HU225049B1 - Heteroaryl-amines as acetyl-cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions comprising them and process for their preparation - Google Patents

Heteroaryl-amines as acetyl-cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions comprising them and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HU225049B1
HU225049B1 HU9400952A HU9400952A HU225049B1 HU 225049 B1 HU225049 B1 HU 225049B1 HU 9400952 A HU9400952 A HU 9400952A HU 9400952 A HU9400952 A HU 9400952A HU 225049 B1 HU225049 B1 HU 225049B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
phenyl
formula
compound
compounds
Prior art date
Application number
HU9400952A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400952D0 (en
HUT70544A (en
Inventor
Yuhpyng L Chen
Arthur A Nagel
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HU9400952D0 publication Critical patent/HU9400952D0/hu
Publication of HUT70544A publication Critical patent/HUT70544A/hu
Publication of HU225049B1 publication Critical patent/HU225049B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Control Of Indicators Other Than Cathode Ray Tubes (AREA)
  • Control Of El Displays (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány az (IA) és (IA’) általános képletű heteroaril-aminokra, gyógyászatilag elfogadható sóikra, ezek előállítására, valamint a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatko- 15 zik. A találmány szerinti vegyületek acetil-kolin-észteráz-inhibitorok, és gyógyászati készítmények hatóanyagaként elmebajban és Alzheimer-kórban szenvedő betegek kezelésére alkalmazhatók a memória fokozására. 20
Az Alzheimer-kór a bazális előagyban lévő kolinerg neuronok degenerációjával van összefüggésben, amelyek alapvető szerepet játszanak a felismerési funkciókban, beleértve a memóriát is [Becker és munkatársai,
Drug Development Research, 12, 163-195 (1988)]. Az 25 ilyen degeneráció eredményeként a fenti betegségben szenvedő betegekben erősen csökken az acetil-kolin-szintézis, a kolin-acetil-transzferáz-aktivitás, az acetil-kolin-észteráz-aktivitás és a kolinfelvétel.
Ismert, hogy az acetil-kolin-észteráz-inhibitorok ké- 30 pesek fokozni a kolinerg aktivitást, és alkalmasak Alzheimer-kóros betegek memóriájának javítására. Az acetil-kolin-észteráz-enzim gátlásával ezek a vegyületek fokozzák a neurotranszmitter acetil-kolin-koncentrációját az agyban, és ezáltal fokozzák a memóriát. 35 Becker és munkatársai fent idézett munkájukban ismertetik, hogy a kolinészteráz-gátlást követő viselkedési változások láthatólag egybevágnak az acetil-kolin várható csúcskoncentrációival az agyban. Fenti szerzők ismertetik három ismert acetil-kolin-észteráz-inhibi- 40 tor, úgymint a fizostigmin, metrifonát és tetrahidroamino-akridin hatékonyságát is.
A 07/639 614 számú 1991. január 10-én bejelentett, valamint a 07/676 918 számú 1991. március 28-án bejelentett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi 45 leírások (és ma már US 5428043 és 5750542 számon megadott szabadalmak) szintén acetil-kolin-észteráz-inhibitor aktivitású heteroaril-amin-származékokat ismertetnek.
A találmány tehát (IA) és (IA’) általános képletű ve- 50 gyületekre - ahol
R2 és R3 egyike adott esetben a csillaggal jelölt szénatomhoz is kapcsolódhat;
R1 jelentése fenilcsoport, fenil-(1—6 szénatomos)-alkil-csoport, cinnamilcsoport vagy heteroaril-me- 55 til-csoport, ahol heteroaril-metil-csoport heteroarilrésze imidazolo-, tiazolo-, tieno-, pirido- vagy izoxazolocsoport lehet, valamint a fenil- és heteroarílrészek adott esetben egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos al- 60 koxicsoport és halogénatom közül választott egy vagy két szubsztituenssel lehetnek szubsztituálva;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-csoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, -COOR4, -CONHR4, -NR4R5, -NR4COR5 vagy -SOpCH2-fenil általános képletű csoport, ahol p értéke 0, 1 vagy 2;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 és R5 az -NR4R5 általános képletű csoport részeként adott esetben a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-8 tagú gyűrűt alkot, amely gyűrű egyik atomja nitrogénatom, és a többi atom szén-, oxigén- vagy nitrogénatom, vagy R4 és R5 az -NR4COR5 általános képletű csoport részeként adott esetben a kapcsolódó nitrogén- és szénatomokkal együtt 4-8 tagú laktámgyűrűt képez;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport vagy -SO2-fenil-csoport, amelyben a fenilrész adott esetben egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportok közül választott 1-5 szubsztituenssel lehet szubsztituálva;
n értéke 1 és 4 közötti egész szám;
q értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2; és Z jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal a megkötéssel, hogy az olyan CHq csoportnak, amelyben q értéke 1, egy és csakis egy olyan CHq csoporthoz kell kapcsolódnia, amelyben q értéke 1 -, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sóira vonatkozik.
A találmány tárgyát képezik az (IA) vagy (IA’) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói is. A fenti gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók például hidrogén-kloriddal, p-toluolszulfonsavval, fumársavval, maleinsavval, citromsavval, borostyánkősavval, szalicilsavval, oxálsavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval, metánszulfonsavval, borkősavval, di(p-toluoil)-borkősavval vagy mandulasavval képzett sók lehetnek.
A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények is, amelyek acetil-kolin-észteráz-aktivitást gátolnak, a fenti készítmények egy (IA) vagy (IA’) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható sóját és egy gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaznak.
HU 225 049 Β1
A találmány tárgyát képező vegyületek acetil-kolin-észteráz gátlására alkalmazhatók emlősökben, amelynek értelmében az emlősnek egy (IA) vagy (IA’) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját adagoljuk acetil-kolin-észteráz-gátló mennyiségben.
A találmány tárgyát képező vegyületek továbbá a memória javítására vagy Alzheimer-kór kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók valamely emlősben, amelynek értelmében az emlősnek egy (IA) vagy (IA’) általános képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját adagoljuk memóriát javító vagy Alzheimer-kór kezelésére vagy megelőzésére alkalmas mennyiségben.
