PT2238110E - Derivados de 5,6-bisaril-2-piridina-carboxamida, sua preparação e sua aplicação em terapia como antagonistas dos receptores da urotensina ii - Google Patents

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Jean-Michel Altenburger
Valerie Fossey
Daniel Galtier
Frederic Petit
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Sanofi Sa
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Description

DESCRIÇÃO
"DERIVADOS DE 5,6—BISARIL—2—PIRIDINA—CARBOXAMIDA, SUA PREPARAÇÃO E SUA APLICAÇÃO EM TERAPIA COMO ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA UROTENSINA II" A presente invenção tem como objectivo 5,6-bisaril-2-piridina-carboxamidas, a sua preparação e a sua aplicação em terapia como antagonistas dos receptores da Urotensina II. A Urotensina II é um péptido cíclico constituído por 11 aminoácidos e considerado como sendo um dos agentes vasoconstritores mais potentes conhecidos até à data (Ames et al., 1999, Nature 401, 282-286). A sua actividade biológica é mediada pela activação de um receptor com 7 domínios transmembranares ligados às proteínas G, o GPR14, renomeado UT (Receptor da Urotensina II) pela International Union of Basic and Clinicai Pharmacology (IUPHAR). A activação do receptor da Urotensina II produz uma mobilização do cálcio intracelular. A Urotensina II e o seu receptor são fortemente expressos ao nível cardiovascular, mas também ao nível renal, cerebral e no sistema endócrino (Richards e Charles, 2004, Peptídes 25, 1795-1802). Em vasos isolados, a Urotensina II humana provoca uma vasoconstrição cuja intensidade varia em função do território e das espécies relacionadas (Douglas et al., 2000, Br. J Phamacol. 131, 1262-1274) . A administração da Urotensina II a um primata anestesiado induz um aumento das resistências vasculares periféricas e uma degradação da contractilidade e do ritmo cardíaco, podendo em doses fortes levar a um colapso 1 cardiovascular e em definitivo à morte do animal (Ames et al., 1999, 401, 282-286 Nature). Além disso a Urotensina II estimula a proliferação das células musculares lisas vasculares e actua em sinergia com a actividade mitogénica da serotonina e das LDL (Low Density Lipoproteins) oxidadas (Watanabe et ai., 2001, Circulação 104; 16-18). A Urotensina II induz uma hipertrofia celular e um aumento da sintese da matriz extracelular em cardiomiócitos em cultura, (Tzanidis A. et al. , 2003, Circ. Res. 93, 246-253).
As concentrações plasmáticas e urinárias da Urotensina II foram descritas como aumentadas num determinado número da patologias cardiovasculares, renais e metabólicas no homem. Estas patologias incluem hipertensão arterial, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, diabetes e a cirrose hepática (Richards e Charles, 2004, Peptides 25, 1795-1802; Doggrell, 2004, Expert Opin Investig Drugs 13, 479-487).
Foram igualmente descritos efeitos centrais da Urotensina II (Matsumoto Y., et al., Neurosci. Lett. , 2004, 358, 99).
Finalmente, foi mostrado que algumas linhas de células tumorais sobre-expressam o receptor da Urotensina II (Takahashi K., et ai., Peptides, 2003, 24, 301).
Os antagonistas dos receptores da Urotensina II podem ser úteis para o tratamento da insuficiência cardíaca congestiva, isquemia cardíaca, enfarte do miocárdio, hipertrofia e fibrose cardíaca, doenças coronárias e aterosclerose, hipertensão arterial sistémica e pulmonar, hipertensão portal e fibrose hepática, restenose pós-angioplastia, insuficiências renais agudas e crónicas de origem diabética e/ou hipertensora, 2 diabetes, inflamação vascular e aneurismas. Além disso os antagonistas dos receptores da Urotensina II podem ser úteis para o tratamento dos distúrbios do sistema nervoso central, incluindo doenças neurodegenerativas, acidentes vasculares cerebrais, stress, ansiedade, agressividade, depressão, esquizofrenia mas também vómitos e doenças do sono. Finalmente, os antagonistas dos receptores da Urotensina II podem ser igualmente úteis para o tratamento de determinados cancros.
Os compostos de acordo com a presente invenção correspondem à fórmula (I):
O) em que: X e Y representam independentemente um do outro um átomo de azoto ou uma cadeia -CR4-, ou R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ou alcoxilo(C1-C4) ; A representa um grupo arilo ou heteroarilo, estando os referidos grupos arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5), alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo 3 alcoxilo(C1-C4), halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, grupo nitrilo; W representa um átomo de halogéneo ou um grupo halogenoalquilo; Z representa um grupo alquileno(C1-C4) eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo e grupos alquilo(C1-C4), hidroxilo e alcoxilo(C1-C4); B representa um grupo -NR4R5, ou R4 e R5 representam independentemente um do outro um grupo alquilo(C1-C4); RI e R2 representam: • RI representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo(C1-C4), • ou RI e R2 formam em conjunto, com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados, um sistema mono ou policíclico seleccionado de: um grupo cicloalquilo(C3-C8), um grupo bicíclico com uma ponte ou um grupo tetracíclico com uma ponte, podendo o referido sistema estar substituído com um ou mais grupos hidroxilo; R3 representa: • um grupo C(0)R5 com R5 representando um grupo alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo(C1-C4) ou um grupo NR6R7 com R6 e R7 representando independentemente um do outro átomo de hidrogénio, grupo alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5), alquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquilo, 4 um grupo CH2XR8 com : X representando um átomo de oxigénio e R8 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4), ou X representando um grupo NH e R8 representando um grupo alquil(C1-C4)carbonilo, alquil(C1-C4)carboxilo ou alquil(C1-C4)sulfonilo, • um grupo nitrilo (CN); p representa um número inteiro igual a 0 ou 1.
Os compostos de fórmula (I) podem compreender um ou mais átomos de carbono assimétricos. Estes podem existir consequentemente sob a forma de enantiómeros ou de diastereoisómeros. Estes enantiómeros, diastereoisómeros, assim como as suas misturas, incluindo as misturas racémicas, fazem parte da invenção.
Os compostos de fórmula (I) podem existir no estado de bases ou salificados com ácidos ou bases, nomeadamente ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis. Esses sais de adição fazem parte da invenção.
Esses sais são vantajosamente preparados com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, mas sais de outros ácidos úteis, por exemplo, para a purificação ou o isolamento de compostos de fórmula (I), fazem igualmente parte da invenção. 5
Os compostos de fórmula (I) podem existir igualmente sob a forma de hidratos ou de solvatos, nomeadamente sob a forma de associações ou de combinações com uma ou mais moléculas de água ou de solvente. Esses hidratos e solvatos fazem igualmente parte da invenção.
De entre os compostos descritos na presente invenção, pode-se referir um primeiro grupo de compostos correspondentes à fórmula (I) na qual: X e Y representam independentemente um do outro um átomo de azoto ou uma cadeia -CR4-, ou R4 representa um átomo de hidrogénio; A representa um grupo arilo ou heteroarilo, estando os referidos grupos arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5), alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo(C1-C4), halogenoalquilo, halogenoalcoxilo; W representa um átomo de halogéneo; Z representa um grupo alquileno(C1-C4); B representa um grupo -NR4R5, ou R4 e R5 representam independentemente um do outro um grupo alquilo(C1-C4), RI e R2 representam: • RI representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo(C1-C4), 6 • ou RI e R2 formam em conjunto, com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados, um sistema mono ou policíclico seleccionado de: grupo cicloalquilo(C3-C8) ou grupo tetracíclico com uma ponte, podendo o referido sistema estar substituído com um ou mais grupos hidroxilo; R3 representa: • um grupo C(0)R5 com R5 representando um grupo alcoxilo(Cl- C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo(C1-C4) ou um grupo NR6R7 com R6 e R7 representando independentemente um do outro átomo de hidrogénio, grupo alquilo(C1-C4) , cicloalquilo(C3-C5) , alquil(Cl- C4)sulfonilo, halogenoalquilo, • um grupo CH2XR8 com X representando um átomo de oxigénio e R8 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4), • um grupo nitrilo (CN); p representa um número inteiro igual a 0 ou 1.
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um segundo grupo de compostos que é definido como se segue: X e Y representam independentemente um do outro um átomo de azoto ou uma cadeia -CR4-, ou R4 representa um átomo de hidrogénio; 7 e/ou A representa um grupo arilo ou heteroarilo, estando os referidos grupos arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5), alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo(C1-C4), halogenoalquilo, halogenoalcoxilo; e/ou W representa um átomo de halogéneo; e/ou Z representa um grupo alquileno(C1-C4); e/ou B representa um grupo -NR4R5, ou R4 e R5 representam independentemente um do outro um grupo alquilo(C1-C4), e/ou RI e R2 representam: • RI representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo(C1-C4) , • RI e R2 formam em conjunto, com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados, um sistema mono ou 8 policíclico seleccionado de: grupo cicloalquilo(C3-C8) ou grupo tetracíclico com uma ponte, podendo o referido sistema estar substituído com um ou mais grupos hidroxilo; e/ou R3 representa: • um grupo C(0)R5 com R5 representando um grupo alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo (C1-C4) ou um grupo NR6R7 com R6 e R7 representando independentemente um do outro átomo de hidrogénio, grupo alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5) , alquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquilo, • ou um grupo -CH2XR8 com X representando um átomo de oxigénio e R8 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4), e/ou p representa um número inteiro igual a 0 ou 1.
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um terceiro grupo de compostos que é definido como se segue: X e Y representam independentemente um do outro um átomo de azoto ou uma cadeia -CR4-, ou R4 representa um átomo de hidrogénio ; 9 e/ou A representa um grupo arilo ou heteroarilo, estando os referidos grupos arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5), alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo(C1-C4), halogenoalquilo, halogenoalcoxilo; e/ou W representa um átomo de halogéneo; e/ou Z representa um grupo alquileno(C1-C4); e/ou B representa um grupo -NR4R5, ou R4 e R5 representam independentemente um do outro um grupo alquilo(C1-C4), e/ou RI e R2 representam: • RI representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo(C1-C4), • ou RI e R2 formam em conjunto, com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados, um sistema mono ou 10 policíclico seleccionado de: grupo cicloalquilo(C3-C8) ou grupo tetracíclico com uma ponte, podendo o referido sistema estar substituído com um ou mais grupos hidroxilo; e/ou R3 representa: • um grupo C(0)R5 com R5 representando um grupo alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo (C1-C4) ou um grupo NR6R7 com R6 e R7 representando independentemente um do outro átomo de hidrogénio, grupo alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5), alquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquilo, • ou um grupo CH2XR8 com X representando um átomo de oxigénio e R8 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4), • ou um grupo nitrilo (CN); e/ou p representa um número inteiro igual a 0 ou 1.
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um quarto grupo de compostos em que X e Y representam independentemente um do outro um átomo de azoto ou uma cadeia -CR4-, ou R4 representa um átomo de hidrogénio. 11
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um quinto grupo de compostos em que A representa um grupo arilo ou heteroarilo, estando os referidos grupos arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5), alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo(C1-C4), halogenoalquilo, halogenoalcoxilo.
Os grupos arilo e heteroarilo do quinto grupo podem ser seleccionados de entre um grupo fenilo, piperonilo, piridinilo ou pirazolilo eventualmente ligado por um átomo de azoto ao núcleo central contendo X e Y.
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um sexto grupo de compostos em que W representa um átomo de halogéneo.
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um sétimo grupo de compostos em que Z representa um grupo alquileno(C1-C4).
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um oitavo grupo de compostos em que B representa um grupo -NR4R5, ou R4 e R5 representam independentemente um do outro um grupo alquilo(C1-C4).
