HUT59102A - Method for producing pharmaceutical preparatives inhibiting hydroxilase of proline and that of lysine and producing part of active agents - Google Patents
Method for producing pharmaceutical preparatives inhibiting hydroxilase of proline and that of lysine and producing part of active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HUT59102A HUT59102A HU91109A HU10991A HUT59102A HU T59102 A HUT59102 A HU T59102A HU 91109 A HU91109 A HU 91109A HU 10991 A HU10991 A HU 10991A HU T59102 A HUT59102 A HU T59102A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- pyridine
- proline
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
- C07D213/82—Amides; Imides in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-di-(nitroxialkil)-amidok és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A prolin- és lizin-hidroxiláz enzimeket gátló vegyületek a kollagénre jellemző hidroxilező reakciók befolyásolása révén a kollagén bioszintézisét igen szelektíve gátolják. E bioszintézis során proteinhez kötött prolin vagy lizin a prolin-, illetve lizin-hidroxiláz hatására hidroxileződik. Ha ezt a reakciót gátolják, működésképtelen, nem kellően hidroxilezett kollagén-molekulák keletkeznek, ezeket a sejtek csak kis mértékben engedik ki a sejtközti térbe. A kevéssé hidroxilezett kollagén emellett nem képes beépülni a kollagén-mátrixba, és igen könnyen szenved proteolitikus bomlást. E hatások következtében a sejteken kívül lerakott kollagén mennyisége csökkent.
Ismert, hogy a prolin-hidroxiláz ismert inhibitorokkal, például a,α-dipiridillal végzett gátlása makrofágokban a Clg-bioszintézis gátlásához vezet (W. Müller és munkatársai, FEBS Lett. 90 /1978/, 218; Immunobiology 155 /1978/, 47). Ezzel a komplement-aktiválás klasszikus útja megszakad. A prolin-hidroxiláz inhibitorai ezért immunszupresszív hatásúak, pl. immunkomplex betegségek esetén.
Ismert a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav a prolinhidroxiláz enzimet hatásosan gátolja (K. Majamaa és munkatársai, Eur. J. Biochem. 138 /1984/ 239-245). Sejtkultúra esetén az említett vegyületek azonban csak igen nagy koncentrációkban hatnak gátlólag (Tschank G. és munkatársai:
Biochem. J. 238 , 625-633 /1987/).
& 34 32 094 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat az észteralkilrészben 1-6 szénatomot tartalmazó piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-diésztereket ismertet, amelyek a prolin- és lizin-hidroxiláz gátlására alkalmas gyógyászati hatóanyagok. Ezeknek a rövid szénláncú alkilcsoporttal észterezett diésztereknek a hátránya, hogy a szervezet gyorsan lebontja savvá, így a hatás sejten belüli helyén a szükséges koncentráció nem jön létre, ezért a vegyületek gyógyászati hatóanyagként nem nagyon alkalmasak.
A 37 03 959, 37 03 962 és 37 03 963 sz. NSZK-beli közrebocsátási iratok a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsavak vegyes észter-amidjait, illetve hosszabb szénláncú diésztereit és diamidjait írja le általános formában. Az említett vegyületek állatkísérletben a kollagén bioszintézist hatásosan gátolták.
A 37 03 959 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat szerint például N,Nz-bisz(2-metoxi-etil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidot és N,Ν»-bisz(3-izopropoxipropil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidot állítanak elő.
A P 38 26 471.4 és P 38 28 140.6 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentésekben javított eljárást javasolnak N,N/bisz(2-metoxi-etil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamid előállítására. A P 39 24 093.2 sz. NSZK-beli szabadalmi bejelentés új Ν,Νζ-bisz(alkoxialkil)-piridin-2,4-dikarbonsav-diamidokra vonatkozik.
Mind a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsavdiamid (Hira• · · ·
- 4 kata és munkatársai, J. pharm. Soc. Japan 77, 219, /1957/, valamint Háring és munkatársai, Helv. 37, 147, 153 /1954/), mind a piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-dihidrazid (Itáai és munkatársai, Bl. nation. hyg. Labor, Tokyo, 74, 115, 117 /1956/, valamint Shinohara és munkatársai, Chem. High Polymers Japan, 15, 839 /1958/) már ismertté vált tuberkulózis elleni hatóanyagként
A JP 53/28175 (78/28175) japán szabadalmi bejelentés Ν,Ν-bisz(2-nitrooxi-etil)-piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsavdiamidokról számol be, amelyek értágító hatásúak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletü piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsavdi-(nitroxialkil)amidok - az (I) általános képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport - valamint fiziológiailag elviselhető sóik állatkísérletben a lizin- és prolin-hidroxiláz enzimet hatásosan gátolják.