Emlős alatt a leírásban az embert is értjük.
Halogénatom alatt klór-, bróm- vagy fluoratomot értünk.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek az (1-1) és (I-2) általános képletű vegyületek, a képletekben
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom, fluoratom, metoxicsoport, aminocsoport vagy -NHC(=O)CH3; és
R1 jelentése benzilcsoport, metoxi-benzil-csoport, fluor-benzil-csoport vagy egy (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol
W jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport.
Különösen előnyösek az alábbi vegyületek:
-(2-metil-benzotiazol-6-il)-3-(1 -benzil-piperidin-4il)-1-propánon;
-(2-meti l-benzotiazol-6-i I )-3-{ 1 - [(2-meti l-tiazo l-4-il )metil]-piperidin-4-il}-1 -propánon.
A találmány szerinti egyéb vegyületekre példa az
1-(6-metil-benzotiazol-2-il)-3-(1-benzil-piperidin4-il)-1-propánon.
Az (IA) vagy (IA’) általános képletű vegyületek körébe tartoznak azok a vegyületek is, amelyekben egy vagy több hidrogén-, nitrogén- vagy szénatomot ezeknek valamely izotópja (például trícium, 14C- vagy 15nitrogénizotóp) helyettesít. A fenti vegyületek kutatási vagy diagnosztikai eszközként alkalmazhatók a metabolizmus farmakokinetikai tanulmányozásában és a kötődési vizsgálatokban.
Az (IA) vagy (IA’) általános képletű vegyületek optikailag aktív szénatomokat is tartalmazhatnak, ezért különféle izomer formában létezhetnek. A találmány szerinti vegyületek tárgykörébe tartoznak az (IA) vagy (IA') általános képletű vegyületek összes izomerjei, beleértve az izomerek elegyeit is.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítását az alábbi reakcióvázlatokkal szemléltetjük. Hacsak másképp nem említjük, a reakcióvázlatokban és a hozzájuk tartozó leírásokban R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, q, p és Z jelentése az (IA) vagy (IA’) általános képletre megadott. A csillag szimbólum - amely a reakcióvázlatokban feltüntetett több képletben is előfordul azt jelenti, hogy a -C(=O)-, -C(=Z)- vagy —C(=S)— csoportot tartalmazó oldallánc adott esetben a csillaggal jelölt szénatomhoz kapcsolódhat.
A leírásban idézett összes cikk, könyv, szabadalmi leírás és szabadalmi bejelentés teljes tartalma leírásunk részét képezi.
Az 1. reakcióvázlat szemlélteti az olyan (IA) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom [a fenti vegyületeket a továbbiakban (lAa) általános képletű vegyieteknek nevezzük].
A (II) és (III) általános képletű kiindulási vegyületek vagy kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők, vagy a szakirodalomból ismert eljárásokkal előállíthatok [lásd például J. Med. Chem. 33, 2777 (1990); Tetrahedron Letters 30, 6117 (1989); Eur. J. Med. Chem. 25, 191 (1990); Heterocycles 29, 849 (1989); J. Org. Chem. 47, 757 (1982); J. Org. Chem, 54, 4350 (1989); Tetrahedron 44, 3195 (1988); Zűr. J. Med. Chem. and Chim. Ther. 21, 223 (1986); Chem. Bér. 88, 34 (1954); Tetrahedron 28, 2553 (1972); J. Chem. Soc. (C), 1733 (1968); US 4902694 számú szabadalmi leírás; J. Heterocyclic Chem. 25, 1271 (1988); Bull. Chem. Soc. Jpn. 58, 785 (1986); J. Ind. Chem. Soc. 12, 561 (1975); és Synthetic Communications 14, 947 (1984)].
Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárás értelmében egy (II) általános képletű vegyületet egy megfelelő (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk bázis jelenlétében, a reakció termékeként megfelelő (IV) általános képletű vegyületet kapunk. A fenti reakciót általában a reakció szempontjából inért oldószerben játszatjuk le mintegy -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy -78-0 °C-on. Oldószerként megfelelnek például a tetrahidrofurán (THF), dietil-éter, toluol, metilén-klorid, benzol és dioxán. Bázisként alkalmazhatunk például lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, lítium-diizopropil-amidot, nátrium-diizopropil-amidot, nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, n-butil-lítiumot (n-BuLi), szek-butil-lítiumot (s-BuLi) és terc-butil-lítiumot (t-BuLi).
A fenti lépésben kapott (IV) általános képletű vegyületet ezután oxidálószerrel reagáltatva alakítjuk a megfelelő (lAa) általános képletű vegyületté. Oxidálószerként például mangán-dioxidot, króm-trioxidot és szelén-dioxidot alkalmazhatunk. Előnyös a mangán-dioxid alkalmazása. Az oxidációt általában a reakció szempontjából inért oldószerben, szobahőmérséklet és mintegy 80 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 50-80 °C-on játszatjuk le. Oldószerként például metilén-kloridot, kloroformot, etil-acetátot, benzolt és toluolt alkalmazhatunk. Előnyös oldószerek például a metilén-klorid és a benzol.
A 2. ábra szemléltet egy eljárást olyan (IA) és (IA’) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom és n értéke 2, 3 vagy 4 [továbbiakban (lAb) és (lA’b) általános képletű vegyületek], valamint olyan (IA) és (IA') általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése oxigénatom, n értéke 2, 3 vagy 4, és a (CHq)n csoport legalább egy szén-szén kettős kötést tartalmaz, ahol az R2 és R3 csoport a benzotiazolgyűrű bármely helyzetéhez kapcsolódhat [továbbiakban (lAc) és (lA’c) általános képletű vegyületek]. A fenti eljárásban
HU 225 049 Β1 kiindulási anyagként alkalmazott (V) és (VI) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy a szakirodalomból ismert módon előállíthatok [J. Org. Chem. 54, 4350 (1989); Tetrahedron 44, 3195 (1988); Chem. Pharm. Bull. 39, 181 (1991); Chem. Bér. 119, 2069 (1986) és J. Ind. Chem. Soc. 12, 561 (1975)].
