PT95375A

PT95375A - Processo para preparacao de pirimidina-4,6-dicarboxi-diamidas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT95375A
Application number: PT95375A
Authority: PT
Inventors: Ekkehard Baader; Martin Bickel; Volkmar Gunzler-Pukall; Stephan Henke
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1989-09-21
Filing date: 1990-09-20
Publication date: 1991-05-22
Also published as: DE3931432A1; NO904114D0; DK0418797T3; RU1836359C; PL286972A1; CZ458390A3; LV10441A; KR910006241A; EP0418797A2; CA2025799A1; FI904604A0; DE59006893D1; DD295835A5; AU6269990A; JPH03240776A; IE903403A1; HU906007D0; EP0418797A3; PL164989B1; ES2062239T3

Description

Descrição referente á patente de invenção de HOECHSI MTIENGESELLSCHAEI, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 irankfurt am Main 80, República Eederal Alemã, (inventores: Dr. Ekkehard Baader, Dr. Martin BickeL Dr. Yolkmar Gúnzler-Pukall, Dr. Ste-plian Henke, residentes na República Eederal da Alemanha), para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE PIBIMH)INA-4,6-DI-OARBOXI-DIAMXDAS E DE COMPOSIÇÕES EAR MACEUIICAS QUE AS CORTEM"

DESCRIÇÃO

Os compostos que inibem os enzimas prolina e lisina-hídroxilase, provocam uma inibição muito selectiva da biossintese do colagénio, através de um efeito sobre as reac-ções de hidroxilação específicas do colagénio. Durante essas reacções, a prolina ou a lisina ligadas a proteínas são hidro-xiladas pelos enzimas prolina e lisina-hidroxilase. Caso esta reacção seja prejudicada por agentes inibidores, forma-se uma molécula de colagénio subhidroxilada e não operativa, que só são excretadas em pequena quantidade pelas células para o espa ço extracelular. Para além disso, o colagénio súb-hidroxilado não pode ser incorporado na matrix de colagénio e é muito fácil mente catabolizado por proteólise. Em consequência destes efei tos diminui em geral a quantidade de colagénio depositado no espaço extracelular.

Sabe-se que a inibição da prolina-hidroxi-lase por agentes inibidores tais como o 06, 06'-dipiridilo conduz a uma inibição da biossintese de 01^ dos macrofagos/W. luller et al., FEBS Lett. 90 (1978), 218; Immunbiology 155 (1978), 47). Desta forma verifica-se uma falha na clássica via de activação do complemento. Assim, os inibidores da prolina--hidroxilase actuam também como agentes imunossupressores, p.e. em caso de doenças do complexo imunológico. j|

Sabe-se que o enzima prolina-hidroxilase é eficazmente inibido pelos ácidos piridina-2,4-dicarboxílico pu piridina-2,5-dicarboxílico (K. Majamaa et al., Eur J. Bio-chem. 138 (1984), 239-245). No entanto, em culturas celulares estes compostos só actuam como inibidores em concentrações muito elevadas (Ischank, G·. et al., Biochem. <J. 238 (1987), 625-633).

Na DE-A 34 32 094 são descritos ésteres dos ácidos piridina-2,4- e piridina-2,5-dicarboxílicos com 1--6 átomos de carbono no radical alquílico do éster, como compostos activos para inibição da prolina e lisina-hidroxilase.

Estes esteres alquílicos de cadeia curta têm, no entanto, a desvantagem de serem muito rapidamente hi-drolizados no organismo, formando os ácidos livres, não atingindo o local de actuação nas células com uma concentração suficientemente elevada, sendo pois pouco adequados para uma y: eventual administração em composições farmacêuticas.

As DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 e DE-A 37 03 963 descrevem de forma genérica ésteres e amidas mistos, diésteres alquílicos de cadeia longa e diaminas dos ácidos pi-ridina-2,4-dicarboxílieo e piridina-2,5-dicarbox£lico, que no modelo animal inibem de forma eficaz a biosintese do colagênio. - 2 -

Assim, é descrita na DE-A 37 03 959 entre outras, a sintese de H',K',-Ms(2-metoxietil)-piridina-2,4-di-carboxil-diamida e H,N,-bis(3-isopropoxipropil)-piridina-2,4--di c arb oxil -di ami da.

Nas Patentes alemãs P 38 26 471*4 e P 38 28 140.6 é proposto um processo melhorado para a preparação de Ν,Ν1-bis(2-metoxietil)-piridina-2,4-dicarboxil-diamida. A Patente alemão P 39 24 093*2 propõe novas Ν,Ν1-b±s(alE0xial-qui al) -pi r i di na- 2,4-di c arb oxi 1 -di ami da s.