A találmány tárgya tehát
a) az (I) általános képletéi vegyületek - az (I) általános képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport - valamint fiziológiailag elviselhető sóinak az alkalmazása prolin- és lizin-hidroxiláz-gátló gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány továbbá
b) olyan (I) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben R jelentése metilén-, propilén- vagy butiléncsoportot jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek főleg fibro♦ · ·
- 5 szuppresszor, immunszuppresszor hatású gyógyászati hatóanyagként, továbbá a prolin- és lizin-hidroxiláz enzim gátlására, a kollagén és kollagénszerü anyagok anyagcseréjének befolyásolására, illetve a Clq bioszintézisének befolyásolására.
A 2 szénatomosnál hosszabb alkilcxsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek.
A találmány az (I) általános képletű vegyületek előállítására irányuló eljárásra is kiterjed. Az eljárásra jellemző, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben Y jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagypedig Y a karbonilcsoporttal együtt aktivésztert vagy vegyes anhidridet képez - egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben R jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R jelentése a fenti - nitrálunk, és a kapott (I) általános vegyületből kívánt esetben fiziológiailag elviselhető sót képzünk.
Az alábbiakban az (I) általános képletű vegyületek előállítását, valamint a kereskedelmi forgalomban be nem szerezhető kiindulási anyagok előállítását részletesebben írjuk le.
Az (I) általános képletű vegyületeket a legegyszerűbben úgy állíthatjuk elő, hogy a két komponenst, azaz a (II) általános képletű piridin-származékot és a (III) általános képletű amint ekvimoláris mennyiségben, vagy az amint 2-5 szőrös feleslegben alkalmazva -30 °C és 150 °C közötti, előnyösen 20-100 °C-on reagáltatjuk teljes átalakulásig.
A reakció végét például vékonyréteg kromatográfiás módszerrel határozhatjuk meg. Az eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint oldószeres közegben végezzük a reagáltatást. Oldószerként például az alábbiak jönnek számításba: dietiléter, dimetoxi-etán, tetrahidrofurán, klórozott szénhidrogének, pl. diklór-metán, kloroform, triklóretilén, széntetraklorid, benzol, toluol, vagy poláros oldószerek, így dimetil-formamid, aceton, alkoholok, pl. metanol, etanol, vagy dimetil-szulfoxid. Ez esetben is legfeljebb ötszörös feleslegben alkalmazhatjuk a (III) általános képletü amint. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja között van, előnyös a szobahőmérséklet és 130 °C közötti tartomány.
A szintézis vegyes anhidriden, így klórhangyasav-etilészteren vagy aktivált észteren, így p-nitrofenilészteren keresztül is megvalósítható (Y = CICH2-COO vagy NO2-C4H6-O) Ezek a módszerek a szakirodalomban találhatók.
A reagáltatást bázis jelenlétében is végezhetjük. Járulékos bázisként például karbonátokat vagy hidrogénkarbonátokat, így nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy kálium- vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy tercier amint, pl. trietil-amint, tributil-amint, etil-diizopropil-amint vagy heterociklusos aminokat, így N-alkil-morfolint, piridint, kinolint vagy dialkilanilint alkalmazhatunk.
Az (I) általános képletü vegyületek előállításának • · «
- 7 egyik módja, hogy a piridin-2,4- illetve -2,5-dikarbonsav megfelelő, (IV) általános képletű hidroxialkil-diamidjait nitráljuk. A (IV) áltanos képletű vegyületeket -20 °C és +10 °C közötti, előnyösen -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten tömény salétromsavval reagáltatjuk. A reakcióidő 10-240 perc, előnyösen 20-90 perc. Ezt követően a reakcióterméket adott esetben semlegesítjük.