A 2. reakcióvázlaton bemutatott eljárás értelmében egy (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű aldehiddel reagáltatunk bázis jelenlétében, a reakció termékeként megfelelő (VII) általános képletű vegyületet kapunk. Bázisként a fenti reakcióban például nátrium-hidridet, lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, piperidint, pirrolidint, lítium-diizopropil-amidot, nátrium-diizopropil-amidot, n-butil-lítiumot és szek-butil-lítiumot alkalmazhatunk. A reakciót általában a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban (DMF), dioxánban, toluolban, metilén-kloridban vagy dietil-éterben játszatjuk le, előnyösen tetrahidrofuránt, dietil-étert vagy toluolt alkalmazunk. A reakció hőmérséklete mintegy -78 °C és mintegy 40 °C között, előnyösen -78 °C és 0 °C között változhat.
Ha az (V) általános képletű vegyületeket nátriumvagy kálium-(1-5 szénatomos)-alkoxid jelenlétében reagáltatjuk a (VI) általános képletű vegyületekkel, oldószerként előnyösen toluolt, dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt vagy metilén-kloridot alkalmazunk 1-4 szénatomos alkohollal vagy anélkül, és a reakció hőmérséklete -40 °C és +80 °C, még előnyösebben 0 °C és szobahőmérséklet között változhat.
A kapott (VII) általános képletű vegyületeket eliminációs reakciónak alávetve kapjuk a megfelelő (lAc) vagy (lA’c) általános képletű vegyületet. Az eliminációs reakciót rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy a (VII) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy olyan reaktánssal reagáltatjuk, amely a (VII) általános képletű vegyület hidroxilcsoportjával reagálva kilépőcsoportot képes képezni. Reaktánsként például ecetsavanhidridet, R7SO2CI, R7COCI, R7OCOCI és R7NCO általános képletű vegyületet alkalmazhatunk, a képletekben R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoport. Bázisként például trietil-amint, diizopropil-etil-amint, diaza-bicikloundekánt (DBU) vagy diaza-biciklononanont alkalmazunk. Oldószerként bármely, a reakció szempontjából inért oldószert alkalmazhatunk, ilyen például a metilén-klorid, kloroform, tetrahidrofurán vagy toluol. A reakció hőmérséklete 0 °C és 60 °C között, előnyösen mintegy 0 °C és szobahőmérséklet között változhat.
Az (lAc) vagy (lA’c) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő (VII) általános képletű vegyületet egy Burgess-féle belső sóval reagáltatunk. A Burgess-féle belső sót klór-szulfonil-izocianátból, metanolból és trietil-aminból állíthatjuk elő ismert módon [J. Amer. Chem. Soc. 90, 4744 (1968)]. Általában ezt a reakciót inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, dietil-éterben, benzolban, toluolban vagy dioxánban játszatjuk le, előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A reakció hőmérséklete mintegy szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja között változhat, előnyösen mintegy 50 °C-80 °C lehet.
A fenti lépés szerint előállított (lAc) vagy (lA’c) általános képletű vegyületet ezután hidrogénezéssel a megfelelő (IAb) vagy (IA'b) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A hidrogénezést általában platina-dioxid vagy szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében végezzük, mintegy 2,07-105-3,45· 105 Pa nyomáson. Megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerek például a tetrahidrofurán, metanol, etanol és etil-acetát, valamint ezek elegyei. Oldószerként előnyösen etanol és tetrahidrofurán, vagy etanol és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete mintegy 0 °C és mintegy 60 °C között változhat, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk.
A 3. reakcióvázlattal szemléltetjük az olyan (IA) és (IA’) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárást, amelyek képletében Z jelentése kénatom [továbbiakban (IAd) vagy (IA’d) általános képletű vegyületek], az (lAb) vagy (lA'b) általános képletű vegyületekből [vagyis olyan (lAa) vagy (lA'a) általános képletű vegyületekből, amelyekben Z jelentése oxigénatom], A fenti átalakítást úgy végezzük, hogy egy (lAb) vagy (lA’b) általános képletű vegyületet Lawesson-féle reagenssel [2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal] vagy foszfor-pentaszulfiddal (P2S5) reagáltatunk. A reakciót általában a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, acetonitrilben, kloroformban vagy toluolban játszatjuk le, a reakció hőmérséklete szobahőmérséklet és mintegy 110 °C között változhat. A reakciót előnyösen tetrahidrofuránban vagy toluolban játszatjuk le, mintegy 60 °C-mintegy 80 °C hőmérsékleten.
Azokat az (IA) vagy (IA’) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R1 jelentése benzilcsoporttól eltérő [továbbiakban (lAe) és (lA’e) általános képletű vegyületek], a megfelelő, R1 jelentésében benzilcsoportot tartalmazó (lAf) vagy (lA'f) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő a 4. reakcióvázlat szerinti eljárással.
Első lépésben az (lAf) vagy (lA’f) általános képletű vegyületet CICOOR9 általános képletű klór-formiáttal reagáltatjuk, a képletben R9 jelentése -CHCICH3, -CH2CH3 vagy -CH2C6H5. Előnyös reaktáns az (l-klór-etil)-klór-formiát. A reakció termékeként (XIV) általános képletű vegyületeket kapunk. A reakciót általában a reakció szempontjából inért oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, diklór-etánban, tetrahidrofuránban vagy toluolban, előnyösen toluolban játszatjuk le, mintegy 60 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 80-85 °C-on.
A fenti úton előállított (XIV) általános képletű vegyületet egy 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban hevítve kapjuk a megfelelő (XV) általános képletű vegyületet. A reakció hőmérséklete mintegy 80 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja között változhat, előnyösen az oldószer forráspontja körüli hőmérsékleten játszatjuk le a reakciót.
