JP5815875B2 - N−(5−シクロアルキル−又は5−ヘテロシクリル)−ピリジン−3−イルカルボキサミド - Google Patents
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Description
本発明は、HDLコレステロール上昇剤であるN−(5−シクロアルキル−又は5−ヘテロシクリル)−ピリジン−3−イルカルボキサミド、その製造、それを含む医薬組成物、及び治療上有効な物質としてのその使用に関連する。
特に示されない限り、次の定義は、本明細書において本発明を述べるために用いられる種々の用語の意味及び範囲を説明及び定義するために明記される。
(式中、
R1は、C1−7−アルキル、
C3−7−シクロアルキル、
C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、
ヒドロキシ−C1−7−アルキル、
C1−7−アルコキシ−C1−7−アルキル、及び
ハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択され;
R2は、C3−7−シクロアルキル、
C4−7−シクロアルケニル、及び
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される、1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、3〜7個の環原子を有し、飽和であるか、又は部分的に不飽和である)からなる群より選択され;そして
R3は、フェニル(ここで、フェニルは、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)、及び
ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)からなる群より選択される)の化合物、及びその医薬的に許容される塩に関する。
フェニル(ここで、フェニルは、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)、又は
ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)である、ものである。
ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)の化合物に関する。
N−[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−5−メトキシ−ニコチンアミド、
5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
5−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ニコチンアミド、
ピリジン−2−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド、
ピリミジン−5−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ニコチンアミド、
5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
5−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−5−メトキシ−ニコチンアミド、
N−[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド、
又はその医薬的に許容される塩。
ピリミジン−5−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−5−メトキシ−ニコチンアミド、
又はその医薬的に許容される塩。
(式中、R1及びR2は、本明細書において上で定義された通りである)の化合物を、式
(式中、R3は、本明細書において上で定義された通りである)のカルボン酸と、当該技術分野で既知のアミドカップリング方法、具体的には、アミドカップリング剤の助けで、塩基性条件下でカップリングし、
所望なら、得られた式Iの化合物を、その医薬的に許容される塩に変換することを含むプロセスにより、調製することができる。
式Iの化合物の活性、及びその有益な薬理特性を決定するために、以下の試験を行った。
本発明の化合物の、ABCA1タンパク質レベルを増大する能力を、96ウェルマイクロプレートでのTHP−1マクロファージ細胞の同型培養にて決定した。細胞を、最初、培地100μl中100,000細胞/ウェルの密度で播種し、PMA(100nM)の添加で、68時間、10%ウシ胎仔血清、3μl/L b−メルカプトエタノール、RPMI−1640培地中で付着マクロファージに分化させた。次に、細胞を、1%FCS、25μg/mlアセチル化LDLを含有するRPMI−1640培地で、24時間、37℃でインキュベーションした。アセチル化LDLでのインキュベーションに続いて、細胞をPBS50μlで2回洗浄し、DMSOに溶解した対象の化合物を含有するRPMI−1640培地100μlで、さらに24時間インキュベーションした。細胞の存在下での最終DMSO濃度を0.5%で維持した。ハイコンテントイメージアナリシス(High Content Image Analysis)を用いたApoA−I結合アッセイを、フェノールレッドを含まない新鮮培地RPMI、AlexaFluor[登録商標]647標識ApoA−Iを含有する0.2% BSAで、2時間/37℃/5%CO2にて置き換えることにより、開始した。次に、細胞を、PBS中4%のホルムアルデヒドで固定した(15分、RT)。続いて、核をヘキスト(Hoechst)溶液(3μM PBS)で、細胞質をセルマスクブルー(Cell Mask Blue)(2μg/ml PBS)を用いて、15分、室温で染色した。最終的に、染色した細胞を、2巡目のホルムアルデヒド処理で固定した。固定した染色細胞を洗浄し、PBS中、4℃で維持し、調製の1月後まで直ぐに読むことができた。細胞中のABCA1レベルをまさに反映するApoA−Iの結合を、ABCA1の発現を低分子干渉RNAでトランスフェクションすることにより人工的に減少させたときの、シグナルの喪失により示した。
本発明の化合物のコレステロール放出を刺激する能力を、96ウェルマイクロプレートでのTHP−1細胞の複製培養において決定した。細胞を、始めに150,000個/ウェルの密度で播種し、PMA(100ng/ml)を加えて、72時間、10%のウシ胎児血清、3μl/L b−メルカプトエタノール、RPMI−1640培地中でマクロファージへと分化させた。細胞をRPMI−1640培地で1回洗浄し、2%FCS、50μg/ml アセチル化LDL、及び10μCi/ml [3H]コレステロールを含有するRPMI−1640培地で、37℃で48時間負荷した。負荷後、細胞をRPMI−1640で1回洗浄し、DMSO溶液中の目的化合物と共に、さらに24時間、1mg/ml 脂肪酸を含有し、ウシ血清アルブミン(BSA)を含まないRPMI−1640培地中で培養した。培養後、細胞を1回洗浄し、1mg/ml BSAを含有するRPMI−1640中10μg/mlのアポリポプロテインA−Iを添加することで、コレステロール放出を誘導し、化合物存在下で更に6時間培養した。培養後、上清中の放射能を測定し、コレステロールの放出を、DMSOのみで処理した複製培養に対する刺激の割合として表した。S字形曲線を、XLfit3プログラム(ID Business Solution Ltd. UK)を用いて合わせて、EC50値を決定した。