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um nono grupo de compostos em que RI representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo(C1-C4). 12
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um décimo grupo de compostos em que Rl e R2 formam em conjunto, com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados, um sistema mono ou policiclico seleccionado de: grupo cicloalquilo(C3-C8) ou grupo tetraciclico com uma ponte, podendo o referido sistema estar substituído com um ou mais grupos hidroxilo. 0 referido tetraciclico grupo com uma ponte do décimo grupo pode ser um grupo adamantilo.
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um décimo primeiro grupo de compostos em que R3 representa um grupo C(0)R5 com R5 representando um grupo alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo (C1-C4) ou um grupo NR6R7 com R6 e R7 representando independentemente um do outro átomo de hidrogénio, grupo alquilo(C1-C4) , cicloalquilo(C3-C5) , alquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquilo.
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um décimo segundo grupo de compostos em que R3 representa um grupo -CH2XR8 com X representando um átomo de oxigénio e R8 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) .
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um décimo terceiro grupo de compostos em que p representa um número inteiro igual a 0. 13
De entre os compostos de fórmula (I) objecto da invenção, pode-se referir um décimo quarto grupo de compostos em que p representa um número inteiro igual a 1.
Todos os grupos ou sub-grupos podem ser utilizados independentemente um do outro em combinação para obter compostos de acordo com a invenção.
De entre as combinações de grupos correspondentes a compostos objecto da invenção, pode-se referir uma primeira combinação correspondente a compostos em que: X representa um átomo de azoto e Y representa um átomo de azoto ou uma cadeia -CR4-, ou R4 representa um átomo de hidrogénio; A representa um grupo arilo estando eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5) , alcoxilo(C1-C4), halogenoalcoxilo ou representa um grupo heteroarilo estando eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, alquilo(C1-C4); W representa um átomo de halogéneo, Z representa um grupo alquileno(C1-C4); B representa um grupo -NR4R5, ou R4 e R5 representam independentemente um do outro um grupo alquilo(C1-C4), RI e R2 representam: 14 • RI representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo(C1-C4), • RI e R2 formam em conjunto, com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados, um grupo cicloalquilo(C3-C8) eventualmente susbtituido por um ou mais grupos hidroxilo ou um grupo adamantilo; R3 representa: • um grupo C(0)R5 com R5 representando um grupo alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo(C1-C4) ou um grupo NR6R7 com R6 representando um átomo de hidrogénio e R7 representando um grupo alquilo(Cl-C4), cicloalquilo(C3-C5), alquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquilo, • ou um grupo CH2XR8 com X representando um átomo de oxigénio e R8 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4); p representa um número inteiro igual a 0 ou 1.
De entre as combinações de grupos correspondentes a compostos objecto da invenção, pode-se referir uma segunda combinação correspondente a compostos em que: X representa um átomo de azoto e Y representa um átomo de azoto ou uma cadeia -CR4-, ou R4 representa um átomo de hidrogénio; 15 A representa um grupo arilo eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo alquilo(C1-C4) ou um grupo alcoxilo(C1-C4) ou representa um grupo heteroarilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo ou um ou mais grupos alquilo(C1-C4) , W representa um átomo de halogéneo, Z representa um grupo alquileno(C1-C4); B representa um grupo -NR4R5, ou R4 e R5 representam independentemente um do outro um grupo alquilo(C1-C4), RI e R2 representam: • RI representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo(C1-C4), • ou RI e R2 formam em conjunto, com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados, um grupo cicloalquilo(C3-C8) ou um grupo adamantilo; R3 representa: • um grupo C(0)R5 com R5 representando um grupo alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo(C1-C4) ou um grupo NR6R7 com R6 representando um átomo de hidrogénio e R7 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) , cicloalquilo(C3-C5), alquil(C1-C4)sulfonilo, 16 • ou um grupo -CH2XR8 com X representando um átomo de oxigénio e R8 representando um átomo de hidrogénio; p representa um número inteiro igual a 0 ou 1.
De entre as combinações de grupos correspondentes a compostos objecto da invenção, pode-se referir uma terceira combinação correspondente a compostos em que: X representa um átomo de azoto e Y representa uma cadeia -CR4-, ou R4 representa um átomo de hidrogénio; A representa um grupo arilo estando eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, alquilo(C1-C4), alcoxilo(C1-C4) ou representa um grupo heteroarilo eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogéneo; W representa um átomo de halogéneo, Z representa um grupo alquileno(C1-C4); B representa um grupo -NR4R5, ou R4 e R5 representam independentemente um do outro um grupo alquilo(C1-C4) , RI e R2 representam: • RI representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo(C1-C4), tendo o átomo de carbono que contém RI e R2 configuração absoluta (S), 17 • ou RI e R2 formam em conjunto, com o átomo de carbono o qual estes estão ligados, um grupo cicloalquilo(C3-C8) ; R3 representa: • um grupo C(0)R5 com R5 representando um grupo alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo(C1-C4) ou um grupo NR6R7 com R6 representando um átomo de hidrogénio e R7 representando um átomo de hidrogénio, grupo alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5), alquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquilo, • ou um grupo -CH2XR8 com X representando um átomo de oxigénio e R8 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4); p representa um número inteiro igual a 1.
Dentro do âmbito da presente invenção e a menos que indicado de outra forma, entende-se por : átomo de halogéneo: um átomo de iodo ou bromo, cloro, flúor; grupo alquilo: um grupo alifático saturado linear, compreendendo de 1 a 5 átomos de carbono ou quando a cadeia alquilo compreende pelo menos três átomos de carbono podendo ser linear, ramificada ou parcialmente ciclizada. A título de exemplos, podem-se referir os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, metileno-ciclopropilo; 18 grupo alquileno: um grupo alquilo tal como definido acima, que é divalente. A título de exemplo, pode-se referir um grupo metileno, propileno, butileno, etileno (-CH2-CH2-), ou -metilpropileno; grupo cicloalquilo: um grupo cíclico saturado, compreendendo de 3 a 8 átomos de carbono e que é cíclico. A título de exemplos, podem-se referir os grupos ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo; grupo policíclico com uma ponte: sistema policíclico compreendendo dois a quatro anéis saturados com 7 a 10 átomos de carbono cujos carbonos adjacentes estão ligados entre si e pertencem simultaneamente a pelo menos dois anéis, por exemplo um grupo bicíclico com uma ponte ou um grupo tetracíclico com uma ponte tal como o grupo adamantilo; grupo arilo: um grupo aromático monocíclico compreendendo 5 ou 6 átomos de carbono, por exemplo um grupo fenilo, podendo este anel estar fundido com um grupo heterocíclico saturado parcialmente compreendendo 5 ou 6 átomos incluindo um ou dois heteroátomos, tal como um átomo de oxigénio, por exemplo um grupo dioxolilo para formar um grupo piperonilo; grupo heteroarilo: um grupo aromático cíclico compreendendo 5 ou 6 átomos do qual um ou mais heteroátomos, tal como um átomo de azoto. A título de exemplo de grupos heteroarilo, pode-se referir um grupo piridinilo, pirazolilo; 19 grupo cicloalquileno: um grupo cicloalquilo tal como definido acima que é divalente; grupo halogenoalquilo: um grupo alquilo tal como definido acima, em que um ou mais substituídos com um átomo exemplo, pode-se referir difluorometilo; grupo halogenoalcoxilo: -O-halogenoalquilo em que o como definido acima. A título grupo -O-CHF2; átomos de hidrogénio foram de halogéneo. A título de o grupo trifluorometilo, um grupo de fórmula grupo halogenoalquilo é tal de exemplo, pode-se referir o grupo alcoxilo: um grupo de fórmula -O-alquilo ou o grupo alquilo é tal como anteriormente definido.
De entre os compostos objecto da invenção, pode-se nomeadamente referir os compostos seguintes: 1. l-{ [(3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 2. 1—({[ 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 3. 1—({ [ 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(5-hidroxi-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 20 4. 1— ({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 5. 1 — { [(3-cloro-2'-{4-cloro-3-[3- (dimetilamino) propoxi ] f enil} - 5 metil-2,3'-bipiridin-6,-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 6 . l-{[(6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-[5-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 7. 1—({ [ 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(5-ciclopropil-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 8. 1—({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(5-isopropoxi-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 9. 1—({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-cloro 5-propoxifenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 10. 1—({ [ 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(5-etoxi-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 11. 1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(6-metil-1,3-benzodioxol-5-il)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 21 12 . 1—{[(3-cloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-fluoro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 13. l-{[(2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-3,5-dimetil-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 14. 1—({ [ 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(3-hidroxi-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 15. l-{[(2-{4-cloro-3-[3 - (dimeti lamino )propoxi]fenil}2'' -metil-3,3'-bipiridin-6-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 16. l-{[(6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-[5-(difluorometoxi)-2-metilfenil]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 17. l-{[(6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-[2-(difluorometil)-5-metilfenil]piridin-2-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 18. 1—({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 19. 1—({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(3,5-dietil-lH-pirazol-l-il)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 22 20 . l-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2,4-dimetilfenil)pirazin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 21. 1—({[ 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-cloro-5-etoxifenil)pirazin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 22. (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-cloro-5-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4-metilpentanoato de metilo; 23. (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2,4-dimetilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo; 24. (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-cloro-5-etoxifenil)pirazin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo; 25. (3S)-3-{[(3-cloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-5-fluoro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]amino]-4,4-dimetilpentanoato de metilo; 26. 2-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]carbonil}amino)adamantano-2-carboxilato de metilo; 27. (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de 2-metoxietilo; 23 28 . (35)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2- metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo; 29. (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de etilo; 30. (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo; 31. (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo; 32. N— [(1S)—1—(2-amino-2-oxoetil)-2,2-dimetilpropil]-6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida; 33. 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N-{(15)-2,2-dimetil-1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]propil}-5-(2- metilfenil)piridina-2-carboxamida 34. 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N-[(15)-2,2-dimetil-1-{2-[(metilsulfonil)amino]-2-oxoetilJpropil]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida; 35. 6-{4-cloro-3-[3 - (dimeti lamino) propoxi] f enil} - JV- [ (15) — 1 — { 2 — [(1,1,1-trifluoroetil)amino]-2-oxoetil}-2,2-dimetilpropil]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida; 24 36. 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N-[ (IS) -1- { 2-[ciclopropil(metil)amino]-2-oxoetil}-2,2-dimetilpropil]-5-(2- metilfenil)piridina-2-carboxamida; 37. 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N-[ (IS) -1- (2-hidroxietil)-2,2-dimetilpropil]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida; 38. 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N- [ (IS) -1- ( 2-metoxietil)-2,2-dimetilpropil]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida; 39. 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N-[(2S)-1-ciano-3,3-dimetilbutan-2-il]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida; 40. cis-1-{[(3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]amino}-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo; 41. cis-1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5- (2,4-dimetilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo; 42. cis-1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo; 43. cis-1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(5-etoxi-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo; 25 44. cis-1-{[(3-cloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-5-meti1-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]amino}-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo.
Deve ser referido que os compostos acima foram denominados de acordo com a nomenclatura IUPAC utilizando o software ACD/Name, verão 10.0, Advanced Chemistry Development, Inc: Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, 2006.
No que se segue, entende-se por grupo protector (GP) um grupo que permite, por um lado, proteger uma função reactiva, tais como um hidroxilo ou uma amina, durante uma sintese e, por outro lado, regenerar a função reactiva intacta no final da sintese. Em "Protective Groups in Organic Synthesis", Green et al., 3a Edição (John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque) são proporcionados exemplos de grupos protectores, assim como de métodos de protecção e desprotecção.