A reakcióelegyet pl. extrahálással vagy kromatográfiás módszerrel, pl. kovasavgélen feldolgozhatjuk. Az elkülönített terméket átkristályosíthatjuk és kivánt esetben alkalmas savval fiziológiailag elfogadható sóvá alakíthatjuk. Savként például az alábbiak alkalmasak:
ásványi savak, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, kén-, foszfor-, salétrom- vagy perklórsav, vagy szerves savak, így hangyasav, ecet-,propion-, borostyánkő-, glikol-, tej-, alma-, borkő-, citrom-, malein-, fumár-, fenilecet-, benzoe-, metánszulfon-, toluolszulfon-, oxál-, 4-aminobenzoe-, naftalin-1,5-diszulfon- és aszkorbinsav.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek vagy a kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy ismert eljárások segítségével előállíthatok.
A (II) általános képletű kiindulási anyagokat például piridin-2,4- vagy -2,5-dikarbonsav ismert módon, előnyösen katalizátor, így dimetil-formamid jelenlétében végzett reagáltatásával állíthatjuk elő a megfelelő piridin-2,4- vagy -2,5-dikarbonsav-halogeniddé, előnyösen kloriddá. A kapott savhalogenidet például alkalmas alkohollal, pl. p-nitro • 4
- 8 benzilalkohollal a megfelelő aktív észterré, vagypedig kis szénatomszámú alkohollal, így etanollal vagy metanollal a megfelelő észterré alakíthatjuk. Lehetséges azonban az is, hogy a piridin-2,4-, illetve -2,5-dikarbonsavat először alkalmas karbonsav vagy karbonsav-észter, így klórhangyasavetilészter adagolásával vegyes anhidriddé alakítjuk, majd ezt reagáltatjuk a (III) általános képletű aminnal (I) általános képletű vegyületté. Ilyen módszer szintén az irodalomban található.
A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek például megfelelő N,N*-bisz(alkoxi-alkil)-piridin-2,4- illetve -2,5-dikarbonsav-diamidok, előnyösen bisz(metoxi-alkil)-diamid és bór-tribromid reagáltatásával állíthatók elő az irodalomból ismert módon. A bisz(alkoxi-alkil)-diamidok előállítása ismert, és például a 3 703 959 sz. NSZK-beli szabadalmi leírásban leírt: reakcióképes piridin-karbonsavat, például piridindikarbonsavkloridot alkoxialkilaminnal reagálhatnak.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyhatásokkal rendelkeznek, főleg a prolin- és lizin-hidroxilázt gátolják, továbbá fibroszuppresszív és immunszuppresszív hatásúak.
A fenti gyógyászati hatások miatt a találmány szerinti vegyületek a kollagén és kollagénszerü anyagok anyagcseréjének zavara, illetve a Clq bioszintézisének zavara esetén gyógyászati hatóanyagként alkalmazhatók.
A találmány tehát az (I) általános képletű vegyületek • ·
- 9 valamint fiziológiailag elviselhető sóik alkalmazására is vonatkozik a fenti anyagcserezavarok kezelésére.
A vegyületeklet vagy egyedül, vagy fiziológiailag elviselhető segéd- és hordozóanyagokkal együtt alkalmazhatjuk gyógyszernek. A napi dózis orális adagolás esetén 0,0125,0 mg/kg, előnyösen 0,01-5,0 mg/kg, parenterális adagolás esetén 0,001-5 mg/kg, előnyösen 0,001-2,5 mg/kg, különösen előnyösen 0,005-1,0 mg/kg. Súlyos esetben a megadott dózis emelhető is. Sok esetben a megadottnál alacsonyabb dózis is elegendő. A fenti adatok mintegy 75 kg testtömegü felnőttre vonatkoznak.
A találmány a vegyületeknek gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazására is vonatkozik. A gyógyszerkészítmények a fentemlített anyagcserezavarok megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók.
A találmány a fenti hatóanyagok tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik. A készítményeket önmagában ismert eljárásokkal készítjük. Az (I) általános képletü vegyületeket vagy önmagukban vagy előnyösen alkalmas gyógyászati segéd- és hordozóanyagokkal kombinálva tabletákká, drazsékké, kapszulákká, kupakká, emulzióvá, szuszpenzióvá vagy oldattá alakítjuk. A készítmények általában legfeljebb 95 t%, előnyösen 10-75 t% hatóanyagot tartalmaznak.
Alkalmas segéd- és hordozóanyagok például az alábbiak: oldószerek, gélképzők, kupalapmassza, tablettázó segédanyag stb., antioxidánsok, diszpergálószerek, emulgeátorok, habzásgátló anyagok, Ízesítők, konzerválószerek, • · · • · · · az oldódást elősegítő anyagok vagy színezékek.
