenzoilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida 85
Exemplo 454 Ácido 5-[ ( (4- (2- ( (3-fenilo-n- propionilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 455 Ácido 5-[({4-(2-((2- fenilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 456 Ácido 5-[((4-(2-fenóxi- acetilo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 457 Ácido 5-[((4-(2-((4- fluorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 458 Ácido 5-[((4-(2-((4- etóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 459 Ácido 5-[((4-(2-((ciclo- hexanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida 86 f\
Exemplo 460 Ácido 5-[((4-(2-((ciclo- hexilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 461 Ácido 5-[ ( (4-(2-((2- metilpropionílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 462 Ácido 5-[((4-(2-((2- etilbutanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 463 Ácido 5-[ ( (4-(2-( (2-cloro-5- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 464 Ácido 5-[ ( (4-(2- (acetilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 465 Ácido 5-[((4-(2-n- butanoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonlloj-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida 87 Γ\ \ \ \
Exemplo 466 Ácido 5-[ ( (4-(2- benzoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina~ 2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 467 Ácido 5-[( (4-(2-((4- clorobenzoilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 468 Ácido 5-[ ((4-(2-((5-cloro-2- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 469 Ácido 5-[((4-(2-((3-fenilo-n- propionílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 470 Ácido 5-[{(4-(2-((2- fenilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 471 Ácido 5-[((4- (2-fenóxi- dcetilo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida 88 r f' i—
f\ \ 1
Exemplo 4 72 Ácido 5-[((4-(2-((4- fluorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo) amida
Exemplo 473 Ácido 5-[ ( (4-(2-( (4- etóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 474 Ácido 5-[((4-(2-((ciclo- hexanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 475 Ácido 5-[((4-(2-((ciclo- hexilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 476 Ácido 5-[((4-(2-((2- metilpropionílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 477 Ácido 5-[((4-(2-( (2- etilbutanoílo) amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida 89
Exemplo 478 Ácido 5—[ ((4—(2—((2-cloro-5- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 479 Ácido 5-[((4-(2- (acetilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-glicilamida
Exemplo 480 Ácido 5-[((4-(2-n- hexanoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Ponto de fusão 115-116°C (a partir de tetra-hidrofurano/ácido clorídrico aquoso)
Exemplo 481 Ácido 5—[((4—(2— benzoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 482 Ácido 5-[((4-(2-((4- clorobenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 483 Ácido 5-[((4-(2-((3, 4- dimetóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida 90
\
¢,, '-'ή -ν'-1 *
Exemplo 484 Ácido 5-[ ((4-(2-((3-fenilo-n- propionílo)amino)etilo)fenilsulfonilo) amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 485 Ácido 5-(((4-(2-((2- fenilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 486 Ácido 5-[((4-(2-fenóxi- acetilo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-glicilamida
Exemplo 487 Ácido 5-(((4-(2-( (4- f luorobenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 488 Ácido 5-( ((4-(2-((3,4-di- etóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-glicilamida
Ponto de fusão > 230°C ( a partir de ácido clorídrico)
Exemplo 489 Ácido 5-[ ( (4-(2-((ciclo- hexanoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-pírídína-2-carboxílico-glicilamida 91
V
f
Exemplo 490 Ácido 5-[((4-(2-((ciclo- hexilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Ponto de fusão 154-156°C (a partir de ácido clorídrico)
Exemplo 491 Ácido 5—[((4-(2-((2— metilpropionílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Ponto de fusão 269-271°C ( a partir de ácido clorídrico)
Exemplo 492 Ácido 5-[((4-(2-((4- metilpentanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Ponto de fusão 126-128°C ( a partir de ácido clorídrico)