HU 225 049 Β1
A fenti lépés szerint előállított (XV) általános képletű vegyületet ezután alkilezéssel a megfelelő (lAe) vagy (lA’e) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az alkilezést egy R1 L általános képletű reaktánssal - a képletben L jelentése kilépőcsoport - végezzük, bázis jelenlétében. A kilépőcsoport például klór-, bróm-, jódatom, mezilát-, tozilát- vagy triflát- (OTf) csoport lehet. Bázisként például piridint, trietil-amint, dimetil-amino-piridint és kálium-karbonátot alkalmazhatunk. Előnyösen trietil-amint alkalmazunk. Az alkilezést általában a reakció szempontjából inért oldószerben, például metilén-kloridban vagy dimetil-formamidban végezzük, mintegy 0 °C és mintegy 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
A nyomás nem kritikus a fent említett reakciók egyikében sem. A nyomás 4,9-104 és 2.9Ί05 Pa között változhat, célszerűen légköri nyomáson (általában 9,8-105 Pa nyomáson) játszatjuk le a reakciókat. Azon reakciók esetében, amikor az előnyös reakció-hőmérséklet az adott reaktánsoktól függően változik, nem említettünk előnyös hőmérsékletet. Az ilyen reakciókban az adott reaktánsok esetén alkalmazható előnyös hőmérsékleteket úgy határozhatjuk meg, hogy a reakció lefolyását vékonyréteg-kromatográfiásan követjük.
A találmány szerinti vegyületeket a kezelendő betegeknek különféle módon adagolhatjuk, például orálisan, kapszula vagy tabletta; parenterálisan, például steril oldat vagy szuszpenzió; és bizonyos esetekben intravénásán, oldat formájában. A szabad bázis formájában lévő vegyületeket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakíthatjuk, és ilyen formában adagolhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek napi dózisa általában mintegy 1-300 mg lehet átlagos felnőtt ember esetén, a fenti dózist egyetlen adagban vagy több részre osztva adagolhatjuk.
Abban az esetben, ha parenterális adagolás céljából oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk, a találmány szerinti vegyületek koncentrációja ezekben legalább 1 tömeg%, előnyösen mintegy 4-70 tömeg% (a készítmény össztömegére vonatkoztatva). A parenterális dózisegység rendszerint mintegy 5-100 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti vegyületeket orálisan inért hígítóanyaggal vagy emészthető hordozóanyaggal együtt adagolhatjuk, vagy zselatinkapszulába zárhatjuk, vagy tablettává préselhetjük. Az ilyen készítmények legalább 0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak, de a hatóanyag koncentrációja az adott alkalmazási formától függően változik, és mintegy 4-70 tömeg% lehet a készítmény össztömegére vonatkoztatva. Az orális dózisegység rendszerint mintegy 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmazhat.
A találmány szerinti vegyületek acetil-kolin-észteráz-inhibitor aktivitását különféle standard biológiai vagy farmakológiai tesztekkel határozhatjuk meg Ellman és munkatársai módszere szerint [Ellman és munkatársai: „A New and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcholinesterase Activity, Biochem. Pharm. 1, 88 (1961)].
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk szemléltetni a korlátozás szándéka nélkül. Az olvadáspontokat nem korrigáltuk. A protonmagmágneses rezonanciaspektrumot (1H-NMR) és a 13C-magmágneses rezonanciaspektrumot (13C-NMR) deuterokloroformmal (CDCI3) készült oldatokban határoztuk meg, a csúcsok helyzetét ppm-ben adtuk meg, tetrametil-szilán (TMS)-kontrollhoz képest. A csúcsok alakjára az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: s: szingulett; d: dublett; t: triplett; q: kvadruplett; m: multiplett; br: széles.
1. példa
1-(2-Benzotiazolil)-3-(1-benzil-piperidin-4-il)-2propen-1-ol
0,243 g (1,8 mmol) benzotiazol 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C-on 1,45 ml 1,5 mol/l koncentrációjú ciklohexános lítium-diizopropil-amid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 15 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyhez -78 °C-on hozzáadjuk 452 mg (1,97 mmol) 3-(1-benzil-piperidin-4-il)-propenál 3 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és koncentráljuk. Kvantitatív hozammal sűrű, sárga olajat kapunk.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,6-2,15 (m, 7H),
2,85-3,0 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 5,5 (d, 1H), 5,7-6,1 (m, 2H), 7,2-7,6 (m, 7H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H).
2. példa (2-Benzotiazolil)-[2-(1-benzil-piperidin-4-il)-vinil]-keton
654 mg (1,8 mmol) 1-(2-benzotiazolil)-3-(1benzil-piperidin-4-il)-2-propen-1-ol 25 ml metilén-kloriddal készült oldatát 0,782 g (9 mmol) mangán-dioxiddal kezeljük, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 órán keresztül forraljuk. Az elegyet ezután celiten átszűrjük, és a szűrletet koncentráljuk. 655 mg terméket kapunk sötét olaj formájában. Az olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 2% metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. 0,487 g cím szerinti vegyületet kapunk sárgásbarna olaj formájában, amely 1 éjszakán keresztüli állás közben megszilárdul.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,5-1,9 (m, 4H),
2,0-2,15 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 1H), 3,5 (s, 2H),
7,2-7,6 (m, 9H), 8,0 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H).
3. példa
-(Benzotiazol-2-il)-3-( 1 -benzil-piperidin-4-il)-1 -propánon
146 mg (0,4 mmol) (2-benzotiazolil)-[2-(1benzil-piperidin-4-il)-vinil]-keton 10 ml etil-acetáttal és 10 ml etanollal készült oldatához 20 mg platina-oxidot adunk, és 3,45Ί 05 Pa nyomáson 3 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet celiten átszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. 0,154 g sötét olajat kapunk. Az olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást kloroformmal végezzük.
HU 225 049 Β1 mg cím szerinti vegyületet kapunk barna olaj formájában.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 1,2-1,4 (m, 3H),
1,7-1,85 (m, 4H), 1,85-2,1 (m, 2H), 2,8-3,0 (m,
2H), 3,3 (dd, 2H), 3,5 (s, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H),
7,45-7,65 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H).
