PT95083A - Processo para preparacao de piridina-2,4-dicarboxilamidas e piridina-2,5-dicarboxilamidas ciclicas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para preparacao de piridina-2,4-dicarboxilamidas e piridina-2,5-dicarboxilamidas ciclicas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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PT95083A
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Ekkehard Baader
Martin Bickel
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Hoechst Ag
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Description

ί
Descrição referente à patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLS-CHÁFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, República Federal Alemã, (inventores: Dr. Ekkehard Baader, Dr. Martin Bickel e Dr. Volkmar Gilnzler-Pukall, residentes na Alemanha Ocidental), para: "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE PIRIDINA--2.4-DICARBOXILAMIDAS E PIR1DINA--2.5-DICARBOXILAMIDAS CÍCLICAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTÊM».
Descrição
Os compostos que inibem a prolina-hidroxilase e a lisina-hidroxilase provocam uma inibição muito selectiva da bio,s síntese do colagéneo através de um efeito sobre as reacçSes de hidroxilação especificas da biossintese do colagénio. No seu decurso, a prolina ou lisina ligadas às proteínas são hidroxiladas com o auxílio dos enzimas prolina-hidroxilase ou lisina-hidroxilase · Quando essa reacção é impedida por agentes inibidores, for ma-se uma molécula de colagénio sub-hidroxilada, não funcional, que as células sé conseguem expelir para o espaço extracelular em pequena quantidade. Para além disso, o colagénio sub-hidroxi-lado não pode ser incorporado na matriz de colagénio, e é muito facilmente catabolizado por via proteolítica. Em consequência destes efeitos diminui na generalidade a quantidade de colagénio • depositado no espaço extracelular.
Sabe-se que a inibição da prolina-hidroxilase atia vés de inibidores conhecidos, tais como o & ,οΐ'-dipiridil, conduz a uma inibição da biossintese do 01^ dos macrofagos (W. Mtlller et al,, FEBS Lett, 90 (1978), 218} Immunbiology 155 (1978) 47). Desta forma dá-se uma quebra da via clássica de ac-tivação do complemento. Assim, os inibidores da prolina-hidroxi-lase actuam também como agentes imunosupressores, por exemplo no caso de doenças do complexo imunologico.
Sabe-se que a prolina-hidroxilase é eficazmente inibida pelo ácido piridina-2,4-dicarboxxlico e ácido piridina--2,5-dicarboxxlico (K. Majamaa et al., Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-245), No entanto, estes compostos sé actuam como inibidores em culturas celulares, quando se encontram presentes em concentraçães muito elevadas (Tschank, G. et al·, Biochem. J. 238, 625-633, 1987).
Na DE-A 34 32 094 são descritos ésteres dos ácidos piridina-2,4-dicarboxxlico e piridina-2,5-dxcarboxxlico com 1-6 átomos de carbono no radical éster, como medicamentos para inibição da prolina-hidroxilase e lisina-hidroxilase.
Estes diésteres de cadeia curta têm, no entanto, a desvantagem de ser rapidamente hidrolisados no organismo formando os ácidos livres, não atingindo o ponto de actuação em con centração suficientemente elevada, sendo portanto pouco adequados para uma eventual administração como medicamentos. A DE-A 37 03 959, DE-A 37 03 962 e DE-A 37 03 963 descrevem de forma genérica ésteres e amidas mistas, diésteres de cadeia mais longa e diamidas dos ácidos piridina-2,4-dicarbo_ xxlico e piridina-2,5-dicarboxxlico, que no modelo animal inibem de forma eficaz a biossintese do colagénio·
Assim, na DE-A 37 03 959 descreve-se, entre outros pontos, a síntese de N,N'-bis(2-metoxietil)-piridina-2,4--dicarboxiladiamida e N,Ν'-bis(3-isopropoxipropil)-piridina-2,4--dicarboxildiamida.