Exemplo 493 Ácido 5-[((3-(2-((2-cloro-5- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 494 Ácido 5-[((3-(2- (acetilamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 495 Ácido 5-[((3-(2-n- butanoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida 92
Exemplo 496 Ácido 5-[((3-(2- benzoílamino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 497 Ácido 5-[((3-(2-((4- clorobenzoilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 498 Ácido 5-[((3-(2-((5-cloro-2- metóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 499 Ácido 5-[((3-(2-((3-fenil-n- propionílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 500 Ácido 5-[((3-(2-((3- fenilacetilo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 501 Ácido 5-[((4-(3-fenóxi- acetilo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina 2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida 93
Exemplo 502 Ácido 5—[((3—(2—((4— fluorobenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 503 Ácido 5—[((3—(2—((4— etóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 504 Ácido 5-[((3-(2-((ciclo- hexanoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 505 Ácido 5-[((3-(2-((ciclo- hexilacetilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 506 Ácido 5-f((3-(2-((2- metilpropionilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridína-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 507 Ácido 5-[((4-(2-((2- etilbutanoilo)amino)etilo)tenilsuironilo)amino)carbonilo]-pirídina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida 94
Exemplo 508 Ácido 5-[((4-((4-fenilo-n- butanoílo) amino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida a) 4-((fenilo-n-butanoílo)amino)benzosulfonamida
16,5 g (0,1 mole) de ácido 4-fenilbutírico em 300 mL de tetra-hidrofurano anidro a 0°C foram adicionados de 11,1 g (0,11 mole, 15,2 mL) de trietilamina. Após 30 minutos adicionou-se gota-a-gota a 0°C 12 g (0,11 mole, 10,5 mL) de cloroformiato de etilo. A esta suspensão espessa foi adicionada gota-a-gota, a -10°C, uma solução de 18,1 g (0,105 mole) de 4-aminobenzosulfonamida em 150 mL de tetra--hidrofurano anidro. Agitou-se durante 1 hora a 0°C, 1 hora a 25°C, concentrou-se em vácuo, sendo o resíduo tratado com ácido clorídrico aquoso. O produto bruto cristalino foi lavado com água e recristalisado em metanol; rendimento 18 g; ponto de fusão 166-168°C b) Éster metálico do ácido 5-[ ((4-((4-fenilo-n-butanoílo) amino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico
De forma análoga ao Exemplo 112 b), transformaram-se 1,8 g (10 mmole) de éster 2-metílico do ácido piridina-2,5--dicarboxílico em 300 mL de acetonitrilo com 3,2 g (10 mmole) da benzosulfonamida acima mencionada, 2,1 g (10 mmole) de N,Ν'-dicíclo-hexilcarbodi-ímida e 1,2 g (10 mmole) de 4-N,N--dimetilaminopiridina. Filtrou-se o insolúvel, concentrou-se, adicionou-se ácido clorídrico aquoso (pH 1) e filtrou-se o produto finamente cristalino. Este foi dissolvido em N,N--dimetilformamida, e adicionou-se água até iniciação da turvação. 0 produto bruto cristalino foi lavado com água e seco; 3,3 g; ponto de fusão 258-264°C. 95
- [C.V?
Após cromatografia com acetato de etilo/metanol (3:1) em sílica-gel as respectivas fracções foram concentradas e recristalisadas de metanol. Isolaram-se 1,4 g de produto cristalino; ponto de fusão 258°C (decomposição). c) 0 composto em titulo foi obtido, por agitação de 0,3 g (0,62 mmole) do éster metilico acima mencionado com 5 mL de 2-amino-etanol durante 2 horas a 80°C. 0 reagente em excesso foi destilado a vácuo, sendo o resíduo dissolvido numa pequena quantidade de tetra-hidrofurano, acidificando-se com ácido clorídrico aquoso a 2N, concentrou-se em vácuo, sendo filtrado o precipitado cristalino, lavou-se com água e secou--se. Obtiveram-se 0,21 g de composto em titulo; ponto de fusão 278-280°C.
Exemplo 509 Ácido 5-[((4-((3-fenilo-n- propionílo) amino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 510 Ácido 5-[((4-((2- fenilacetilamino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 511 Ácido 5-[ ((4-benzoílamino)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 512 Ácido 5-[((4-acetilamino)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 96 \ V.