カンナビノイド受容体に対する本発明の化合物の親和性を、ヒトCB1受容体を、セムリキ森林ウイルス(Semliki Forest Virus)系を用いて、一過性にトランスフェクションしたヒト胎児腎(HEK)細胞の膜標本を、放射性リガンドとしての[3H]−CP−55,940と共に用いて、測定した。新たに調製した細胞膜標本を[3H]−リガンドと共に、本発明の化合物の添加あり又はなしでインキュベーションした後、ガラス繊維フィルター上での濾過により、結合リガンドと遊離リガンドを分離した。フィルター上の放射能を、シンチレーション計数により測定した。
化合物を経管投与し、除脂肪飼料を与えたSprague−Dawleyラットにおいて、式Iの化合物の血漿脂質レベルに対する効果を決定した。1週間順応させた後、血漿脂質測定のため、4時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、HDLコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。1日1回、5日間、式Iの化合物を経管投与した。対照の動物には、ビヒクルのみを与えた。5日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の2時間後に4時間絶食したラットから採血した。比色定量酵素アッセイ(Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany)を用いて総コレステロール、HDLコレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、HDLコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。SMARTシステム(Pharmacia)を用いたスーパーポーズ−6カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、HDL−Cも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
化合物を28〜29日間投与した後の肥満の雄のSprague Dawleyラットにおいても、血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を決定した。10週齢の雄のSprague Dawleyラットに、3週間、高脂肪飼料を与えた。処置開始の1週間前に評価した同等なBW値とFI値によって、肥満のラットを群に分けた。食事に混合する形で処置物を投与した。29日目、午前中に弱い麻酔下で(後眼窩法)食後の状態、すなわち、食事を運んで4時間後に採血した。血液から低速遠心分離により血漿を分離し、選択した臓器を取り出した(例えば、肝臓、脂肪)。比色定量酵素アッセイ(Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany)を用いて総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール、及びトリグリセリドを測定することにより、総コレステロール、HDLコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。SMARTシステム(Pharmacia)を用いたスーパーポーズ−6カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、HDL−Cも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を、化合物を毎日、5日間投与したハムスターにおいて決定した。6〜8週齢の雄のハムスターを研究に用いた。1週間順応させた後、血漿脂質測定のため、4時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、HDLコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。1日1回、5日間、化合物を経管投与した。対照の動物には、ビヒクルのみを与えた。5日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の2時間後に4時間絶食後のハムスターから採血した。比色定量酵素アッセイ(Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany)を用いて、総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。SMARTシステム(Pharmacia)を用いたスーパーポーズ−6カラム上でサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、HDL−コレステロール、LDL−コレステロール及びVLDL−コレステロールも定量した。曲線下面積を計測するための非線形最少二乗カーブフィッティング法を用いて各ピークのガウス分布を仮定し、リポタンパク質の分布を算出した。血漿中の化合物濃度も測定した。
血漿脂質レベルを調節する化合物の有効性を、化合物を毎日、5日間投与したハムスターにおいて決定した。6〜8週齢の雄のハムスターを研究に用いた。1週間順応させた後、血漿脂質測定のため、4時間絶食させた動物から血液試料を採取した。次に、HDLコレステロールレベルによって、動物を処置群に選り分けた。1日1回、5日間、化合物を経管投与した。対照の動物には、ビヒクルのみを与えた。5日目に、血漿脂質分析のため、最終処置の2時間後に4時間絶食させたハムスターから採血した。比色定量酵素アッセイ(Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany)を用いて、総コレステロール、HDLコレステロール、LDLコレステロール、及びトリグリセリドを決定した。標準的手法により血漿よりHDLを選択的に沈殿させた後、HDLコレステロールも測定した。
式Iの化合物及び/又はその医薬的に許容される塩は、経腸、非経口又は局所投与用の医薬組成物の形で用いることができる。これらは、例えば、経口(perorally)(例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の形で)、口腔(orally)(例えば、口腔剤の形で)、直腸(例えば、坐剤の形で)、非経口(例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下注射用の注射液又は輸液の形で)、又は局所(例えば、軟膏、クリーム剤又は油剤の形で)投与することができる。経口投与が特に興味深い。
