CN1067684C - 用于治疗焦虑和睡眠紊乱的咪唑并[1,5－a]喹啉 - Google Patents

用于治疗焦虑和睡眠紊乱的咪唑并[1,5－a]喹啉 Download PDF

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CN1067684C CN94194222A CN94194222A CN1067684C CN 1067684 C CN1067684 C CN 1067684C CN 94194222 A CN94194222 A CN 94194222A CN 94194222 A CN94194222 A CN 94194222A CN 1067684 C CN1067684 C CN 1067684C
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Abstract

本发明涉及用于治疗焦虑，睡眠乱紊，恐慌症，惊厥和肌肉疾病的式(Ⅰ)咪唑并[1，5-a]喹啉的药剂。

Description

用于治疗焦虑和睡眠紊乱的咪唑并[1,5－a]喹啉
本发明涉及用于治疗焦虑，睡眠紊乱，恐慌症，惊厥和肌肉疾病的咪唑并[1，5-a]喹啉药剂。
EP 283,162公开了用作抗惊厥药和抗焦虑药的咪唑并[1，5-a]喹啉，其中仅有苯基连接在喹啉的C5位。这些化合物在5-位没有羰基。在EP283,162中与本发明化学结构最接近的化合物是3-(3-环丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-苯基咪唑并[1，5-a]喹啉，该化合物对苯并二氮杂(benzodiazepine)受体根本没有亲和力。
J.Het.Chem.，28，1715(1991)中公开了在3-位含有酯，酸或酰胺的咪唑并[1，5-a]喹啉。5-位是未取代的(5-H)。
国际公开WO 92/22552公开了用于治疗焦虑和睡眠紊乱的5-位上为氮原子的咪唑并[1，5-a]喹啉。本发明化合物在5-位上没有氮原子。
美国专利4,838,925公开了在5-位上为氮原子的咪唑并[1，5-a]喹啉，它们被用作农业化学品。本发明化合物在5-位上没有氮原子。
咪唑并[1，2-a]喹啉也是已知的。但是，这些化合物具有不同的5-元咪唑并环的核心结构。而且，它们在5-位上有羰基。由于它们的核心结构不同，它们不能有酯、芳基、噁二唑基团连接在3-位上，因为在该位上含有咪唑氮原子。
本发明公开了用于治疗焦虑、睡眠紊乱、恐慌症，惊厥和肌肉疾病的式(I)咪唑并[1，5-a]喹啉及其药物上可接受的盐，
Figure C9419422200121
其中
(I)R3为
   (A)-CO-R3-1，其中R3-1为
   (1)-H，
   (2)C1-C6烷基，
   (3)C3-C7环烷基，
   (4)-(C1-C6烷基)-C3-C7环烷基，
   (5)-(CH2)n-CF3，其中n是0-4，
   (6)-(CH2)n-CHF2，其中n如上定义，
   (7)-(CH2)n-CH2F，其中n如上定义，
   (8)任意被一个或两个下述基团取代的苯基
      (a)-F，
      (b)-Cl，
      (c)-Br，
      (d)-I，
      (e)C1-C4烷基，
          (f)-NR3-2R3-3。其中R3-2和R3-3相同或不同，并且选自下述基团
          (i)-H，
          (ii)C1-C6烷基，
          (iii)C3-C7环烷基，
          (iv)-(C1-C4烷基)-C3-C7环烷基，及其中R3-2和R3-3与连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基，吗啉基，哌嗪基和哌啶基的杂环部分，
    (B)-CO-R3-5，其中R3-5为
       (1)-H，
       (2)C1-C6烷基，
       (3)任意被一个或两个下述基团取代的苯基
          (a)-F，
          (b)-Cl，
          (c)-Br，
          (d)-I，
          (e)C1-C4烷基，
          (f)-NR3-2R3-3，其中R3-2和R3-3如上定义，
    (C)芳基，其中芳基为
       (1)苯基
Figure C9419422200131
其中w为1或2及其中R3-6为
      (a)-H，
      (b)-F，
      (c)-Cl，
      (d)-Br，
      (e)-I，
