FI116939B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten heteroaryyliamiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten heteroaryyliamiiniyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI116939B FI116939B FI941518A FI941518A FI116939B FI 116939 B FI116939 B FI 116939B FI 941518 A FI941518 A FI 941518A FI 941518 A FI941518 A FI 941518A FI 116939 B FI116939 B FI 116939B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- piperidinyl
- compound
- propanone
- formula
- group
- Prior art date
Links
- 0 CC(C1(C)C(*C2)CCC(C)(*)CCCC(C)(*)CCC1*1)C21C(*=I(NC1CCN(*)CC1)=C)=O Chemical compound CC(C1(C)C(*C2)CCC(C)(*)CCCC(C)(*)CCC1*1)C21C(*=I(NC1CCN(*)CC1)=C)=O 0.000 description 2
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Control Of Indicators Other Than Cathode Ray Tubes (AREA)
- Control Of El Displays (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aryyl iami iniyhdi steiden valmistaisi seksi
Keksinnön tausta 5 Esillä oleva keksintö koskee jälempänä kaavan I mukaisten heteroaryyliamiinien ja tällai disteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tusta. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat asetyylil· steraasin inhibiittoreita ja ne ovat käyttökelpoisi 10 tamaan sellaisten potilaiden muistia, joita vaivaa ja Alzheimerin tauti.
Alzheimerin tautiin liittyy etuaivojen tyv€ vien kolinergisten neuronien degeneroituminen, j· perustavaa laatua oleva osa kognitiivisissa fun> 15 muisti mukaanluettuna. Becker et ai., Drug Develop search, 12, 163 - 195 (1988). Tuloksena tällais generoitumisesta potilaat kärsivät sairaudesta, jc nee huomattavana heikkenemisenä asetyylikoliinisynt koliiniasetyylitransferaasin aktiviteetissa, asety* 20 niesteraasin aktiviteetissa ja koliinin yhteytykses On tunnettua, että asetyylikoliiniesteraas :V; biittorit ovat tehokkaita parantamaan kolinergistä ·;·*· teettia ja ne ovat käyttökelpoisia parantamaan Als : ;\ sairautta potevien potilaiden muistia. Inhiboimalle 25 likoliiniesteraasientsyymiä nämä yhdisteet lisääv • « tyksen välittäjän asetyylikoliinin määrää aivoissa * löin parantavat muistia. Edellä viitatut Becker et « · * ** * moittavat, että koliiniesteraasin inhibointia £ käyttäytymismuutoksia esiintyy samanaikaisesti aivc 30 menevien asetyylikoliinin ennustettujen huippuarvoj ··* • » __ _ „ _ . .
2 11 esillä olevan hakemuksen kanssa, koskevat myös het liamiinia olevia asetyylikoliiniesteraasin inhibiit Yhteenveto keksinnöstä
Esillä oleva keksintö koskee uusien kae 5 mukaisten heteroaryyliamiiniyhdisteiden ja niider seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta,
Re N?3 15 " ---—-———
'M
jossa, renkaaseen A sitoutumisen sijasta, ryh sisältävä sivu ketju voi vaihtoehtoisesti olla si hiiliatomiin, jota on merkitty tähdellä renkaassa 20 ja R3 voivat olla vaihto ehtoisesti sitoutuneita re • · B; « * « ' • · · R1 on fenyyli, fenyyli (C^Jalkyyli, kinnam; * * . . heteroaryylimetyyli, jossa mainitun heteroaryyld • » · \ heteroaryyliosa on valittu ryhmästä, johon kuuluvat 25 solo, tiatsolo, tieno, pyrido ja isoksatsolo, ja ψ mainittu fenyyli ja mainittu heteroaryyliosa voi1 ··· :.· : dollisesti olla subs ti tuo ituja yhdellä tai kahdet stituentilla, jotka on riippumattomasti valittu x johon kuuluvat (Cx_e)alkyyli, (C^)alkoksi ja halogee 30 R2 ja R3 on riippumattomasti valittu seui 3 R4 ja R5 on r i ippumat t omas t i val i t tu r johon kuuluvat vety ja (Ci_6) alkyyli ; X on typpi tai CH; Y on happi, rikki tai NR6; 5 R6 on vety, alkyyli, CO (C^) alkyyli ta: nyyli, jolloin mainitun S02-fenyylin fenyyliosa voi lisesti olla substituoitu 1-5 substituenti11a, riippumattomasti valittu (C^J alkyyleistä; n on kokonaisluku 1-4; 10 jokainen q on riippumattomasti 1 tai 2; ja Z on happi tai rikki; sillä ehdolla, että jokaisen CHq-ryhmän, jo 1, täytyy olla sitoutunut yhteen ja ainoastaan yht hun CH9-ryhmään, jossa q on 1.
15 Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävist additiosuoloista ovat kloorivetyhapon, p-tolueeni hapon, fumaarihapon, maleiinihapon, sitruunahapon, kahapon, salisyylihapon, oksaalihapon, bromivetyhap forihapon, metaanisulfonihapon, viinihapon, di-p-tc 20 viinihapon ja mantelihapon suolat.
Tässä käytetty termi “halogeeni11 tarkoitt • · ria, bromia tai fluoria.
*:**: Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ova • :’· teet, joilla on kaava ··« · 25 • · ;:j:; ,^/-0 /~Rl . .·. tai 30 ♦ · .
* Λ \ 4 joissa X on CH, CCH3, CCH2CH3 tai N; Y on NH, NCH3, S, 0 tai NSQ2C6H5; R2 ja R3 on riippumattomasti väli mästä, johon kuuluvat (Ci-4)alkyyli, kloori, fluori si, amino ja 5 0 -NHCCH3; ja R1 on bentsyyli, metoksibentsyyli, fluoribents ryhmä, jolla on kaava 10 tai ^'η·_Λ3_ 20 joissa W on vety, (Ci-eJalkyyli, fenyyli tai bentsyy Erityisen edullisia kaavan I mukaisia yt 9 9 . . ovat: 1 · · *·· * 1-(2-metyyli-lH-bentsimidatsol-5-yyli)-3-[1 25 imetyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni; • *« *•*2 1- (2-fenyyli-lH-bentsimidatsol-5-yyli) -3- [1 «99 V : imetyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni; 1-(1-e tyy1i-2-metyyli-lH-bents imidatsoi-5-y [1- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli] -1-propanoni; :***: 30 1-(2-metwli-6-bentsotiatsolwli) -3-Γ1-(fen 5 1- (6-metyyli-bentso[b] tien-2-yyli) -3- [1- (fe tyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni; 1-(3,5-dimetyyli-bentso[b]tien-2-yyli)-3-[1 limetyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni; 5 1-(bentso[b]tien-2-yyli)-3-[1-(fenyylimetyy piperidinyyli]-1-propanoni; 1- {bentsofuran-2-yyli) -3- [1- {fenyylimetyyli per i dinyy 1 i ] -1 -propanoni ; 1-(l-fenyylisulfonyyli-6-metyyli-indol-2-yy 10 [1-(fenyylimetyyli)-2-piperidinyyli]-1-propanoni; 1- (6-metyyli-indol-2-yyli) -3- [1- (fenyylimet piperidinyyli]-1-propanoni; 1-(1-fenyylisulfonyyli-5-amino-indol-2-yyli (fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni; 15 1- (5-amino-indol-2-yyli) -3- [1- (fenyylimetyy piperidinyyli]-1-propanoni; ja 1- (5-asetyyliamino-indol-2-yyli) -3- [1- (feny metyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni.
Esimerkkejä muista kaavan I mukaisista yh 2 0 ovat: 1-(6-kinolyyli)-3-[1-(fenyylimetyyli)-4-pip \ V nyy1i]-1-propanoni; 1- (5-indolyyli) - 3- [1- (fenyylimetyyli) -4-pip : :*: nyy 1 i ] -1 -propanoni; ·«· · ·;··· 25 1-(5-bentstienyyli)-3-[1- (fenyyl ime tyyli) -4 .:. dinyy1i]-1-propanoni; 1- (6-kinatsolyyli) -3- [1- (fenyylimetyyli) -4- • · · dinyyli]- 1-propanoni; . 1-(6-bentsoksatsolyyli)-3-[1-(fenyylimetyyl • · · III 30 piperidinyyli] -1-propanoni; *.. · 1 /ci_________________ v 0 r 1 __ 6 1- (5-kloori-bentso [b] tien-2-yyli) -3- [1- (fen metyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni; 1-(5-atsaindol-2-yyli)-3-[1-(fenyylimetyyli peridinyyli]-1-propanoni; 5 1-(6-atsabentso[b]tien-2-yyli)-3-[l-(fenyyl li)-4-piperidinyyli]-1-propanoni; 1-(lH-2-okso-pyrrolo[2', 3 1,5,6]bentso[b]tie yyli)-3-[1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1-prop 1-{6-metyyli-bentsotiatsol-2-yyli)-3-[1-(fe 10 tyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni; 1-(6-metoksi-indol-2-yyli)-3-[1-(fenyylimet piperidinyyli]-1-propanoni; 1-(6-metoksi-bentso[b]tien-2-yyli)-3-[1-(fe tyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni; 15 1-(6-asetyyliamino-bentso[b]tien-2-yyli)-3- nyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni; ja 1-(5-asetyyliamino-bentso[b]tien-2-yyli)-3-nyylimetyyli) -4-piperidinyyli] -1-propanoni.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä voi olla 20 keskuksia ja ne voivat sen vuoksi esiintyä erilaisi meerisissä muodoissa.
9 9
Kaavan I mukainen yhdisteryhmä käsittää te yhdisteiden, joilla on kaava I, kaikki isomeerit, • luettuna niiden seokset.
·#* · ····· 25 Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmi ten, että • · *
a) yhdiste, jolla on kaava IA
30 *' * · / m * / 7 11
jossa renkaaseen A sitoutumisen sijasta sivuketju/ OH
-CH-, voi vaihtoehtoisesti olla sitoutunut hiili 5 jota on merkitty tähdellä renkaassa B, ja R2 ja I olla vaihtoehtoisesti sitoutuneita renkaaseen B, js R1, R2, R3, x, y, q ja n ovat edellä määriteltyjä, ε reagoimaan hapettavan aineen kanssa ja hai saatetaan näin muodostettu yhdiste reagoimaan i 10 kanssa, joka kykenee muodostamaan yhdisteen, jolla IB
—Rl jossa R\^R27~R57~^T~l^®^^ar-rr^vai^edellä määritelty
b) yhdiste, jolla on kaava I-B
p 3- 20 v M / n yT*/ * '_/
: .·. 1% I”B
• · i U¥ tm! 25 ^ « * jossa n on 2, 3 tai 4 ja (CH) -ryhmä sisältää aina]< * * n hiili-hiili-kaksoissidoksen ja R1, R2, R3, x, y jc • * * sellaisia kuin edellä määriteltyjä, saatetaan re . vedyn kanssa katalytin läsnäollessa; tai • * φ
*·[·* 30 c) yhdiste, jolla on kaava I-C
• · 8 jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R6L, joss edellä määritelty ja L on poistuva ryhmä; tai
d) yhdiste, jolla on kaava XV
5 R2· 7 « · / \
CCHq)n-/ NH
° '_/
R3_XV
jossa R1, R2, R3, x, y, z, q ja m ovat edellä määri saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on ke 15 jossa L on poistuva ryhmä, emäksen läsnäollessa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta taan seuraavissa reaktiokaavioissa. Ellei toisin nittu, niin reaktiokaavioissa ja niitä seuraavissa teluissa ovat R1, R2, R3, R4, R5, R6, n, q, p, X, Y j 20 rakennekaava I sellaisia kuin edellä on määritelty.