Entende-se por grupo abandonante (T) , no que segue, um grupo podendo ser facilmente quebrado a partir de uma molécula pela quebra de uma ligação heterolítica, com a saida de um par de electrões. Este grupo pode ser deste modo substituído facilmente por outro grupo, por exemplo, durante uma reacção de substituição nucleofílica ou durante uma reacção de ligação organometálica. Esses grupos abandonantes são, por exemplo, halogéneos ou um grupo hidroxilo activado, tais como mesilo, tosilo, triflato, acetilo, etc. Em "Advances in Organic Chemistry", J. March, 3a Edição, Wiley Interscience, p. 310-316 são proporcionados exemplos de grupos abandonantes assim como referências para a sua preparação. 26
De acordo com a invenção, podem-se preparar os compostos de fórmula (I) de acordo com o processo que se segue, ilustrado no esquema de síntese N° 1. A ligação peptídica realizada entre o ácido (II) e as aminas de fórmula (III) na presença de um agente de ligação, tais como tetrafluoroborato de N-{(lH-benzotriazol-l-iloxi) (dimetilamino)metilideno}-N-metilmetanamínio (TBTU) ou cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil-N'-etilcarbodiimida (EDC.HC1) com ou sem N-hidroxissuccinimida (HONSu) e de uma base orgânica tal como N, N-diisopropiletilamina (DIEA) e num solvente polar aprótico, tais como acetonitrilo ou DMF, permite obter os compostos de fórmulas (I) de acordo com a invenção (etapa I). As aminas de fórmula (III) foram sintetizadas a partir de métodos conhecidos do especialista na técnica.
No caso em que R3 = C(0)R5 com R5 representando um grupo alcoxilo(C1-C4), pode-se igualmente saponificar os compostos de fórmula (I) utilizando uma base mineral forte tal como hidróxido de sódio numa mistura binária tal como água/metanol mantida à t.a. ou aquecendo em refluxo para originar, após acidificação, os ácidos de fórmula (IV) (etapa ii). 27
Esquema de síntese 1:
(ll) R1\/R2 R, (III) ^
DIEA / TBTU ou EDC.HCI / HONSu/DlEA ou EDC.HCI/DMAP (I)
De uma outra forma, podem-se preparar compostos de fórmula (Ia), que correspondem a compostos de fórmula (I) em que R3 = C(0)R5, de acordo com o processo que se segue e ilustrado no esquema de síntese N° 2: A reacção entre o ácido (IV) e álcool ou amina R5H na presença de cloreto de tionilo (SOCI2) ou de um agente de ligação peptídica, tais como TBTU ou o sistema EDC. HCl/HONSu, de uma base orgânica tal como DIEA e num solvente polar aprótico, tais como acetonitrilo ou DMF, 28 permite obter os compostos de fórmula (Ia) de acordo com a invenção (etapa i) .
Mais particularmente, os compostos de fórmula (Ib), que correspondem a compostos de fórmula (I) no qual R3 = -CH2XR8, sendo X um átomo de oxigénio e R8 um átomo de hidrogénio, podem ser preparados por redução do ácido (IV) utilizando um agente redutor tal como o complexo dimetilsulfureto de borano e num solvente aprótico tal como THF (etapa II).
Esquema de síntese 2:
(IV)
SOCI2 ou
RsH TBTU / DIEA ou <') EDC.HCI / HONSu / DIEA
29
Os compostos (II) e (IV) podem ser preparados de acordo com o processo que se segue, ilustrado no esquema 3.
Quando, no composto de partida de fórmula (XIII), X representa um átomo de azoto, Y representa um átomo de carbono (ou seja um grupo de fórmula -CR4- tal como definido em relação aos compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção) ou então X representa um átomo de carbono, Y representa um átomo de azoto ou ainda X e Y representam um átomo de azoto, então pode-se realizar numa etapa (i) uma reacção de ligação do tipo SUZUKI catalizada por um derivado de paládio (0) tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) [Pd(PPh3)4] ou paládio (II) tal como dicloreto de paládio [ 1,1'-bis(ciclopentadienildifenilfosfino)ferroceno] (II) [PdCl2 (dppf) ] entre o composto de fórmula (XIII) (em que Q = OH ou Br e T = átomo de halogéneo, tais como um átomo de iodo ou bromo) e um ácido borónico de fórmula (XI), em que GP representa um grupo benzilo eventualmente substituído com um ou mais grupos alcoxilo, na presença de uma base mineral fraca, tais como fosfato de potássio ou K2CO3 e num solvente polar aprótico, tais como N,N-dimetilformamida (DMF) ou 1,4-dioxano à temperatura de cerca de 95 °C. Esta reacção permite substituir regiosselectivamente a função T pelo núcleo fenoxilo (XI) para originar o composto (X). A função OH do composto (X) é de seguida transformada num grupo abandonante tal como trifluorometanossulfonato (OTf), na etapa (II), utilizando anidrido trifluorometanossulfónico na presença de uma base tal como trietilamina (TEA) e num solvente tal como diclorometano (DCM) para originar o composto de fórmula (IX). 30 0 grupo trifluorometanossulfonato deste modo obtido permite na etapa (iii), devido à sua reactividade, introduzir o núcleo A através de uma reacção de ligação organopaladiada do tipo: SUZUKI entre o composto (IX) e um ácido ou um éster borónico de fórmulas respectivas A-B(0H)2 ou
A—β na presença de uma quantidade catalítica de derivado de paládio tal como Pd(PPh3)4, na presença de uma base mineral fraca tal como fosfato de potássio e de um solvente polar aprótico tal como DMF, à temperatura de 90 °C; ou STILLE entre o composto (IX) e um derivado ariltributilestanhado ou heteroarilestanhado ASnBu3 na presença de uma quantidade catalítica de iodeto de cobre (Cul) e um derivado de paládio (II) tal como PdCl2 (dppf) e de um solvente polar aprótico tal como 1,4-dioxano à temperatura de 90 °C;
Obtém-se deste modo o composto (VIII).
Alternativamente, pode-se realizar uma inversão de reactividade realizando uma sequência de duas reacções: BORILAÇÃO/SUZUKI-MYAURA (respectivamente, etapas iv e v) a partir do derivado (IX) e de um halogeneto de arilo ou de heteroarilo A-T (T representa um átomo de halogéneo, tais como um átomo de iodo ou de bromo) . A reacção de SUZUKI-MYAURA é 31 realizada sobre o intermediário (XII) na presença de uma quantidade catalítica de um derivado de paládio (0) tal como Pd(PPh3)4, de uma base mineral fraca tal como carbonato de potássio e numa mistura binária de solventes tal como DME/água à temperatura de cerca de 80 °C. Além disso, a função dioxoborolanilo do derivado (XII) é obtida a partir do grupo trifluorometanossulfonilo de derivado (IX), por reacção com 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano na presença de uma quantidade catalítica de um derivado de paládio (II) tal como PdCl2 (dppf), de uma base fraca tal como acetato de potássio e num solvente apoiar tal como tolueno à temperatura de cerca de 110 °C.
Obtém-se deste modo o composto (VIII). A desprotecção da função fenol dos compostos de fórmula (VIII) por tribrometo de boro a -78 °C, ácido trifluoroacético (TFA) à t.a. ou cloreto de hidrogénio a 0 °C em DCM (etapa (VI)) origina o composto de fórmula (VII). A introdução do grupo Z-B na etapa (vii) pode ser realizada: por alquilação dos compostos (VII) com um derivado clorado Cl-Z-B na presença de uma base mineral fraca tal como carbonato de césio e num solvente polar aprótico tal como DMF a uma temperatura compreendida entre 80 e 100 °C, tal como 90 °C, - ou por reacção de MITSUNOBU entre o composto (VII) e um álcool de fórmula HO-Z-B na presença de trifenilfosfina, azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) e uma pequena 32 quantidade catalítica de base orgânica fraca tal como TEA a 0 °C num solvente aprótico tal como o tetra-hidrofurano (THF). 0 composto de fórmula (VI) é de seguida saponifiçado na etapa (viii), utilizando uma base mineral forte tal como hidróxido de potássio numa mistura água/metanol mantida à t.a. ou aquecida em refluxo, para originar, após acidificação com um ácido forte tal como o ácido clorídrico (HC1) 1 N, o composto (II).
Dentro da âmbito da presente invenção por t.a., entende-se uma temperatura compreendida entre 20 e 25 °C.
Uma reacção de ligação peptídica (etapa (ix)) entre o composto (II) e aminas de fórmula (V) na presença de um agente de ligação tal como carbonildiimidazole (TDCI), tetrafluoroborato de N-[(lH-benzotriazol-l-iloxi)(dimetilamino) metilideno]-N-metilmetanamínio (TBTU) ou o sistema EDC.HCl/HONSu e uma base orgânica tal como DIEA e num solvente polar aprótico, tais como DMF ou N-metilpirrolidinona (NMP) ou acetonitrilo à t.a. originou o composto de fórmula (IV). 33
Esquema 3
w
Cl-Z-B, Cs2C03 ou B-Z-OH, PPh, DIAD (vii) (vi) BBr, ou TFA ou HCI gaz (viii) 1) KOH ou LiOH 2) HCI aq.
34
Nos esquemas 1, 2 e 3, os compostos de partida e os reagentes, quando as suas formas de preparação não são descritas, estão disponíveis comercialmente ou estão descritos na literatura ou podem ser preparados de acordo com os métodos que aí são descritos ou que são conhecidos do Especialista na técnica. A invenção, de acordo com um outro dos seus aspectos, tem igualmente como objecto os compostos de fórmulas (II). Estes compostos são úteis como intermediários de síntese de compostos de fórmula (I) .
Os exemplos seguintes descrevem a preparação de alguns compostos de acordo com a invenção. Estes exemplos não são limitativos e apenas ilustram a presente invenção. Os números dos compostos de exemplificados remetem para os dados nas tabelas abaixo que ilustram as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns compostos de acordo com a invenção. São utilizadas as abreviaturas e as fórmulas empíricas seguintes:
AcOEt Acetato de etilo
AcOH Ácido acético BSA N, O-Bis(trimetilsilil)acetamida TDCI Carbonildiimidazole
Cul Iodeto de cobre 35
DCM DIBAL-H DIAD DIEA DMAP DME DMF DMSO EDC HC1 EtOH h min HC1 K2C03 KOAc KOH
Diclorometano
Hidreto de diisobutilalumínio
Azodicarboxilato de diisopropilo N,N-diisopropiletilamina 4-Dimetilaminopiridina
Dimetoxietano
Dimetilformamida
Dimetilsulfóxido
Cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil-N'-etil carbodiimida
Etanol
Hora(s) minutos(s) Ácido clorídrico
Carbonato de potássio
Acetato de potássio
Hidróxido de sódio 36 K3P04 Na2C03 Fosfato de potássio ou tetraoxofosfato de tripotássio Carbonato de sódio NH4CI Cloreto de amónio NaHC03 Hidrogenocarbonato de sódio Na2S04 Sulfato de sódio NMP N-metilpirrolidinona PdCl2 (dppf) Dicloreto de [Ι,Ι'-bis (ciclopentadienildifenilfosfino)ferroceno] paládio (II) Pd (PPh3) 4 Tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) Pd2(dBa)3 Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio (0) TBTU Tetrafluoroborato de N-[ (lH-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilideno]-N-metilmetanamínio. TEA Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético THF Tetra-hidrofurano K3P04 t.a. Temperatura ambiente. 37
Os espectros da massa são obtidos nas seguintes condições de ligação LC/MS: Coluna: Kromasil 50 x 2,1 mm 6,5 pm
Eluentes: A = CH3CN/TFA (1000/0,5) B = H2O/CH3CN/TFA (1000/30/0,5)
Gradientes t (mm) %A %B Caudal (mL/mm) 0 0 100 0,5 12 100 0 0,5 15 100 0 0,5
Designa-se o tempo da retenção por Tr.
Os espectros de ressonância magnética de protão (RMN de 1H) , tais como descritos abaixo, são registados a 400 MHz em DMSO-d6, utilizando o pico de DMSO-d5 como referência. Os deslocamentos químicos δ são expressos em partes por milhão (ppm). Os sinais observados são expressos deste modo: s = singuleto; d = dupleto; t = tripleto; m = maciço ou singuleto largo; H = protão.