以下の成分を含有するフィルム被覆錠剤を、通常の方法で製造することができる:
以下の成分を含有するカプセル剤を、通常の方法で製造することができる:
注射溶液は、以下の組成を有することができる:
MS=質量分析;EI=電子イオン化;ESI=エレクトロスプレー;NMRデータを、内部テトラメチルシランに対する100万分の1単位(δ)で報告し、試料溶媒(特に規定しない限り、d6−DMSO)からの重水素ロックシグナルを参照する;結合定数(J)は単位Hertzである、mp=融点;bp=沸点;HPLC=LC=高速液体クロマトグラフィー、Rt=保持時間、TLC=薄層クロマトグラフィー、HATU=2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、TBTU=O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチル−ウロニウム−テトラフルオロボレート;TEMPO=2,2,6,6−テトラ−メチルピペリジン1−オキシラジカル、DMF=ジメチルホルムアミド、DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン、DMSO=ジメチル−スルホキシド、THF=テトラヒドロフラン、CAN=CAS登録番号。
N−[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−5−メトキシ−ニコチンアミドの調製
a)3−ブロモ−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン
1,1,1−トリフルオロエタノール(180mL)に、水素化ナトリウム(油中の60%、10g、252.7mmol)を少しずつ0〜5℃で加え、反応混合物を、25℃で30分間撹拌した。この溶液に、トリフルオロエタノール(20mL)中の3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロ−ピリジン(CAN5470−17−7)(6g、25.3mmol)を滴下し、反応混合物を12時間還流した。溶媒を真空で取り除き、残渣を水に取り、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(200mL)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(Combi−Flash、40g、5%ジクロロメタン/ヘキサン)により精製して、表題化合物(5.7g、74.9%)を白色の固形物として得た;NMRは準拠する。
DMF(30mL)中の3−ブロモ−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン(実施例1a)(6g、19.9mmol)の撹拌溶液に、2−(1−シクロペンテン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(CAN287944−10−9)(4.64g、23.9mmol)、及びK2CO3(8.2g、59.8mmol)を25℃で加え、反応混合物を、アルゴンで30分以上脱気した。これに、PdCl2(dppf)2ジクロロメタン付加物(814mg、1.1mmol)を加え、反応混合物を、80℃で20時間加熱した。反応混合物を25℃まで冷却し、水(50mL)を加え、混合物を、酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、水(200mL)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー(Combi−Flash、40g、2%ジクロロメタン/ヘキサン)により精製して、表題化合物(2.5g、43.51%)をペールホワイト色の固形物として得た;NMRは準拠する。
酢酸エチル(30mL)中の3−シクロペンタ−1−エニル−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン(実施例1b)(600mg、2.08mmol)の溶液に、10%Pd/C(554mg、0.52mmol)を、アルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を、水素バルーン圧下で12時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィー(Combi−Flash、40g、25%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、表題化合物(375mg、69.16%)を無色の液体として得た;MS(ESI):259[M−H]−。
この化合物を、実施例3について記載のものと同じ手順に従い、5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(実施例1c)(100mg、0.33mmol)、及び5−メトキシ−ニコチン酸(50.49mg、0.33mmol)を出発材料として用いて調製した。表題化合物(73mg、48.2%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;MS(ESI):396[M+H]+。
5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミドの調製
この化合物を、実施例3について記載のものと同じ手順に従い、5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(実施例1c)(100mg、0.33mmol)、及び5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(41.6mg、0.33mmol)を出発材料として用いて調製した。表題化合物(33mg、23.4%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;MS(ESI):369[M+H]+。
5−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミドの調製
DMF(4mL)中の5−メチル−4−オキサゾールカルボン酸(CAN103879−58−9)(73mg、0.57mmol)の溶液に、DIPEA(0.1mL、1.15mmol)、及びHATU(219mg、0.57mmol)を25℃で加えた。反応混合物を、30分間、25℃で撹拌した。次に、5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(実施例1c)(100mg、0.38mmol)を加え、反応混合物を25℃で12時間撹拌した。揮発性物質を、真空下で取り除き、得られた残渣を、分取HPLCにより精製して、表題化合物(30mg、21.3%)を、オフホワイト色の固形物として得た。MS(ESI):370[M+H]+。
N−[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ニコチンアミドの調製