Symboli * (s.o. tähti), joka esiintyy use • · 5.5,5 kenteissa reaktiokaavioissa, tarkoittaa kunkin r osalta, jossa se esiintyy, sitä, että sivuketju, jo :o z s • · · " I» n "C-, -C- tai -C-ryhmä voi renkaaseen A sitoutumisen . 25 vaihtoehtoisesti olla sitoutunut siihen hiiliatomi ·;;; on merkitty tähdellä renkaassa B. Reaktiokaavios * * * *·* * fuusioitunut bentsoryhmä.
* • · · # i · ·1 * • · • * 11 9
Kaavio 1 5 R2 /ΓγΧΛ II / \ ( « J|B y + HC-<CHq)n— 10 p
II III
15 R2
Vc-< CHq) n—/ \l—R1 ,0 Vpk' w rv • · • I « • « « « · ···-· • » • · • · · : 25 ,, • " • · * R2 *«· r\ t . Ö^~o~ 1:
Kaavio 2 10 R2 0 5 /rv^-CH3 o „ + H-C-<CHq)n-g—^ R3
V VI
10
Rf _ 0 OH j-\ X ^\r^\c--'C-CH?-CH-(CHp)n.g ( N—R1 15 f '_/
r3 VII
20
Rf O /-V
• V. -S. v n / \ t V·1 2 r\ CH=CH-<CHq>n_2-1 N-R1 •:***: ( fi 1 \_/
Ui 25 Υ_^^γ/
.:· I-B
• aa» »aa • a a a a a a 30 « · · ·1· .
*·1 Re Λ « · k n . -......
· \ y. / \ 2 ··· ' 11
Kaavio 3 = J^O·8^· * --•“•-«-O··
H
IX X
H
XI
15
XII
* · * * « • * • · * · *
:.:: 25 N
:7 ,^r^_<CH,>v Vri ·**· u <« « « · • · ·
l-C
30 ft ft · "· * • ft* • ft • *
Kaavio 4 12 5 R\ 0 /—\ X (CHq)^—/ N Rl ( fl-T—By * \_/ 1° r3
I -E
+
PeS5 15 tai
20 S
XIII
• · 9 * · t « · • # * * « 9
* · 9 Ä V
• · · 55 * ·:··: r2 c _ ·: V~x X ' ΛΑ i ( flTvf \^ ::’: 30
··· n J
J
Kaavio 5 13 y\ C-< CH„) \—l
5 C fliC/ '— U
R3 1-6 10
R\ z /—\ 0 V
V CCHp)n—/ N—c—0—C H—i ( °^L/* ^_/ 15
r3 XIV
20 ::‘: 25 r3 xv * * ·
IM
* « · · · ··« ^ • · · ♦ · * . .·. 30 p2 , _ R z· /-y 14
Kaavio 1 kuvaa kaavan I mukaisten yhdisted mistusmenetelmää, jossa kaavassa Z on happi ja sd joka sisältää ryhmän Z
IV
5 -C-, on sitoutunut hiiliatomiin, jota on merkitty renkaassa B (joita yhdisteitä nimitetään jälempär I-A mukaisiksi yhdisteiksi).
Lähtöaineita, joilla on kaavat 11 ja 111, saatavissa kaupasta tai valmistettavissa kirjaili 10 esitetyillä synteesimenetelmillä. (Katso J. Med 33, 2777 (1990)? Tetrahedron Letters, 30, 6117 (1 Eur. J. Med. Chem., 25, 191 (1990); Heterocycles, (1989); J. Org. Chem., 47, 757 (1982); J. Org. Cl 4350 (1989); Tetrahedron, 44, 3195 (1988); Zur. 15 Chem. & Chim. Ther., 21, 223 (1986); Chem. Ber (1954); Tetrahedron, 28, 2553 (1972); J. Chem. S 1733 (1968)? US-patentti 4 902 694? J. Heterocycld 25, 1271 (1988); Bull. C em. Soc. Jpn., 58, 785 J. Ind. Chem Soc., 12, 561 (1975)? ja Synthetic Cc 20 tions, 14, 947 (1984).
Kaavioon 1 viitaten, saatetaan kaavan II yhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen sopivan j * « · e*e\ kanssa emäksen läsnäollessa kaavan IV mukaisen \ * * . . yhdisteen muodostamiseksi. Tämä reaktio suoriteta* • . .
; 25 sä sopivassa, reaktiolle inertisessä liuot time s e tilassa, joka on noin -78 °C:n ja huoneen lämpöt ...T Iillä, edullisesti välillä noin -78 eC - noin 0 e ·* · * via liuottimia ovat tetrahydrofuraani (THFI, eett lueeni, metyleenikloridi, bentseeni ja dioksaani, : 30 emäksiä ovat litiumbis(trimetyylisilyyli)amidi, ] ;***: isopropyyliamidi, natriumdi-isopropyyliamidi, 15 vastaavaksi yhdisteeksi saattamalla se reagoimaan van aineen kanssa. Esimerkkejä hapettavista aine! ta voidaan käyttää, ovat mangaanidioksidi, kromi ja seleenidioksidi. Mangaanidioksidia suositelisi 5 tus suoritetaan yleensä reaktiolle inertisessä lii sa lämpötilassa, joka on suunnilleen huoneen lämp noin 80 *C:n välillä, edullisesti välillä noin noin 80 *C. Esimerkkejä sopivista liuottimista o1 leenikloridi, kloroformi, etyyliasetaatti, bent 10 tolueeni. Liuotin on edullisesti metyleeniklo bentseeni.
Kaavio 2 kuvaa menetelmää valmistaa kaavan siä yhdisteitä, joissa Z on happi ja n on 2, (joista yhdisteistä käytetään jälempänä nimityks: 15 I-A' mukaiset yhdisteet) ja kaavan I mukaisia yh< joissa n on 2, 3 tai 4 ja (CHq)n-ryhmä sisältä* yhden hiili-hiili-kaksoissidoksen (joista yhdiste tetään jälempänä nimityksiä kaavan I-B mukaise teet). Kaavioon 2 viitaten, lähtöaineita, joilla i 20 V ja VI, voidaan saada kaupasta tai niitä voidaai taa siten kuin kirjallisuudessa on esitetty. ( ,V. Org. Chem, 54, 4350 (1989); Tetrahedron 44, 3191 • · »
Chem. Pharm. Bull., 39, 181 (1991); Chem. Ber., : .V (1986); ja J. Ind. Chem. Soc. 12, 561 (1975).
| 25 Kuten kaaviossa 2 on esitetty, saatetaan mukainen yhdiste reagoimaan kaavan VI mukaisen i * * *·.·' kanssa emäksen läsnäollessa kaavan VII mukaisen i Φ · * V * yhdisteen muodostamiseksi. Sopivia emäksiä tätä 3 varten ovat natriumhydridi, litiumbis(trimetyylii 30 amidi, piperidiini, pyrrolidiini, litiurndi-isoproj di, natriumdi-isopropyyliamidi, n-butyylilitium 16
Reaktiolämpötila voi olla välillä noin -78 °C noi ja edullisesti välillä noin -78 °C - noin 0 °C.
Jos kaavojen V ja VI mukaisten yhdisteider reaktio suoritetaan natrium- tai kalium-(C^) a] 5 kanssa, niin on edullista käyttää liuottimena te DMF, THF tai metyleenikloridia käyttämällä mu! käyttämättä (C^)alkoholia, ja suorittaa reaktio lassa, joka on välillä noin -40 °C - 80 °C, eduJ välillä noin 0 °C - suunnilleen huoneen lämpötile 10 Suorittamalla näin muodostetulle kaavan VJ
sei le yhdisteelle eliminointireaktio, saadaan ka mukainen vastaava yhdiste. Eliminointi suoritetaai lisesti saattamalla kaavan VII mukainen yhdiste rc emäksen läsnäollessa reagentin kanssa, joka kyke 15 dostamaan poistuvan ryhmän sen reagoisessa kaavan roksiryhmän kanssa. Sopivia reagentteja ovat etil· anhydridi, R7S02C1, R7C0C1, R70C0C1 ja R7NCO, jois valittu seuraavista; (C1.4)alkyyli tai fenyyli mahe substituent tina (C1_6)alkyyli, (C^ )alkoksi tai nil 20 merkkejä sopivista emäksistä ovat trietyyliamiini, propyylietyyliamiini, diatsabisykloundekaani (DBl •V. atsabisyklononanoni. Liuotin voi olla jokin rt inertinen liuotin (esim. metyleenikloridi, klc * · THF tai tolueeni). Reaktiolämpötila voi olla *·* | 25 noin 0 °C - noin 60 eC, ja se on edullisesti noin 0 °C - suunnilleen huoneen lämpötila.
f * * ···* Kaavan I-B mukaisia yhdisteitä voidaan vait «««
*.* : sesti valmistaa saattamalla sopiva kaavan VII
yhdiste reagoimaan Burgess1 in sisäisen suolan 30 Burgess’in sisäistä suolaa voidaan valmistaa kloc nyyli-isosyanaatista, metanoiista ja trietyylis 17 lämpötilassa, joka on suunnilleen huoneen lämpö suunnilleen liuottimen palautustislauslämpötilan edullisesti välillä noin 50 *C - noin 80 °C.
Kaavan 1-A' mukainen vastaava yhdiste valu 5 sen jälkeen hydraamalla edellisessä vaiheessa muc kaavan I-B mukainen yhdiste. Hydraus suoritetaar käyttämällä platinadioksidia tai palladiumia paineen ollessa välillä noin 2,1 kg/cm2 (30 psi 3,5 kg/cm2 (50 psi). Sopivia reaktiolle inertisi 10 timia ovat THF, metanoii, etanoli, etyyliasetaatt: den seokset. Liuotin on edullisesti etanolin ja TI tai etanolin ja etyyliasetaatin seos. Reaktiolämp< olla välillä noin 0 °C - noin 60 *C. Edullinen J on suunnilleen huoneen lämpötila.
15 Yhdisteiden valmistusta, joilla on kaava
I-D, kuvataan kaaviossa 3. Kaavan I-C mukaisia yl ovat ne kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ren bent so, Y on NR6, R6 on vety, X on typpi, R3 on vi on sitoutunut siihen hiiliatomiin, jota on merki 20 dellä (*) renkaassa B. Kaavan I-D mukaisia yhdisti ne kaavan 1 mukaiset yhdisteet, joissa rengas A oi .V. Y on NR6, R6 on jokin muu kuin vety, X on typpi, R
ja R2 on sitoutunut siihen hiiliatomiin, jota on • * . . tähdellä (*) renkaassa B.
J * · *** I 25 Viitaten kaavioon 3, kaavan IX mukaisen j reaktio kaavan X mukaisen aldehydin kanssa kaava ··· kaisen yhdisteen valmistamiseksi suoritetaan kä} V : menetelmää, joka on esitetty kaaviossa 2 ja kuvatl reaktiovaiheissa V -* VII -> I-B -* I-A*.
*·/·/* 30 Saatu kaavan XII mukainen yhdiste syklisod :***; jälikeen hapon läsnäollessa kaavan I-C mukaisen λ 18 on suunnilleen huoneen lämpötilan ja noin 120 eC lä. Edullisia ovat lämpötilat, jotka ovat väli 60 *C - noin 90 eC.
R6-ryhmä voidaan lisätä kaavan I-C muka!se 5 teeseen vastaavan yhdisteen saamiseksi, jolla I-D, saattamalla sopiva kaavan I-C mukainen yhd: goimaan kaavan R6L mukaisen yhdisteen kanssa, jc poistuva ryhmä. Tämä reaktio suoritetaan tyyp inertisessä liuottimessa emäksen läsnäollessa läi 10 sa, joka on noin -78 °C:n ja suunnilleen liuottim tustislauslämpötilan välillä. Sopivia emäksiä c riumhydridi, litiumdi-isopropyyliamidi, t-butyyli kalium-t-butoksidi. Sopivia liuottimia ovat THF, nikloridi, bentseeni, eetteri, tolueeni tai d 15 Reaktio suoritetaan edullisesti THF:ssa natriui läsnäollessa välillä noin 0 eC - noin 30 *C olevi pötilassa.