Nas Patentes Alemãs P 38 26 471.4 e P 38 28 l40.6 . é proposto um processo melhorado para preparação e N,N'-bis(2-* -metoxietil)-piridina-2,4-dicarboxildiamida. A patente alemã a 2 = Ρ 392^093·2 (HO© 89/F Zkl) propõe novas N,N*-bis(alcoxi-alquil)-piridina-2,4-dicarboxiladiamidas·
Surpreendentemente, descobriu-se agora que as pi-ridina-2,4-dicarboxildiamidas e piridina-2,5-dicarboxildiamidas da fórmula geral I
N-(o)C I-\ x (I) X(ch2)/ na qual n representa 1 a 3 e 1 X representa 0, S, ou N-R , em que R"*· representa alquilo com C1-C5 de cadeia linear ou ramificada, alcenilo com C1-C5 ou alcinilo com C1-C5, podendo estes radicais alquilo, alcenilo e alcinilo ser não substituídos ou ser mono ou polissubstituídos com: fenilo, que por sua vez pode ser uma ou mais vezes substituído com um ou mais substituintes, seleccionados entre: halogeneo, nitro, ciano, carboxi, hidroxi, metilo, etilo, me-toxi, etoxi e trifluor-metilo, ou n(r2)2 em que 2 R representa H ou alquilo com C1-C3 ou COOR"^ em que 3 R representa H ou alquilo com C1-C3» ou ! CONÍR^g em que = 3 =
R representa H ou alquilo com C1-C3» ou em que R representa uma cadeia alquileno com C4-C6, na qual nenhum ou um grupo CHg, mas não o vizinho do átomo de azoto, é substituído por 0, S ou NR2, ou em que R1 representa um grupo aleoxi-carbonilo com Cl-CU no radical al-coxi, ou ciclo-alquilo com C3-C7» bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis, inibem também no modelo animal a lisina-hidroxilase e prolina-hidroxilase. Sur preendentemente, descobriu-se também que os compostos a que se refere a presente invenção possuem, em comparação com os compostos descritos na DE-A 3 703 959» DE-A 3 703 962 e DE-A 3 703 96¾ uma capacidade de reabsorção notoriamente melhor.
Por halogéneo compreende-se flúor, cloro, bromo e iodo. "Polissubstituído" significa acima e adiante no texto, que pelo menos dois e no máximo todos os átomos de hidrogénio dos radicais alquilo, alcenilo e alcinilo sejam substituídos pelos referidos substituintes. Nos casos de substituições múltiplas, os substituintes podem ser diferentes entre si1
Para além disso, a presente invenção refere-se também a um processo para preparação de compostos da fórmula geral I, caracterizado por
se fazer reagir um composto da fórmula geral II
1 na qual
'j •9=*'
Y representa halogéneo oq hidroxi, ou representa em conjunto com o grupo carbonilo um éster activo ou um anidrido misto· com um composto da fórmula geral III
H-N X
(III) na qual n e X têm as definições anteriormente indicadas para a fórmula geral I, e eventualmente se transformarem os compostos assim obtidos nos seus sais fisiologicamente toleráveis.
Descreve-se em seguida mais pormenorizadamente o processo para preparação dos compostos da fórmula geral I, bem como o processo para preparação dos compostos de partida necessários - se estes não forem comercializados* 0 processo mais simples para a preparação dos compostos a que se refere a presente invenção consiste em misturar ambas as partes - o derivado da piridina da fórmula geral II e a amina da fórmula geral III - em quantidades equimolares ou com um excesso até 5 vezes de composto III, e se deixarem reagir a temperaturas entre -30 e 150° C, de preferência a 20-100° C, até terminada a reacção. 0 fim da reacção pode ser determinado por cromatografia em camada fina (CCF). Uma variante deste processo consiste em trabalhar-se num solvente adequado, tal como éter
M dietilico ou dimetoxi-etano ou tetrahidrofurano, hidrocarbonetos clorados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tricloro--etileno ou tetracloroetileno, benzeno, tolueno ou também em sol, ventes polares tais como dimetilformamida ou acetona ou dimetil--sulfóxido. Também neste caso podem utilizar-“se um excesso da amina da fórmula geral III, que pode ir até cerca de 5 vezes a quantidade do outro composto. As temperaturas de reacção situam--se entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição do solven te, dando-se preferência às temperaturas entre a temperatura ambiente e os 130° C.