この化合物を、実施例3について記載のものと同じ手順に従い、5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(実施例1c)(100mg、0.38mmol)、及びニコチン酸(40.6mg、0.33mmol)を出発材料として用いて調製した。表題化合物(61mg、43.3%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;MS(ESI):366[M+H]+。
ピリジン−2−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミドの調製
この化合物を、実施例3について記載のものと同じ手順に従い、5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(実施例1c)(100mg、0.38mmol)、及びピリジン−2−カルボン酸(41mg、0.33mmol)を出発材料として用いて調製した。表題化合物(66mg、46.8%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;MS(ESI):366[M+H]+。
N−[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミドの調製
この化合物を、実施例3について記載のものと同じ手順に従い、5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(実施例1c)(100mg、0.38mmol)、及び安息香酸(40mg、0.33mmol)を出発材料として用いて調製した。表題化合物(69mg、49.3%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;MS(ESI):365[M+H]+。
ピリミジン−5−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミドの調製
この化合物を、実施例3について記載のものと同じ手順に従い、5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(実施例1c)(100mg、0.38mmol)、及びピリミジン−5−カルボン酸(41mg、0.33mmol)を出発材料として用いて調製した。表題化合物(23mg、15.7%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;MS(ESI):367[M+H]+。
N−[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ニコチンアミドの調製
a)3−シクロヘキサ−1−エニル−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン
この化合物を、実施例1bについて記載のものと同じ手順に従い、3−ブロモ−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン(実施例1a、1g、3.18mmol)、及び2−(1−シクロヘキセン−1−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(CAN141091−37−4、0.73g、3.5mmol)を出発材料として用いて調製した。表題化合物(520mg、54.0%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;NMRは準拠する。
この化合物を、実施例1cについて記載のものと同じ手順に従い、3−シクロヘキサ−1−エニル−5−ニトロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン(実施例8a、500mg、1.66mmol)を出発材料として用いて調製した。表題化合物(300mg、66.1%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;MS(ESI):275.4[M+H]+。
この化合物を、実施例3について記載のものと同じ手順に従い、5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(実施例8b)(100mg、0.36mmol)、及びニコチン酸(40.6mg、0.33mmol)を、出発材料として用いて調製した。表題化合物(54mg、39.9%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;MS(ESI):380[M+H]+。
5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミドの調製
この化合物を、実施例3について記載のものと同じ手順に従い、5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(実施例8b)(100mg、0.36mmol)、及び5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸(40.6mg、0.33mmol)を出発材料として用いて調製した。表題化合物(67mg、48.2%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;MS(ESI):383[M+H]+。
5−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミドの調製
この化合物を、実施例3について記載のものと同じ手順に従い、5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(実施例8b)(100mg、0.36mmol)、及び5−メチル−4−オキサゾールカルボン酸(71mg、0.55mmol)を出発材料として用いて調製した。表題化合物(67mg、47.2%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;MS(ESI):384[M+H]+。
ピリジン−2−カルボン酸[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミドの調製
この化合物を、実施例3について記載のものと同じ手順に従い、5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(実施例8b)(100mg、0.36mmol)、及びピリジン−2−カルボン酸(41mg、0.33mmol)を出発材料として用いて調製した。表題化合物(50mg、36.2%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;MS(ESI):380[M+H]+。
N−[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−5−メトキシ−ニコチンアミドの調製