Kaavio 4 kuvaa kaavan I mukaisten yhdiste: mistusta, joissa Z on rikki, (joista yhdisteistä ! 20 jälempänä nimityksiä kaavan X-F mukaiset yhdistee 1-E yhdisteistä. Tämä muuttaminen suoritetaan sa: •V. kaavan I-E mukainen yhdiste reagoimaan Lawesson'i tin( 2,4-bis( 4-metoksifenyyli )-l, 3-ditia-2,4-difo: • · • β·β 2,4-disulfidin) tai fosforipentasulfidin (P2S5) * * · 25 Tämä reaktio suoritetaan tyypillisesti reaktio! tisessä liuottimessa, kuten THF:ssa, asetonit: »·» *;;; kloroformissa tai tolueenissa lämpötilassa, joka *·' : nilleen huoneen lämpötilan ja noin 110 °C:n vä! suoritetaan edullisesti THF:ssa tai tolueenisse 30 noin 60 °C - noin 80 °C olevassa lämpötilassa.
··· : : Kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa Rl 19 kaiset yhdisteet) siten kuin jälempänä on esitetty viossa 5 on kuvattu.
Ensiksi saatetaan kaavan 1-6 mukainen yhdd goimaan klooriformiaatin kanssa, jolla on kaava 5 O
C1C0R9, jossa R9 on -C1CHCH3, -CH2CH3 tai -CH2C6H5. Edullinen reaktantti on 1-kloorietyylikloorifoi Tämä reaktio, joka antaa kaavan XIV mukaisen \ yhdisteen, suoritetaan yleensä reaktiolle inc 10 liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, klorod dikloorietaanissa, THF:ssa tai tolueenissa, edi tolueenissa, lämpötilassa, joka on välillä noin noin 100 °C, edullisesti välillä noin 80 9C - noi Näin muodostetun, kaavan XIV mukaisen y 15 kuumentaminen (C1,4)alkoholissa, edullisesti metano etanolissa, antaa kaavan XV mukaisen vastaavan yt Reaktiolämpötila voi olla noin 80 °C:n ja sui liuottimen palautustislauslämpötilan välillä j< edullisesti suunnilleen liuottimen palautustislc 20 tila.
Edellisessä vaiheessa muodostettu kaavan 2 ·1·'· nen yhdiste alkyloidaan sen jälkeen ja muutetaar • · .,,,· kaavan I mukaiseksi vastaavaksi yhdisteeksi saatti • · ,·, reagoimaan kaavan R1L mukaisen yhdisteen kanssa, • · · 25 on poistuva ryhmä, emäksen läsnäollessa. Esimerkki / vista poistuvista ryhmistä ovat kloori, bromi, joc •"j laatti, tosylaatti ja triflaatti (OTf). Sopivia t · 1 *·’ 1 ovat pyridiini, trietyyliamiini, dimetyyliaminof ja kaliumkarbonaatti. Trietyyliamiinia suositella! 30 lointi suoritetaan yleensä reaktiolle inertisessä messa, kuten metyleenikloridissa tai DMF: ssa, Iän 20 ovat sopivia, ja ympäristön paine (yleensä noin 1 i on edullinen käytännöllisyytensä vuoksi. Myöskään ten reaktioiden ollessa kysymyksessä, joissa edulli potila vaihtelee kulloinkin kysymyksessä olevien re 5 tujen yhdisteiden kanssa, ei edullista lämpötilaa nittu. Tällaisia reaktioita varten voidaan lämpöti tyisiä reaktantteja varten määrätä tarkkailemalla i käyttäen ohutkerroskromatografiaa.
Kaavan 5 mukaisia yhdisteitä voidaan ant< 10 laalle monilla menetelmillä, esimerkiksi oraalisest leina tai tabletteina, parenteraalisesti steriilin sena tai suspensiona, ja joissakin tapauksissa suon sesti liuoksen muodossa. Vapaan emäksen muodostama teet voidaan valmistaa ja antaa niiden farmaseuttis 15 väksyttävien happoadditiosuolojen muodossa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden päivittäin on yleensä välillä noin 1-300 mg/päivä keskimää aikuiselle ihmiselle, ja se voidaan antaa yhtenä a tai jaettuina annoksina.
20 Jos kaavan I mukaisia yhdisteitä sisällyte renteraalista lääkkeen antamista varten liuokseen ft · \V pensioon, niin yhdisteitä on läsnä konsentraatiol *5* 2 hintään 1 paino-%, ja edullisesti välillä no jj'; 70 paino-% (laskettuna yksikön kokonaispainosta).
····· 25 raalinen annostusyksikkö sisältää tyypillisesti n ·:· 100 mg aktiivista yhdistettä (yhdisteitä) .
····
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa *·* * sesti inertisen laimennusaineen tai syötävän kantaj e . kanssa, tai niitä voidaan sisällyttää gelatiinikap
Hl* 30 tai ne voidaan puristaa tableteiksi. Tällaisten va • ·
Λώη Ί ei eol f äa iraVi inl-äan Π ^ ^ alri-i ΐττ·! n4-fa * rU
21
Kaavan I mukaisten yhdisteiden aktiviteetti likolinesteraasin inhibiittoreina voidaan määrittää biologisilla tai farmakologisilla standardikokeilL tällaisen menetelmän kolinesteraasin inhiboinnin m 5 miseksi ovat esittäneet Ellman et ai. artikkelissa and Rapid Colorimetric Determination of Acetylcho rase Activity", Biochem. Pharm. 1, 88, (1961).
Esillä olevaa keksintöä valaistaan seuraavi merkeillä. On kuitenkin selvää, että keksintö ei oi 10 tettu näiden esimerkkien määrättyihin yksityiskoht, lamispisteet ovat korjaamattomia. Protoniydinmagn resonanssispektri (¾ NMR) ja C13-ydinmagneettinen r sispektri (C13 NMR) mitattiin liuoksille deuterok missä (CDCI3) ja huippuasemat ilmoitetaan miljöö 15 (ppm) laskettuna eteenpäin tetrametyylisilaanista
Huippuj en muodot ilmaistaan seuraavalla s, singletti; d, dubletti; t, tripletti; q, kv m, multipletti; b, leveä.
Esimerkki 1 20 1- [2- (S-metyyli-bentsotienyyli) ] -3- [1- (feny; tyyli) -4-piperidinyyli] -2-propen-l-oli e · \V Liuosta, joka sisälsi 5-metyyli-bentsot "**! (356 mg, 2,4 mmol) 10 ml:ssa kuivaa tetrahydro jj": (THF), käsiteltiin n-butyylilitiumin (n-Buli) 25 -10 °C:ssa ja seosta sekoitettiin huoneen lämp ··. 30 minuuttia. Liuos, joka sisälsi 3-[4-(N-bentsyyl ···· dinyyli) ]propenaalia (550 mg, 2,4 mmol) 5 ml:ssc *·" * tetrahydrofuraania (THF), lisättiin reaktioseokseen βlämpötilassa. 30 minuuttia kestäneen sekoittamisen 3 0 reaktio tukahdutettiin vedellä ja seos uutettiin k *·*·* millä.
22
Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutett: loin saatiin 750 mg (90 %) toivottua tuotetta.
ΧΗ NMR (CDC13) 6 1,3 - 2,1 (m, 7H), 2,3 - 2,5 (m, i 3.0 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,6 - 5 2H), 7,0 - 7,7 (m, 9H) miljoonasosaa.
Esimerkkien 2-4 otsikkoyhdisteitä valmd menetelmällä, joka oli esimerkissä 1 esitetyn muh Esimerkki 2 1- [ 2- (6-metyyli-bentsotienyyli )]-3-[l-(fe 10 tyyli)-4-piperidinyyli]-2-propen-l-oli XH NMR (CDCI3) 6 1,3 - 2,0 (m, 7H), 2,4 (s, 3H), 2t (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 5,35 (d, 1H), 5,6 - 5,8 7.0 - 7,6 (m, 9H) miljoonasosaa.
Esimerkki 3 15 1 - [ 2 - (2,5-dime tyyli-bent sotienyyli )]-3-[l- metyyli)-4-piperidinyyli]-2-propen-l-oli XH NMR (CDCI3) 6 1,35 - 2,0 (m, 7H), 2,3 (s, 3H), 3H), 2,8 - 2,9 (m, 2H), 3,5 (s, 2H), 3,7 - 3,8 5,5 - 5,9 (m, 3H), 7,0-7,8 (m, 8H) miljoonasosaa. 20 Esimerkki 4 1-(2-bentsotienyyli)-3-[1-(fenyylimetyyli) ridinyyli] -2-propen-l-oli * · * XH NMR (CDC13) δ 1,3 - 2,0 (m, 7H), 2,7 - 2,9 (m, 1 (s, 2H), 5,4 (d, 1H), 5,6 - 5,8 (m, 2H), 7,1 (s, ] ♦ · : 25 7,3 (m, 7H), 7,65 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H) miljoor : Esimerkki 5 ss* *·! 5-metyyli-bent sotien-2-yy li-2- [1-( fenyyl in V : 4-piperidinyyli]vinyyliketoni
Liuosta, joka sisälsi esimerkistä 1 saatu :j|: 30 l-[2-(5-metyyli-bentsotienyyli)]-3-[l-(fenyylime1 piperidinyyli]-2-propen-l-olia (750 mg, 21( • s· 23
Suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin 602 mg epäpuhdasta ruskeata puolijähmeätä ainette *Η NMR (CDClj) 6 1,4 - 1,9 (n, 4H), 2,0 (dt, 2H)
2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,5 5 6,8 (8, 0,4H), 6,85 (s, 0,6H), 7,0 - 7,18 (m, U
7,9 (m, 9H) miljoonasosaa.
Esimerkkien 6 ja 7 otsikkoyhdisteitä valmd menetelmällä, joka oli esimerkissä 5 esitetyn muk Esimerkki 6 10 2,5-dimetyyli-bentsotien-2-yyli-2- [1- (fe tyyli)-4-piperidinyyli]vinyyliketoni NMR (CDC13) 6 1,5 - 2,0 (m, 4H), 2,1 (dt, 2H), : (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,8 (s, 3H), 2,9 - 3,05 3,56 (s, 2H), 6,72 (s, 0,4H), 6,8 (s, 0,6H), 15 0,6H), 7,1 (d, 0,4H), 7,3 - 7,8 (m, 8H) miljoonas
Esimerkki 7
Bentsotien-2-yyli-2- [1- (fenyylimetyyli) -4-] nyyli]vinyyliketoni rH NMR (CDCI3) δ 1,4 - 1,9 (m, 4H), 1,95 - 2,1 ( 20 2,2 - 2,35 (m, 1H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,54 (s, 2 (s, 0,4H), 6,9 (s, 0,6H), 7,1 (d, 0,6H), 7,15 (Ö 7,2 - 8,0 (m, 10H) miljoonasosaa.
Esimerkki 8 j 1- (5-metyyli-bentso[b] tien-2-yyli) -3- [ 1- ( *** * 25 metyyli) -4-piperidinyyli] -1-propanoni
Liuosta, joka sisälsi esimerkistä 5 saatuc <«« ···· dasta 5-metyyli-bentsotien-2-yyli-2- [ 1- (fenyylin : 4-piperidinyyli) ]vinyyliketonia (600 mg, 1,6 mmc sessa, jossa oli etanolia (20 ml) ja etyylias 30 (40 ml), käsiteltiin platinaoksidin (Pt02) (60 mg ja hydrattiin 3,5 kg/cm2:n paineessa 2 tuntia. ( 24 kromatografian avulla käyttäen eluenttina ensin klc ja lopuksi 2 %:ista metanolin kloroformiliuosta, saatiin 232 mg otsikkoyhdistettä.
*Η NMR (CDC13) δ 1,2 - 2,1 (m, 9H), 2,52 5 2,9 - 3,0 (m, 2H), 3,05 (t, 2H) , 3,52 (s, 2H), 7 (m, 6H) , 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H) , 7,9 (s, 1H) n sosaa.