Do mesmo modo, a transformação pode processar-se através de um anidrido misto tal como cloro-formiato de etilo, = 5 =
'V ;*u»i '-Ί-ί. ou através de um éster activado tal como o éster para-nitro-fe-nilo (Y = CICHg-COO ou NOg-C^H^-O-). Os métodos respectivos en-contram-se descritos na literatura. A transformação pode eventualmente ser também rea lizada na presença de bases. Como bases adicionais podem considerar-se os agentes inorgânicos captadores de ácidos, tais como carbonatos ou bicarbonatos, por exemplo carbonato de sódio ou de potássio, ou bicarbonato de sódio ou de potássio, ou agentes orgânicos captadores de ácidos tais como aminas terciárias, como trietil-amina, tributil-amina, etil-diisopropil-amina, ou aminas hetero-cíclicas como N-alquil-morfolina, piridina, quinolina ou dialquil-anilinas. A transformação de compostos da fórmula II com aminas da fórmula geral III faz-se de preferência com a adição de um agente eliminador de água tal como dialquil-carbodiimida, podendo os radicais alquilo apresentar 1-8 átomos de carbono, e que no caso dos compostos com C3-C8 podem também ser de cadeia ramificada ou cíclicos; utiliza-se de preferência diciclohexil--carbodiimida. 0 método correspondente encontra-se descrito na literatura, 0 isolamento dos compostos pode fazer-se, por e-xemplo por meio de extracção ou de crornatografia, por exemplo so_ bre silicagel. 0 composto isolado pode ser recristalizado e even tualmente transformado com um ácido adequado num dos seus sais fisiologicamente toleráveis. Como ácidos adequados podem consida rar-se, por exemplos ácidos minerais, tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e ainda ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico ou ácido perclórico, ou ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, láctico, má-lico, tartárico, cítrico, maleínico, fumárico, fenil-acético, benzóico, metano-sulfónico, tolueno-sulfónico, oxálico, 4-amino--benzóico, naftalino-1,5-dissulfónico ou ascórbico.
Os compostos de partida da fórmula geral III podem, sempre que não sejam comercializados, ser facilmente sinte-• tizados (p.e. Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, = 6 =
155 edição, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976? um listagem das diferentes possibilidades encontra-se ho registo de metodologias, pág. 822).
Os compostos de partida da fórmula geral II obtêm -se, por exemplo, através de transformação de ácido piridina-2,4 -dicarboxílico ou piridina-2,5-dicarboxxlico de modo a obter os respectivos halogenetos de piridina-2,4-dicarboxilo ou de piridi na-2,5-dicarboxilo, de preferência os cloretos (segundo métodos conhecidos da literatura), que depois pode ser transformado com um álcool adequado, por exemplo com álcool para-nxtro-benzxlico, de modo a obter os respectivos ésteres activados. Da mesma forma, o ácido piridina-2,4-dicarboxxlico ou piridina-2,5-dicarboxílico pode ser primeiro transformado com um ácido carboxxlico ou um és» ter de acilo adequado, tal como cloro-formiato de etilo, de modo a obter-se um anidrido misto, que depois pode ser transformado com as aminas da fórmula geral III de modo a obter os compostos a que se refere a presente invenção. 0 método respectivo encontra-se descrito na literatura.
Os compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção possuem importantes propriedades farmacológicas, e revelam-se especialmente eficazes como inibidores da pro-lina-hidroxilase e da lisina-hidroxilase, como fibro-supressores e imuno-supressores, A actividade da fibrogenase pode ser determinado no soro através da determinação radio-imunológica do propeptxdeo N-terminal do colagénio tipo III ou da zona de ligações transver sas N-terminais ou C-terminais do colagénio tipo IV (7s-colagé-nio ou colagénio NC^ tipo IV),
Para o efeito, foram determinadas as concentrações de hidroxiprolina, procolagénio-III-peptxdeo, 7s-colagénio e colagénio NC^ tipo IV no fxgado de a) ratazanas não tratadas (controle) b) ratazanas às quais foi administrado tetracloreto de carbono (controle do CCl^) c) ratazanas às quais foi administrado primeiro tetracloreto de carbono e depois um composto a que se refere a presente inven ção
(este método de ensaio é descrito por Rouiller, C., experimental toxic injury of the liver; in "The Liver", C. Rouiller, Vol. 2, pág. 335-476, New York, Âcademic Press, 1964).