Exemplo 513 Ácido 5-[((4-(n- propionílamino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 514 Ácido 5—[((4—(n— hexanoílamino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo) amida
Exemplo 515 Ácido 5-[((4-(2- fenóxiacetilo) amino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina 2-carboxilico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 516 Ácido 5-[((4-(n- butanoílamino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 517 Ácido 5-[((4-(ciclo- hexanoilamino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 518 Ácido 5-[((4-(ciclo- hexilacetilo) amino) fenilsulfonilo) amino) carboniloj-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida 97 Γ -'"Π
Exemplo 519 Ácido 5-[((4-((4-fenilo-n~ butanoílo) amino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 520 Ácido 5-[ ((4-((3-fenilo-n- propionílo) amino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 521 Ácido 5-[((4-((2- fenilacetilamino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 522 Ácido 5-[ ( (4-benzoilamino)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 523 Ácido 5-[ ( (4-acetilamino)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 524 Ácido 5-[((4-(n- propionílamino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 525 Ácido 5-[((4-(n- hexanoílamino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida 98
ι~τχρ 7
Exemplo 526 Ácido 5-[((4-(2- fenóxiacetilo) amino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 527 Ácido 5-[((4-(n- butanoílamino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 528 Ácido 5-[ ((4-(ciclo- hexanoilamino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 529 Ácido 5-[ ((4-(ciclo- hexilacetilo) amino) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 530 Ácido 5-[(((4-fenilo-n-butilo)sulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 531 Ácido 5-[ (((2fenóxi-etilo)sulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 532 Ácido 5-[((2-((4- fluorofenóxilo) etilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida 99
Exemplo 533 Ácido 5-[ ( (fenilmetilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 534 Ácido 5-[ ( ( (2-feniletilo) sulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 535 Ácido 5-[({(2-(4- fluorofenil) etilo) sulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 536 Ácido 5-[(((2-(4- metóxifenilo) etilo) sulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 537 Ácido 5-[ ( ((3-fenilo-n-propilo)sulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 538 Ácido 5-[ (((4-fenilo-n-butilo)sulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 539 Ácido 5-[ ( ( (2-f enóxi-etilo) sulfonilo) amino) carbonilo]-piridína-2-carboxílico-(benzilato de glicilo)amida 100 /^7
r
Exemplo 540 Ácido 5-[(((2-(4-fluorofenóxi- etilo) sulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2~carboxilico-(benzilato de glicilo)amida
Exemplo 541 Ácido 5-[ ( (fenilmetílsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 542 Ácido 5-[ ( ( (2-feniletilo) sulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 543 Ácido 5-[ (((2-(4-fluorofenilo)etilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 544 Ácido 5-[(((2-(4- metóxifenilo) etilo) sulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 545 Ácido 5-[ (((3-fenilo-n-propilo)sulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico
Exemplo 546 Ácido 5-[ (((2-(4-fenilo-n-butilo)sulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 547 Ácido 5-[ (((2-fenóxi-etilo)sulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida 101
Exemplo 548 Ácido 5-[(((2-(4- fluorofenóxilo) etilo) sulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2- carboxílico-glicilamida
Exemplo 549 Ácido 5-[ ( (fenilmetilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(3-pentilato de glicilo)amida
Exemplo 550 Ácido 5-[ ( ( {2—feniletilo) sulfonilo) amino) carboniloj-piridina 2-carboxílico-(3-pentilato de glicilo)amida
Exemplo 551 Ácido 5-[(((2-(4- fluorofenilo) etilo) sulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(3-pentilato de glicilo)amida