Exemplo 1: Cloridrato de l-{[(3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil] amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo (composto N° 1) A síntese de 6-bromo-5-hidroxi-2-piridina carboxilato de metilo é realizada de acordo com um processo já descrito na literatura (J. Org. Chem., 1996, 4623-4633). 38 1.1 2-[(4-metoxibenzil)oxi1-1-cloro-4-iodobenzeno É agitada uma suspensão de 300 g (1179 mmoles) de 2-cloro-5-iodofenol, 184 g (1179 mmoles) de cloreto de 4-metoxibenzilo e 195,5 g (1415 mmoles) de K2CO3 anidro em 1,2 L de DMF anidro durante 5 h a 70 °C depois é levada à t.a. O meio de reacção é de seguida repartido em 3 L de uma mistura éter/água 2:1. A fase orgânica é lavada com 2 X 1 L de água, seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido é solidificado em pentano. Obtém-se deste modo 406 g de 2-[(4-metoxibenzil)oxi]-l-cloro-4-iodobenzeno sob a forma da pó bege.
Rendimento = 92% F(°C) = 12. 1.2 Ácido [3-[oxi(4-metoxibenzil)]-4-clorofenil]borónico
São adicionados gota a gota 220 mL (440 mmoles) de uma solução de iPrMgCl 2 N em THF a uma solução de 145 g (387 mmoles) de 2-[oxi(4-metoxibenzil)]-l-cloro-4-iodobenzeno em 1,2 L de THF anidro colocada sob árgon e agitada a -50 °C, mantendo a temperatura entre -40 e -50 °C. Permite-se o regresso da mistura de reacção a -10 °C e a agitação é mantida durante 1 h. Adicionam-se de seguida 94 mL (406 mmoles) de borato de triisopropilo depois permite-se lentamente o regresso da mistura de reacção a 0 °C. Após 2 h de agitação, a mistura é tratada com 500 mL de uma solução aquosa de HC1 5 N depois é extraída com éter (2 X 600 mL). A fase orgânica é lavada com 2 X 1 L de água, seca sobre Na2S04 depois é concentrada sob pressão reduzida. O 39 resíduo obtido é solidificado em 300 mL de pentano, é filtrado em sinterizado e lavado com 200 mL de pentano. Obtém-se deste modo 96 g de ácido [3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4- clorofenil]borónico sob a forma de um sólido branco.
Rendimento = 84% F(°C) = 148 (decomposição). 1.3 6-[3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-5-hidroxipiridina-2-carboxilato de metilo É agitada uma solução de 80 g (345 mmoles) de 6-bromo-5-hidroxi-2-piridina carboxilato de metilo e 146 g (499 mmoles) de ácido [3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]borónico em 1600 mL de dioxano anidro durante 15 min sob borbulhamento com árgon depois adicionam-se 143 g (1034 mmoles) de K2CO3 anidro e 14 g (17,2 mmoles) de PdCl2 (dppf) . O meio de reacção é agitado durante 10 h a 95 °C sob árgon, arrefecido à t.a. depois é repartido à t.a. em 2 L de AcOEt e 350 mL de uma solução aquosa de HC1 1 N a fase orgânica é lavada com 300 mL de uma solução aquosa de HC1 1 N e 600 mL de água. Após secagem sobre Na2S04 e concentração sob pressão reduzida, o precipitado é retomado com 500 mL de uma mistura pentano/DCM 7:3, filtrado e lavado com 200 mL de pentano. Obtêm-se deste modo 105 g de 6-[3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-5-hidroxipiridina-2-carboxilato de metilo sob a forma de pó castanho utilizado tal como na etapa seguinte
Rendimento = 76% 40 F(°C) = 202 1.4 6-[3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-5-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}piridina-2-carboxilato de metilo São adicionados 121,3 mL (863 mmoles) de TEA a uma mistura de 115 g (287 mmoles) de 6-[3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-5-hidroxipiridina-2-carboxilato de metilo em 1200 mL de DCM. A mistura é solubilizada gradualmente e arrefecida a -20 °C sob árgon. Adicionam-se, gota a gota, 54,5 mL (331 mmoles) de anidrido trifluorometanossulfónico mantendo a temperatura a -20 °C. Após 3 h a -10 °C, o meio de reacção é retomado com 1 L de DCM e lavado com 2 X 1 L de água, seco sobre Na2SC>4 depois é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel eluindo com um gradiente pentano/AcOEt de 0 a 30% de AcOEt. Após concentração sob pressão reduzida, obtêm-se 138 g de 6-[3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-5-{[(trifluorometil) sulfonil]oxi}piridina-2-carboxilato de metilo sob a forma de cristais brancos.
Rendimento = 90% F(°C) = 89. 41 1.5 6-[3[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil] - 5-(4, 4, 5, 5- tetrametil-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carboxilato de metilo É agitada uma solução de 30 g (56 mmoles) de 6— [3— [ (4 — metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-5-{[(trifluorometil)sulfonil] oxi}piridina-2-carboxilato de metilo e 28,6 g (113 mmoles) de 4,4, 4', 4', 5,5,5', 5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano em 500 mL de tolueno anidro durante 15 min sob borbulhamento com árgon depois adicionam-se 16,6 g (169 mmoles) de KOAc anidro e 2,3 g (2,82 mmoles) de PdCl2 (dppf) e aquece-se a mistura de reacção durante 26 h a 110 °. A mistura de reacção é de seguida repartida em 800 mL de uma mistura AcOEt/solução salina 1:1. A fase orgânica é seca sobre Na2SC>4, é filtrada depois é concentrada sob pressão reduzida. O residuo obtido é purificado por cromatografia numa coluna de silica gel eluindo com um gradiente de DCM/AcOEt de 0 a 30% de AcOEt. Após concentração sob pressão reduzida, obtêm-se 22,4 g de 6 - [3 - [ (4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-5-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carboxilato de metilo sob a forma de uma cera.
Rendimento = 78% 1.6 2'-[3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-3,5-dicloro-2,3'-bipiridina-6'-carboxilato de metilo
Faz-se borbulhar árgon durante 10 min numa suspensão de 1 g (1,96 mmoles) de 6-[3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carboxilato de metilo e 0,58 g (2,55 mmoles) de 2-bromo-3,5- 42 dicloropiridina em 10 mL de uma mistura DME/água 2:1, depois adicionam-se sucessivamente 0,81 g (5,88 mmoles) de K2CO3 e 0,159 g (0,14 mmole) de Pd(PPh3)4. A mistura de reacção é aquecida durante 4 h a 80 °C depois é arrefecida e diluída em 50 mL de AcOEt. A fase orgânica é lavada com 2 x 20 mL de água, seca sobre Na2S04 depois é concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é de seguida purificado numa coluna de sílica gel eluindo com um gradiente ciclo-hexano/AcOEt de 0 a 40% de AcOEt o que origina 0,4 g de 2'-[3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil] -3,5-dicloro-2,3'' -bipiridina-6 ' -carboxilato de meti lo sob a forma de óleo.
Rendimento = 38% 1.7 3,5-dicloro-2-(4-cloro-3-hidroxifenil)-2,3'-bipiridina-6'-carboxilato de metilo São adicionados 0,6 mL de TFA a uma solução de 0,4 g (0,75 mmoles) de 2[3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-3,5-dicloro-2-3'-piridina-6'-carboxilato de metilo em 8 mL de DCM anidro arrefecido sob árgon a 0 °C. Após 2 h de agitação à t.a., o meio de reacção é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido é retomado com 10 mL de AcOEt e 10 mL de uma solução aquosa saturada com NaHC03. Após extracção, a fase aquosa é re-extraida com 10 mL de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, lavadas com 10 mL de água, secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. 0 resíduo é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel eluindo com um gradiente heptano/AcOEt de 0 a 30% de AcOEt. Após concentração sob pressão reduzida, obtêm-se 0,27 g de 3,5-dicloro-2'-(4-cloro-3-hidroxifenil)-2,3'-bipiridina-6'-carboxilato de metilo sob a forma de óleo. 43
Rendimento = 89% 1.8 3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-2,3'-bipiridina-6'-carboxilato de metilo São adicionadas 1,15 g (7,32 mmoles) de cloridrato de 3-cloro-N, N-dimetilpropan-1- amina e 4, 77 g (14,64 mmoles) de carbonato de césio a uma solução de 2 g (4, 88 mmoles) de 3.5- dicloro-2'-(4-cloro-3-hidroxifenil)-2,3'' -bipiridina-β ' - carboxilato de metilo em 20 mL de DMF anidro colocado sob árgon. 0 meio de reacção é agitado durante 18 h a 90 °C, é arrefecido à t.a., depois é concentrado sob pressão reduzida. O resíduo é retomado com 250 mL de AcOEt e lavado com 250 mL de uma solução aquosa de Na2C03 a 5% depois 100 mL de água. Após secagem sobre Na2S04 e concentração sob pressão reduzida, o resíduo é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel eluindo com um gradiente de DCM/metanol de 0 a 15% de metanol. Após concentração sob pressão reduzida, obtêm-se 1,82 g de 3.5- dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-2,3'-bipiridina-6'-carboxilato de metilo sob a forma de goma.
Rendimento = 80% 1.9 Ácido 3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino) propoxi]fenil}-2,3'-bipiridina-6'-carboxílico São adicionadas 0,34 g (6,06 mmoles) de KOH a uma solução de 1,82 g (3,9 mmoles) de 3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-2,3'-bipiridina-6'-carboxilato de metilo em 50 mL de EtOH e 10 mL de água. O meio de reacção é 44 agitado durante 18 h à t.a. depois é concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é retomado com 6,1 mL de uma solução aquosa de HC1 1 N (6,1 mmoles) e 100 mL de uma mistura de DCM/MeOH 9:1. A fase orgânica é seca sobre Na2S04 depois é concentrada sob pressão reduzida, o que permite obter 1,8 g de ácido 3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi ]fenil}-2,3'-bipiridina-6'-carboxílico. Rendimento = 95% 1.10 Cloridrato do ácido 1-{[(3.5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil] amino}ciclo-hexanocarboxílico São adicionados sob árgon 1,62 mL (9,3 mmoles) de DIEA e 2,83 g (8,82 mmoles) de TBTU a uma solução de 1,49 g (3,1 mmoles) do ácido 3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-2,3'-bipiridina-6'-carboxílico em 15 mL de NMP anidro. Paralelamente, leva-se a 90 °C sob agitação e sob árgon uma mistura de 421 mg (2,94 mmoles) do ácido 1-aminociclo-hexano carboxílico e 1,51 mL (6,19 mmoles) de BSA em 15 mL de acetonitrilo anidro. Após 2 h, o meio é solubilizado completamente e a solução é levada à t.a. depois é adicionada à solução de ácido 3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino) propoxi]fenil}-2,3'-bipiridina-6'-carboxílico activado com TBTU. Após 2 h de agitação à t.a., adicionam-se 10 mL da solução aquosa de HC1 0,5 N e a agitação é mantida durante 18 h. o meio de reacção então repartido numa mistura de 100 mL de DCM/MeOH 9:1 e 10 mL de água. Após extracção, a fase aquosa é novamente extraída com 10 mL de uma mistura DCM/MeOH 9:1. As fases orgânicas são reunidas, secas sobre Na2S04 e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é de seguida purificado por HPLC em fase reversa (RP18) eluindo com um gradiente de HC1 aquoso 45 1CT2 N/acetonitrilo de 5% a 100% de acetonitrilo. Após concentração sob pressão reduzida e liofilização, obtém-se 1 g de cloridrato do ácido 1-{[(3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil] amino}ciclo-hexanocarboxílico sob a forma de pó branco.