4. példa
1-(2-Metil-benzotiazol-6-il)-3-(1benzil-piperidin-4-il)-2-propen-1-on
0,191 g (0,001 mól) (2-metil-benzotiazol-6-il)metil-keton {S. S. Sawhney, J. Singh és Ο. P. Bansal, [J. Ind. Chem. Soc. 12, 561 (1975)] módszere szerint előállítva} és 0,203 g (0,001 mól) 4-formil-Nbenzil-piperidin 5 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét nitrogénatmoszférában, -78 °C-ra hűtjük. Az oldathoz cseppenként hozzáadunk 0,73 ml (0,0011 mól) 1,5 mol/l koncentrációjú tetrahidrofurános lítium-diizopropil-amid-oldatot. A reakcióelegyet -78 °C-on 1 órán keresztül keverjük, majd 0 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet 5 ml vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,4 g barna, gumiszerű anyagot kapunk. A maradékot 30 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 98:2 térfogatarányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítve 0,122 g (32%) cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyag formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (futtatószer 10:1 térfogatarányú CH2CI2/CH3OH), Rf—0,63. 1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,42 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,35-7,5 (m, 5H), 6,8-7,1 (m, 2H), 3,52 (s,
2H), 2,95 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 1,4-2,5 (m, 7H). Tömegspektrum: 376,1600; C23H24N2OS összegképletre számított: ±2,6 ppm.
5. példa
-(2-Metil-benzotiazol-6-il)-3-( 1 benzil-piperidin-4-il)-1 -propanon-hidrogén-klorid 0,120 g (0,319 mmol) szabad bázis formában lévő
27. példa szerinti vegyületet 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 50 mg platina-oxidot adunk, és az elegyet 3,45-105 Pa nyomáson 1 órán keresztül hidrogénezzük. A reakcióelegyet szűrjük, és az etanolt elpárologtatjuk. 0,112 g (100%) cím szerinti vegyületet kapunk amorf, szilárd anyagként, szabad bázis formájában.
Vékonyréteg-kromatográfia (futtatószer 10:1 térfogatarányú CH2CI2/CH3OH): Rf—0,5.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,45 (s, 1H), 8,02 (dd, 2H), 7,25 (m, 5H), 3,5 (s, 2H), 3,02 (m, 2H),
2,85 (m, 2H), 2, 83 (s, 3H), 1,4-2,0 (m, 9H). Tömegspektrum: 378 (p), 287 (p-91), 172 (p-206), 91 (p-287, alapcsúcs).
A fenti módon kapott terméket 15 ml etil-acetátban oldjuk, és az oldathoz etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kapott csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. 92 mg (70%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 110-112 °C.
6. példa
1-(2-Metil-benzotiazol-6-il)-3-(4-piperidil)-1-propánon
0,90 g (2,38 mmol) 1-(2-metil-benzotiazol-6-il)-3(1-benzil-piperidin-4-il)-1-propanon (27. példa szerinti vegyület) és 0,33 ml (3,1 mmol) (l-klór-etil)-klór-formiát elegyét 10 ml 1,2-diklór-etánban 2 órán keresztül melegítjük. A kapott barna oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 15 ml vízzel hígítjuk. A kapott elegyet kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,0 g (100%) 1-(2-metil-6benzotiazolil)-3-[(1-klór-etil-formil)-piperidin-4-il]-1-propanont kapunk olaj formájában.
Vékonyréteg-kromatográfia (10:1 térfogatarányú
CH2CI2/CH3OH elegy): Rf=0,86.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,4 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 6,55 (q, 1H), 2,65-3,2 (m, 4H), 2,77 (s,
3H), 1,83 (d, 3H), 1,4-1,95 (m, 9H). 13C-NMR-spektrum (CDCI3, ppm): 198, 171,3, 155,8,
137,4, 135,8, 133,4, 125,9, 122,1, 122,0, 83,3, 44,2 (2), 35,7, 35,3, 32,0, 30,4 (2), 25,4, 20,3.
0,9 g (2,28 mmol) fenti módon előállított olaj 5 ml metanollal készült oldatát 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyből hűtés közben sárga csapadék válik ki. Ezt a csapadékot 4 n sósavoldatban oldjuk, és az oldatot dietil-éterrel extraháljuk. A sósavas oldat pH-ját nátrium-karbonáttal 9-re állítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,250 g (38%) cím szerinti vegyületet kapunk amorf, sárga, szilárd anyag formájában.
Vékonyréteg-kromatográfia (10:1 térfogatarányú
CH2CI2/CH3OH elegy): Rf=0,01.
1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,5 (s, 1H), 7,95 (m, 2H), 32 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 2,6 (m, 2H),
1,1-1,8 (m,9H).
13C-NMR-spektrum (CDCI3, ppm): 198,1, 156,3, 136,0 (2), 132,0, 125,9, 122,3, 122,1,46,4 (2), 35,8, 35,7,
33,0, 31,4 (2),20,5.
7. példa
-(2-Metil-benzotiazol-6-il)-3-[ 1-(2-metil-4tiazolil)-metil]-piperidin-4-il]-1 -propanon-hidrogén-klorid
250 mg (0,87 mmol) 39. példa szerint előállított vegyület, 0,160 mg (0,87 mmol) 2-metil-4-(klór-metil)-tiazol és 0,36 ml (2,60 mmol) trietil-amin elegyét 5 ml metilén-kloridban 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 10 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos extraktumokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,27 g sárga, gumiszerű anyagot kapunk. Ezt az anyagot 10 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást 98:2 térfogatarányú kloroform/metanol eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesítve és bepárolva 100 mg (29%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, amorf, szilárd anyag formájában.
Vékonyréteg-kromatográfia (10:1 térfogatarányú
CH2CI2/CH3OH elegy): Rf=0,21.
HU 225 049 Β1 1H-NMR-spektrum (CDCI3) δ (ppm): 8,50 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,0 (t, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,35 (m, 3H).
Tömegspektrum: 399,2 (p), 287,2 (p—122, alapcsúcs), 5 223,1 (p-176,1), 193,1 (p—206,1), 176,0 (p-223),
112,0 (p-287), 71,0 (p-328).