Esimerkkien 9-11 mukaisia otsikkoyhdiste mistettiin menetelmällä, joka oli esimerkissä 8 kuv 10 kainen.
Esimerkki 9 1- (6-metyyli-bentbo [bj tien-2-yyli-3- [1- (ferry tyyli) -4 -piper idinyyli ] - 1-propanoni ^ NMR (CDCls) δ 1,2 - 2,05 (m, 9H), 2,5 15 2,7 - 2,8 (m, 2H), 3,0 (t, 2H), 3,5 (s, 2H), 7,2 - 6H), 7,65 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,9 (s, lH) miljöön
Esimerkki 10 1- (3,5-dietyyli-bentso [b] tien-2-yyli) -3- [1- ( metyyl i) - 4 -piperidinyyl i ] - 1-propanoni 20 1H NMR (CDCI3) δ 1,2 - 2,0 (m, 9H) , 2,5 2,75 (s, 3H), 2,8 - 3,0 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 7,2 -:V: 8h) miljoonasosaa.
*:·'* Esimerkki 11 • 1- (bentsotien-2-yyli) -3- [1- (fenyylimetyyli) - *** f 25 peridinyyli]-1-propanoni « * .:. ^ NMR (CDCI3) δ 1,1 - 2,0 (m, 9H), 2,8 - 2h>, 3,05 (t, 2hj, 3,5 (s, 2h>, 7,2 - 7,5 (7hj, 7 • (m, 2H), 7,95 (s, 1H) miljoonasosaa.
Esimerkki 12 *”·“ 30 Bent sof uran-2-yyli-2 - [l-( fenyylimetyyli)-4-f • · * · _.___1 J 1___5 —___*1 _i____.
25 furan-2-yylimetyyliketonia (0,48 g, 3 mmol) 3 ml; vaa THF, ja seosta sekoitettiin tässä lämpötil tuntia. Reaktio tukahdutettiin vedellä, seokseen ] kyllästettyä suolaliuosta ja seos uutettiin etyyJ 5 tiliä. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutett: loin saatiin 1,117 g tuotetta öljynä. Öljy lii 15 ml:an metyleenikloridia ja liuosta käsiteltil likloridin (0,24 ml, 3 mmol) ja trietyyliamiinin l 3 mmol) kanssa huoneen lämpötilassa. Seosta sekc 10 huoneen lämpötilassa yön yli, sen jälkeen reaktJ dutettiin vedellä ja seos uutettiin metyleeniklc Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutettiin, saatiin 0,827 g raakaa ainetta, joka puhdistettiii pogeelipylväskromatografian avulla käyttäen eJ 15 ensiksi kloroformia ja lopuksi 5 %:ista metanoli formiliuosta, jolloin saatiin 430 mg harmahtavia s.p. 186 - 188 °C.
‘H NMR (CDClj) 6 1,8 - 3,0 («, 7H), 3,1 - 3,4 (m, (br s, 2H), 6,9 (s, 0,4H), 6,96 (s, 0,6H), 7,1 (c 20 7,15 <d, 0,4H), 7,2 - 7,7 (m, 10H) miljoonasosaa.
Esimerkki 13
Bentsofuran-2-yyli-3- [1- (f enyylietyyli) -4-] • * · m'm', nyyli]-1-propanoni • · . . Liuosta, joka sisälsi bentsofuran-2-yyli-2 • » i l 25 nyylimetyyli)-4-piperidinyyli]vinyyliketöniä (4 seoksessa, jossa oli etanolia (70 ml) ja etyylias ...Γ (40 ml), käsiteltiin platinaoksidin (80 mg) kanssi ··· : rattiin 3,15 kg/cm2:n (45 psi) paineessa yhden turn
Seos suodatettiin CeliteR:n läpi ja suodos haihc : 30 kuiviin, jolloin saatiin harmahtavaa kiinteätä ··· :***: joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista.
26
Esimerkki 14 1- [ 2 - (N-fenyylisulf onyyli-6-metyyli-indo 1 [1- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli] -2-p oli 5 Liuos, joka sisälsi N-fenyylisulfonyyli-6- indolia (1,18 g, 4,34 mmol) 30 ml:ssa kuivaa THF, tettiin -78 °C:seen ja käsiteltiin 3,5 ml:n (5 kanssa 1,5-molaarista litiumdi-isopropyyliamidi; heksaaniliuosta -78 °C:ssa. Sen jälkeen kun se 10 sekoitettu -78 °C:ssa yksi tunti, lisättiin -78 eC:ssa liuos, joka sisälsi 3-[l-(fenyylime1 piperidinyyli]-2-propenaalia (1,0 g, 4,36 mmol) kuivaa THF, ja seosta sekoitettiin tässä läm* 40 minuuttia. Reaktio tukahdutettiin vedellä 15 uutettiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuiva haihdutettiin, jolloin saatiin 2,23 g oranssi öljyä. Öljy puhdistettiin piihappogeelipylväskrc fiän avulla käyttäen eluenttina metanolin 2 %:is1 formiliuosta, jolloin saatiin 1,0 g otsikkoyhdisti 20 täisenä öljynä.
‘H NMR (CDCIj) 6 1,4 - 1,8 (m, 4H), 1,9 - 2,1 (m, · (s, 3H), 2,85 - 2,95 (m, 2H), 3,3 (br s, 1H), 3,5 5,6 - 5,9 (m, 3H), 6,55 (s, 1H), 7,02 (dd, 1H), ' . . (m, 12H) miljoonasosaa.
* 25 Esimerkki 15 N-fenyylisulfonyyli-6-metyyli-indol-2-yy (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli] vinyylikc * · * ·.· · Liuosta, joka sisälsi l-[2-(N-fenyylisulfc metyyli-indolyy li) ] -3- [ 1- (fenyylimetyyli) -4-pipe : 30 li]-2-propen-l-olia (1,2 g, 2,4 mmol) 30 ml:ss ··* ;***; metyleenikloridia, käsiteltiin mangaanidioksidi 11 27 piihappogeelipylväskromatografian avulla käyttäei tina ensiksi kloroformia ja lopuksi metanolln 2, kloroformiliuosta, jolloin saatiin 740 mg (62 %:r otsikkoyhdistettä keltaisena öljynä*
5 NMR (CDC13) 6 1,4-1,8 (m, 4H), 1,9 - 2,1 (m, 2H
2,3 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,85 - 3,0 (m, 2H), 3,5 6,55 (s, 0,45H), 6,65 (s, 0,55H), 6,9 (d, 0,55H), 0,45H), 7,0 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,25 - 7,55 7,9 - 8,1 (m, 3H) miljoonasosaa.
10 Esimerkki 16 l-(l-fenyylisulfonyyli-6-metyyli-indol-2-[1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1-prt Liuosta, joka sisälsi N-fenyylisulfonyyli-li-indol-2-yyli-2-[1-(fenyylimetyyli)-4-piperidir 15 nyyliketonia (360 mg, 7,2 mmol) THF:n ja etanolin sa (25 ml/25 ml), käsiteltiin platinaoksidin (Pt02 kanssa ja hydrattiin 3,15 kg/cm2:n (45 psi) pair minuuttia. Seos suodatettiin CeliteR:n läpi. Suoc dutettiin kuiviin, jolloin saatiin tummaa öljyä, ; 20 distettiin piihappogeelipylväsksomatografian avu] täen kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 200 1 koyhdistettä keltaisena öljynä.
***[ *Η NMR (CDCI3) 6 1,2 - 1,75 (m, 7H), 1,8 - 2,0 (m, (s, 3H), 2,8 - 3,0 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 7,0 (s, • · · i 25 (d, 1H), 7,2 - 8,0 (m, 12H) miljoonasosaa.
Esimerkki 17 l-(6-metyyli-indol-2-yyli)-3- [1- (fenyylim *·* V* ·' 4-piperidinyyli]-1-propanoni
Suspensiota, joka sisälsi N-fenyylisulfc ::j 30 metyyli-indol-2-yyli-2-[l-(fenyylimetyyli)-4-pipe :***; lijetyyliketonia (150 mg) 20 ml:ssa metanolia, käs M Λ Λ 28 ja haihdutettiin, jolloin saatiin 100 mg otsikkoyl ruskeana kiinteänä aineena.
NMR (CDC13) 6 1,2 - 1,8 (m, 7H), 1,8 - 2,0 (m, : (s, 3H), 2,8 - 3,0 (m, 4H), 3,5 (s, 2H), 6,95 (d, 5 (s, 1H), 7,2 - 7,35 (m, 6H), 7,55 (d, 1H) miljoor
Esimerkki 18 1- (2-bentsotiatsolyyli) -3- [1- ( fenyy1imet piperidinyyli]-2-propen-l-oli
Liuosta, joka sisälsi bentsotiatsolia ( 10 1,8 mmol) 5 ml:ssa kuivaa THF, käsiteltiin 1,5-mc litiumdi-isopropyyliamidin sykloheksaaniliuoksen kanssa -78 eC:ssa ja sekoitettiin tässä lämpöti minuuttia. Joukkoon lisättiin -78 °C:ssa liuos, sälsi 3-[1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]pre 15 (452 mg, 1,97 mmol) 3 mlrssa kuivaa THF, ja seosl tettiin tässä lämpötilassa 30 minuuttia. Reaktio tettiin vedellä ja seos uutettiin kloroformilla, nen kerros kuivattiin ja haihdutettiin,jolloin paksua keltaista öljyä kvantitatiivinen saanto.
20 XH NMR (CDC13) 6 1,6 - 2,15 (m, 7H), 2,85 - 3,0 3,5 (s, 2H), 5,5 (d, 1H), 5,7 - 6,1 (m, 2H), 7,2 7H), 7,9 (d, 1H), 8,0 (d, 1H) miljoonasosaa.
• . * /m\ Esimerkki 19 • * . 2-bentsotiatsolyyli-2- [1- (f enyy lime tyyli) ·“· I 25 ridinyyli]vinyyliketoni
Liuosta, joka sisälsi 1-(2-bentsotiätsoJ
••*5 [1-( fenyyliraetyyli)-4-piperidinyyli]-2-propej #·· : (654 mg, 1,8 mmol) 25 ml:ssa metyleenikloridia, tiin Mn02:n kanssa (0,782 g, 9 mmol) ja kuumennet : 30 lautustislausolosuhteissa. Kolmen tunnin kuluti suodatettiin CeliteR:n läpi ja suodos haihdutetti m λ m 29 0,487 g kullanruskeata öljyä, joka jähmettyi seis* yli.
"H NMR (CDC13) 6 1,5 - 1,9 (m, 4H), 2,0 - 2,15 2.32.5 (m, 1H), 3,5 (s, 2H), 7,2 - 7,6 (m, 9H), 5 1H), 8,2 (dd, 1H) miljoonasosaa.
Esimerkki 20 1- (bentsotiatsol-2-yyli) -3- [ 1- (f enyylimet piperidinyyli]-1-propanoni
Liuosta, joka sisälsi 2-bentsotiatsoly^ 10 (fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]vinyyliketonia 0,4 mmol) etyyliasetaatin ja etanolin seoksessa 10 ml), käsiteltiin Pt02:n kanssa (20 mg) ja h} 3.5 kg/cm2:n paineessa 3 tuntia. Seos suodatetti teR:n läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloii 15 0,154 g tummaa öljyä, öljy puhdistettiin piihappoc väskromatografian avulla käyttäen eluenttina kloj jolloin saatiin 37 mg otsikkoyhdistettä ruskeana NMR (CDC13) 6 1,2 - 1,4 (m, 3H), 1,7 - 1,85 1,85 - 2,1 (m, 2H), 2,8 - 3,0 (m, 2H), 3,3 (dd, 20 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 5H), 7,45 - 7,65 (m, 2 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H) miljoonasosaa.