Surpreendentemente, descobriu-se que as pirimidina-4,6-dicarboxil-diamidas da fórmula géral I

E

00N / E' 1 (I) na qual

J E^ representa alquilo com 01-012, alcenilo com 02-012 ou al-cinilo com 02-012, que podem ser não substituídos, ou mono substitui dos no caso de alquilo com 02-012, ou várias vezes substituídos no caso de alcenilo com 02-012 ou alci-nilo com 02-012 com halogénio, hidróxi, ciano, amino, carboxilo, alcóxi, alcóxi-carbonilo, alquil-carbonilóxi, alquil-amino ou dialquil-amino, podendo os radicais alquilo ter 1-4 átomos de carbono, ou com indolilo ou fenilo que pode ser não substituído ou substituído 1, 2 ou 3 vezes com halogénio, nitro, alquilo com C1-C4 ou alcóxi com 01-04, podendo em caso de substituição múltipla, os substituintes ser diferentes entre si; ou E^" representa ciclo-alquilo com 05-07 saturado, que pode eventualmente ser benzo-anelado; - 3 -

ou R"*· representa arilo ou hetero-arilo, que pode ser não sub£ tituiáo ou substituído 1, 2 ou 3 "vezes com halogenio, nitro, ciano, alquilo com 01-04 ou alcóxi com 01-04, podendo em caso de substituição múltipla os substituintes ser diferentes entre si; 12 w ou R representa, se R representar H, amino que pode ser não substituído ou mono ou dissubstituido com alquilo com 01--04, fenilo ou alquil-carbonilo tendo o radical alquilo 01-03; e 2 1 P 1 R representa hidrogénio ou & , podendo R e R ser idênticos ou diferentes, 1 2 ou na qual os radicais R e R representam em conjunto com o átomo de azoto um radical com a fórmula R" r~x

-N X \ / (CH2)n na qual n representa 1 a 3, e X representa 0, S, GE^ ou R-R^, em que R^ representa hidrogénio, fenilo, ou alquilo com 01-06, al-cenilo com C2-C6 ou alcinilo com 02-06, sendo estes radicais fenilo, alquilo, alcenilo e alcinilo não substituídos ou uma ou mais vezes substituídos com: fenilo, que por sua vez é não substituído ou uma ou mais vezes substituído com um ou mais substituintes se leccionados entre: halogenio, nitro, ciano, carbóxi, hidróxi, metilo, etilo, metóxi, etóxi e trifluor-metilo ; - 4 -

ou 4. R(R )25 em que 4 R representa H ou alquilo com Cl-03, ou OOOR^, em que 5 R·' representa H ou alquilo com 01-03} ou 00H(R6)o ou 001HR6, em que R° representa H ou alquilo com 01-03, ou em que (R0^ representa uma cadeia alquileno com 04—06, em que nenhum ou um grupo CH^, que não se encontra directamente ao lado do átomo de azoto, é substituído por 0, S ou 4 N-R ; ou na qual Έ? representa alcóxi-carbonilo tendo 0 radical alcóxi 01-04, ou ciclo-alquilo com 03-07, bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis, inibem igualmente de forma eficaz a lisina e prolina-hidroxi-lase no modelo animal.

J

Este resultado ê especialmente surpreendente na medida em que a actividade farmacológica das piridi-nas e derivados da piridina nem sempre pode ser linearmente transferida para as respectiva^pirimidinas e derivados das pi-rimidinas. Ássim, desconhece-se por exemplo 0 respectivo composto análogo pi-rimidínico lipido-redutor do ácido nicotínico. 0 mesmo se aplica ao composto análogo pirimidínico da isonia-zida, que e utilizada como agente tubérculostático. À presente invenção refere-se em especial a pirimidina-4,6-dicarboxil-diamidas da fórmula geral I, na qual - 5 -

R1 representa alquilo com G1-C12, que pode ser nao substitui do, ou monosubstituido, ou também várias vezes substitui4 dos no caso de alquilo com C2-C12, com fenilo, hidróxi, alcóxi, amino, alcóxi-carbonilo, al-quil-amino ou dialquil-amino, podendo os radicais alquilo ter 1-3 átomos de carbono, ou R^ representa fenilo que pode nao substituído ou uma vez substituído com halogénio, nitro, ciano, metilo ou metóxi, 1 2 ou R representa, se R representar H, amino que pode ser não substituído ou monossubstituido com alquilo com 01-03 j fenilo ou alquil-carbonilo tendo o radical alquilo 01-03; e 2 R representa hidrogéfdo 1 2 ou na qual os radicais R e R representam em conjunto com o átomo de azoto um radical com a fórmula /—\

-U X na qual 1 representa 0, GH2 ou R-R^, em que 3 /

Br representa hidrogénio, ou alquilo com 01-03 , bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis.