A hatóanyagokat orálisan, parenterálisan vagy rektálisan alkalmazhatjuk.
A hatóanyagokat a megfelelőadalékokkal, így hordozó anyagokkal, stabilizátorokkal vagy közömbös hígítószerekkel összekeverjük és a szokásos módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Alkalmas készítmények például: tabletták, drazsék, zselatinkapszulák, vizes-alkoholos vagy olajos szuszpenziók vagy vizes vagy olajos oldatok. Közömbös hordozók lehetnek például gumi arabikum, magnézia, magnézium-karbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz vagy keményítő, különösen kukoricakeményítő. A hatóanyagokat nedvesen is, szárazon is granulálhatjuk. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati eredetű olajok, így napraforgóolaj vagy csukamájolaj jöhet számításba.
A szubkután vagy intravénás alkalmazás céljára a hatóanyagokat az erre alkalmas anyagokkal, így oldódást elősegítő anyagokkal, emulgeátorokkal vagy egyéb segédanyaggal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószer-ként például számításba jönnek: fiziológiás konyhasóoldat vagy alkoholok, például etanol, propanol vagy glicerin, emellett cukoroldatok, pl. glükóz- és mannitoldat vagy a felsoroltak elegyei.
A találmány az alábbi példákkal közelebbről ismertetjük.
1. kiindulási anyag
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz-N,N >-(metoxi-etil)-amid g piridin-2,4-dikarbonsav 50 ml toluollal és 1 ml di11 • * · · · • * · · · * · · · · • · · · ···· ··· ·· metil-formamiddal készített oldatához 2,7 ml tionilkloridot csepegtetünk. Addig melegítjük az elegyet, mig a gázfejlődés meg nem szűnik (kb. 2,5 óra). Lehűlés után 5 ml toluolt ledesztillálunk, és 4,6 ml 2-metoxi-etilamint, valamint 5 ml trietil-amint csepegtetünk az elegyhez, utána szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd bepároljuk az elegyet. A maradékot vízben oldjuk és az oldatot diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A nyers terméket kovasavgélen etil-acetáttal kromatográfáljuk.
Op.: 42-44 °C
ÍH-NMR (CDC13): δ = 1,2 (3H, tr); 3,3-3,8 (12H, qu. és
m) ; 7,9 (1H, m); 8,4-8,5 (1H, m) : 8,7-8,8 (1H, m).
2. kiindulási anyag
Piridin-2,4-dikarbonsav-bisz-N,N >-(2-hidroxi-etil)-amid 0,5 g piridin-2,4-dikarbonsav-bisz-N,N,-(metoxi-etil)amid (1. lépcsőből) 10 ml diklór-metánnal készített oldatához -78 °C-on bórtribromidot (11 ml, diklór-metánnal készített 1 M oldat) csepegtetünk. Az adagolás befejeztével a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, ezen a hőfokon még 3 órán át keverjük az elegyet. Utána az oldatot 100 ml telített hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatográfáljuk.
• · ·
- 12 dH-NMR (CDCI3): δ = 1,5-2,2 (4H, m) ; 3,4 (4H, m) ; 3,6 (4H, m) ; 7,9-8,0 (1H, m) ; 8,4-8,5 (1H, m) ; 8,7-8,8 (1H, m)
1. példa
Piridin-2,4-dikarbonsav-N,N >-di[2-(nitroxi)-etil]amid g piridin-2,4-dikarbonsav-bisz-N,N,-(2-hidroxi-etil)amidot (2. kiindulási anyag) -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 5 ml tömény salétromsavba adagolunk. A hőmérsékletet 2 °C-ra hagyjuk emelkedni, ezen a hőmérsékleten az elegyet még 40 percen át keverjük, utána jeges vízre öntjük és nátrium-karbonáttal semlegesítjük. Az oldatot diklórmetánnal háromszor extraháljuk, a szerves fázisokat magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Az (I) általános képletű piridin-2,4- és -2,5-dikarbonsav-di-(nitroxi-alkil)-amidok - az (I) általános képletben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkiléncsoport - valamint fiziológiailag elviselhető sóik alkalmazása prolin- és lizin-hidroxiláz-gátló gyógyszerkészítmények előállítására.