.V. Esimerkki 21 ,,,*· N-fenyylisulfonyyli-5-nitroindoli t * . Liuosta, joka sisälsi 5-nitroindolia ( **· I 25 10 mmol) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia (DMF), käs 60 %:isen natriumhydridin kanssa (0,44 g, 11 mmol' "··* lämpötilassa. Kolmen minuutin kuluttua lisättiin : nisulfonyylikloridia (1,766 g, 10 mmol). Seosta s tiin huoneen lämpötilassa yön yli ja käsiteltiin : 30 kanssa vettä. Tällöin muodostui sakkaa ja se suodc :***: jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta, jo 30 *Η NMR (CDClj) 6 6,82 (d, 1H), 7,45 - 7,55 (m, 2H) 1H), 7,72 (d, 1H), 7,9 (m, 2H), 8,1 <d, 1H), 8,2 8,5 (d, 1H) miljoonasosaa.
Esimerkki 22 5 N-fenyylisulfonyyli-5-nitroindol-2-yyli-; nyylimetyyli)-4-piperidinyyli]vinyyliketoi Liuosta, joka sisälsi N-fenyylisulfonyyli indolia (646 mg, 2,14 mmol) 10 ml:ssa kuivaa THF, tiin litiumdi-isopropyyliamidin kanssa (1,5-mo; 10 sykloheksaanissa) (1,7 ml, 2,6 mmol) *78 *C:ss tunnin kuluttua lämpötilan ollessa -78 °C, lisätt koon liuos, joka sisälsi 3-[4-(N-fenyylimetyyli] nyyli)]propenaalia (490 mg, 2,14 mmol) 2 ml:ss THF, -78 °C:ssa. Sen jälkeen kun seos oli pidetl 15 nuuttia -78 °C:ssa, reaktio tukahdutettiin vedell uutettiin metyleenikloridillä. Orgaaninen kerros tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,149 g 1 öljyä. Öljy liuotettiin 30 ml:an bentseeniä, käi Mn02:n kanssa (1,86 g, 21,4 mmol) ja kuumennetti: 20 tustislausolosuhteissa 4 tuntia. Sen jälkeen vielä 900 mg Mn02 ja seosta kuumennettiin palautui :y. olosuhteissa yön yli. Seos suodatettiin CeliteR:i suodos haihdutettiin ruskeaksi öljyksi, joka puhd; » · • β·Λ piihappogeelipylväskromatografian avulla käyttäei • ♦ ft '* 25 tina kloroformia, jolloin saatiin otsikkoyhdiste öljynä.
·;·{’ lH NMR (CDClj) δ 1,45 - 1,95 (m, 4H), 1,95 - 2,1 : 2,15 - 2,4 (m, 1H), 2,9 - 3,05 (m, 2H), 3,55 (s, :
(s, 0,5H), 6,62 (s, 0,5H), 6,98 (d, 0,5H), 7,05 •..ψ 30 7,1 (s, 1H), 7,2 - 7,4 (m, 4H), 7,5 - 7,7 (m, 4H
8,15 (m, 2H), 8,2 - 8,4 (m, 2H), 8,5 (d, 1H) m: 31
Esimerkki 23 N-fenyylisulfonyyli-5-nitrolndol-2-yyli-2 nyy1imetyy 11)-4-piperidinyyli]etyyliketonj
Liuosta, joka sisälsi N-fenyylisulfonyyli-5 indol-2-yyli-2-[l-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyy] liketonia (187 mg# 0,35 mmol) etyyliasetaatin ja seoksessa (20 ml/8 ml), käsiteltiin Pt02:n kanssa ja hydrattiin 2,8 kg/cm2:n (40 psi) paineessa 1,E Seos suodatettiin CeliteB:n läpi ja suodos haihdi 10 jolloin saatiin 177 mg (100 %) ruskeata Öljyä.
*H NMR (CDC13) 6 1,1 - 2,0 (m, 9H), 2,75 - 2,9 2,92 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,72 ( 6,8 (s, 1H), 7,1 - 7,5 (m, 8H), 7,7 - 7,9 (m, 3H) nasosaa.
15 Esimerkki 24 5-nitroindol-2-yyli-2- [1- (fenyylimetyyli) dinyy1i]etyyliketoni
Liuosta, joka sisälsi N-fenyylisulfonyyli-indol-2-yyli-2- [ 1 — (fenyylimetyyli )-4-piperidinyy 20 liketonia (160 mg, 0,32 mmol) seoksessa, jossa < metanolia ja 2 ml 2-n NaOH, kuumennettiin palautus .V. olosuhteissa 2 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin .,,,· nös laimennettiin kyllästetyllä suolaliuoksella j • i . tiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin • * * * 25 dutettiin kuiviin, jolloin saatiin 144 mg ruskea teätä ainetta, joka puhdistettiin piihappogeelipj f «· ···· matografian avulla, jolloin saatiin 31 mg otsik • · * V * tettä ruskeana kiinteänä aineena.
lH NMR (CDC13) 6 1,1 - 2,0 (m, 9H), 2,8 - 3,0 (m, 30 (s, 2H), 6,76 (dd, 1H,, 6,9 (s, 1H), 6,96 (s, 1 :***: 7,3 (m, 6H) miljoonasosaa.
··· 32
Esimerkki 25 1-(l-etyyli-2-metyyli-lH-bentsimidatsol-5 [(1-fenyyli- metyyli)-4-piperidinyyli]-2-] oni 5 Seos, joka sisälsi 0,1 g (0,5 nunol) 1-ety; tyylibentsimidatsol-5-yylimetyyliketonia ja 0,1 mmol) 4-formyyli-N-bentsyylipiperidiiniä 10 ml:si hydrofuraania (THF), jäähdytettiin -78 *C:seen ty] fäärin alaisena. Tähän seokseen lisättiin tipotta 10 (0,5 mmol) litium-bis(trimetyylisilyyli)amidin l-i ta THF-liuosta. Reaktioseosta sekoitettiin -78 tunti, jonka jälkeen se lämmitettiin huoneen läm] Reaktioseokseen lisättiin 10 ml vettä ja pH s< arvoon 2,01-n kloorivetyhapolla (HC1). Seos i 15 15 ml:11a etyyliasetaattia. Vesikerroksen pH s< sen jälkeen arvoihin 3,0, 4,0, 5,0, 6,5 ja
NaOH:lla, uuttamalla kullakin kerralla 15 ml:ll< asetaattia. Etyyliasetaattiuutokset, jotka oli i arvon ollessa 5,0 ja 6,5, yhdistettiin, kuivatl 20 riumsulfaatin avulla (Na2S04) ja haihdutettiin, saatiin 50 mg (26 %) otsikkoyhdistettä öljynä. •V. Ohutkerroskromatografia (TLC) (10:1 CHC13:CH30H).
Rf - 0,58.
; lH NMR (CDC13) 6 8,22 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,30 ;;;j 25 6,90 (m, SH), 4,14 (q, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,05 2,85 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,4 - 2,1 (m, 5 ·*··* (t, 3H).
··· v: Esimerkki 26 1-(l-etyyli-2-metyyli-lH-bentsimidatsol-5-30 [ 1- (fenyylimetyyli) -4-piperidinyyli] -propa J rokloridi 33 tiin ja etanoliliuotin haihdutettiin. Jäännös doitiin 50 ml:an etyyliasetaatin ja veden l:l-seoi säädettiin arvoon 8,5 1-n natriumhydroksidilla
Etyyliasetaattikerros kuivattiin (Na2S04) j a hi 5 tiin, jolloin saatiin 0,1 g (72 %) otsikkoyhdistei ta emästä öljynä.
TLC (10:1 CHC13:CH30H), Rf - 0,64.
*H NMR (CDC13) 6 8,26 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,28 4,18 (q, 2H), 3,48 (s, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,85 10 2,54 (s, 3H), 1,4-2,0 (m, 9H), 1,30 (t, 3H).
Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja tähc seen lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi HC1 s liuotettuna. Muodostunut sakka suodatettiin ja hic heksaanin kanssa, jolloin saatiin 0,105 g otsikko^ 15 tä hygroskooppisena valkoisena kiinteänä aineena.
S.p. = 165 - 167 eC.
Massaspektri: 389,2 (p), 298,0 (p-91), 172,0 (p-2J (p-298, perushuippu (Base peak)).
Esimerkki 27 20 1-(2-metyyli-6-bentsotiatsolyyli)-3-[1-(fc tyyli)-4-piperidinyyli]-2-propen-l-oni •V. Seos, joka sisälsi 0,191 g (0,001 mol) 2- I * 6-bentsotiatsolyylimetyyliketonia (valmistettu si * < . S.S. Sawhney, J. Singh, ja O.P. Bansal, ovat es *** J 25 julkaisussa J. Ind. Chem. Soc., 12, 561 (1975)) j< */ (0,001 mol) 4-formyyli-N-bentsyylipiperidiiniä •••j THF, jäähdytettiin -78 °C:seen typpi atmosfääri n c
*·* : Tähän liuokseen lisättiin tipottain 0,73 ml (0,C
litiumdi-isopropyyliamidia (1,5-molaarisena ] 30 THF:ssa). Reaktioseosta sekoitettiin -78 °C:ssa 1 :***: sen jälkeen lämmitettiin 0 °C:seen. Reaktio tukahc 34 CH2Cl2:CH30H(98:2)-seosta. Sopivat fraktiot yhdii jolloin saatiin 0,122 g (32 %) otsikkoyhdistettä i na kiinteänä aineena. TLC (10:1 CH2C12:CH30H) Rf= *H NMR (CDC13) 6 8,42 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 7, 5 (m, 5H), 6,9 - 7,1 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 2,95 2,8 (S, 3H), 1,4 - 2,5 (m, 7H).
Massaspektrl: 376,1600. Laskettu kaavalle C23h 2,6 miljoonasosaa.
Esimerkki 28 10 1-(2-metyyli-6-bentsotiatsolyyli)-3-[1-(f< tyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni-hydro! 0,120 g (0,319 mmol) esimerkistä 27 saadv koyhdisteen vapaata emästä liuotettiin 50 ml:an < Tähän lisättiin 50 mg Pt20 ja seosta hydrattiin 15 cm2:n (50 psi) paineessa yhden tunnin ajan. Rei suodatettiin ja etanoli haihdutettiin, jolloin 0,112 g (100 %) otsikkoyhdistettä (vapaata emäst fisena kiinteänä aineena* TLC (10:1 CH2C12:CH30H) Rf = 0,5.
20 NMR (CDC13) δ 8,45 (s, 1H); 8,02 (dd, 2H), 7,25 3,5 (S, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,83 (s, .V. - 2,0 (m, 9H).
• · t
Massaspektrl: 378 (p), 287 (p-91), 172 (p-206), 9: • · . ^ perushuippu).
l 25 Tämä jäännös liuotettiin 15 ml:an etyyliase */ johon lisättiin HC1 liuotettuna etyyliasetaattiin ···· Muodostunut sakka suodatettiin ja kuivattiin 1 ··· V· jolloin saatiin 92 mg (70 %) otsikkoyhdistettä.
S.p. = 110° - 112 °C.
: 30 Esimerkki 29 :***: N-asetyyli-4-aminoasetof enoni • •s 35 18 tuntia. Liuoksesta saostui valkoista kiinteät* ja se koottiin suodattamalla. Kiinteäaine pestiiz ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 3,32 < N-asetyyli-4-aminoasetofenonia.
5 TLC (1:1 CHC13:EtOAc) Rf * 0,61.
*H NMR (CDC13) 6 8,58 (br s, 1H), 7,90 (d, 2 (d, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,19 (s, 3H).
Esimerkki 30 N-bentsoyy1i-4-aminoasetofenoni 10 Seos, joka sisälsi 5,0 g (0,37 mol) 4-amd fenonia, 4,7 ml (0,04 mol) bentsoyylikloridia j (0,04 mol) trietyyliamiinia, liuotettiin 50 ml:an nikloridia (CH2C12) ja sekoitettiin huoneen lämj 18 tuntia. Muodostunut sakka suodatettiin ja pes 15 dellä. Jäännös liuotettiin kloroformiin (CHC13) jf tiin Na2S04:n avulla. CHCl3:n haihdutus antoi 4,2 N-bentsoyyli-4-aminoasetofenonia.