Por halogénio compreende-se flúor, cloro, bromo e iodo, por arilo compreende-se fenilo e naftilo, e por hetero-arilo compreendem-se aneis aromáticos com 5 a 6 elementos, com 1, 2 ou 3 átomos de azoto e/ou oxigénio e/ou enxofre. - 6 -

gue podem ainda ser eventualmente benzo-anelados; no caso dos radicais hetero-arilo trata-se em especial de radicais piridi-lo , piridazilo, pirimidilo , pirazilo , 1,3 ? pirolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tienilo, oxazolilo e tia-zolilo, e eventualmente os respectivos compostos benzo-anela-dos. "Várias vezes substitudo" significa acima e a seguir no texto, que pelo menos 2 e no máximo todos os áto mos de hidrogénio presentes nos radicais alquilo, alcenilo, alcinilo, hetero-arilo e arilo sejam substituídos pelos citados substituintes. Em caso de substituição múltipla, os subs-tituintes podem ser diferentes uns dos outros.

Todos os radicais alquilo e alcenilo referidos, com mais de 2 átomos de carbono, e todos os radicais alcinilo com mais de 3 átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada.

Para àlêm disso, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral I para serem aplicados como medicamentos. Para além disso, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula geral I, bem como a pirimidina-^-,6-di-carboxil-diamida (R = R = H) para serem utilizados como fi-brossupressores e imunossupressores, bem como para inibirem a prolina e lisina-hidroxilase, e para influenciarem o metabolismo do colagénio e de substâncias semelhantes ao colagénio, ou a biossíntese de Glq.

Para além disso, a presente invenção refe-re-se a um processo para preparação de compostos da fórmula geral I,

caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula II - 7 -

1 2 nas quais R e R têm as definições indicadas para a fórmula geral I, e I representa halogónio, hidró-xi ou alcóxi com 01-04 ou forma em conjunto com o grupo carbo-nilo, um éster activo ou um anidrido misto, e Sg representa um grupo de proteeçao, e em seguida se eliminar no composto da fórmula geral I os grupos de protecçáo eventuálmente presentes e se transformarem os compostos assim obtidos eventuálmente nos seus sais fisiologieamente toleráveis.

Descreve-se em seguida o processo para pr£ paraçao de composto da fórmula geral I e o processo para preparação dos compostos de partida necessários, sempre que estes nao sejam comercializados. . À preparação dos compostos a que se refere a presente invenção faz-se da forma mais simples, fazendo reagir ambas as componentes o derivado da piriiaidina da fórmula - 8 - geral II e as aminas das fórmulas gerais III, IV ou Y - em quantidades equimolares ou com um exeesso até 5 vezes dos compostos III, IV ou V, a temperaturas entre -30°0 e 150°C, de preferência entre 20 e 100°C, atl terminada a reácçao. 0 fim da reacção pode ser controlado, por exemplo, através de croma-tografia em camada fina. Uma variante deste processo consiste em se trabalhar num solvente adequado, tal como éter dietííico, dimetoxi-etano ou tetrahidrofurano, em hidrocarbonetos cloreta dos tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tri ou tetra-cloro-etileno, benzeno, tolueno, ou mesmo solventes polares tais como dimetilformam&da, acetona, alcoóis como metanol ou etanol, ou dimetil-sulfóxido, Também nestes casos pode utilizar-se um excesso da amina das fórmulas III, IV ou V, até apro ximadamente 5 vezes. As temperaturas de reacção situam-se nestes casos entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente, dando-se preferência a temperaturas entre a temperatura ambiente e os 130°C.

De igual modo, a transformação pode realizar-se através de um anidrido misto, tal como cloroformiato de etilo, ou através de um éster activado, tal como um éster p--nitro-fenilico (I=G10H2-000 ou NO^OgH^-O) . Os respectivos métodos encontram-se descritos na literatura. A transformação pode realizar-se também eventualmente na presença de bases. Como bases adicionais podem considerar-se por exemplo, carbonatos ou bicarbonatos, tais como carbonato de sódio ou de potássio, ou bicarbonato de sódio ou de potássio, ou aminas terciárias^ tais como trie-til-amina, etil-diisopropil-amina, pu aminas hetero-cíclicas tais como H-alquilmorfolina, piridina, quinolina ou dialquil--anilina. - 9 -