A fenti módon kapott anyagot etil-acetátban oldjuk, és hidrogén-klorid-gáz éteres oldatát adjuk hozzá.
A kapott csapadékot szűrjük, és metilén-klorid/dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. 92 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 184-186 °C.
Farmakológiai példa
Találmány szerinti vegyületek acetil-kolin-észteráz-gátló hatása (50% gátlás kifejtéséhez szükséges koncentráció, IC50) in vitro
Példa száma Vegyület neve IC50 (nM)
3. 1 -(benzotiazol-2-il )-3-( 1 -benzil-piperidin-4-il)-1 -propánon 71,5
5. 3-( 1 -benzil-piperid in-4-il)-1 -(2-metil-benzotiazol-6-il)-1 -propánon 6,4
7. 1-(2-metil-benzotiazol-6-il)-3-{1 -[(2-metil-tiazol-4-il)-metil]-piperidin-4-il}-1-propánon 24,5
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (IA) vagy (IA’) általános képletű vegyületek - a képletben
    R2 és R3 egyike adott esetben a csillaggal jelölt szénatomhoz is kapcsolódhat;
    R1 jelentése fenilcsoport, fenil-(1-6 szénatomos)-alkil-csoport, cinnamilcsoport vagy heteroaril-metil-csoport, ahol heteroaril-metil-csoport heteroarilrésze imidazolo-, tiazolo-, tieno-, pirido- vagy izoxazolocsoport lehet, valamint a fenil- és heteroarilrészek adott esetben egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport és halogénatom közül választott egy vagy két szubsztituenssel lehetnek szubsztituálva;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-csoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, -COOR4, -CONHR4, -NR4R5, -NR4COR5 vagy -SOpCH2-fenil általános képletű csoport, ahol p értéke 0, 1 vagy 2;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 és R5 az -NR4R5 általános képletű csoport részeként adott esetben a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-8 tagú gyűrűt alkot, amely gyűrű egyik atomja nitrogénatom, és a többi atom szén-, oxigén- vagy nitrogénatom, vagy R4 és R5 az -NR4COR5 általános képletű csoport részeként adott esetben a kapcsolódó nitrogén- és szénatomokkal együtt 4-8 tagú laktámgyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport vagy -SO2-fenil-csoport, amelyben a fenilrész adott esetben egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportok közül választott 1-5 szubsztituenssel lehet szubsztituálva;
    n értéke 1 és 4 közötti egész szám;
    q értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2; és Z jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal a megkötéssel, hogy az olyan CHq csoportnak, amelyben q értéke 1, egy és csakis egy olyan CHq csoporthoz kell kapcsolódnia, amelyben q értéke 1 vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (1-1) vagy (I-2) általános képletű vegyületek, a képletekben
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom, fluoratom, metoxicsoport, aminocsoport vagy -NHC(=O)CH3; és
    R1 jelentése benzilcsoport, metoxi-benzil-csoport, fluor-benzil-csoport vagy egy (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, ahol
    W jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom, fluoratom, metoxicsoport, aminocsoport vagy -NHC(=O)CH3, és R1 jelentése benzilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, klóratom, aminocsoport vagy -NHC(=O)CH3,
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyeket az alábbi csoportból választunk:
    1 -(2-metil-benzotiazol-6-il)-3-(1 -benzil-piperidin-4il)-1-propanon-hidrogén-klorid;
    1 -(2-metil-benzotiazol-6-il)-3-{1 -[(2-metil-tiazol-4-i I )metil]-piperidin-4-il}-1-propánon;
    és ezek gyógyászatilag elfogadható sóik.
  6. 6. Gyógyászati készítmény memória javítására, vagy Alzheimer-kór kezelésére vagy megelőzésére,
    HU 225 049 Β1 amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet és gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  7. 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, gyógyszerként történő alkalmazásra.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyület, kolinészteráz gátlásával gyógyászatilag előnyösen befolyásolható rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerként történő alkalmazásra.
  9. 9. A 7. igénypont szerinti vegyület, memória javítására, vagy Alzheimer-kór kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerként történő alkalmazásra.
  10. 10. Eljárás az (IA) vagy (IA’) általános képletű vegyületek - a képletben
    R2 és R3 egyike adott esetben a csillaggal jelölt szénatomhoz is kapcsolódhat;
    R1 jelentése fenilcsoport, fenil-(1—6 szénatomos)-alkil-csoport, cinnamilcsoport vagy heteroaril-metil-csoport, ahol heteroaril-metil-csoport heteroarilrésze imidazolo-, tiazolo-, tieno-, pirido- vagy izoxazolocsoport lehet, valamint a fenil- és heteroarilrészek adott esetben egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport és halogénatom közül választott egy vagy két szubsztituenssel lehetnek szubsztituálva;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkoxicsoport, adott esetben 1-3 fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, benzil-oxi-csoport, hidroxilcsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, halogénatom, nitrocsoport, cianocsoport, -COOR4, -CONHR4, -NR4R5, -NR4COR5 vagy -SOpCH2-fenil általános képletű csoport, ahol p értéke 0, 1 vagy 2;
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 és R5 az -NR4R5 általános képletű csoport részeként adott esetben a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-8 tagú gyűrűt alkot, amely gyűrű egyik atomja nitrogénatom, és a többi atom szén-, oxigén- vagy nitrogénatom, vagy R4 és R5 az -NR4COR5 általános képletű csoport részeként adott esetben a kapcsolódó nitrogén- és szénatomokkal együtt 4-8 tagú laktámgyűrűt képez;
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-6 szénatomos)-alkil-karbonil-csoport vagy -SO2-fenil-csoport, amelyben a fenilrész adott esetben egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoportok közül választott 1-5 szubsztituenssel lehet szubsztituálva;
    n értéke 1 és 4 közötti egész szám;
    q értéke egymástól függetlenül 1 vagy 2; és Z jelentése oxigén- vagy kénatom, azzal a megkötéssel, hogy az olyan CHq csoportnak, amelyben q értéke 1, egy és csakis egy olyan CHq csoporthoz kell kapcsolódnia, amelyben q értéke 1 és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R2 és R3 egyike adott esetben a csillaggal jelölt szénatomhoz is kapcsolódhat, és R1, R2, R3, q és n jelentése a tárgyi körben megadott - oxidálószerrel reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott vegyületet (IAd) vagy (IA’d) általános képletű vegyületté - képletben R1, R2, R3, q és n jelentése a fent megadott
    - alakítjuk, vagy (b) egy (lAc) vagy (lA’c) általános képletű vegyületet a képletben n értéke 2, 3 vagy 4, a (CHq)n csoport legalább egy szén-szén kettős kötést tartalmaz, és R1, R2, R3 és q jelentése a tárgyi körben megadott
    - katalizátor jelenlétében hidrogénnel reagáltatunk, vagy (c) egy (XV) általános képletű vegyületet - a képletben R2, R3, Z, q és n jelentése a tárgyi körben megadott
    - egy R1L általános képletű vegyülettel - a képletben R1 jelentése a tárgyi körben megadott és L jelentése kilépőcsoport - reagáltatunk bázis jelenlétében.