      (f)-CN，
      (g)-NO2，
      (h)-O-CO-R3-1，其中R3-1如上定义，
      (i)-(CH2)n-CF3，其中n如上定义
      (j)C1-C6烷基，
      (k)C3-C7环烷基，
      (l)-(C1-C4烷基)-C3-C7环烷基，
      (m)-NR3-2R3-3，其中R3-2和R3-3如上定义，
      (n)-(CH2)n-O-R3-1，其中R3-1和n如上定义，
      (o)-(CH2)n-S-R3-1，其中R3-1和n如上定义，
      (p)-(CH2)n-CO-O-R3-1，其中R3-1和n如上定义，
      (q)-NR3-1-CO-R3-1，其中两个R3-1相同或不同并且如上定义，
      (r)-SO2-NR3-2R3-3，其中R3-2和R3-3如上定义，
      (s)-CO-R3-5，其中R3-5如上定义，
      (t)-NH-SO2-CH3，
      (u)-CO-N(R3-4)2，其中R3-4可以相同或不同并且为-H或C1-C3烷基，
      (2)5-取代的1，2，4-噁二唑-3-基其中R3-6如上定义，
(3)3-取代的1，2，4-噁二唑-5-基
其中R3-6如上定义，
(4)4-或5-取代的异噁唑-3-基
Figure C9419422200153
其中w和R3-6如上定义，
(5)3-或4-取代的异噁唑-5-基
其中w和R3-6如上定义；(II)R4为
(A)-H，
(B)C1-C4烷基，
(C)-CF3，(III)R5为
(A)C1-C6烷基，
(B)任意被一个或二个下述基团取代的苯基
(1)-F，
(2)-Cl，
(3)-Br，
(4)-I，
(5)-CN，
(6)-NO2
(7)-O-CO-R5-1，其中R5-1为
   (a)-H，
   (b)C1-C6烷基，
   (c)C3-C7环烷基，
   (d)-(C1-C6烷基)-C3-C7环烷基，
   (e)-(CH2)b-CF3，其中b是0-4，
   (f)-(CH2)b-CHF2，其中b如上定义，
   (g)-(CH2)b-CH2F，其中b如上定义，
(8)-(CH2)b-CF3，其中b如上定义，
(9)C1-C6烷基，
(10)C3-C7环烷基，
(11)-(C1-C4烷基)-C3-C7环烷基，
(12)-NR5-2R5-3，其中R5-2和R5-3相同或不同并且如上定义，
(13)-(CH2)b-O-R5-1，其中R5-1和b和上定义，
(14)-(CH2)b-S-R5-1，其中R5-1和b如上定义，
(15)-(CH2)b-CO-O-R5-1其中R5-1和b如上定义，
(16)-NR5-1-CO-R5-1，其中两个R5-1相同或不同并且如上定义，
    (17)-SO2-NR5-2R5-3，其中R5-2和R5-3如上定义，
    (18)-CO-R5-4，其中R5-4为
        (a)-H，
        (b)C1-C6烷基，
        (c)-N(R5-1)2，其中两个R5-1相同或不同并且如上定义，
(C)-O-R5-5，其中R5-5为
   (1)-H，
   (2)C1-C6烷基，
   (3)C3-C7环烷基，
   (4)-(C1-C6烷基)-C3-C7环烷基，
   (5)-(CH2)b-CF3，其中b如上定义，
   (6)-(CH2)b-CHF2，其中b如上定义，
   (7)-(CH2)b-CH2F，其中b如上定义，
   (8)任意被一个或二个下述基团取代的苯基
      (a)-F，
      (b)-Cl，
      (c)-Br，
      (d)-I，
      (e)C1-C4烷基，
      (f)-NR5-2R5-3，其中R5-2和R5-3如上定义，
(D)-NR5-6R5-7，其中R5-6和R5-7相同或不同并且选自
   (1)-H，
    (2)C1-C6烷基，
    (3)C3-C7环烷基，
    (4)-(C1-C4烷基)-C3-C7环烷基，其中R5-6和R5-7与连接的氮原子一起形成选自下列的杂环部分
    (a)其中m为1-4，p为0-4，R5-8选自以下基团
(i)-H，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)C3-C7环烷基，
(iv)-(C1-C6烷基)-C3-C7环烷基，
(v)-(CH2)b-CF3，其中b如上定义，
(vi)-(CH2)b-CHF2，其中b如上定义，
(vii)-(CH2)b-CH2F，其中b如上定义，