Oaso se façam reagir compostos da fórmula geral II com aminas das fórmulas IY ou Y, procede-se em seguida à eliminação do grupo de protecção Sg nas condições adequadas ao grupo de protecção escolhido, e que são descritas na li teratura. Desta forma é possível preparar compostos da formule, geral I, que apresentam nos substituintes E e/ou E por exemplo grupos -OH, -HHg ou -CQQH livres. Assim, por exemplo para a preparação de N,F-bis(hidroxi-alquil)-pirimidina-4-,6-dicar-boxil-diamidas, transforma-se de preferência a respectiva bis-(alcoxialquil)diamida, de preferência a bis(metóxialquil)dia-mida, na respectiva bis(hidroxialquil)diamina, pelos processos descritos na literatura, por exemplo com tribrometo de boro. 0 tratamento dos compostos pode ser feito, por exemplo, através de extracção ou de cromatografia, pçe. sobre silicagel. 0 composto isolado pode ser recristalizado e eventualmente transformado com um ácido adequado, num dos seus sais fisiologicamente toleráveis. Gomo ácidos adequados podem considerar-se, por exemplo: Ácidos minerais, tais como ácido clorídrico ou bromídrico, bem como ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico ou ácido perclórico, ou ácidos orgânicos tais como ácido fórmicò', ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico,» ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleinico, ácido fumárico, ácido fenil-acético, ácido benzóico, ácido metano-sulfónico, ácido tolueno-sulfónico, áci do oxálico, ácido 4-amino-benzóico, ácido naftalino-1,5-Ó.issul fónico ou ácido ascórbico.

Os compostos de partida da fórmula III podem, desde que não comercializados, ser facilmente sintetizados (p.e. Organikum, Organisch Ohemisches Grundpraktikum, 15§> ed., YEB Deutscher Yerlag der Wissenschaften, 1976; no índice de métodos encontra-se uma lista das diferentes possibilidades pág. 822). As aminas das fórmulas IY e Y podem ser preparadas, sempre que não comercializadas, de acordo com processos conhe- - 10

eidos da literatura, a partir de compostos não protegidos, fazendo-os reagir com um grupo de protecção Sg (grupos de protec ção para amino e carbóxi: Kontakte Merck, 3/79, pág, 15 e segs. 5 grupos de protecção para carbóxi’? Houben-feyl, Ivlethoden der Organiseh.en Obemie, Vol. E5, pág. 496-504, 1985; grupos de protecção para hidróxi: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. VI/lb Álkobole III. pág. 735-783 , 4â ed., Georg TM.eme Verlag Stuttgart, Few York 1984). Oomo grupos de protecção para amino sao adequados, pór exemplo os grupos Pyoc, Emoc, Tcboc, 2, Boc ^Wz^HSbz ou Mbc>. Oomo grupos de protecção de carbóxi e/ou Mdróxi são adequados, por exemplo, os grupos OMe, OBzl, ONbzl, QMbzl, OPic Bu^ ou Pac.

Os compostos de partida Sa fórmula geral II obtêm-se, por exemplo, através da transformação de ácido pirimidina-4,6-dicarboxílico, de modo a obter os respectivos balogenetos de pirimidina-4,6-dicarboxilo, cLe preferência os cloretos (segundo os processos descritos p,a literatura), de preferência na presença de um catalizádor tal como dimetilfor-mamida. Este halogeneto de acilo pode ser transformado por exemplo com um álcool adequado, p.e. álcool p-nitro-benzílico, de modo a obter os respectivos ésteres activados, ou com álcoois de cadeia curta tais como metanol ou etanol, de modo a obter os respectivos ésteres. Da mesma forma, 0 ácido pirimi-dina-4,6-dicarboxílico pode ser em primeiro lugar transformado num anidrido misto, adicionando-lbe um ácido carboxílico ou um éster de earboxilo adequados, tais como cloroformiato de etilo, e que depois se faz reagir com as aminas das fórmulas III, IV ou V de modo a obter os compostos a que se refere a presente invenção. Os respectivos métodos eneontram-se igualmente descritos na literatura. - 11 -

A preparação de ácido pirimidina-4,6-di-carboxilico faz-se de acordo com processos já conhecidos da literatura, por exemplo através da oxidação de 4,6-dimetil--pirimidina, que por sua vez pode ser obtida atravéé de hidro genação catalítica de 2-mercapto-4,6-dimetil-pirimidina, que pode ser adquirida mo mercado.

Os compostos da formula geral I a que se refere a presente invenção possuem importantes propriedades farmacológicas, e apresentam sobretudo uma eficácia como ini-bidores da prolina e lisina-hidroxilase, como -fibrossupressores e imunossupressores. &raças a estas propriedades farmacológicas, os compostos a que se refere a presente invenção são adequados para o tratamento de pertubações do metabolismo do eolagê-nio e de substâncias semelhantes ao colagénio, ou para tratamento de pertubações da biosíntese de Olq.

Assim, a presente invenção refere-se ainda à utilização dos compostos da fórmula I a que se refere a presente invenção, bem como dos seus sais fisiológicamente to-· leráveis, para tratamento das perturbações metabólicas acima referidas.