この化合物を、実施例3について記載のものと同じ手順に従い、5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イルアミン(実施例8b)(100mg、0.36mmol)、及び5−メトキシ−ニコチン酸(50.5mg、0.33mmol)を出発材料として用いて調製した。表題化合物(76mg、51.0%)を、オフホワイト色の固形物として単離した;MS(ESI):410[M+H]+。
Claims (17)
- 式
(式中、
R1は、
ハロゲン−C1−7−アルキルであり;
R2は、
C3−7−シクロアルキル、
C4−7−シクロアルケニル、及び
ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される、1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、3〜7個の環原子を有し、飽和であるか、又は部分的に不飽和である)からなる群より選択され;そして
R3は、
フェニル(ここで、フェニルは、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ハロゲン及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)、及び
ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)からなる群より選択される)の化合物、及びその医薬的に許容される塩。 - R2が、C3−7−シクロアルキル又はC4−7−シクロアルケニルである、請求項1記載の式Iの化合物。
- R2が、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、請求項1又は2記載の式Iの化合物。
- R2が、ヘテロシクリル(前記ヘテロシクリルは、N、O、及びSから選択される、1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む、3〜7個の環原子を有し、飽和であるか、又は部分的に不飽和である)である、請求項1又は2記載の式Iの化合物。
- R3が、フェニル(ここで、フェニルは、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)である、請求項1〜4のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R3が、ヘテロアリール(ここで、ヘテロアリールは、置換されていないか、又はC1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)である、請求項1〜4のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R3が、ヘテロアリール(前記ヘテロアリールは、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群より選択され、C1−7−アルキル、ヒドロキシ、C1−7−アルコキシ、シアノ、C3−7−シクロアルキル、C3−7−シクロアルキル−C1−7−アルキル、ハロゲン、及びハロゲン−C1−7−アルキルからなる群より選択される1個又は2個の基により置換されている)である、請求項1〜4又は6のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- R3が、フェニル、5−メチル−オキサゾール−4−イル、5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、5−メトキシ−ピリジン−3−イル、及びピリミジン−5−イルからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- N−[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−5−メトキシ−ニコチンアミド、
5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
5−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ニコチンアミド、
ピリジン−2−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド、
ピリミジン−5−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ニコチンアミド、
5−メチル−2H−ピラゾール−3−カルボン酸[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
5−メチル−オキサゾール−4−カルボン酸[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−5−メトキシ−ニコチンアミド、
N−[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−ベンズアミド
から選択される、請求項1記載の式Iの化合物、及びその医薬的に許容される塩。 - ピリミジン−5−カルボン酸[5−シクロペンチル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
ピリジン−2−カルボン酸[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−アミド、
N−[5−シクロヘキシル−6−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−ピリジン−3−イル]−5−メトキシ−ニコチンアミド
から選択される、請求項1記載の式Iの化合物、及びその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜10のいずれか1項記載の式Iの化合物、及び医薬的に許容される担体及び/又はアジュバントを含む、医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び/又は予防において使用するための、請求項11記載の医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び/又は予防において使用するための、請求項1〜10のいずれか1項記載の式Iの化合物。
- HDLコレステロール上昇剤で処置することができる疾患の治療及び/又は予防のための、請求項11記載の医薬組成物。
- アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂質異常症、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、脳卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成後再狭窄、高血圧、及び糖尿病の血管合併症、血糖コントロールの改善、肥満、又は内毒素血症の治療及び/又は予防用医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか1項記載の式Iの化合物の使用。
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