S.p. = 206° - 208 °C.
*H NMR (CDC13 + DMSO) 6 9,58 (br s, 1H), 7,80 (m, < 20 (m, 3H), 2,44 (s, 3H).
Esimerkki 31 •V. N-asetyyli-3-nitro-4-aminoasetofenoni 10 ml:an 0 °C:seen jäähdytettyä savuavaa 1 * * ; poa lisättiin annoksittain 1,0 g (5,6 mmol) N-asc
*** ; 25 aminoasetofenonia. Lämpötila pysytettiin 5 °C:n aJ
la bentseenirenkaan liiallisen nitrautumisen este «ta ···· Liuosta sekoitettiin 15 minuuttia 0 °C:ssa ja ser "·* * se kaadettiin varovaisesti jäihin. Keltaista sakl· tui ja se koottiin suodattamalla, jolloin saatii 30 (34 %) otsikkoyhdistettä.
TLC (2:1 CHCl3:EtOAc) Rf = 0,78.
36
Esimerkki 32 N-bentsoyy1i-3-nitro-4-aminoasetofenoni 10 ml:an -5 °C:seen jäähdytettyä savuavaa 1 poa lisättiin annoksittain 2,5 g (0,01 mol) N-ber 5 4-aminoasetofenonia. Lämpötila pysytettiin 0 °C:r lella. Reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia j£ tunut liuos kaadettiin jäihin. Tällöin muodostui ) kiinteätä sakkaa, joka koottiin suodattamalla, aine liuotettiin kloroformiin ja kromatografoiti 10 täen piihappogeeliä ja eluenttina CHC13. Sopivat yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatii] (35 %) otsikkoyhdistettä keltaisena kiinteänä air *H NMR (CDC13) δ 9,12 (d, 1H); 8,84 (s, 1H), 8,25 7,96 (d, 2H), 7,6 (m, 3H), 2,66 (s, 3H).
15 Esimerkki 33 3-E1-(1-fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-J ro-4-asetamidofenyyli)-2-propen-l-oni Liuos, joka sisälsi 2,6 g (11,7 mmol) N-£ 3-nitro-4-aminoasetofenonia 25 ml:ssa THF, jäähc 20 -60 °C:seen typpi atmosfäärin alaisena. Liuokseen ] 4,7 ml (11,7 mmol) N-butyylilitiumia (2,5-molaarii a·'·' saaneissa) pysyttämällä samalla lämpötila -60 #C:i Φ # lella. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia joka sisälsi 4-formyyli-N-bentsyylipiperidiiniä :·: I 25 tuna 5 ml:an THF, lisättiin tipottain pysyttämällä * * reaktiolämpötila -55 *C:n alapuolella. Reaktiose koitettiin 1 tunti ja sen jälkeen se lämmitettiir ··· ·.· · lämpötilaan. Reaktio tukahdutettiin huoneen lämj 10 ml:11a vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatin : j*; 30 liasetaattiuutokset yhdistettiin, kuivattiin (N;
.*·*. haihdutettiin, jolloin saatiin tummaa öljyä. T
37 *H NMR (CDCI3) δ 8,90 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,14 8,30 (m, 5H), 3,53 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,32 1,5 - 2,15 (m, 5H).
Esimerkki 34 5 3-[1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1-{ 4-bentsoyyliamidofenyyli)-2-propen-1-oni
Liuos, joka sisälsi 0,80 g (2,90 mmol) esd 32 saatua otsikkoyhdistettä 30 ml:ssa vedetöntä Tl dytettiin -70 °C:seen typpiatmosfäärin alaisena. 1 10 lisättiin tipottain 1,2 ml (2,9 mmol) N-butyyld (2,5-molaarista liuosta heksaaneissa), jolloin n tumma liuos. Liuosta sekoitettiin -70 °C:ssa 10 md Tähän seokseen lisättiin tipottain liuos, joka 0,6 g (2,9 mmol) 4-formyyli-N-bentsyylipip€ 15 10 ml:ssa THF. Reaktioseos lämmitettiin hitaasti
lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 18 tuntia. Reakt: dutettiin 25 ml:11a vettä ja seos uutettiin etyyJ tiliä. Etyyliasetaattiliuokset kuivattiin (Na haihdutettiin. Jäännös kromatografoltiin käyttäer 20 pogeeliä ja eluenttina CHCl3:EtOAc(1:1)-seosta. fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 0,45 g (3 *\\ sikkoyhdistettä amorfisena kiinteänä aineena. T
• » a CHC13:CH3OH), Rf - 0,67.
XH NMR (CDCl,) δ 9,14 (d, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,22 25 7,98 (d, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,32 (m, 5H), 7,10 6,85 (m, 1H), 3,54 (s, 1H), 2,95 (m, 2H), 1, ···· (m, 7H).
• ·· : Esimerkki 35 1-(3-amino-4-asetamidofenyyli)-3-[(1-feny> !t|t: 30 li) -4-piperidinyyli] -1-propanoni
Liuokseen, joka sisälsi 0,9 g (2,2 mmol) es >·* 38 dutettiin, jolloin saatiin 0,9 g (100 %) otsikkoyl öljynä.
XH NMR (CDC13) 6 7,6 (s, 1H), 7,2 - 7,5 (m, 7H), 2H), 2,85 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 1,2 - 2,0 (m, 91 5 Massaspektri: 379,2 (p), 202,3 (p-176,9), 172,3 (j 91,0 (p-288,3, perushuippu).
Esimerkki 36 1- (2-metyyli-lH-bentsimidatsol-5-yyli)-3 nyylimetyyli) -4-piperidinyyli]-1-propanol 10 kloridi
Liuos, joka sisälsi 0,6 g (1,6 mmol) esimei saatua otsikkoyhdisteen vapaata emästä 10 ml:sse happoa, kuumennettiin höyryhauteella (80° - 90 0 tunnin ajan. Etikkahappo haihdutettiin ja jäännös 15 tiin 25 ml:an etyyliasetaattia. Tähän lisättiin 2! tä ja pH säädettiin arvoon 3,0. Etyyliasetaattike^ tettiin vesikerroksesta ja vesikerros säädettiin { sesti pH-arvoihin 5,0, 6,0 ja 9,0, uuttamalla jc etyyliasetaatilla. pH-arvossa 9,0 saatu etyylias 20 uutos kuivattiin (Na2S04) ja haihdutettiin, joll tiin 0,4 g (69 %) otsikkoyhdisteen (vapaan emäk paata emästä.
i · · ‘H NMR (CDC13) 6 8,08 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,47 . 7,25 (m, 6H), 3,47 (s, 2H), 2,8 - 3,0 (m, 4H), * · · !” : 25 3H), 1,90 (t, 2H), 1,64 (m, 4H), 1,25 (ra, 3H).
' / TLC (10:1:0,1 CHC13: CH30H: NH40H), Rf (vapaa emäs) ··· ···· Amorfinen kiinteä aine liuotettiin etyyld ···
V * tiin ja tähän liuokseen lisättiin kloorivedyn (HCJ
riliuosta. Muodostunut sakka suodatettiin ja kud : 30 jolloin saatiin 0,26 g (62 %) otsikkoyhdistettä ne ;***: senä kiinteänä aineena.
39
Esimerkki 37 X-(3-amino-4-bentsoyylia*idofenyyli)-3 nyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanonj
Liuokseen, joka sisälsi 0,45 g (1,0 mmol) 5 kistä 34 saatua otsikkoyhdistettä 50 ml:ssa etanc sättiin 25 mg Pt02 ja seosta hydrattiin 3,5 kg/ci neessa yhden tunnin ajan. Sen jälkeen kun katala oli poistettu suodattamalla, haihdutettiin etanc loin saatiin otsikkoyhdiste amorfisena kiinteänä 10 *Η NMR (CDC13) 6 8,15 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,2 -10H), 3,88 (br, s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,90 (m, 41 2,0 (m, 9H).
Tätä ainetta käytettiin esimerkin 38 mene sitä enempää puhdistamatta.
15 Esimerkki 38 1- (2-fenyyli-lH-bentsimidatsol-5-yyli) -3 nyylime tyyli) -4-piperidinyyli] -1-propanon kloridi
Esimerkin 37 otsikkoyhdiste liuotettiin 20 ja etikkahapon 50:50-seokseen ja kuumennettiin 71 3 tunnin ajaksi. Reaktioseos jäähdytettiin huonec tilaan ja laimennettiin vedellä. Seoksen pH säädel * * * voon 9,5 ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. E1 * · . . taattiuutokset kuivattiin (Na?S0.) ja haihdutetti ; 25 loin saatiin 0,19 g (45 %) otsikkoyhdisteen vapae !": tä.
...T TLC (10:1:0,1 CHC13:CH30H:NH40H), Rf - 0,40.
!T: ‘H NMR (CDC13) 6 8,14 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 7 (m, UH), 3,58 (s, 2H), 2,92 (m, 4H), 1,2 - 2,1 :βί[: 30 Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin j liuokseen lisättiin tipottain HC1:n eetteriliuos » m m 40
Esimerkki 39 1-(2-metyyli-6-bentstiatsolyyli)-3-(4-pipi li)-1-propanoni
Seosta, joka sisälsi 0,90 g (2,38 mmol) 1-( 5 li-6-bentstiatsolyyli )-3- [1-( f enyy lime tyyli )-4-p nyyli]-1-propanonia (esimerkki 27) ja 0,33 ml (2 1-kloorietyyliklooriformiaattia, kuumennettiin j tislausolosuhteissa 10 ml:ssa 1,2-dikloorietaani tunnin ajan. Muodostunut ruskea liuos jäähdytett 10 neen lämpötilaan ja laimennettiin 15 ml:11a vet seos uutettiin kahdesti 20 ml:11a etyyliasetaatti liasetaattiuutokset yhdistettiin, kuivattiin (M haihdutettiin, jolloin saatiin 1,0 g (100 %) l-(2-6-bentsotiatsolyyli) -3- [ (1-kloorietyyliformyyli) 15 ridinyyli]-1-propanonia öljynä.
TLC (10:1 CH2C12:CH30H) Rf = 0,86.
*H NMR (CDC13) δ 8,4 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 6,55 2,65 - 3,2 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 1,83 (d, 3H), 1, (m, 9H).
20 13C NMR (CDCI3, miljoonasosia) 198,1 171,3 155, 135,8, 133,4, 125,9, 122,1, 122,0, 83,3, 44,2 (2 35,3, 32,0, 30,4 (2), 24,4, 20,3.
< · e e’#\ Liuosta, joka sisälsi 0,9 g (2,28 mmol) edi • * .nittua öljyä metanolissa (5 ml), kuumennettiin | I 25 tislausolosuhteissa 1 tunti. Jäähdyttämisen jälk dostui keltaista sakkaa. Tämä sakka liuotettiin 4- m ·*.: ja liuos uutettiin eetterillä. HCI-liuoksen pH Se • m * V : arvoon 9 natriumkarbonaatilla (Na2C03) ja uutettl liasetaatilla. Etyyliasetaattiuutokset kuivattiin ; 30 ja haihdutettiin, jolloin saatiin 0,250 g (38 %) :***: yhdistettä amorfisena keltaisena kiinteänä aineen • ** 41 13NMR (CDC13, miljoonasosia) 198,1, 156,3, 136 132,0, 125,9, 122,3, 122,1, 46,4 (2), 35,8, 35, 31,4 (2), 20,5.