Os compostos podem ser utilizados por si só, ou em conjunto com adjuvantes e excipientes fisiologiea-v mente toleráveis. Para tal, podem ser administrados por via oral, em doses de 0,01 - 25,0 mg/kg/dia, de preferência 0,01 - 5>0 mg/kg/dia, ou por via parenteral em doses de 0,001 - 5 mg/kg/dia* de preferência 0,001 - 2,5 mg/kg/dia, em especial 0,005 - 1,0 mg/kg/dia. As doses podem também ser aumentadas em casos graves. Em muitos casos sao no entanto suficientes doses mais baixas. Estas indicações referem-se a um adulto de 75 kg. - 12 -

A presente invenção refere-se ainda à utilização dos compostos a que se refere a presente invenção para a preparação de composições farmacêuticas, que são utilizadas no tratamento e profilaxia das perturbações metabóli cas acima citadas.

Um outro objecto da presente invenção são as composições farmacêuticas contendo um ou mais compostos da fórmula I a que se refere a presente invenção e/ou os seus sais fisiologicamente toleráveis.

As composições farmacêuticas são preparadas de acordo com os processos conhecidos dos especialistas. Gomo composições farmacêuticas são utilizadas os compostos farmacologicamente actiisros a que se refere a presente invenção como tais (=ingredientes activo), ou de preferência em combinação com adjuvantes ou excipientes farmacêuticos adequa dos, sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou suloções, sendo o teor de in-gredienteéactivo de até 95%? de preferência entre 10 e 75%· a

Os adjuvantes e excipientes adequados par as formulações galénicas desejadas são, por exemplo, para além dos solventes, agentes formadores de geles, massas para supositórios, adjuvantes para comprimidos, agentes dispersan-tes, emulsionantes, agentes redutores da espuma, correctores do sabor, conservantes, agentes de dissolução ou corantes.

Os ingredientes activos podem ser adminis trados por via oral, parenteral ou rectal. - 13 -

Os compostos activos são misturados com os adjuvantes adequados, tais como excipientes, estabilizadores ou diluentes inertes, e transformados pelos métodos usuais nas formulações galénicas adequadas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas ou oleosas. Gomo excipientes inertes podem considerar-se por exemplo, goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em especial amido de milho. A preparação pode fazer-se sob a forma de granulado húmido ou de granulado seco. Gomo excipientes ou solventes oleosos podem considerar-se, por exemplo, óleos vegetais ou animais, tais como óleo de soja ou de fígado.

Para a administração subcutânea ou intravenosa, os compostos activos são incorporados em soluções, suspensões ou emulsões, se desejado com os adjuvantes adequados para o efeito, tais como agentes de dissolução emulsionan tes ou outros. Gomo solventes podem considerar-se, p.e. solução salina fisiológica ou alcoóis, por exemplo etanol, propa-nol, glicerina, e ainda soluções de açúcares tais como soluções de glucose ou de manitol, ou também uma mistura dos diferentes solventes citados.

Seguidamente, a presente invenção é ilustrada com base nalguns exemplos. EXEMPLO 1

Pirimidina-4,5-dic arboxil-di-(2-met oxi etil)-amida (fórmula I: R1 = GH2~GH2-OGH5); R2 « H) 14 - *

Suspender 1,7 S de ácido pirimidina-4,6-dicarboxílico em 20 ml de tolueno e juntar 2,5 g de doreto de tionilo e 0,2 ml de dietilformamida. Aquecer a mistura sob refluxo ate não se desenvolver mais gás (aprox. 5 horas). Destilar aprox. 5 ml de solvente, arrefecer a mistura a 0°-10°G e juntar 1,9 g de 2-metóxi-etil-amina e 2,8 ml de trietil-ami-na em 10 ml de tolueno. Aquecer lentamenire a solução até à temperatura ambiente, agitar durante 12 horas a essa temperatura e evaporar à secura. Retomar o resíduo com 50 ml de cloreto de metileno, extrair por 3 vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio, lavar a fase orgânica com água, secar com sulfato de magnésio e evaporar.

Recristalizar o composto sólido com éter diisopropílico. Rendimento: 2,1 g; p .f. : 85-86°0. EXEMPLO 2

Pirimidina-4,6-dicarboxil-dibenzilamida R2 = H) (fórmula I: R1 = QHg —;

Processo de preparação ver exemplo 1:

Tomas: 1.7 g de ácido pirimidina-4,6-dicarboxílico 2.7 g de benzilamina

Rendimento: 2,1 g; p.f.: 131-132°0 (com éter diisopropílico) EXEMPLO 3

Pirimidina-4,6-dicarboxil-dietilamida (fórmula I: R1 = OHg-CH^; R2 » Ξ) 15 -

>

Proeesso de preparação ver exemplo 1:

Tomas; 1,7 g de ácido pirimidina-4,6-dicarboxílico 1,6 g de cloridrat© de etil-amina

Rendimento: 1,1 g; p.f.: 185-186°C (eom éter de petróleo) EXEMPLO 4 4,6-Di-|(morfolin-l-il)-carbonil| -pirimidina/ \ (fórmula I: R3" = R2 * 0 )