HU9400952A 1991-10-03 1992-08-31 Heteroaryl-amines as acetyl-cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions comprising them and process for their preparation HU225049B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77128391A 1991-10-03 1991-10-03
PCT/US1992/007230 WO1993007140A1 (en) 1991-10-03 1992-08-31 Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9400952D0 HU9400952D0 (en) 1994-06-28
HUT70544A HUT70544A (en) 1995-10-30
HU225049B1 true HU225049B1 (en) 2006-05-29

Family

ID=25091318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400952A HU225049B1 (en) 1991-10-03 1992-08-31 Heteroaryl-amines as acetyl-cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions comprising them and process for their preparation

Country Status (36)

Country Link
US (4) US5574046A (hu)
EP (1) EP0606248B1 (hu)
JP (1) JP2546785B2 (hu)
KR (1) KR0170458B1 (hu)
CN (1) CN1035615C (hu)
AP (1) AP314A (hu)
AT (1) ATE235490T1 (hu)
AU (1) AU667053B2 (hu)
BG (1) BG61727B1 (hu)
BR (1) BR9206577A (hu)
CA (1) CA2119647C (hu)
CZ (1) CZ290807B6 (hu)
DE (2) DE9290112U1 (hu)
DK (1) DK0606248T3 (hu)
EG (1) EG21481A (hu)
ES (1) ES2193137T3 (hu)
FI (1) FI116939B (hu)
HU (1) HU225049B1 (hu)
IL (1) IL103274A (hu)
IS (1) IS1745B (hu)
MA (1) MA22672A1 (hu)
MX (1) MX9205678A (hu)
NO (1) NO308533B1 (hu)
NZ (1) NZ244601A (hu)
OA (1) OA09895A (hu)
PH (1) PH31290A (hu)
PL (3) PL171984B1 (hu)
PT (1) PT100917B (hu)
RO (1) RO112868B1 (hu)
RU (1) RU2100357C1 (hu)
SG (1) SG52618A1 (hu)
TW (1) TW263504B (hu)
UA (1) UA41290C2 (hu)
UY (1) UY23484A1 (hu)
WO (1) WO1993007140A1 (hu)
ZA (1) ZA927589B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5620973A (en) * 1993-11-30 1997-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use
EP0976404A3 (en) * 1998-07-30 2001-06-27 Pfizer Products Inc. A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal
US6218383B1 (en) 1998-08-07 2001-04-17 Targacept, Inc. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders
CN1572299A (zh) 1998-09-30 2005-02-02 武田药品工业株式会社 改善膀胱排泄能力的药物
CN1317276C (zh) * 2000-09-29 2007-05-23 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途
MXPA03003397A (es) * 2000-10-20 2004-06-30 Biovitrum Ab N1-(bencensulfonil)indoles sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4-, o 5 y su uso en terapia.
CA2501547A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles and their use as hcv inhibitors
US20060014801A1 (en) * 2002-11-22 2006-01-19 The Johns Hopkins University Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs
JP2007537294A (ja) * 2004-05-14 2007-12-20 ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー Ｇａｂａｂレセプターアンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの同時投与により認識機能を改善するための方法
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
PE20060430A1 (es) 2004-06-09 2006-05-25 Glaxo Group Ltd Derivados de pirrolopiridina como moduladores de los receptores cannabinoides
US20060142186A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Voyager Pharmaceutical Corporation Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or NMDA receptor antagonists for the treatment of alzheimer's disease
CN1808106B (zh) * 2005-01-21 2010-11-24 中国科学院上海药物研究所 一种用核磁共振筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法
EP2324126B1 (en) 2008-08-12 2014-04-23 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. METHOD OF IDENTIFYING Alzheimer's DISEASE RISK FACTORS
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
CN101503414B (zh) * 2009-03-04 2013-10-30 沈阳药科大学 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用
AU2010302584B2 (en) 2009-10-02 2015-09-10 Avexxin As Anti inflammatory 2-oxothiazoles and 2 -oxooxazoles
EP2533645B1 (en) 2010-02-09 2016-07-27 The Johns Hopkins University Methods and compositions for improving cognitive function
MA34828B1 (fr) 2011-01-10 2014-01-02 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Procédés et produits médicamenteux destinés au traitement de la maladie d'alzheimer
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
KR102268357B1 (ko) 2013-01-29 2021-06-23 아벡신 에이에스 항염증성 및 항종양성 2-옥소티아졸 및 2-옥소티오펜 화합물
DK2968220T3 (da) 2013-03-15 2021-06-14 Agenebio Inc Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion
EP2968237A4 (en) 2013-03-15 2016-08-31 Univ Johns Hopkins METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION
CN103333163A (zh) * 2013-07-09 2013-10-02 广州中医药大学 一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
BR112017025031B1 (pt) 2015-05-22 2023-03-21 Agenebio, Inc Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
CN107141266B (zh) * 2017-06-28 2019-04-09 佳木斯大学附属第一医院 一种用于治疗阿尔茨海默病的杂环化合物及其制备方法
CN115466211B (zh) * 2022-06-09 2024-02-23 中国人民解放军空军军医大学 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL100127C (hu) * 1954-04-28
FR2334358A1 (fr) * 1975-12-12 1977-07-08 Sogeras Nouveaux medicaments derives de l'indole
US4122265A (en) * 1976-05-21 1978-10-24 Hoffmann-La Roche Inc. Derivatives of 3-phenylisoindole-1-carboxylic acid
ZA815541B (en) * 1980-08-12 1983-03-30 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB8615562D0 (en) * 1986-06-25 1986-07-30 Maggioni Farma Aminoalcohols
KR910006138B1 (ko) * 1986-09-30 1991-08-16 에자이 가부시끼가이샤 환상아민 유도체
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
IT1226100B (it) * 1988-07-07 1990-12-10 Dompe Farmaceutici Spa Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi.