Rendimento = 50% F(°C) = 165 1.11. Cloridrato de 1-{ [ (3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil] amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo São adicionados 0,07 mL (0,93 mmole) de cloreto de tionilo a uma solução de 300 mg (0,47 mmole) de cloridrato do ácido 1—{[(3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]amino)ciclo-hexanocarboxílico em 10 mL de metanol e arrefecida a 0 °C. A mistura de reacção é levada à t.a. e agitada durante 20 h depois é concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é retomado com 20 mL de éter e solidificado. Após secagem sob pressão reduzida, obtêm-se 268 mg de cloridrato de 1-{ [(3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil] amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo sob a forma de pó branco.
Rendimento = 87% F(°C) = 168 46 Μ = C30H33CI3N4O4 = 618; Μ + Η = 619; Tr = 1,14 min. RMN de 1 H (ppm, d6-DMSO, 400 MHz): 9,90 (s, 1H) ; 8, 80 (s, 1H) ; 8, 65 (s, 1 h) ; 8,35 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8, 15 (d, 1H) ; 7, 40 (d, 2H) ; 6,80 (d, 1H); 4, 1 05 (m, 2H) ; ; 3,65 (s, 3H) ; 3,20 (m, 2H) ; 2, 80 (s, 6H); 2,20 (m, 4H) ; 1,85 (t, 2H) ; 1,7 - 1,3 (m, 6H) .
Exemplo 2: Cloridrato de (3S)-3-({[6—{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil)piridin-2-il] carboniljamino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo (Composto N° 31) 2.1 Ácido 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil)piridina-2-carboxilato de metilo
De acordo com a sequência desbenzilação/O-alquilação/saponificação descrita, respectivamente, nos exemplos 1.7, 1.8 e 1.9 obtêm-se, a partir de 665 mg (1,35 mmoles) de 6-[3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-5-(2-clorofenil) piridina-2-carboxilato de metilo, 181 mg de cloridrato do ácido 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil) piridina-2- carboxílico sob a forma de goma.
Rendimento = 28% 47 2.2 Cloridrato do ácido (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3- (dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil)piridin-2-il] carbonil}amino)-4.4-dimetilpentanóico
Adicionam-se sucessivamente sob árgon e à t.a., 240 mg (2,1 mmoles) de N-hidroxissuccinimida e 401 mg (2,1 mmoles) de EDC.HC1 a uma mistura de 674 mg (1,4 mmoles) de cloridrato do ácido 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2- clorofenil)piridina-2-carboxílico em 7 mL de DMF anidro. Após 18 h de agitação adicionam-se sucessivamente ao meio de reacção 1,31 mL (7,7 mmoles) de DIEA e 304 mg (1,51 mmoles) de (3 S)-3-amino-4,4-dimetilpentanoato de terc-butilo (J. Org. Chem., 1999, 64, 6411-6417). A agitação continua durante 18 h à t.a. então a mistura de reacção é concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo obtido é de seguida tratado durante 18 h à t.a. com 0,25 mL (3 mmoles) de uma solução aquosa de HC1 12 N em 30 mL de ácido fórmico depois é concentrado sob pressão reduzida. Após purificação por HPLC em fase reversa (RP18) eluindo com um gradiente HC1 aquoso 10~2 N/acetonitrilo de 5% a 100% de acetonitrilo, obtêm-se, após liofilização, 500 mg de cloridrato do ácido ((3S)-3-( { [6-{4-cloro-3-[3- (dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil)piridin-2-il] carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanóico sob a forma de pó branco.
Rendimento = 59% F(°C) = 170 48 2.3. Cloridrato de (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino) propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo
De acordo com o processo descrito no exemplo 1.11, a esterificação de 217 mg (0,356 mmoles) de cloridrato do ácido ((3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanóico com 0,05 mL (0,71 mmoles) de cloreto de tionilo em 4 mL de metanol origina, após solidificação em 20 mL de éter e liofilização, 196 mg de cloridrato de ( (3S)-3-({ [6-{4-cloro-3- [3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil)piridin-2-il] carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo sob a forma de pó branco.
Rendimento = 94% F(°C) = 126 [oí]d20 = -17 0 (C = 0, 1, MeOH) M = C3iH37Cl2N304 = 585; M + H = 586; Tr = 1, 14 min. RMN de ΧΗ (ppm, d6 -DMSO, 400 MHz) : 10, 15 (s, 1H) ; 8,45 (dd, 1H) ; 8, 10 (dd, 1H) ; 8, 05 (d, 1H) ; 7,55 (m, 1H) ; 7, 45 (m, 3H) ; 7, 40 (d, 1H) ; 7, 20 (d, 1H) ; 6,95 (dd, 1H) ; 4, 35 (td, 1H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,55 (d, 3H) ; 3,20 (m, 2H) ; 2, 80 (d, 6H) ; 2, 70 (m, 2H) ; 2, 15 (m, 2H) ; 0 ,95 (d, 9H) . 49
Exemplo 3: Cloridrato de l-{[(3-cloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-metil-2,3'-bipiridi.n-6'-il) carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo (Composto N° 5) 3.1 3-cloro-2'-{4-cloro-3-[(4-metoxibenzil)oxi]fenil}-5-metil-2,3'-bipiridina-6'-carboxilato de metilo A ligação de Suzuki-Myaura realizada entre 1 g (1,96 mmoles) de 6-[3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-2-carboxilato de metilo e 526 mg (2,55 mmoles) de 2-bromo-3-cloro-5-metilpiridina de acordo com o exemplo 1.6 origina 637 mg de 3-cloro-2' {4-cloro-3-[(4-metoxibenzil)oxi]fenil}-5-metil-2,3'-bipiridina-6'-carboxilato de metilo sob a forma de óleo.
Rendimento = 64% 3.2 Ácido 3-cloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-5-metil-2,3'-bipiridina-6'-carboxílico
De acordo com a sequência desbenzilação/O- alquilação/saponificação descrita, respectivamente, nos exemplos 1.7., 1.8. e 1.9., obtêm-se 134 mg de ácido 3-cloro-2'-{4-cloro- 3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-metil-2,3'-bipiridina-6'-carboxilico a partir de 338 mg (0,66 mmole) de 3-cloro-2'-{4-cloro-3 - [ ( 4-metoxibenzil) oxi] f enil} - 5-met i 1-2,3'-bipiridina-6''-carboxilato de metilo, sob a forma de goma castanha.
Rendimento = 45% 50 3.3. Cloridrato de 1-aminociclo-hexano carboxilato de metilo
Faz-se borbulhar cloreto de hidrogénio durante 2 minutos numa suspensão de 2 g (14 mmoles) de ácido 1-aminociclo-hexano carboxilico em 20 mL de metanol. Adicionam-se 1,2 mL (16,8 mmoles) de cloreto de tionilo à solução obtida e o meio de reacção é levado a refluxo durante 6 h. Após arrefecimento, a mistura é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo obtido é retomado com 5 mL de metanol. Adicionam-se 50 mL de éter para precipitar 2,3 g de cloridrato de 1-aminociclo-hexano carboxilato de metilo sob a forma de pó branco.
Rendimento = 85% F(°C) = 240 3.4. Cloridrato de l-{[(3-cloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-metil-2,3'-bipiridin-6'-il) carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo São sucessivamente adicionados 0,18 mL (1,02 mmoles) de DIEA e 56 mg (0,29 mmoles) de cloridrato de 1-amino-ciclo-hexano carboxilato de metilo a uma suspensão de 134 mg (0,29 mmoles) de ácido 3-ο1οηο-2'-{4-ο1οηο-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5- metil-2,3'-bipiridina-6'-carboxilico em 5 mL de acetonitrilo anidro. A mistura é arrefecida a 0 °C e adicionam-se 112 mg (0,35 mmole) de TBTU. Após 18 h de agitação entre 0 e 10 °C, o meio de reacção é concentrado sob pressão reduzida depois é retomado em 20 mL de uma mistura AcOEt/éter 1:1. Após lavagem com 10 mL de água e 10 mL de uma solução aquosa saturada com 51
NaHCC>3, a fase orgânica é seca sobre Na2S04 e concentrada sob pressão reduzida. Adicionam-se 0,2 mL (0,1 mmoles) de uma solução de HC1 2 N em éter depois 20 mL de éter anidro ao resíduo retomado com 5 mL de DCM, o que permite precipitar 139 mg de cloridrato de 1-{ [ (3-cloro-2'-{4-cloro-3-[3- (dimetilamino)propoxi]fenil}-5-metil-2,3'-bipiridin-6'-il) carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo sob a forma de pó branco.
Rendimento = 80% F(°C) = 152 M = C31H36CI2N4O4 = 598; Μ + H = 599; Tr = 1,11 min. RMN de ΧΗ (ppm, d6- DMSO, 400 MHz) : 10 , 25 (s, r 1H) ; 8, 60 (s, 1H) ; 8,52 (s, 1H); 8, 10 (t, 2H); 7 ,85 (s , 1H) ; 7, 40 (d, 1H) ; 7,35 (d, 1H) ; 6,90 (dd, 1H) ; 4,00 (m, 2H) ; 3, 65 (s, 3H) ; 3, 20 (m, 2H) ; 2,80 (d, 6H) ; 2 ,40 (s, 3H); 2,20 (m, 4H ); 1,90 (t, 2H ); 1 ,70- 1,30 (m, 6H) .
Exemplo 4: Cloridrato de 1-({[6—{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il] carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo (composto N° 4) 4.1. 6-[3-[(4-metoxibenzil)]oxi-4-clorofenil]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxilato de metilo É agitada uma solução de 2,6 g (4,88 mmoles) de 6-[3-[(4-metoxibenzil)oxi]-4-clorofenil]-5- {[(trifluorometil)sulfonil] oxi}piridina-2-carboxilato de metilo 52 (exemplo 1.4) e 880 mg (6,48 mmoles) de ácido 2-metilf enilborónico em 20 mL de DMF anidro durante 15 min sob borbulhamento com árgon depois adicionam-se 1,27 g (6 mmoles) de K3PO4 anidro e 0,58 g (0,5 mmoles) da Pd(PPh3)4 e a mistura de reacção é agitada durante 18 h a 90 °C sob árgon. O meio de reacção é de seguida repartido à t.a. em 120 mL de uma mistura éter/AcOEt/água 1:1:2. Após extracção, a fase aquosa é re-extraída com 10 mL de AcOEt, as fases orgânicas são reunidas e lavadas com 4 X 30 mL de água, secas sobre Na2S04 depois são concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel eluindo com um gradiente heptano/AcOEt de 0 a 20% de AcOEt. Após concentração sob pressão reduzida, obtêm-se 1,8 g de 6-[3-[(4-metoxibenzil)]oxi-4-clorofenil]-5-(2- metilfenil)piridina-2-carboxilato de metilo sob a forma de óleo.
Rendimento = 81% 4.2. Acido 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxílico .
De acordo com a sequência desbenzilação/O-alquilação/saponificação descrita, respectivamente, nos exemplos 1.7, 1.8 e 1.9, obtêm-se, a partir de 5,3 g (11 mmoles) de 6-[3-[(4-metoxibenzil)]oxi-4-clorofenil]-5-(2-metilfenil) piridina-2-carboxilato de metilo e 1,4 g (8,9 mmoles) de cloridrato de 3-cloro-N,N-dimetilpropan-1-amina, 3,9 g de ácido 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil) piridina-2-carboxílico sob a forma de goma. 53 81
Rendimento F(°C) = 146-150 4.3. Cloridrato de 1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino) propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carboni1}amino) ciclo-hexanocarboxilato de metilo
De acordo com o processo descrito no exemplo 3.5, a ligação peptidica realizada entre 300 mg (0,71 mmole) de ácido 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil) piridina-2-carboxilico e 137 mg (0,71 mmole) de cloridrato de 1-aminociclo-hexano carboxilato de metilo origina, após solidificação, 190 mg de cloridrato de 1-( { [6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il] carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo sob a forma de pó branco.