Esimerkki 40 5 1-(2-metyyli-6-bentsotiatsolyyli)-3-[1-(2- 4-tiatsolyyli)- metyyli]-4-piperidinyyli]-noni-hydrokloridi
Seosta, joka sisälsi 250 mg (0,87 mmol) kin 39 otsikkoyhdistettä, 0,160 mg (0,87 mmol) 2-10 4-kloorimetyylitiatsolia ja 0,36 ml (2,60 mmol) liamiinia, kuumennettiin palautustislausoloi 50 ml:ssa metyleenikloridia 12 tuntia. Reaktioseo; tettiin huoneen lämpötilaan ja laimennettiin 1 vettä. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja etyyld 15 tiuutokset yhdistettiin, kuivattiin (Na2S04) ja hi tiin, jolloin saatiin 0,27 g keltaista kumia. 1 kromatografoitiin käyttäen 10 g piihappogeeliä j£ tina CHC13:CH30H (98:2)-seosta. Sopivat fraktiot 3 tiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 100 mg (2 20 sikkoyhdistettä keltaisena amorfisena kiinteänä c TLC (10:1 CH2C12:CH30H3, Rf * 0,21.
XH NMR (CDCI3) δ 8,50 (s, 1H), 7,9 (m, 2H), 6,87 * · · 3,62 (s, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,69 (s, ; e.# (t, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,35 (m, 3H).
* 25 Massaspektri: 399,2 (p), 287,2 (p-112, perushuippi (p-176,1), 193,1 (p-206,1), 176,0 (p-223), 112,0 71,0 (p-328).
« t* V * Tämä aine liuotettiin etyyliasetaattiin j lisättiin HCI-kaasun eetteriliuosta. Muodostuni 30 suodatettiin ja kiteytettiin uudelleen CH2C12> seoksesta, jolloin saatiin 92 mg otsikkoyhdistett 11 42
Esimerkki 41 1- (5-amino-indol-2-yyli) -3- [1- (fenyylimel piperIdinyyl1]-1-propanoni Liuosta, joka sisälsi 1-(1-fenyylisulfonyy 5 no-indol-2-yyli )-3-(N-fenyylimetyylipiperidin-4· propanonia (160 mg, 0,32 mmol) seoksessa, jossa metanolia ja 2 ml 2-n NaOH, kuumennettiin palautui olosuhteissa 2 tuntia. Seos haihdutettiin kuiviin nös laimennettiin kyllästetyllä suolaliuoksella ; 10 tiin kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivattiin dutettiin kuiviin, jolloin saatiin 144 mg ruskei teätä ainetta, joka puhdistettiin piihappogeelip; matografian avulla, jolloin saatiin 31 mg otsil tettä ruskeana kiinteänä aineena.
15 NMR (CDC13) 6 1,1 - 2,0 (m, 9H), 2,8 - 3,0 (m, (S, 2H), 6,76 (dd, 1H), 6,9 (s, 1H), 6,96 (s, 11 7,3 (m, 6H) miljoonasosaa.
Esimerkki 42 (5-N-asetyyliamino-indol-2-yyli) -3- [1- (f« 20 tyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni
Liuosta, joka sisälsi l-(5-amino-indol-2 .y. [1-(fenyylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanonii ,*.!· 0,05 mmol) 0,5 ml:ssa metyleenikloridia, käi * * . liuoksen kanssa, joka sisälsi trietyyliamiinie *" I 25 0,06 mmol) 0,5 ml:ssa metyleenikloridia, ja liuok sa, joka sisälsi asetyyliklori-dia (4,7 mg, 0, • * « ···· 0,5 ml:ssa metyleenikloridia, huoneen lämpöti^ V · seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 4 tuntia tukahdutettiin vedellä ja seos uutettiin metyle< ί#;β5 30 dilla. Orgaaninen kerros kuivattiin ja haihdutett :***: loin saatiin 11 ma otsikkovhdistettä.
Claims (5)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeu käyttökelpoisten heteroaryyliamiiniyhdisteiden tad 5 farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistami 15 jossa, renkaaseen A sitoutumisen sijasta, ryh sisältävä sivuketju voi vaihtoehtoisesti olla si hiiliatomiin, jota on merkitty tähdellä renkaassa ja R3 voivat olla vaihtoehtoisesti sitoutuneita re B;
20 R1 on fenyyli, fenyyli (C^Jalkyyli, kinnaitr ··.·, heteroaryylimetyyli, jossa mainitun heteroaryyli heteroaryyliosa on valittu ryhmästä, johon kuuluvat • » • β·β solo, tiatsolo, tieno, pyrido ja isoksatsolo, ja • · · '** * mainittu fenyyli ja mainittu heteroaryyli osa voi'' 25 dollisesti olla substituoituja yhdellä tai kahde! *** ···· stituentilla, jotka on riippumattomasti valittu r V * johon kuuluvat (C^Jalkyyli, (C^)alkoksi ja halogee: R2 ja R3 on riippumattomasti valittu seur S.·m* vety, {Cj.Jalkoksi, (C^) alkyyli mahdollisesti subst :***! 30 tuna vhdestä kolmeen fluorlatomilla, bentsvvlioks Y on happi, rikki tai NR6; R6 on vety, (C^J alkyyli, CO (Cx_e) alkyyli ta: nyyli, jolloin mainitun SOj-fenyylin fenyyliosa voi lisesti olla substituoitu 1-5 substituentilla, 5 riippumattomasti valittu (C^J alkyyleistä; n on kokonaisluku väliltä 1-4; jokainen q on riippumattomasti 1 tai 2; ja Z on happi tai rikki; sillä ehdolla, että jokaisen CHa-ryhmän, jo 10 1, täytyy olla sitoutunut yhteen ja ainoastaan yht hun CHq-ryhmään, jossa q on 1; tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava IA __________ jossa renkaaseen A sitoutumisen sijasta sivuketju, :X; ψ *i* l -CH-, voi vaihtoehtoisesti olla sitoutunut hiili ; jota on merkitty tähdellä renkaassa B, ja R2 ja F ··· · 25 olla vaihtoehtoisesti sitoutuneita renkaaseen B, ja ·;· R1, R2, R3, x, y, q ja n ovat edellä määriteltyjä, s !···„ reagoimaan hapettavan aineen kanssa ja hai • # · saatetaan näin muodostettu yhdiste reagoimaan r . kanssa, joka kykenee muodostamaan yhdisteen, jolla * · « • * · — 30 IB ««* • « • · jossa R1, R2, R3, x, y, q ja n ovat edellä määri teit] b) yhdiste, jolla on kaava I-B r*1· 0 c-ch=ch-<chb n— '\_V - 5 jossa n on 2, 3 tai 4 ja (CHq)n-ryhmä sisältää aina} hiili-hiili-kaksoissidoksen ja R1, R2, R3, x, y j< sellaisia kuin edellä määriteltyjä, saatetaan rc vedyn kanssa katalyytin läsnäollessa; tai ίο c) yhdiste, jolla on kaava I-C H • · k · « k · f *:·: 1-C * » : jossa R1 ja R2 ovat edellä määriteltyjä, saatetaan * ί *': maan yhdi s teen kans sa, jolla on kaava R6L, j os £ *;· 15 edellä määritelty ja h on poistuva ryhmä; tai IMI d) yhdiste, jolla on kaava XV Rl Vv X M J \ jossa R1, R2, R3, x, y, z, q ja m ovat edellä määri saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on k< jossa L on poistuva ryhmä, emäksen läsnäollessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen me 5 tunnettu siitä, että valmistetaan Ri__y>c^T;^xj|—'c'_<CH* ίο v" tai joissa X on CH, CCH3 tai N; Y on NH, NCH3, NCH2CH3, NS02CeH5; R2 ja R3 on riippumattomasti valittu i 20 johon kuuluvat (C^Jalkyyli, kloori, fluori, metoksi O " . 1 -NHCCH3; ja R on bentsyyli, metoksibentsyyli, .[.*· bentsyyli tai ryhmä, jolla on kaava • « • * « · * • · · K 3. H·—
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen me tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, on CH, CCH3 tai N; Y on NH, NCH3, rikki tai happi; R on riippumattomasti valittu ryhmästä, johon kuuluva 5 alkyyli, kloori, fluori, metoksi, amino ja O -NHCch3, ja R1 on bentsyyli.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen me tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, 10 ja R3 on riippumattomasti valittu ryhmästä, johon ki (C^)alkyyli, kloori, amino ja O -NHCCHj.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen me 15 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste v ryhmäs tä, j ohon kuuluvat: 1-(2-metyyli-lH-bentsimidatsol-5-yyli)-3-[1-(fenyyl li)-4-piperidinyyli]-1-propanoni-hydrokloridi; 1-(2-fenyyii-lH-bentsimidatsol-5-yyli)-3-[1-(fenyyl . . 20 li)-4-piperidinyyli]-1-propanoni-hydrokloridi; • * **'·[ 1- (l-etyyli-2-metyyli-lH-bentsimidatsol-5-yyli) -3- [ * * yylimetyyli)-4-piperidinyyli]-1-propanoni-hydroklor : 1-(2-metyyli-6-bentsotiatsolyyli)-3-[1-(fenyylimety 4-piperidinyyli]-1-propanoni-hydrokloridi; 25 1-(2-metyyli-6-bentsotiatsolyyli)-3-[1- ( (2-metyyli- solyyli)metyyli) -4-piperidinyyli] -1-propanoni; * 1- (5-metyyli-bentso[b] tien-2-yyli) -3- [1- (fenyylimet; . .·. 4-piperidinyyli]-1-propanoni; • · (6-metyyli-bentso[b] tien-2-yyli) -3- [1- (fenyylimet; 11 1- (bentsofuran-2-yyli) -3- [1- (fenyylimetyyli) -4-pipe yy 1 i]-1-propanoni; 1-(l-fenyylisulfonyyli-6-metyyli-indol-2-yyli)-3-[1 yylimetyyli) -4-piperidinyyli] -1-propanoni; 5 1- (6-metyyli-indol-2-yyli) -3 - [1- (fenyylimetyyli) -4- dinyyli ] -1-propanoni ; 1-(1-fenyylisulfonyyli-5-amino-indol-2-yyli)-3-[1-( limetyyli) - 4-piperidinyyli] -1 -propanoni; 1-(5-amino-indol-2-yyli)-3-[1-(fenyylimetyyli)- 4-p 10 dinyyl i ] -1 -propanoni; j a 1- {5-asetyyliamino-indol-2-yyli) -3-[1-(fenyylimetyy piperidinyyli]-1-propanoni. • 1 • « · • · « • « • 1 • ♦ * · · « « · #·· » • 1 ♦ t ik»« • · · • 1 · • · · • · 4 M» 1 « 11
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77128391A | 1991-10-03 | 1991-10-03 | |
| US77128391 | 1991-10-03 | ||
| PCT/US1992/007230 WO1993007140A1 (en) | 1991-10-03 | 1992-08-31 | Heteroaryl amines as novel acetyl cholinesterase inhibitors |
| US9207230 | 1992-08-31 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI941518A FI941518A (fi) | 1994-03-31 |
| FI941518A0 FI941518A0 (fi) | 1994-03-31 |
| FI116939B true FI116939B (fi) | 2006-04-13 |
Family
ID=25091318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI941518A FI116939B (fi) | 1991-10-03 | 1994-03-31 | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten heteroaryyliamiiniyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US5574046A (fi) |
| EP (1) | EP0606248B1 (fi) |
| JP (1) | JP2546785B2 (fi) |
| KR (1) | KR0170458B1 (fi) |
| CN (1) | CN1035615C (fi) |
| AP (1) | AP314A (fi) |
| AT (1) | ATE235490T1 (fi) |
| AU (1) | AU667053B2 (fi) |
| BG (1) | BG61727B1 (fi) |
| BR (1) | BR9206577A (fi) |
| CA (1) | CA2119647C (fi) |
| CZ (1) | CZ290807B6 (fi) |
| DE (2) | DE9290112U1 (fi) |
| DK (1) | DK0606248T3 (fi) |
| EG (1) | EG21481A (fi) |
| ES (1) | ES2193137T3 (fi) |
| FI (1) | FI116939B (fi) |
| HU (1) | HU225049B1 (fi) |
| IL (1) | IL103274A (fi) |
| IS (1) | IS1745B (fi) |
| MA (1) | MA22672A1 (fi) |
| MX (1) | MX9205678A (fi) |
| NO (1) | NO308533B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ244601A (fi) |
| OA (1) | OA09895A (fi) |
| PH (1) | PH31290A (fi) |
| PL (3) | PL171984B1 (fi) |
| PT (1) | PT100917B (fi) |
| RO (1) | RO112868B1 (fi) |
| RU (1) | RU2100357C1 (fi) |
| SG (1) | SG52618A1 (fi) |
| TW (1) | TW263504B (fi) |
| UA (1) | UA41290C2 (fi) |
| UY (1) | UY23484A1 (fi) |
| WO (1) | WO1993007140A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA927589B (fi) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5620973A (en) * | 1993-11-30 | 1997-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Tetracyclic condensed heterocyclic compounds and their use |
| EP0976404A3 (en) * | 1998-07-30 | 2001-06-27 | Pfizer Products Inc. | A pharmaceutical composition for the prevention and treatment of diseases of cognitive dysfunction in a mammal |
| US6218383B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-04-17 | Targacept, Inc. | Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of central nervous system disorders |
| CN1572299A (zh) | 1998-09-30 | 2005-02-02 | 武田药品工业株式会社 | 改善膀胱排泄能力的药物 |
| CN1317276C (zh) * | 2000-09-29 | 2007-05-23 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类吲哚基哌啶类化合物及其制备方法和用途 |