Exemplo 552 Ácido 5-[ (((2-(4-metóxifenilo)etilsulfonilo)amino)carbonilo] piridina-2-carboxilico-(3-pentilato de glicilo)amida
Exemplo 553 Ácido 5-[(((3-fenilo-n-propilo)sulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(4-heptilato de glicilo)amida
Exemplo 554 Ácido 5-[ (((2-(4-fenilo-n-butilo)sulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(R-2-butilato de glicilo)amida 102 Γ~~ \ Γ
Exemplo 555 Ácido 5-[ (((2-fenóxi-etilo)sulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(n-octilato de glicilo)amida
Exemplo 556 Ácido 5-[(((2-(4- fluorofenóxilo) etilo) sulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(ciclo-hexilato de glicilo)amida
Exemplo 557 Ácido 5-[( (4-(2-( (3,4- dimetóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 558 Ácido 5-[ ( (4-(2-( (3,4- dimetóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-acetóxi-etilo)amida
Exemplo 559 Ácido 5-[( (4-(2-( (2,5- dimetóxibenzoilo) amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-hidróxi-etilo)amida
Exemplo 560 Ácido 5-[ ( (4- (2- ( (3, 4- dimetóxibenzoilo)amino)etilo)fenilsulfonilo) amino)carbonilo]-pirÍdina-2-carboxillco-(2-metóxi-etilo)amida 103
χ
Exemplo 561 Ácido 5-[((4-(2-((3,4- dimetóxibenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-etóxi-etilo) amida
Exemplo 562 Ácido 5-[((4-(2-((2,5- dimetóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-metóxi-etilo)amida
Exemplo 563 Ácido 5-f ( (4-(2-( (3,4- dimetóxibenzoílo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 564 Ácido 5-[((4-(2-((3,4- dimetóxibenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(etilato de glicilo)amida
Exemplo 565 Ácido 5—[((4—(2— ( (2, 5— dimetóxibenzoilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(metilato de glicilo)amida
Exemplo 566 Ácido 5-[((4-(2-((3,4- dlmetóxibenzoilo) amino) eLilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(2-propilato de glicilo)amida 104
Exemplo 567 Ácido 5-[((4-(2-((3,4- dimetóxibenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(3-pentilato de glicilo)amida
Exemplo 568 Ácido 5-[((4-(2-((2,5- dimetóxibenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxilico-(2-propilato de glicilo)amida
Exemplo 569 Ácido 5-[((4-(2-((3,4- dimetóxibenzoilo)amino)etilo)fenilsulfonilo)amino)carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Exemplo 570 Ácido 5-1 ( (4-(2-( (3,4- dimetóxibenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-(ciclo-hexilato de glicilo)amida
Exemplo 571 Ácido 5-[ ( (4-(2-( (2,5- dimetóxibenzoílo) amino) etilo) fenilsulfonilo) amino) carbonilo]-piridina-2-carboxílico-glicilamida
Lisboa, 23 de Março de 2001
SENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 105

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Sulfonamidocarbonilpiridina-2-carboxamida de fórmula geral I, A
    com os significados A= H e B= -CO-NR6-R7 ou B= H e A= -CO-NR6R7, e R6significando hidrogénio, ou catiâo uni ou divalente fisiologicamente utilizável R7um grupo de fórmula II significando -S02-C-U-D-W (II), na qual
    C significa uma ligação ou um (C1-C4)-alcanodi-ilo, U significa uma ligação ou um -0-, D significa uma ligação ou um (Ci-C4)-alcanodi-ilo, W significa um grupo fenilo, em que U apenas significa -O, quando C não significar uma ligação ou quando D não significar uma ligação e W é substituído através de hidrogénio, fluor, cloro, (Ci-Ce) -alquilo, (C3-C8) -ciclo-alquilo, (Cs-Ci2) -arilo, (c7~ -Ci6)-aralquilo, (C3-C12)-alquenilo, (Ci-C6) -alcóxilo, fenóxilo, -0-[-CH2]xCfH(2f+i-giFg, carbamoílo, N- (C1-C10) -alquilcarbamoílo, N,N-di(Ci--Ce) alquilcarbamoílo, N- (Cj-Cg) -ciclo-alquilcarbamoílo, 1 V ' V '