Rendimento = 48% F(°C) = 115 M = C32H38C1N304 = 563; Μ + H = 564; Tr = 1,18 min. RMN de ΧΗ (ppm, d6- -DMSO, 400 MHz) : 10, 2 (s, 1H); 8,55 (s, 1H) ; 8, 10 (d, 1H) ; 7,9 5 (d, 1H) ; 7,40-7 ,20 (m, 6H) ; 7 , 05 (dd, 1H) ; 3, 85 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 3 ,20 (m, 2H ); 2,80 (d, 6H) ; 2,20 (d, 2H) ; 2,10 (m, 2H) ; 1,90 (s, 3H); 1, 85 (t, 2H); 1, 70 - 1,30 (m, 6H) . 54
Exemplo 5: Cloridrato de cis-l-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il] carbonil}amino)-4—hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo (composto N° 42) 5.1. Cloridrato de cis-l-amino-4-hidroxiciclo-hexano carboxilato de metilo
De acordo com o processo descrito no exemplo 3.4, a esterificação de 1,41 g (7,21 mmoles) de ácido cis-l-amino-4-hidroxiciclohexano carboxilico (J. Chem. Soc., Trans Perkin. 1 (1999) pp 3375-3379), com 0,62 mL (8,65 mmoles) de cloreto de tionilo em 30 mL de metanol originou 1,5 g de cloridrato de cis-l-amino-4-hidroxiciclo-hexano carboxilato de metilo sob a forma de pó branco.
Rendimento = 100% F(°C) = 160. 5.2. Cloridrato de eis 1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino) propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo São adicionados sucessivamente sob árgon e a t.a. 139 mg (1,21 mmoles) de N-hidroxissuccinimida e 232 mg (1,21 mmoles) de EDC.HC1 a uma suspensão de 467 mg (1,1 mmoles) de de ácido 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil) piridina-2-carboxí lico (exemplo 4.2) em 11 mL de DMF anidro. A mistura de reacção é agitada durante 24 h à t.a. depois adicionam-se 253 mg (1,21 mmoles) de cloridrato de cis-l-amino- 55 4-hidroxiciclo-hexano carboxilato de metilo e 1 mL (5,94mmoles) de DIEA à solução amarela e límpida. Após novamente 16 h de agitação à t.a., o meio de reacção é diluído em 30 mL de AcOEt e a fase orgânica é lavada com 3 x 20 mL de água. Após secagem sobre Na2S04 e concentração sob pressão reduzida, o resíduo obtido é retomado com uma mistura de 5 mL de metanol e 1,5 mL de uma solução aquosa de HC1 1 N (1,5 mmoles) depois é purificado por HPLC em fase reversa (RP18) eluindo com um gradiente HC1 aquoso 10~2 N/acetonitrilo de 5% a 100% de acetonitrilo em 90 minutos. Após concentração sob pressão reduzida e liofilização, obtêm-se 252 mg de cloridrato de cis 1—({[6—{4— cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2 — i1 ] carbonil}amino)-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo sob a forma de pó branco.
Rendimento = 37%
F(°C) = 244 °C M = C32H38CIN3O5 = 579; Μ + H = 580; Tr = 7,2 min (gradiente de 20 min). RMN de 1 H (ppm, d6-DMS0, 40 0 MHz): 9,80 (s, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 8, 05 (d, 1H) ; 7,95 (d, 1H) ; 7,35 (d, 1H); 7,30- 7, 10 (m, 5H) ; 6,95 (dd , 1H) ; 4,75 (m, 1H ); 3,95 (m, 2H) ; 3,65 (s, 3H) ; 3,55 (m, 1H) ; 3,20 (m, 2H); 2, 85 (s, 6H) ; 2,30 (m, 2H) ; 2,15 (m, 2H) ; 1,90 (s, 3H) ; 1,80 (m, 4H ); 1,40 (m, 2H) . 56
Exemplo 6: Cloridrato de 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino) propoxi]£enil}-N-[(IS)-2,2-dimetil-l-{2-[(metilsulfonil)amino]-2-oxoetil}propil]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida (composto N° 34) 6.1 Cloridrato do ácido (3S)-3-({ [6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2,4-dimetilfenil)piridin-2-il] carbonil}amino)-4.4-dimetilpentanóico.
De acordo com o processo descrito no exemplo 2.2, a ligação peptidica realizado entre 425 mg (1 mmoles) de ácido 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxilico (exemplo 4.2) e 206 mg (2,05 mmoles) de (3S)-3-amino-4,4-dimetilpentanoato de terc-butilo (J. Org.
Chem., 1999, 64, 6411-6417) originou 390 mg de cloridrato do ácido ((3S) —3—({ [6{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanóico sob a forma de pó branco.
Rendimento = 66% F(°C) = 130 [a] d22 = -5 °; (c = 0,1; MeOH) 57 6.2 Cloridrato de 6-{4-cloro-3-[3- (dimetilamino)propoxi]fenil}-N-[(IS)-2,2-dimetil-l-{2-[(metilsulfonil)amino]-2-oxoetil} propil]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida São sucessivamente adicionadas 52 mg (0,42 mmole) de DMAP e 89 mg (0,47 mmole) de EDC.HC1 a uma solução de 250 mg (0,42 mmole) de cloridrato do ácido (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il] carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanóico e 49 mg (0,51 mmole) de metanossulfonamida em 2 mL de DCM. O meio de reacção é agitado durante 16 h à t.a. Adicionam-se novamente 0,42 mmole de EDC.HC1 e 0,42 mmole de metanossulfonamida e a mistura de reacção é agitada durante mais 3 dias depois é concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo é retomado com 100 mL de AcOEt e a fase orgânica é lavada com 30 mL de água depois com 30 mL de solução aquosa de NaHC03 4 M. Após secagem sobre Na2S04 e concentração sob pressão reduzida, o resíduo é purificado por cromatografia numa coluna de sílica gel eluindo com um gradiente de DCM/metanol de 0 a 10% de metanol. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo é retomado com 2 mL de metanol e 0,5 mL de uma solução aquosa de HC1 1 N depois é purificado por HPLC em fase reversa (RP18) eluindo com um gradiente HC1 10 N: acetonitrilo de 5% a 100% de acetonitrilo em 90 minutos. Após concentração sob pressão reduzida e liofilização, obtêm-se 130 mg de cloridrato de 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N-[(1S)-2,2-dimetil-l-{2 —[(metilsulfonil)amino]-2-oxoetil}propil]-5-(2-metilfenil) piridina-2-carboxamida sob a forma de pó branco.
Rendimento = 46% 58 F(°C) = 138 °C [α] D22 = -45 °; (c = 0,5; MeOH) M = C32H41CIN4O5S = 628; Μ + H = 629; Tr = 1,06 min. RMN de 1H (ppm , d6- •DMSO , 400 MHz) : 11 , 80 (d, 1H ) ; 10,30 (s, 1H) 8,40 (t, 1H) ; 8, 05 (d, 1H); 7, 95 (d, 1H) ; 7, 30 (m, 5H) ; 7, 15 (d 1H) ; 7, 05 (dd, r 1H) ; 4, 35 (t, 1H ); 3 , 80 (m, 2H ) ; 3,15 (m, 2H) 3,05 (s, 3H) ; 2, 80 (s, 6H); 2, 65 (m, 2H) ; 2, 10 (m, 2H) ; 1,90 (s 3H) ; 1,00 (d, 9H) .
Exemplo 7: Cloridrato de 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-N-[(IS)-1-(2-hidroxietil)-2,2-dimetilpropil]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida (Composto N° 37) São adicionados gota a gota sob árgon 1,06 mL (2,12 mmoles) de uma solução do complexo borano-dimetilsulfureto 2 N em THF a uma solução de 250 mg (0,42 mmole) de cloridrato do ácido (3S) —3 —({[6 — {4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2- metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanóico (exemplo 6.1) em 2 mL de THF. O meio de reacção é agitado durante 16 h à t.a. depois é diluído em 10 mL de metanol anidro. A solução obtida é concentrada sob pressão reduzida e o resíduo é retomado com 20 mL de metanol depois é concentrado novamente sob pressão reduzida. 0 resíduo obtido é então dissolvido em 20 mL de uma mistura THF/solução aquosa de HC1 1 N 1:1 e a solução é levada a refluxo durante 4 h. Após arrefecimento e concentração sob pressão reduzida, o resíduo é purificado por _2 HPLC em fase reversa (RP18) eluindo com um gradiente HC1 10 59 N/acetonitrilo de 0 a 100% de acetonitrilo em 120 minutos. Após concentração sob pressão reduzida e liofilização, obtêm-se 50 mg de cloridrato de 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N-[ (IS)-1-(2-hidroxietil)-2,2-dimetilpropil]— 5 —(2 — metilfenil)piridina-2-carboxamida sob a forma de pó branco.
Rendimento = 20% F(°C) = 93 [a] D20 = -20 0 (C = 0,4, MeOH) M = C31H40CIN3O3 = 537; Μ + H = 538; Tr = 1,06 min. RMN de 2Η (ppm, d6-DMSO, 400 MHz): 10,10 (s, 1H) ; 8,15 (d, 1H) ; 8,10 (dd, 1H) ; 7, 95 (d, 1H) ; 7,30 (m, 5H) ; 7, 10 (m, 1H) ; 7, 05 (dd, 1H) ; 3,95 (t, 1H) ; 3,80 (m, 2H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,80 (d, 6H) ; 2,10 (m, 2H) ; 1,90 (d, 3H) ; 1, 85 (m, 1H) ; 1,65 (m, 1H); 0,95 (d, 9H).
As tabelas que se seguem ilustram as estruturas químicas e as propriedades físicas de alguns exemplos de composto de acordo com a invenção.
Os compostos descritos nas tabelas foram todos obtidos sob a forma de cloridrato. A tabela 1 ilustra compostos de fórmula (Ic) correspondentes a compostos de fórmula (I) nos quais W representa um átomo de cloro, Z representa -(CH2)3- e B representa -N(CH3)2. 60
compostos de fórmula ( Id) de fórmula (I) nos qua is W o, Z representa - ( ch2 ) 3- e B A tabela 2 ilustra correspondentes a compostos representa um átomo de cloro, representa -N(CH3)2, p é igual a 0 e R3 representa C(0)0Me.