Os compostos da fórmula geral 1 podem ser utiliza dos como medicamentos, sob a forma de composições farmacêuticas, que contêm eventualmente esses compostos em conjunto com excipiai tes farmacologicamente toleráveis. Os compostos podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo sob a forma de preparações farmacêuticas que contêm estes compostos misturados com excipien tes farmacêuticos orgânicos ou inorgânicos adequados para a admi nistração entérica, percutânea ou parenteral, como por exemplo água, goma arábica, gelatina, lactose, amido, estearato de magné sio, talco, óleos vegetais, polialquileno-glicóis, vaselina, etc,
As composições farmacêuticas podem apresentar-se sob a forma sólida, por exemplo como comprimidos, drageias, supo sitórios ou cápsulas; sob a forma semi-sólida, por exemplo como pomadas, ou sob forma lxquida, por exemplo como soluções, suspen soes ou emulsões. Eventualmente são esterilizados e/ou contêm ad juvantes, tais como conservantes, agentes estabilizadores, agentes surfactantes ou emulsionantes, sais para alterações da pressão osmótica ou tampões. Podem conter ainda outros compostos te-rapeuticamente eficazes.
Em seguida, a presente invenção é ilustrada com base em exemplos: EXEMPLO 1 2,4-Di-/ (tiomorfolina-l-il) -carbonil^-pi1^^1121
Suspender 5 g (0f03 m°l) d® ácido piridina-2,4-di·-carboxxlico em 100 ml de tolueno. X temperatura ambiente, adicio nar gota a gota 4,4 ml (θ,θ6 mol) de cloreto de tionilo + 1 ml de dimetil-formamida. Aquecer sob refluxo durante 2 horas, até terminar o desenvolvimento de gás e a solução se ter tornado lxm pida. Arrefecer a 0o C e adicionar gota a gota uma solução de 60 ml (0,06 mol) de tiomorfolina e 10,4 ml (0,075 mol) de trietil--amina em 20 ml de tolueno, * Agitar durante 12 horas à temperatura ambiente, e • lavar uma vez com solução saturada de bicarbonato de sodio. Ex- a 8 a

Claims (1)

  1. trair ainda a fase aquosa por duas vezes com tolueno, secar as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporar. Triturar o resíduo com éter dietílico e filtrar por aspiração. Rendimento: 5»2 g Ponto de fusão: 117-119° C ^-H-RMN:/=2,2*7 - 2,93 (m, 8H)} 3,53 - M5 (m, 8H) j 7,25 (m, 1H) 7,60 (m, m) j 8,70 (m, 1H) j EXEMPLO 2 2,2*-Di-/ (morfolina-l-il) -carbonil/-piridina Em analogia com o exemplo 1, preparar o cloreto de acilo e transformar com 5,3 ml (0,06 mol) de morfolina. Rendimento: 6,7 g Ponto de fusão: 126 - 127° C ^H-RMN:/=3,50 - 4,oo (m, 16H); 7,30 (m, 1H)j 7,70 (m, 1H); 8,70 (m, 1H). EXEMPLO 3 2,2*-Di-/ (l-metilpiperazina-4-il)-carbonil7-piridina Em analogia com o exemplo 1, preparar o cloreto de acilo e transformar com 6,7 ml (0,06 mol) de N-metil-piperazi na. Rendimento: 6,7 g Ponto de fusão: 125° C 1H-RMN: /= 2,30 (s, 6H)} 2,2*o (m, 4H) $ 2,5 (m, hE)} 3,2fO (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,80 (m, 4h)j 7,30 (m, 1H); 7,60 (m, 1H); 8,65 (m, 1H). REIVINDICAÇÕES - 1» _ Processo para preparação de piridina-2,2*-dicarbo-xilamidas e piridina-2,5-carboxilamidas cíclicas da formula geral I = 9 = fc
    7 I-N«VÍ