FR2640266B2 (fr) * 1988-07-12 1992-07-10 Synthelabo Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique
US4908372A (en) * 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
JP2969359B2 (ja) * 1989-01-13 1999-11-02 武田薬品工業株式会社 環状アミン化合物
US5064840A (en) * 1989-08-03 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Anti-psychotic piperidylbenzimidazole compounds
TW197442B (hu) * 1990-02-08 1993-01-01 Pfizer
US5116846A (en) * 1990-03-28 1992-05-26 Du Pont Merck Pharmaceutical Company N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
TW197435B (hu) * 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
AU669156B2 (en) * 1992-02-13 1996-05-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
CA2092112A1 (en) * 1992-03-23 1993-09-24 Nobuyoshi Iwata Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use

Also Published As

Publication number Publication date
US6124321A (en) 2000-09-26
DE69232976T2 (de) 2003-10-02
MA22672A1 (fr) 1993-07-01
KR0170458B1 (ko) 1999-02-18
BG61727B1 (bg) 1998-04-30
IL103274A (en) 1996-11-14
CZ290807B6 (cs) 2002-10-16
PL171984B1 (pl) 1997-07-31
FI941518A (fi) 1994-03-31
EP0606248B1 (en) 2003-03-26
NZ244601A (en) 1995-03-28
PH31290A (en) 1998-07-06
AU2519692A (en) 1993-05-03
CA2119647C (en) 1998-08-04
PL171669B1 (en) 1997-06-30
DE9290112U1 (de) 1994-06-01
US6303633B1 (en) 2001-10-16
FI116939B (fi) 2006-04-13
MX9205678A (es) 1993-04-01
BR9206577A (pt) 1995-10-10
FI941518A0 (fi) 1994-03-31
BG98689A (bg) 1995-03-31
AP9200421A0 (en) 1992-10-31
ATE235490T1 (de) 2003-04-15
DE69232976D1 (de) 2003-04-30
RO112868B1 (ro) 1998-01-30
EG21481A (en) 2001-11-28
CN1071166A (zh) 1993-04-21
JP2546785B2 (ja) 1996-10-23
UY23484A1 (es) 1993-03-11
UA41290C2 (uk) 2001-09-17
CA2119647A1 (en) 1993-04-15
IS1745B (is) 2000-05-18
JPH06510788A (ja) 1994-12-01
OA09895A (en) 1995-09-15
US20020049210A1 (en) 2002-04-25
IL103274A0 (en) 1993-02-21
PL171693B1 (pl) 1997-06-30
NO941179D0 (no) 1994-03-30
NO308533B1 (no) 2000-09-25
CN1035615C (zh) 1997-08-13
TW263504B (hu) 1995-11-21
ES2193137T3 (es) 2003-11-01
EP0606248A1 (en) 1994-07-20
IS3919A (is) 1993-04-04
AP314A (en) 1994-02-04
US5574046A (en) 1996-11-12
HU9400952D0 (en) 1994-06-28
CZ78594A3 (en) 1995-07-12
HUT70544A (en) 1995-10-30
PT100917B (pt) 1999-07-30
WO1993007140A1 (en) 1993-04-15
RU2100357C1 (ru) 1997-12-27
ZA927589B (en) 1994-04-05
PT100917A (pt) 1993-11-30
AU667053B2 (en) 1996-03-07
DK0606248T3 (da) 2003-06-23
NO941179L (no) 1994-03-30
SG52618A1 (en) 1998-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225049B1 (en) Heteroaryl-amines as acetyl-cholinesterase inhibitors, pharmaceutical compositions comprising them and process for their preparation
EP1224185B1 (en) Thiazole and imidazo[4,5-b]pyridine compounds and their pharmaceutical use
US4788191A (en) 1,3-dithiolano-, 1,4-dithiino- and 1,4-dithiepino[2,3-C]pyrrole derivatives, their production and use
EP0316723B1 (en) 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
CZ422297A3 (cs) 4-Aryl-1-fenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridiny, které mají neurotrofní a neuroprotektivní účinky, způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin
EP0607864B1 (en) Tricyclic condensed heterocyclic compounds for the treatment of senile dementic
US4914207A (en) Arylthiazolylimidazoles
JP3018619B2 (ja) ６，７−ジヒドロ−３−フェニル−１，２−ベンズイソオキサゾール−４（５ｈ）−オンおよびオール、その製法およびそれを含有する医薬
IE842476L (en) Antidepressant 1, 2, 4 - triazolone compounds
HUT70528A (en) 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents and process for production thereof
CZ292650B6 (cs) Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu, jejich použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutická kompozice na jejich bázi
IE921840A1 (en) [(Arylalkylpiperidine-4-yl)methyl]-2a,3,4,5- tetrahydro-1(2H)-acenaphthylen-1-ones and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
WO2001032173A1 (fr) Inhibiteurs de neurocytotoxicite de l'acide kainique
NO177534B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske aminer
US5965574A (en) Heteroaryl amines as novel acetylcholinesterase inhibitors
CS248020B2 (en) Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives
IE912851A1 (en) 3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-4-pyridinamines and derivatives
EP0579169B1 (en) Alkylenediamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: EISAI CO. LTD., JP