Nestas tabelas
Me, E e i-Pr representam respectivamente grupos metilo, etilo e isopropilo, C(0)0Alquilo representa uma função éster por exemplo C(0)0Me representa uma função éster metílico, C(0)0iPr representa uma função éster isopropílico, etc., C(0)NH2 representa uma função amida, etc. a coluna PF indica o ponto de fusão, em °C, do composto. 61
TABELA DE COMPOSTOS TABELA 1
Jl i H p A-VX Cl ' (Ic) N° A P R2 Ri X Y r3 Ponto de fusão (°C) 1 Ex 1 h cr^N 0 Õ * N CH C(0)OMe 168 2 Me J? 0 Õ * N CH C(0)OMe 270 3 ξτ OH 0 õ ú N CH C(0)OMe 16 6 4 Ex 4 0 o * N CH C(0)OMe 115 5 Ex 3 J& 0 o * N CH C(0)OMe 152 6 fy / ΜθΟ 0 o 11 N CH C(0)OMe 200 62 (continuação) N° A P r2 Ri X Y r3 Ponto de fusão (°C) 7 0 o * N CH C(0)OMe 114 8 ξτ Y 0 O- N CH C(0)OMe 194 9 / 0 o * N CH C(0)OMe 117 10 Me Φ' r 0 O * N CH C(0)OMe 116 11 Me Y 0 O * N CH C(0)OMe 138 12 Cl JJ 0 O * N CH C(0)OMe 160 13 Me A 0 o * N CH C(0)OMe 176 14 φ o X 0 o * N CH C(0)OMe >250 63 (continuação) N° A P r2 Ri X Y r3 Ponto de fusão (°C) 15 Me (X 0 o * N CH C(0)OMe 172 16 Me $ F^O F 0 o * N CH C(0)OMe 119 17 Me 0 O * N CH C(0)OMe 124 18 Me h" Me 0 •O N CH C(0)OMe 158 19 V Et 0 •O N CH C(0)OMe 128 20 Me jfr 0 •o N GN C(0)OMe 118 21 r 0 •o N N C(0)OMe 124 22 5-^~)—i 1 CH(Me)2 enantiómero (S) H N CH C(0)OMe 16 6 64 (continuação) N° A P r2 Ri X Y r3 Ponto de fusão (°C) 23 Me Jx 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH C(0)OMe 129 24 i? r° 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N N C(0)OMe 112 25 Λ 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH C(0)OMe 130 26 & 0 β * N CH C(0)OMe 135 27 Me (V 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH C (0) 0 (CH2) 2 o ch3 85 28 Me & 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH C(0)OMe 93 29 & 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH C(0)OEt 90 30 Me tf 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH C(0)OiPr 190 31 Ex 2 í5r 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH C(0)OMe 126 32 ò- 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH C(0)NH2 152 65 (continuação) N° A P r2 Ri X Y r3 Ponto de fusão (°C) 33 Me σ 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH C(0)NHMe 152 3 4 Ex 6 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH C (0) NHSCçMe 138 35 Me & 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH C(0)NHCH2C f3 142 36 & 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH C(0)NH-<) 151 37 Ex 7 & 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH ch2oh 93 38 & 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH CH20Me 108 39 & 1 C(Me)3 enantiómero (S) H N CH CN 140 TABELA 2 aXX AR<o,o. (Id) com R9 representando n N° A Rg Ponto de fusão (°C) 40 A H C(0)0Me 202 41 Me JJ P /n/oh H C(0)OMo 253 42 Ex 5 <5* Uf- H C(0)0Me 244 43 r“ H C(0)0Me 160 44 H C(0)0Me 178
Os compostos de acordo com a invenção foram o objecto de ensaios farmacológicos para determinar propriedades de compostos da invenção com, em particular, um teste in vitro da mobilização do cálcio intracelular (teste FlipR) envolvendo antagonistas do 67 de Urotensina II (os compostos da presente invenção) do receptor humano GPR14.
Este teste é descrito abaixo: 1. Protocolo FlipR (Fluorometric Imaging Plate Reader) 1.1 Objectivo 0 objectivo é medir a activação do Receptor GPR14 pela Urotensina II humana. 1.2. Principio do Teste 0 GPR14 é um receptor com 7 domínios transmembranares ligado Gq. A sua activação por um ligando específico provoca um aumento do Ca2+ na célula através da via PLC (Fosfolipase C) , IP3 (Inositol-1,4,5-trifosfato) DAG (Diacilglicerol). 0 aumento em
Ca2+ na célula é medido utilizando a sonda permeante Fluo4AM (sonda mono-excitação, mono-emissão) que se liga ao Ca2+ livre e emite a 520 nM. A sonda livre é não-fluorescente na ausência de Ca2+. 1.3. Protocolo
Plano experimental 1) Inoculação das células no D-l (Dia-1) ou D-2 68 2) Incorporação/aplicação (DO) da sonda (1 h) 3) Adição dos produtos ao FlipR e medição 4) Adição do ligando ao FlipR e medição na presença dos produtos 5) Processamento e exportação de dados Células CH0GPR14
As células são cultivadas em meio completo num Frasco T225. Para as experiências, as células são repicadas em 200 pL de meio de cultura em placas de 96 poços negras com fundo transparente numa proporção de 60000 células/poço para uma utilização no D+l ou 40000 células/poço para uma utilização no D+2.
Incorporação de Fluo 4 M É preparado Fluo-4M a 20 mM depois é dividido em alíquotas (50 pL) e conservado a -20 °C ao abrigo da luz. É igualmente preparada uma solução de ácido plurónico a 200 mg/mL em DMSO (esta conserva-se durante uma semana à t.a. ao abrigo da luz). É aplicada a mistura Fluo-4AM + ácido plurónico (aliquota 50 pL + 50 pL de ácido plurónico) às células diluídas a 1/100 em tampão de medição. 69
Após uma lavagem dos poços com 150 pL de tampão de medição (ver anexos), as células são de seguida aplicadas da forma seguinte: repartição de 100 pL de tampão de medida em cada poço adição de 10 pL da mistura Fluo-4AM + ácido plurónico diluído a 1/100.
As células são incubadas durante 1 h a 37 °C ao abrigo da luz, numa incubadora na presença de CO2 a 5%.
As células são de seguida lavadas 3 vezes com 150 pL de tampão da medição para eliminar o excesso da sonda. É adicionado um volume de 150 pL de tampão em cada poço no final da lavagem.
Após uma incubação de placas durante 20 min à t.a. ao abrigo da luz, estas são colocadas no FlipR para medição da fluorescência. É verificado o nível da incorporação de base de Fluo-4 para cada placa (sd < 10%) antes da primeira injecção.
Após uma estabilização do sinal de base, os compostos de inibição do GPR14 são injectados pelo FlipR sob um volume de 50 pL a partir de uma placa de diluição realizada em 2000 Biomek em tampão de medição. É adicionada Urotensina II (3 nM final, concentração igual à CE50) pelo FlipR sob um volume de 50 pL às células a partir de uma placa de armazenamento a 15 nM diluída em tampão de medição. O registo dos dados é realizado em contínuo ao longo de toda a experiência. 70 1.4. Análise dos dados
Para cada placa, a fluorescência base antes da injecção dos compostos é normalizada pela função “correcção de uniformidade espacial" do FlipR. Os valores da fluorescência medidos imediatamente antes da injecção da Urotensina II (min) assim como os da fluorescência medida no pico do efeito da Urotensina II (max) são exportados no formato Excel. Em cada placa, é tratada uma série de poços com apenas Urotensina na ausência de composto inibidor. Os valores de fluorescência min e max destes poços são médios e permitem definir o 100% do efeito da Urotensina II.
As percentagens da inibição calculadas para cada concentração do inibidor são calculadas do seguinte modo: para cada poço Uro II (Urotensina II) + inibidor, cálculo do valor delta produzido = máximo - min para os poços Uro II apenas, o cálculo do valor delta de
UroII (média max - média min) A percentagem da inibição para cada concentração de produto é calculada como descrito abaixo:
Inibição (%) = 100 X (delta Uro II - delta produto)/delta UroII 71 1.5. Anexo
Composição do tampao de medição (em água desmineralizada para preparar extemporaneamente)
Qbp 500 mL Qbp 1 L Qbp 2 L HBSS 5 0 mL 10 0 mL 2 0 0 mL Mg04 19,72 g/L 5 mL 10 mL 2 0 mL Hepes 2,38 g 4, 76 g 952 g Na2C03 35 g/L 5 mL 10 mL 2 0 mL CaCl2 14,7 g/L 5 mL 10 mL 2 0 mL BSA a 10% 50 mL 10 0 mL 2 0 0 mL HBSS = Solução Salina Equilibrada de Hanks' BSA = Albumina de Soro Bovino
As diferentes soluçoes salinas podem ser conservadas em armazenamento 2 meses a 4 °C.
Ajustar o volume de H20 e adicionar probenecid dissolvido em carbonato de sódio 1 N
+ Probenecid 0,355 g em 5 mL 0,71 g em 10 mL 1,42 g em 20 mL de NaOH 1 N de NaOH 1 N de NaOH 1 N
Verificar o pH 7.4. 1.6. Material
Urotensina II humana (Bachem h-4768)
Fluo-4AM (Molecular Probes (F14202 5x1 mg) 72
Probenecid (Sigma P8761 lOOg) Ácido Plurónico (Molecular Probes P6867) HBSS 10 x (Gibco 14185-045) HEPES (ácido) (Sigma H3375)
Carbonato de sódio (Sigma S7795) Na2CC>3 Sulfato de magnésio (Sigma M7774) MgCg Cloreto de cálcio (Sigma C5080) CaCÍ2 Pontas negras (Molecular Devices 9000-0549)
Placas negras de 96 poços (Beckton Dickinson 356640) DMSO (Sigma D 5879) 1.7. Resultados
Os compostos testados têm um IC5o no teste FlipR inferior a 10000 nM. Alguns destes compostos têm um IC50 no teste FlipR inferior a 1000 nM, mesmo inferior a 200 nM. A titulo de exemplo, os compostos n 0 1, 2, 4, 5, 7, 9, 11, 13, 18, 20, 24, 26, 29, 33, 36, 42, 44, da tabela apresentam, respectivamentem, IC50 de 1600, 1700, 630, 540, 330, 1400, 566, 846, 1080, 116, 102, 170, 253, 450, 450, 95, 660 nM. 73
Os compostos de acordo com a invenção podem ser consequentemente utilizados para a preparação de medicamentos, em particular medicamentos inibidores dos receptores da Urotensina II. Consequentemente, de acordo com um outro dos seus aspectos, a invenção tem como objecto medicamentos que compreendem um composto de fórmula (I) ou um sal de adição deste último a um ácido farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) ou ainda um enantiómero, um diastereoisómero ou uma mistura racémica deste composto.
Estes medicamentos encontram a sua utilização em terapia, nomeadamente no tratamento e/ou na prevenção de insuficiência cardiaca congestiva, isquemia cardiaca, enfarte do miocárdio, hipertrofia e fibrose cardiaca, doenças coronárias e aterosclerose, hipertensão arterial sistémica, hipertensão pulmonar, hipertensão portal, fibrose hepática, restenose após angioplastia, insuficiências renais e mais particularmente agudas e crónicas de origem diabética e/ou hipertensora, diabetes, inflamação em geral, fibrose em geral e aneurismas.
Estes medicamentos encontram também a sua utilização em terapia, no tratamento e/ou na prevenção dos distúrbios do sistema nervoso central, incluindo nomeadamente doenças neurodegenerativas, acidentes vasculares cerebrais, stress, ansiedade, agressividade, depressão, esquizofrenia ou ainda doenças do sono.
Os medicamentos compreendendo compostos antagonistas da Urotensina II, tal como os compostos de acordo com a invenção encontram igualmente a sua utilização em terapia, no tratamento e/ou na prevenção dos vómitos. 74
Estes medicamentos encontram igualmente a sua utilização em terapia no tratamento de determinados cancros.
Estes medicamentos encontram igualmente a sua utilização em terapia, no tratamento e/ou na prevenção da asma e das doenças respiratórias.
Deve ser referido que os compostos de acordo com a invenção que têm um grupo R3 correspondente a uma função éster, após absorção por via oral, podem sofrer uma hidrólise enzimática para libertar o ácido correspondente e serem, deste modo, úteis como profármacos.
De acordo com um outros dos seus aspectos, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas compreendendo, como principio activo, um composto de acordo com a invenção. Estas composições farmacêuticas contêm uma dose eficaz de pelo menos um composto de acordo com a invenção ou de um sal farmaceuticamente aceitável do referido composto, um enantiómero, um diastereoisómero ou uma mistura racémica deste composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Os referidos excipientes são seleccionados de entre os excipientes comuns que são conhecidos do especialista na técnica de acordo com a forma farmacêutica e a forma de administração pretendidas.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdermic ou rectal, o principio activo de fórmula (I) acima 75 ou o seu sal, pode ser administrado sob uma forma unitária de administração, em mistura com excipientes farmacêuticos convencionais, a animais e a humanos para a profilaxia ou o tratamento dos distúrbios ou das doenças acima.