Processo de preparação ver exemplo 1:

Tomas: 1,7 g de ácido pirimidina-4,6-dicarboxílico 2,2 g de morfolina

Rendimento: 2,4 g$ p.f.: 175°C (com éter diisopropílico) EXEMPLO 5

Pirimidina-4,6-dioarboxil-di“(3-metóxi-propil)-amida (fórmula I: R1 = (0H2)5-00H3; R2 = H)

Processo de preparação ver exemplo 1:

Tomas: 8,4 g de ácido pirimidina-4,6-dicarboxí1ico 11,2 g de 3-metoxi-propilamina

Rendimento: 8,5 g; p.f.: 164°0 (com éter diisopropílico) - 16 - EXEMPLO 6

Pi rimi dina-4,6-dic arboxi1-di-do de c ilamida (fórmula I: R1 =* R2 = H)

Processo de preparação ver exemplo 1:

Tomas: 0,8 g de ácido pirimidina-4,6-dicarboxílico 2,4 g de dodecil-amina

Rendimento} 2,2 g; p.f.} 78-79°0 (com éter diisopropílico) EXEMPLO 7 4,6-Di-j(l-metil-piperazin-4-il)-carbonilJ-pirimidina R2 =

(fórmula Is RJ / \ V_/

Processo de preparaçao ver exemplo 1:

Tomas: 0,8 g de ácido pirimidina-4,6-dicarbox£lico 1,3 g de 1-metil-piperazina

Rendimentos 1,1 g; p.f.s 162°0 (com éter de petróleo) EXEMPLO 8

Pirimidina-4,6-dicarboxil-di-(2-dietilamino-etil)-amida (fórmula I; R1 »(0H2)2-N(0^[5)2í R2 = H)

Processo de preparação ver exemplo 1:

Tomas s 0,8 g de ácido pirimidina-4,6-diearbox£lico 1,5 g de 2-dietilamina-etilamina

Rendimento: 0,9 g; p.f.: 72°G (com éter de petróleo) - 17 -

EXEMPLO 9

Pirimidina-4,6-dicarboxil-di-('2,2-dimetoxi-etil)-amida (fórmula I ί E1 = GH2-GH(OCH5)2; R2 = H)

Processo de preparação ver exemplo 1:

Tomas ϊ 0,8 g de ácido pirimidina-4,6-dicarbox£lico 1,3 g de aminoacetaldeido-dimetilacetal

Rendimento: 1,0 g; p.f.: 10V°0 (com éter de petróleo) EXEMPLO 10

Pirimidina-4,6-dic arboxil-di-anilida,1

(fórmula I: RJ

j R = H)

Processo de preparação ver exemplo 1:

Tomas: 0,8 g de ácido pirimidina-4,6-dicarbox£lico 1,2 g de anilina

Rendimento: 0,8 g; p.f.: 225°G. (com éter de petróleo) EXEMPLO 11

Pirimi dina-4,6-di carboxil-di-(2-metoxi-i sop ropil)-amida (fórmula I: R1 . OH(GE^OOH3)OH5; R2 = H)

Processo de preparação ver exemplo 1:

Tomas: 0,8 g de ácido pirimidina-4,6-dicarboxílico 1,1 g de 2-amino-l-metóxi-propano

Rendimento: 1,0 g; p.f.; 55°0 (com éter de petróleo) - 18 - 4

EXEMPLO 12

Pirimidina-4,6-dicarboxil-di-( 2-hi dr oxi -e t il) -ami da (fórmula I: E1 = OH2-OH2-OH; R2 = H)

Dissolver 0,9 g de pirimidina-4,6-dicarbo-xil-di-(2-metóxi-etil)-amida do exemplo 1 à temperatura ambien te, em 5 ml de cloreto de metileno, arrefecer a ~78°C, e adicionar gota a gota durante 1 hora, 18 ml de tribrometo de bromo (solução II êm dicloro-metano). Deixar voltar à temperatura ambiente e agitar durante 3 horas. Depois vazar a mistura sobre 120 ml de solução de bicarbonato de sódio e extrair 3 vezes com acetato de etilo. Secar as fases orgânicas reunidas com sulfato de magnésio e evaporar. Oromatografar o composto bruto sobre silicagel.

Rendimento: 0,8 g; p.f.: 62°G. EXEMPLO 13

Pirimidina-4,6-dicarboxil-di-(3-hidroxipropil)-amida (fórmula I: R1 =(CH2)3-0H; R2 - H) 0 composto ê preparado em analogia com o exemplo 12, a partir de pirimidina-4,6-dicarboxil-di-(3_met0_ xipropil)-amida (exemplo 5). EXEMPLO 14 P i rimidina-4,6-dicarboxil-dihidrazida (fórmula I: R1 = -EH2; R2 = H) - 19 -

Dissolver 2 g de pirimidina-4,6-dicarboxi-lato de dimetilo (preparado de acordo com H. Yamada, Heterocy-cles, 13, 235 (1979))» à temperatura ambiente, em 75 ml.de metanol. Juntar-se 1,1 g de hidrato de hidrazina, Forma-se um precipitado amarelo, que é agitado 3 horas e depois filtrado por aspiração.