| MXPA03003397A (es) * | 2000-10-20 | 2004-06-30 | Biovitrum Ab | N1-(bencensulfonil)indoles sustituidos en las posiciones 2-, 3-, 4-, o 5 y su uso en terapia. |
| CA2501547A1 (en) * | 2002-10-15 | 2004-04-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles and their use as hcv inhibitors |
| US20060014801A1 (en) * | 2002-11-22 | 2006-01-19 | The Johns Hopkins University | Prevention and treatment of cognitive impairment using (R)-(-)-5-methyl-1-nicotynoyl-2-pyrazoline (MNP) and analogs |
| JP2007537294A (ja) * | 2004-05-14 | 2007-12-20 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | Ｇａｂａｂレセプターアンタゴニストとアセチルコリンエステラーゼインヒビターとの同時投与により認識機能を改善するための方法 |
| EP1600447A1 (en) * | 2004-05-28 | 2005-11-30 | Neuropharma S.A.U. | Butyrylcholinesterase selective inhibitors |
| PE20060430A1 (es) | 2004-06-09 | 2006-05-25 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirrolopiridina como moduladores de los receptores cannabinoides |
| US20060142186A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Voyager Pharmaceutical Corporation | Leuprolide acetate and acetylcholinesterase inhibitors or NMDA receptor antagonists for the treatment of alzheimer's disease |
| CN1808106B (zh) * | 2005-01-21 | 2010-11-24 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种用核磁共振筛选乙酰胆碱酯酶抑制剂的方法 |
| EP2324126B1 (en) | 2008-08-12 | 2014-04-23 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | METHOD OF IDENTIFYING Alzheimer's DISEASE RISK FACTORS |
| US8846315B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-09-30 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
| CN101503414B (zh) * | 2009-03-04 | 2013-10-30 | 沈阳药科大学 | 噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪衍生物及其应用 |
| AU2010302584B2 (en) | 2009-10-02 | 2015-09-10 | Avexxin As | Anti inflammatory 2-oxothiazoles and 2 -oxooxazoles |
| EP2533645B1 (en) | 2010-02-09 | 2016-07-27 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
| MA34828B1 (fr) | 2011-01-10 | 2014-01-02 | Zinfandel Pharmaceuticals Inc | Procédés et produits médicamenteux destinés au traitement de la maladie d'alzheimer |
| EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
| KR102268357B1 (ko) | 2013-01-29 | 2021-06-23 | 아벡신 에이에스 | 항염증성 및 항종양성 2-옥소티아졸 및 2-옥소티오펜 화합물 |
| DK2968220T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-06-14 | Agenebio Inc | Fremgangsmåder og sammensætninger til forbedring af kognitiv funktion |
| EP2968237A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-31 | Univ Johns Hopkins | METHOD AND COMPOSITIONS FOR IMPROVING COGNITIVE FUNCTION |
| CN103333163A (zh) * | 2013-07-09 | 2013-10-02 | 广州中医药大学 | 一种苯并呋喃类衍生物及其制备方法和应用 |
| GB201413695D0 (en) | 2014-08-01 | 2014-09-17 | Avexxin As | Compound |
| BR112017025031B1 (pt) | 2015-05-22 | 2023-03-21 | Agenebio, Inc | Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam |
| GB201604318D0 (en) | 2016-03-14 | 2016-04-27 | Avexxin As | Combination therapy |
| CN107141266B (zh) * | 2017-06-28 | 2019-04-09 | 佳木斯大学附属第一医院 | 一种用于治疗阿尔茨海默病的杂环化合物及其制备方法 |
| CN115466211B (zh) * | 2022-06-09 | 2024-02-23 | 中国人民解放军空军军医大学 | 一种n-苯基喹啉-4-胺类化合物及其应用 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL100127C (fi) * | 1954-04-28 | |||
| FR2334358A1 (fr) * | 1975-12-12 | 1977-07-08 | Sogeras | Nouveaux medicaments derives de l'indole |
| US4122265A (en) * | 1976-05-21 | 1978-10-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Derivatives of 3-phenylisoindole-1-carboxylic acid |
| ZA815541B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| GB8615562D0 (en) * | 1986-06-25 | 1986-07-30 | Maggioni Farma | Aminoalcohols |
| KR910006138B1 (ko) * | 1986-09-30 | 1991-08-16 | 에자이 가부시끼가이샤 | 환상아민 유도체 |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| IT1226100B (it) * | 1988-07-07 | 1990-12-10 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati benzimidazolici farmacologicamente attivi. |
| FR2640266B2 (fr) * | 1988-07-12 | 1992-07-10 | Synthelabo | Derives de (hydroxy-1 piperidinyl-2 alkyl) indolones-2, quinoleinones-2, benzo(b)azepinones-2 et benzimidazolones-2, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4908372A (en) * | 1988-10-13 | 1990-03-13 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles |
| JP2969359B2 (ja) * | 1989-01-13 | 1999-11-02 | 武田薬品工業株式会社 | 環状アミン化合物 |
| US5064840A (en) * | 1989-08-03 | 1991-11-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Anti-psychotic piperidylbenzimidazole compounds |
| TW197442B (fi) * | 1990-02-08 | 1993-01-01 | Pfizer | |
| US5116846A (en) * | 1990-03-28 | 1992-05-26 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs |
| TW197435B (fi) * | 1990-11-22 | 1993-01-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| NZ243065A (en) * | 1991-06-13 | 1995-07-26 | Lundbeck & Co As H | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| AU669156B2 (en) * | 1992-02-13 | 1996-05-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Piperidinyl thiacyclic derivatives |
| CA2092112A1 (en) * | 1992-03-23 | 1993-09-24 | Nobuyoshi Iwata | Indole and indazole derivatives, for the treatment and prophylaxis of cerebral disorders, their preparation and their use |
-
1992
- 1992-08-29 TW TW081106843A patent/TW263504B/zh active
- 1992-08-31 US US08/211,044 patent/US5574046A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 CZ CZ1994785A patent/CZ290807B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 UA UA94005424A patent/UA41290C2/uk unknown
- 1992-08-31 JP JP5506442A patent/JP2546785B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-31 HU HU9400952A patent/HU225049B1/hu unknown
- 1992-08-31 ES ES92918761T patent/ES2193137T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 DE DE9290112U patent/DE9290112U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 DK DK92918761T patent/DK0606248T3/da active
- 1992-08-31 RO RO94-00533A patent/RO112868B1/ro unknown
- 1992-08-31 CA CA002119647A patent/CA2119647C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-31 AU AU25196/92A patent/AU667053B2/en not_active Ceased
- 1992-08-31 EP EP92918761A patent/EP0606248B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-31 SG SG1996006904A patent/SG52618A1/en unknown
- 1992-08-31 PL PL92312751A patent/PL171984B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 KR KR1019940701066A patent/KR0170458B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 PL PL92312752A patent/PL171693B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 BR BR9206577A patent/BR9206577A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-08-31 RU RU9494019972A patent/RU2100357C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 DE DE69232976T patent/DE69232976T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-31 WO PCT/US1992/007230 patent/WO1993007140A1/en active IP Right Grant
- 1992-08-31 PL PL92303096A patent/PL171669B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-08-31 AT AT92918761T patent/ATE235490T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-07 AP APAP/P/1992/000421A patent/AP314A/en active
- 1992-09-15 PH PH44935A patent/PH31290A/en unknown
- 1992-09-24 IL IL10327492A patent/IL103274A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-09-25 IS IS3919A patent/IS1745B/is unknown
- 1992-09-30 EG EG58192A patent/EG21481A/xx active
- 1992-09-30 CN CN92112079A patent/CN1035615C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-01 PT PT100917A patent/PT100917B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 NZ NZ244601A patent/NZ244601A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 MA MA22956A patent/MA22672A1/fr unknown
- 1992-10-02 ZA ZA927589A patent/ZA927589B/xx unknown
- 1992-10-02 UY UY23484A patent/UY23484A1/es not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 MX MX9205678A patent/MX9205678A/es unknown
-
1994
- 1994-03-18 OA OA60484A patent/OA09895A/en unknown
- 1994-03-30 NO NO941179A patent/NO308533B1/no unknown
- 1994-03-31 BG BG98689A patent/BG61727B1/bg unknown
- 1994-03-31 FI FI941518A patent/FI116939B/fi active IP Right Grant
-
1997
- 1997-10-24 US US08/957,639 patent/US6124321A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-11 US US09/438,712 patent/US6303633B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-08-23 US US09/935,903 patent/US20020049210A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI116939B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten heteroaryyliamiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| US5714498A (en) | Benzimidazole derivatives | |
| CA2205998C (en) | Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| CA2198084C (en) | Novel substituted piperidines useful for the treatment of allergic diseases | |
| RU2414454C2 (ru) | N, n-замещенные 3-аминопирролидиновые соединения, полезные в качестве ингибиторов повторного поглощения моноаминов | |
| WO1993014084A2 (en) | Piperidine derivatives | |
| NO335015B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av 5-HT(serotonin)-ligander | |
| CA2591003A1 (en) | Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders | |
| AU3725995A (en) | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands | |
| ZA200208504B (en) | Muscarinic agonists. | |
| JP3344997B2 (ja) | ムスカリン性アンタゴニスト | |
| US5576336A (en) | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists | |
| EP2408745A1 (en) | Piperidine derivatives as nk3 receptor antagonists | |
| CZ292650B6 (cs) | Deriváty oxadiazolu a thiadiazolu, jejich použití, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutická kompozice na jejich bázi | |
| RU2196140C2 (ru) | Производные оксазолидинонов в качестве антагонистов 5-ht2а, способ их получения и фармацевтическая композиция | |
| KR100517387B1 (ko) | 벤젠술폰아미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물 | |
| EP0501568B1 (en) | Substituted cyclic sulphamide derivatives | |
| IE51124B1 (en) | Derivatives of 2-(4-piperidyl)-1-(4-quinolyl)-ethanone or ethane,processes for their preparation,and their use as medicaments | |
| KR20120059580A (ko) | Ｎｋ3 수용체 길항제로서 피롤리딘 유도체 | |
| NO177534B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive tricykliske aminer | |
| US5965574A (en) | Heteroaryl amines as novel acetylcholinesterase inhibitors | |
| EP1242411B1 (en) | Indole derivatives for the treatment of depression and anxiety | |
| WO1999023083A1 (fr) | Nouveaux derives alkylamino | |
| WO1999046259A1 (en) | 5-heteroaryl substituted indoles | |
| US5428043A (en) | Tricyclic-cyclic amines as novel cholinesterase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: EISAI CO., LTD. |
|
| FG | Patent granted |
Ref document number: 116939 Country of ref document: FI |