As formas de administração unitárias adequadas compreendem as formas por via oral tais como comprimidos, cápsulas moles ou rígidas, pós, grânulos e soluções ou suspensões orais, formas de administração sublingual, bucal, intratraqueal, intraocular, intranasal, por inalação, formas de administração tópica, transdérmica, subcutânea, intramuscular ou intravenosa, formas da administração rectal e implantes. Para aplicação tópica, podem-se utilizar os compostos de acordo com a invenção em cremes, géis, pomadas ou loções. A título de exemplo, uma forma unitária de administração de um composto de acordo com a invenção sob a forma de comprimido pode compreender os componentes seguintes: 50.0 mg 223,75 mg 6.0 mg 15.0 mg 2,25 mg 3.0 mg
Composto de acordo com a invenção Manitol
Croscaramelose sódica Amido de milho Hidroxipropil-metilcelulose Estearato de magnésio A presente invenção, de acordo com um outros dos seus aspectos, refere-se igualmente a um método de tratamento de patologias indicadas acima que compreende a administração, a um doente, de uma dose eficaz de um composto de acordo com a invenção ou de um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou 76 uma mistura um ainda enantiómero, um diastereoisómero ou racémica deste composto.
Lisboa, 13 de Dezembro de 2011 77

Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto correspondente à fórmula (I) na qual: X e Y representam independentemente um do outro um átomo de azoto ou uma cadeia -CR4-, em R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4) ou alcoxilo; A representa um grupo arilo ou heteroarilo, estando os referidos grupos arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, alquilo(C1-C4) , cicloalquilo(C3-C5), alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo(C1-C4), halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, grupo nitrilo; W representa um átomo de halogéneo ou um grupo halogenoalquilo; Z representa um grupo alquileno(C1-C4) eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de um 1 átomo de halogéneo e grupos alquilo(C1-C4), hidroxilo e alcoxilo(C1-C4); B representa um grupo -NR4R5, em R4 e R5 representam independentemente um do outro um grupo alquilo(C1-C4); RI e R2 representam: • RI representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo(C1-C4), • ou RI e R2 formam em conjunto, com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados, um sistema mono ou policiclico seleccionado de: grupo cicloalquilo(C3-C8), grupo biciclico com uma ponte ou grupo tetraciclico com uma ponte, podendo o referido sistema estar substituído com um ou mais grupos hidroxilo; R3 representa: • um grupo C(0)R5 com R5 representando um grupo alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo (C1-C4) ou um grupo NR6R7 com R6 e R7 representando independentemente um do outro átomo de hidrogénio, grupo alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5), alquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquilo, • um grupo -CH2XR8 com : X representando um átomo de oxigénio e R8 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4), 2 - ou X representando um grupo NH e R8 representando um grupo alquil(C1-C4)carbonilo, alquil(C1-C4)carboxilo ou alquil(C1-C4)sulfonilo, • ou um grupo nitrilo (CN); p representa um número inteiro igual a 0 ou 1, no estado de base ou de sal de adição a um ácido ou a uma base assim como seus enantiómeros e diastereoisómeros, incluindo as suas misturas racémicas.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X e Y representarem independentemente um do outro um átomo de azoto ou uma cadeia -CR4-, em que R4 representa um átomo de hidrogénio; A representar um grupo arilo ou heteroarilo, estando os referidos grupos arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, grupo hidroxilo, alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5), alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo(C1-C4), halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, W representar um átomo de halogéneo; Z representar um grupo alquileno(C1-C4); 3 B representar um grupo -NR4R5, em que R4 e R5 representam independentemente um do outro um grupo alquilo(C1-C4), RI e R2 representarem: • RI representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo(C1-C4), • ou RI e R2 formam em conjunto, com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados, um sistema mono ou policiclico seleccionado de um grupo cicloalquilo(C3-C8) e um grupo tetraciclico com uma ponte, podendo o referido sistema estar substituído com um ou mais grupos hidroxilo; R3 representar: • um grupo C(0)R5 com R5 representando um grupo alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo (C1-C4) ou um grupo NR6R7 com R6 e R7 representando independentemente um do outro átomo de hidrogénio, grupo alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5), alquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquilo, • um grupo -CH2XR8 com X representando um átomo de oxigénio e R8 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4), • ou um grupo nitrilo (CN); p representar um número inteiro igual a 0 ou 1, 4 no estado de base ou de sal de adição a um ácido ou a uma base assim como os seus enantiómeros e diastereoisómeros, incluindo as suas misturas racémicas.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por: X representar um átomo de azoto e Y representar um átomo de azoto ou uma cadeia -CR4-, ou R4 representa um átomo de hidrogénio; A representar um grupo arilo estando eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, alquilo(C1-C4) , cicloalquilo(C3-C5) , alcoxilo(C1-C4), halogenoalcoxilo ou representa um grupo heteroarilo estando eventualmente substituído com um ou mais grupos seleccionados de um átomo de halogéneo, alquilo(C1-C4); W representar um átomo de halogéneo, Z representar um grupo alquileno(C1-C4); B representar um grupo -NR4R5, em que R4 e R5 representam independentemente um do outro um grupo alquilo(C1-C4), RI e R2 representarem: • RI representa um átomo de hidrogénio e R2 representa um grupo alquilo(C1-C4), 5 • ou RI e R2 formam em conjunto, com o átomo de carbono ao qual estes estão ligados, um grupo cicloalquilo(C3-C8) eventualmente substituído com um ou mais grupos hidroxilo ou um grupo adamantilo; R3 representa: • um grupo C(0)R5 com R5 representando um grupo alcoxilo(C1-C4) eventualmente substituído com um grupo alcoxilo(C1-C4) ou um grupo NR6R7 com R6 representando um átomo de hidrogénio e R7 representando um átomo de hidrogénio, grupo alquilo(C1-C4), cicloalquilo(C3-C5), alquil(C1-C4)sulfonilo, halogenoalquilo, • ou um grupo -CH2XRB com X representando um átomo de oxigénio e R8 representando um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C1-C4); p representa um número inteiro igual a 0 ou 1, no estado de base ou de sal de adição a um ácido ou a uma base assim como os seus enantiómeros e diastereoisómeros, incluindo as suas misturas racémicas.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por este ser um cloridrato.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por este ser seleccionado dos compostos seguintes: 6 1—{[(3,5-dicloro-2,-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(4-hidroxi-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(5-hidroxi-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1—({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1—{((3-cloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-5-metil-2,S^-bipiridin-G'-!!)carbonil]amino}ciclo hexanocarboxilato de metilo; 1-{[(6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-[5-(2-metoxietoxi)-2-metilfenil]piridin-2-il)carbonil]amino ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(5-ciclopropi1-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino) ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(5-isopropoxi-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino) ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 7 1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-cloro-5-propoxifenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(5-etoxi-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(6-metil-1,3-benzodioxol-5-il)piridin-2-il]carbonil}amino) ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-{[(3-cloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-5-fluoro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]amino} ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1—{[(2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-3,5-dimetil-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]aminojciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1—({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(3-hidroxi-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1—{ [(2-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-2 metil-3,3'-bipiridin-6-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-{[(6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-[5-(difluorometoxi)-2-metilfenil]piridin-2-il)carbonil] amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 8 1-{[(6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}— 5 —[2 — (difluorometil)-5-metilfenil]piridin-2-il)carbonil]amino} ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1—({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(3,5-dimetil-lff-pirazol-l-il)piridin-2-il]carbonil}amino ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(3,5-dietil-lií-pirazol-l-il) piridin-2-il] carbonil} amino) ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1—({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2,4-dimetilfenil)pirazin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-cloro-5-etoxifenil)pirazin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-cloro-5-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4-metilpentanoato de metilo; (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2,4-dimetilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo; (3S) -3 - ( {[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-cloro-5-etoxifenil)pirazin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo; 9 (35)-3-([(3-cloro-2,-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-5-fluoro-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]amino}-4,4-dimetilpentanoato de metilo; 2-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]carbonil}amino)adamantano-2-carboxilato de metilo; (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de 2-metoxietilo; (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo; (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de etilo; (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de isopropilo; (3S)-3-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo; N-[(15)-1-(2-amino-2-oxoetil)-2,2-dimetilpropil]— 6 — {4 — cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil) piridina-2-carboxamida; 10 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxilfenil}-N-{(IS)-2,2 dimetil-1-[2-(metilamino)-2-oxoetil]propil}-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida; 6-{4-cloro-3 - [3 - (dimet i lamino )propoxi]fenil}-iV-[ (lS)-2,2 dimetil-1-{2 —[(metilsulfonil)amino]-2-oxoetil}propil]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida; 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]f enil} -iV-[(1S)-1- {2-[(1,1,1-trifluoroetil)amino]-2-oxoetil}-2,2- dimetilpropil]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida; 6-{4-cloro-3 - [3 - (dimet i lamino )propoxi]fenil}-iV-[ (1S)-1- {2-[ciclopropil(metil)amino]-2-oxoetil}-2,2- dimetilpropil]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida; 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N-[(1S)-1-(2-hidroxietil)-2,2-dimetilpropil]-5-(2-metilfenil) piridina-2-carboxamida; 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N-[(IS)-1-(2-metoxietil)-2,2-dimetilpropil]-5-(2-metilfenil) piridina-2-carboxamida; 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-N-[(2S)-1-ciano-3,3-dimetilbutan-2-il]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida; cis-1-{[{3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino) propoxi]fenil}-2,3'- bipiridin- 6'-il)carbonil]amino}-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo; 11 cis-1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2,4-dimetilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo; cis-1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4-hidroxiciclo -hexanocarboxilato de metilo; cis-l-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(5-etoxi-2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo; cis-1-{[(3-cloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-5-metil-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]amino}-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por este ser seleccionado dos compostos seguintes: 1—{[(3,5-dicloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-2,3'-bipiridin-6'-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1—({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 1-{[(3-cloro-2'-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi] fenil}-5-metil-2,3'-bipiridin-6,-il)carbonil]amino}ciclo-hexanocarboxilato de metilo; 12 (35)-3-({[6 — {4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-clorofenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4,4-dimetilpentanoato de metilo; 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]f enil} -iV-[(IS)-2,2-dimetil-1-{2 —[(metilsulfonil)amino]-2-oxoetil}propil]-5-(2-metilfenil)piridina-2-carboxamida; 6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]f enil} -iV-[(15)-1-(2-hidroxietil)-2,2-dimetilpropil]— 5 —(2 — metilfenil)piridina-2-carboxamida; cis-1-({[6-{4-cloro-3-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil}-5-(2-metilfenil)piridin-2-il]carbonil}amino)-4-hidroxiciclo-hexanocarboxilato de metilo .
7. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (II) :
Na qual X, Y, Z, W, A e B são tais como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula (III): 13 Η2Η'^Ρ R, (Hl) 3 em que Rl, R2 e R3 são tais como definidos na reivindicação 1.
8. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (IV) :
(IV) em que os X, Y, Z, W, A e B são tal como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula R5H com R5 tal como definido na reivindicação 1.
9. Processo de preparação de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula (IV) : 14 A
Vp C(0)0H W (IV) com um agente redutor.
10. Medicamento caracterizado por compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal de adição deste composto a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável ou ainda um enantiómero, um diastereoisómero ou uma mistura racémica deste composto.
11. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou um sal de adição deste composto a um ácido ou a uma base f armaceuticamente aceitável, um enantiómero, um diastereoisómero ou uma mistura racémicas deste composto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
12. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção da insuficiência cardíaca congestiva, isquemia cardíaca, enfarte do miocárdio, hipertrofia e fibrose cardíaca, doenças coronárias e aterosclerose, hipertensão arterial sistémica e pulmonar, hipertensão portal, fibrose hepática da restenose pós-angioplastia, insuficiências renais agudas 15 e crónicas de origem diabética e/ou hipertensora, diabetes, inflamação, fibroses e aneurismas, distúrbios do sistema nervoso central, incluindo doenças neurodegenerativas, acidentes vasculares cerebrais, stress, ansiedade, agressividade, depressão, esquizofrenia ou ainda doenças do sono e cancros ou doenças respiratórias, asma.
13. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção da insuficiência renal aguda e crónica de origem diabética.
14. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção da diabetes.
15. Utilização de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento e/ou à prevenção dos vómitos. Lisboa, 13 de Dezembro de 2011 16
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