Rendimento: 1,9 g; p.f·: EXEMPLO 15

Pi rimi dina-4,6-dic arb oxil-di-acetohi draz ida (fórmula I: R1 - -NH-0(0)-0H3; R2 = H)

Suspender 0,4 g de pirimidina-4,6-dicarbo-xi-dihidrazida do exemplo 14 em 25 ml de dicloro-metano, à temperatura ambiente. Juntar 0,2 g de 4-dimetilamino-piridina e 0,4 g de anidrido acético e agitar durante 12 horas à temperatura ambiente. Evaporar à secura, retomar com acetato de eti-lo:ciclohexano 4:1, filtrar por aspiração e secar.

Rendimento: 0,33 g; p .f.: EXEMPLO 16

Eficácia Farmacológica

Para comprovar a inibição efectiva da pro-lina e lisina-hidroxilase pelos compostos a que se refere a presente invenção, foram determinadas as concentrações de hi-droxi-prolina no fígado e de proeolagénio-XII-peptídeo e de bilirrubina no soro de a) ratos não tratados (controle) b) .ratos, aos quais foi administrado tetracloreto de carbono (controle com COl^) - 20 ί

c) ratos, aos quais foi primeiro administrado tetracloreto de carbono e depois um dos compostos a que se refere a presente invenção *

Este método de ensaio é descrito por Rouil ler, 0., Experimental toxic ináury of the liver; in The Liver, C. Rouiller, Vol.2., pág. 335-4-76, New York, Academic Press, 1964. 0 grau de eficácia dos compostos a que se refere a presente invenção foi determinado como inibição percentual da sintese de hidroxiprolina hepática, procolagénio--III-peptxdeo e bilirrubina após administração oral, em comparação com os animais de controle, aos quais apenas foi administrado tetracloreto de carbono (controle do 001^). Os resultados são apresentados na Tabela 1.

Tabela 1: Efeito da inibidores da prolil--hidroxilase sobre a fibrose hepática induzida no rato por CCl^, 8 semanas de tratamento

Oomposto Dose N Bilirrubina13 PIIPC Ηγρα mg/kg pM ng/ml pg/ml Controle 20 1.9 11 0.056 GCl^ 56 4.5 32 0.228 Aumentoe 36 2.6 21 0.172 Exemplo 3 . 50 17 2.8 26 0.200 Aumentoe 0.9 15 0.144 Redução·*" 65 28 16 % Média® (36 + 15·%) Exemplo 2 50 16 2.8 26 0.192 Aumentoe 0.9 28 0.136 u f Redução 65 28 21 % Média® (38 + 14 %) - 21

Claims

a: dose oral diária b: bilirrubina sérica (total) oí prooolagénio-III^N-peptídeo no soro d: taxa de hidroxi-prolina no fígado e: aumento (absoluto) relativamente ao controle f: redução percentual relativamente ao controle do COl^ g: teor total de bilirrubina, PIIIP e Hyp, desvio em % REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para preparação de compostos da fórmula geral I

na qual R^ representa alquilo com C1-C12, alcenilo com C2-C12 ou al-cinilo com C2-C12, que podem ser não substtituídos, ou mono substituídos no caso de alquilo com C2-C12, ou várias vezes substituídos no caso de alcenilo com 02-Cl^ ou alci-nilo com C2-C12 com halogénio, hidróxi, ciano, amino, car-boxilo, alcóxi, alcóxi-carbonilo, alquil-carbonilóxi, al-quil-amino ou dialquil-amino, podendo os radicais alquilo - 22 - ter 1-4 átomos de carbono, ou com indolilo ou fenilo que pode ser não substtituído ou substituído 1, 2 ou 3 vezes com halogénio, nitro, alquilo com 01-04 ao alcóxi com 01-04, podendo emcaso de substtituição múltipla, os substituíntes ser diferentes entre si; ou R^ representa ciclo-alquilo com 05-07 saturado, que pode eventualmente ser benzo-anelado; ou R^ representa arilo ou hetero-arilo, que pode ser não substituído ou substituído 1, 2 ou 3 vezes com halogénio, nitro, ciano, alquilo com 01-04 ou alcóxi com 01-04, podendo em caso de substituição múltipla os substituintes ser diferentes entre si; 1 2 ou R representa, se R representar H, amino que pode ser não substituído ou mono ou dissubstituido com alquilo com 01-04, fenilo ou alquil-carbonilo tendo o radical alquilo 01-03; e p IPX R representa hidrogénio ou R , podendo R e R ser idênticos ou diferentes, 1 2 ou na qual os radicais B e R representam em conjunto com o átomo de azoto tua radical com a fórmula