    na qual n representa 1 a 3 e 1 X representa 0, S, ou N-R , em que 1 R representa alquilo com Cl—C5 de cadeia linear ou ramificada, alcenilo com C1-C5 ou alcinilo com C1-C5, podendo estes radi cais alquilo, alcenilo e alcinilo ser não substituídos ou ser mono ou polissubstituídos com: fenilo, que por sua vez pode ser uma ou mais vezes substituído com um ou mais substituintes, seleccionados entre* halogénio, nitro, ciano, carboxi, hidroxi, metilo, etilo, metoxi, etoxi e trifluor-metilo, ou 2 n(r )2 em que 2 R representa H ou alquilo com C1-C3, ou COOR'* em que 3 R representa H ou alquilo com C1-C3, ou C0N(R^)2 em que 2t 4 R representa H ou alquilo com C1-C3» ou em que R representa uma cadeia alquileno com C4-C6, na qual nenhum ou um grupo CH„, mas não o vizinho do átomo de azoto, é substituído por, Λ n 0, S ou NR , ou em que R·*" representa um grupo alcoxi-carbonilo com C1-C4 no radical al 10 = * % J çaaessienacsSiHtòtLtAi»· a·” » . LSfcè*®"^ coxi, ou ciclo-alquilo com 03-07» bem como os seus sais fisiologicamente toleráveis, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula geral II T-( °)°— (II) \ N C(0)-Y na qual Y representa halogéneo ou hidroxi, ou representa em conjunto com o grupo carbonilo um éster activo ou um anidrido misto, com um composto da fórmula geral III Γ H-N \
    (III) na qual η e X têm a s definições indicadas na reivindicação 1 para a fórmula geral 2, e eventualmente se transformarem os compostos de reacção nos seus sais fisiologicamente toleráveis. - 2δ - Processo para preparação de piridina-2,4-dicarbo-xilamidas é piridina-2,5-dicarboxilamidas cíclicas da fórmula ge ral I, de acordo com a reivindicação 1, estando preenchidas pelo menos uma das seguintes condições: R^ representa um grupo alquilo com Cl-Có de cadeia linear ou ra mificada ou um grupo alcenilo com Cl-Có, podendo estes radicais alquilo e alcenilo ser não substituídos ou mono ou po-lissubstituídos oomfenilo, que por sua vez pode ser uma ou mais vezes substituídos com um ou mais substituintes, selec- 11
    cionado s entre s flúor, cloro, metllo, etilo, metoxi, etoxi e trifluor-metilq 2 R representa H ou alquilo com C1-C2, R representa H ou alquilo com C1-C2 h R representa H ou alquilo com C1-C2 ou (R^)^ representa uma cadeia alquileno com C4-C5, na qual nenhum ou um grupo CHL, mas não o vizinho directo do átomo de azo ^ 2 ^ to, é substituído por 0, S ou N-R . - 3& - Processo para preparação de piridina-2,4-dicarbo-xilamidas e piridina-2,5-dicarboxilamidas cíclicas da fórmula geral X, de acordo com a reivindicação 1, ou 2, estando preenchi das pelo menos uma das seguintes condições: R representa um grupo alquilo com Cl-Có de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcoxi-carbonilo tendo o radical alcoxi C1-C4 ou um grupo cicloalcoxi com C3-C7· - 4» - Processo para preparação de piridina-2,*J—dicarbo-xilamidas ou piridina-2,5-dicarboxilamidas cíclicas da fórmula geral I, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 3, estando preenchidas pelo menos uma das seguintes condições: n representa 2 X representa 0 ou S. - . Processo de acordo com a reivindicação kt caracte rizado por a transformação se realizar com a adição simultânea de dialquil-carbodiimida, na qual os radicais alquilo têm 1 a 8 átomos de carbono, e que no caso de compostos com C3-C8 podem também ser ramificados ou cíclicos. - 6& - Processo para preparação de composições farmacêuticas para influenciar o metabolismo do colaglnio e de substâncias semelhantes ao colagénio, ou a biossintese de Clq, caracte- 12 = ϊ rizado por se incorporarem como ingredientes activos compostos da fórmula geral 2, em conjunto com os adjuvantes farmacêuticos farmacologicamente toleráveis. A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 25 de Agosto de 1989, sob o N?, P 39 28 Ikk.Z. Lisboa, 23 de Agosto de 1990
    = 13 =
PT95083A 1989-08-25 1990-08-23 Processo para preparacao de piridina-2,4-dicarboxilamidas e piridina-2,5-dicarboxilamidas ciclicas e de composicoes farmaceuticas que as contem PT95083A (pt)

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