- 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy R jelentése etilén- vagy propiléncsoport.
- 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben R jelentése metilén-, propilén- vagy butiléncsoport - valamint fiziológiailag elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben Y jelentése halogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy a karbonilcsoporttal együtt aktívésztert vagy vegyes anhidridet képez - egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk, vagy hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a (IV) általános képletben R jelentése a fenti - nitrálunk, és kívánt esetben a kapott terméket fiziológiailag elviselhető sóvá alakítjuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy R jelentése metilén- vagy n-propiléncsoport.
- 5. Eljárás kollagén és kollagénszerü anyagok anyagcseréjének, illetve Clq bioszintézisének befolyásoló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy • · · »··· (I) általános képletű vegyületet vagy annak fiziológiailag elviselhető sóját - az (I) általános képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport - a gyógyszergyártásban ismert hordozó- éd egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4001002A DE4001002A1 (de) | 1990-01-16 | 1990-01-16 | Pyridin-2,4-und 2,5-dicarbonsaeuredi-(nitroxyalkyl)amide, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU910109D0 HU910109D0 (en) | 1991-08-28 |
| HUT59102A true HUT59102A (en) | 1992-04-28 |
Family
ID=6398117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU91109A HUT59102A (en) | 1990-01-16 | 1991-01-15 | Method for producing pharmaceutical preparatives inhibiting hydroxilase of proline and that of lysine and producing part of active agents |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0438795A1 (hu) |
| JP (1) | JPH04330060A (hu) |
| KR (1) | KR910014352A (hu) |
| CN (1) | CN1053606A (hu) |
| AU (1) | AU631285B2 (hu) |
| BR (1) | BR9100159A (hu) |
| CA (1) | CA2034206A1 (hu) |
| CS (1) | CS7591A2 (hu) |
| DE (1) | DE4001002A1 (hu) |
| FI (1) | FI910177A (hu) |
| HU (1) | HUT59102A (hu) |
| IE (1) | IE910126A1 (hu) |
| IL (1) | IL96941A0 (hu) |
| MA (1) | MA22041A1 (hu) |
| MX (1) | MX24143A (hu) |
| NO (1) | NO910163L (hu) |
| NZ (1) | NZ236766A (hu) |
| PT (1) | PT96493A (hu) |
| ZA (1) | ZA91291B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4020570A1 (de) | 1990-06-28 | 1992-01-02 | Hoechst Ag | 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| YU9492A (sh) * | 1991-02-05 | 1995-03-27 | Hoechst Ag. | 2,4- i 2,5-bis-tetrazolilni piridini i postupak za njihovo dobijanje |
| EP0533130A1 (de) * | 1991-09-19 | 1993-03-24 | Hoechst Aktiengesellschaft | 2-Hydroxymethylpyridine, die entsprechenden Pyridin-N-oxide und ihre Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung |
| EP0541042A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509591B2 (en) * | 1976-04-02 | 1980-05-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Pyridine derivatives |
| DE3432094A1 (de) * | 1984-08-31 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Ester der pyridin-2,4- und -2,5- dicarbonsaeure als arzneimittel zur inhibierung der prolin- und lysinhydroxylase |
| DE3703959A1 (de) * | 1987-02-10 | 1988-08-18 | Hoechst Ag | Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen |
-
1990
- 1990-01-15 ZA ZA91291A patent/ZA91291B/xx unknown
- 1990-01-16 DE DE4001002A patent/DE4001002A1/de not_active Withdrawn
- 1990-12-28 EP EP90125638A patent/EP0438795A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-01-14 JP JP3069547A patent/JPH04330060A/ja active Pending
- 1991-01-14 KR KR1019910000412A patent/KR910014352A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-01-14 IL IL96941A patent/IL96941A0/xx unknown
- 1991-01-14 FI FI910177A patent/FI910177A/fi unknown
- 1991-01-14 NZ NZ236766A patent/NZ236766A/en unknown
- 1991-01-15 MX MX2414391A patent/MX24143A/es unknown
- 1991-01-15 HU HU91109A patent/HUT59102A/hu unknown
- 1991-01-15 AU AU69366/91A patent/AU631285B2/en not_active Ceased
- 1991-01-15 CA CA002034206A patent/CA2034206A1/en not_active Abandoned