-I x \ / na qual n representa 1 a 3, e Σ representa 0, S, 0H2 ou N~bP , em que 2 R representa hidrogénio, fenilo, ou alquilo com 01-06, al-cenilo com 02-06 ou alcinilo com 02-06, sendo estes radi- - 23 -

cais fenilo, alquilo, alcenilo e alcinilo não substituídos ou uma ou mais vezes substituídos com: fenilo, que por sua vez ê não substituído ou uma ou mais vezes substituído com um ou mais substituintes seleecionados entre: haloglnio, nitro, eiano, earbéxi, hidráxi, metilo, etilo, metóxi, etóxi e trifluor-metilo; ou e5£ que Zl R representa H ou alquilo com 01-03* ou 000R^, em que R^ representa H ou alquilo com 01-03, ou 00R(R6)2 ou 00NHR6, èm que R representa H ou alquilo com 01-03* ou em que (βΡ)2 representa uma cadeia alquileno com 04-06, em que nenhum ou um grupo 0Ho, que não se encontra directamente ao lado do átomo de azoto, ó substituído por 0, S ou E-R ; ou na qual B? representa alcóxi-carbonilo tendo 0 radical alcóxi 01-04, ou ciclo-alquilo com 03-07* bem como dos seus sais fisiologicamente toleráveis, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula II 0 II 0 - Y

24 -

E1-SG- com um composto das fórmulas gerais III, IV ou V R R -Sg (III) H-N (IV) H-lT^ (V) \ R2 N\ R2 ^\R2-Sg 1 p nas quais R 0 R têm as definições indicadas para a fórmula geral I, e I representa halogênio·, hidróxi ou alcóxi com 01-04 ou forma em conjunto com o grupo carbonilo, um éster activo ou um anidrido misto, e Sg representa um grupo de protecção, e em seguida se eliminar no composto da fóímula geral I os grupos de protecção eventualmente presentes, e se transformarem os compostos assim obtidos eventualmente nos seus sais fi-siologicamente toleráveis. - 2ã - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da fótmula I, na qual 1 * R representa alquilo com 01-012, que pode ser nao substituído, ou monosubstituido, ou tambêi. várias vezes substituídos no caso de alquilo com 02-012, com f enilo , hidróxi, alcóxi, amino , alcóxi-carbonilo , alquil-amino ou dialquil-amino, podendo os radicais alquilo ter 1-3 átomos de carbono, ou R*1 representa fenilo que pode não substituído ou uma vez substituído com halogênio, nitro, ciano, metilo ou mêtoxi, 1 2 ou R representa, se R representar H, amino que pode ser não substituído ou monossubstituido com alquilo com Cl-03 , fenilo ou alquil-carbonilo tendo o radical alquilo Cl-03; e 2 , R representa hidrogénio 1 2 ou na qual os radicais R e R representam em conjunto com o átomo de azoto um radical com a fórmula - 25 - X /“Λ \_/ na qual I representa 0, CB^ ou N-R^, em que Ή? representa hidrogénio, ou alquilo com 01-03» bem como os seus sais fisiologicamente toleráreis-. - 3fi Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem compostos da fórmula I, na qual 1 R representa alquilo com 01-012, que pode ser não substitui do, ou monossubstituido, ou também várias vezes substitu-dos no caso de alquilo com 02-012, com fenilo, hidróxi, alcóxi, alcôxi-carbonilo, ou dialquil--amino, podendo os radicais alquilo ter 1-3 átomos de carbono, ou R1 representa fenilo, 1 2 ou R representa, se R representar H, amino que pode ser nao substituído ou monossubstituído com metil-carbonilo; o R representa hidrogénio 1 2 ou na qual os radicais R e R representam em conjunto com o átomo de azoto um radical com a férmula

na qual X representa 0, CH2 ou H-R^ em que - 26 - 7. ír representa hidrogénio ou metilo, bem eomo os seus sais fisiologicamente toleráveis. - 4S - Processo para preparação de composições farmacêuticas para influenciar o metabolismo do colagénio e de substâncias semelhantes ao colagénio, ou a biossíntese de OIçl, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto da férmula geral I e/ou pirimidina-4,6-dicarboxi--diamida quando preparado de acordo com as reivindicações anteriores , em conjunto com os adjuvantes farmacêuticos usuais. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 21 de Setembro de 1989? sob o m. P 39 31 432.4. Lisboa, 20 de Setembro de 1990. 0 AGEM ©FlCIâli BA MOPBIEBABE INBUSTJMAL·

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