    N-fenilcarbamoílo, N-(C7-Cn)-fenilalquilcarbamoilo, N- - (Ci-Cs) -alquilo-N-fenilcarbamoílo, N- (Ci-C8) -alquilo-N- - (C7-C11) -fenilalquilcarbamoilo, N- (Ci~C8) -alquilo-N--fenilalquilcarbamoilo, N-((C1-C10)-alcóxilo-(Ci~ —Cg)alquilo)carbamoilo, N-fenóxicarbamoilo, N- ( (C7-C16) -fenilalquilóxilo- (Ci-Ce) alquilo) carbamoilo, N- ( (Ci-C8) -alquilo-N- (Οχ-Ce) -alcóxilo- (Ci~ —Ce) alquilo)carbamoilo, N- ( (Ci~C8) -alquilo-N- (fenóxilo- (Q-Cs) alquilo) carbamoilo, N- ( (Ci~C8) -alquilo-N- (C7-Ci6) -fenilalcóxilo- (Ci — -C8) alquilo)carbamoilo, (Ci-Cs) -alcanoilamina, (C3-C8) -ciclo-alcanoilamina, fenilamina, (C7-Cn)-fenilalcanoilamina, (Ci—Cs) — -alcanoil-N- (C1-C10) -alquilamina, (C3-C8) -ciclo-alcanoílo-N- (Ci~C6) -alquilamina, benzoilo-N- (C1-C10) --alquilamina, (C7-Cn)-fenilalcanoilo-N-(Ci--C6) alquilamina, (C1-C10) -alcanoilamina- (Ci~C8) -alquilo, (C3-C8) -ciclo--alcanoilamina- (C!-C8) alquilo, fenilamina- (Ci-C8) --alquilo, (C7-Cn)-fenilalcanoilamina-(Ci-Ce)-alquilo, em que os grupos contendo grupos arilo, podem por seu lado ser substituídos no grupo arilo com 1, 2 ou 3 substituíntes iguais ou diferentes do grupo constituído por hidróxilo, carbóxilo, (C;i-C4) -alcóxilo, fenóxilo, benzilóxilo, (C1-C9)-alcóxicarbonilo, fenóxicarbonilo, (C7-Cn)--fenilalcóxicarbonilo, (C3-C0) -ci clo-alcóxicarbonilo, (C1-C12) -alquilcarbonilóxilo, (C3-C8) -ciclo--alquilcarbonilóxilo, benzilóxilo, (C7-C11)--fenilalquilcarbonilóxilo, 2
    Γΐ /- (—jl (Ci-C8)-alcóxicarbonilóxilo, fenóxicarbonilóxilo, (C7--Cu)-fenalquilóxicarbonilo, (C3-C8)-ciclo--alcóxicarbonilóxilo, carbamoilo, N- (Ci-C6)-alquilcarbamoílu, N, N-di- (Ci-C6) --alquilcarbamoílo, N- (C3—Ca) -ciclo-alquilcarbamoílo, N--fenilcarbamoílo, N-(C7-Cu)-fenilalquilcarbamoilo, hidóxilo- (Cí-Cí) -alquil-carbamoílo, acilóxilo- (C1-C4) --alquilo-carbamoílo, carbamoilóxilo, N-(0χ-06)-alquilcarbamoílóxilo, N,N-di-(Ci-Cê) -alquilcarbamoilóxilo, N- (C3-C8) -ciclo-alquilcarbamoilóxilo, R5 significa um grupo (C1-C4)-alquilo não ramificado substituído por um grupo do conjunto constituído por hidróxilo, carbóxilo, (C1-C4)-alcóxilo, fenóxilo, benzilóxilo, (C1-C9) -alcóxicarbonilo, fenõxicarbonilo, (C7-C11)--fenilalcóxicarbonilo, (C3-C8)-ciclo-alcóxicarbonilo, (C1-C12) -alquilcarbonilóxilo, (C3-Cs) -ciclo--alquilcarbonilóxilo, benzilóxilo, (C7-Cn)--fenilalquilcarbonilóxilo, (Ci~C8)-alcóxicarbonilóxilo, fenóxicarbonilóxilo, (C,--Cu)-fenilquilcarbonilóxilo, (C3-C8)-ciclo--alcóxicarbonilóxilo, carbamoilo, N-(Ci-Cs)--alquilcarbamoílo, N,N-di-(Ci-C6)-alquilcarbamoílo, N--(C3-C8)-ciclo-alquilcarbamoílo, N-fenilcarbamoílo, N-- (C7-Cn)-fenilalquilcarbamoilo, hidóxilo-(C1-C4)--alquil-carbamoílo, acilóxilo-(C1-C4)-alquilo- 3 > V \
    / -carbamoílo, (Ci~C6) -alcóxilo- (Ci-C6) -alquilcarbamoilo, carbamoilóxilo, N- (Ci-Ce)-alquilcarbamoílóxilo, N,N-di-- (Ci-C6) -alquilcarbamoilóxilo, N- (Cn-C8) -ciclo--alquilcarbamoilóxilo, ou com um grupo de fórmula geral III -CO-P (III) em que P significa um di ou tripeptídeo que está substituído no seu grupo amina terminal ou um derivado aminoácido que está substituído no seu grupo amina. f significa de 1 a 5, g significa 0,1 a (2f+l) e x significa 0 ou 1.
    Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, nos quais a R7 possuem os significados de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se transformar éster de ácido piridina-2-carboxílico--carboxilato de fórmula 7'' A" hL Js H3C02Cr N B” H onde se encontram os seguintes significados A" = H e B" = -C02H ou A' ' = -C02H e B = H, 4 > >
    com um derivado de sulfonamida de fórmula 9, RSNH-R1 9 e os compostos daqui resultantes com uma amina de fórmula 5 HNHR em compostos de fórmula I, (1) II I r5hncc> nos quais se encontram os significados A= H e B= -CO-NR2-R1 ou B= H e A= -CO-NR2-R1.
  2. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1, para serem utilizados contra doenças fibróticas.
  3. 4. Compostos de acordo com a reivindicação 1, para serem utilizados como fibrosupressores.
  4. 5. Medicamento, contendo pelo menos um composto de acordo com a reivindicação 1 e eventualmente um agente veicular farmaceuticamente compatível. 5 1 tratamento de perturbações do metabolismo do colagéneo e substâncias similares ao colagéneo. 2 Compostos de acordo com a reivindicação 1 para para o
  5. 7. Processo para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças fibróticas, caracterizado por o medicamento conter um composto de acordo com a reivindicação 1. Lisboa, 23 de Março de 2001
    6
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