- 1991-01-15 CN CN91100222A patent/CN1053606A/zh active Pending
- 1991-01-15 IE IE012691A patent/IE910126A1/en unknown
- 1991-01-15 NO NO91910163A patent/NO910163L/no unknown
- 1991-01-15 CS CS9175A patent/CS7591A2/cs unknown
- 1991-01-15 BR BR919100159A patent/BR9100159A/pt unknown
- 1991-01-16 PT PT96493A patent/PT96493A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-01-16 MA MA22314A patent/MA22041A1/fr unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MA22041A1 (fr) | 1991-10-01 |
| MX24143A (es) | 1993-05-01 |
| NO910163L (no) | 1991-07-17 |
| CA2034206A1 (en) | 1991-07-17 |
| AU631285B2 (en) | 1992-11-19 |
| IE910126A1 (en) | 1991-07-17 |
| FI910177A (fi) | 1991-07-17 |
| KR910014352A (ko) | 1991-08-31 |
| HU910109D0 (en) | 1991-08-28 |
| CN1053606A (zh) | 1991-08-07 |
| NO910163D0 (no) | 1991-01-15 |
| AU6936691A (en) | 1991-07-18 |
| PT96493A (pt) | 1991-10-15 |
| JPH04330060A (ja) | 1992-11-18 |
| EP0438795A1 (de) | 1991-07-31 |
| CS7591A2 (en) | 1991-09-15 |
| BR9100159A (pt) | 1991-10-22 |
| NZ236766A (en) | 1993-08-26 |
| IL96941A0 (en) | 1992-03-29 |
| FI910177A0 (fi) | 1991-01-14 |
| ZA91291B (en) | 1991-09-25 |
| DE4001002A1 (de) | 1991-07-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5629322A (en) | Cyclic amidine analogs as inhibitors of nitric oxide synthase | |
| KR880002310B1 (ko) | 펜에탄올 아민류의 제조방법 | |
| US6436998B1 (en) | Use of gamma-hydroxybutyric acid amides in the treatment of drug addiction and in particular of alcoholism | |
| HU207853B (en) | Process for producing pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid-diamides | |
| US5589490A (en) | Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity | |
| EP0389370A1 (fr) | Nouveaux stéroides 19-Nor 3-céto comportant une chaîne en 17 aminosubstituée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé,leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| HU214627B (hu) | Eljárás 2,4- és 2,5-szubsztituált piridin-N-oxid-származékok, és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| JPH0657685B2 (ja) | ５α―リダクターゼ阻害活性を有するベンゾイルアミノフェノキシブタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤 | |
| FR2501209A1 (fr) | Nouveaux derives des cephalosporines et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives | |
| FR2672213A1 (fr) | Utilisation de derives 4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridiniques comme capteurs de radicaux libres. | |
| HUT59102A (en) | Method for producing pharmaceutical preparatives inhibiting hydroxilase of proline and that of lysine and producing part of active agents | |
| CA2039937A1 (fr) | Derives du 3-aminochromane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU218274B (en) | N,n'-bis hydroxyalkyl and alkoxyalkyl-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them | |
| EP2240449B1 (fr) | Nouveaux dérivés anti-infectieux, leur procédé de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations en thérapeutique | |
| FR2625502A1 (fr) | Nouveaux derives du 3-piperidine carbaldehyde oxime, leur procede de preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2615188A1 (fr) | Derives d'hydrazine, procede d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| CS199744B2 (en) | Process for preparing derivatives of 2-hydrazonpropionic acid | |
| AU637848B2 (en) | Pyridine-2,4- and 2,5-dicarboxamides, a process for the preparation thereof, and the use thereof | |
| JPS6112900B2 (hu) | ||
| CH620678A5 (en) | Process for the preparation of a derivative of piperidine | |
| FR2531704A1 (fr) | Amides d'acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| KR100214797B1 (ko) | 2,4-및 2,5-비스테트라졸릴피리딘과 이의 제조방법 | |
| EP0161235A2 (fr) | Nouveaux dérivés de thiénopyridinone, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JPH072776A (ja) | アンジオテンシンｉｉ拮抗性ピリジン誘導体 | |
| FR2499569A1 (fr) | Nouveaux derives de 1-benzyl- 4-(4-(2-pyrimidinylamino)benzyl)-2,3- dioxopiperazines, leurs sels, un procede de preparation de ces derives et sels et un agent carcinostatique les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFA9 | Temporary protection cancelled due to abandonment |