(viii)任意被一个或二个下述基团取代的苯基
    (I)-F，
    (II)-Cl，
    (III)-Br，
    (IV)-I，
    (V)C1-C4烷基，
    (VI)-NH2，
    (VII)-CO-NH2，
    (VIII)-SO2-NH2，
    (IX)-NH-SO2-CH3，(b)其中m和R5-8如上定义，(c)其中q为1或2，p和R5-8如上定义，R5-9为(A)-H，(B)C1-C6烷基，(C)C3-C7环烷基，(D)-(C1-C6烷基)-C3-C7环烷基，(E)-(CH2)b-CF3，其中b如上定义，(F)-(CH2)b-CHF2，其中b如上定义，(G)-(CH2)b-CH2F，其中b如上定义，(H)任意被一个或二个下述基团取代的苯基
(1)-F，
(2)-Cl，
(3)-Br，
(4)-I，
(5)C1-C4烷基，
(6)-NH2，(d)
其中m，q，R5-8和R5-9如上定义，(e)其中R5-8和R5-9如上定义，(f)
其中m，R5-8和R5-9如上定义，(IV)R6为
 (A)-H，
 (B)-F，
 (C)-Br，
 (D)-I，
 (E)C1-C4烷基，
 (F)-CN，
 (G)-NO2，
 (H)-(CH2)g-CF3，其中g为0-4，
 (I)-(CH2)g-OR6-1，R6-1为
    (1)-H，
    (2)C1-C6烷基，
    (3)任意被一个或二个下述基团取代的苯基
       (a)-F，
       (b)-Cl，
       (c)-Br，
       (d)-I，
       (e)C1-C4烷基，
       (f)-NR6-2R6-3，其中R6-2和R6-3相同或不同并且选自
           (i)-H，
           (ii)C1-C6烷基，
           (iii)C3-C7环烷基，
           (iv)-(C1-C4烷基)-C3-C7环烷基，其中R6-2和R6-3与连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基的杂环部分，   (J)-CO-O-R6-4，其中R6-4为
  (1)-H，
  (2)C1-C6烷基，
  (3)C3-C7环烷基，
  (4)-(C1-C6烷基)-C3-C7环烷基，
  (5)-(CH2)g-CF3，其中g如上定义，
  (6)-(CH2)g-CHF2，其中g如上定义，
  (7)-(CH2)g-CH2F，其中g如上定义，
  (8)任意被一个或两个下述基团取代的苯基
     (a)-F，
     (b)-Cl，
     (c)-Br，
     (d)-I，
     (e)C1-C4烷基，
     (f)-NR6-2R6-3，其中R6-2和R6-3如上定义，(K)-CO-NR6-2R6-3，其中R6-2和R6-3如上定义，(L)-(CH2)g-NR6-2R6-3，其中g，R6-2和R6-3如上定义，(M)-NH-CO-R6-4，其中R6-4如上定义，(N)-SO2-NR6-2R6-3，其中R6-2和R6-3如上定义，(O)-N3；(V)R7为
(A)-H，
(B)-F，
(C)-Br，
(C)-I，
(E)C1-C4烷基，
(F)-CN，
(G)-NO2，
(H)-(CH2)g-CF3，其中g为0-4，
(I)-(CH2)g-OR7-1，R7-1为
   (1)-H，
   (2)C1-C6烷基，
   (3)任意被一个或二个下述基团取代的苯基
      (a)-F，
      (b)-Cl，
      (c)-Br，
      (d)-I，
      (e)C1-C4烷基，
      (f)-NR7-2R7-3，其中R7-2和R7-3相同或不同并且选自
         (i)-H，
         (ii)C1-C6烷基，
         (iii)C3-C7环烷基，
         (iv)-(C1-C4烷基)-C3-C7环烷基，其中R6-2和R7-3与连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、吡啶基的杂环部分，
   (J)-CO-O-R7-4，其中R7-4为
      (1)-H，
    (2)C1-C6烷基，
    (3)C3-C7环烷基，
    (4)-(C1-C6烷基)-C3-C7环烷基，
    (5)-(CH2)g-CF3，其中g如上定义，
    (6)-(CH2)g-CHF2，其中g如上定义，
    (7)-(CH2)g-CH2F，其中g如上定义，
    (8)任意被一个或二个下述基团取代的苯基
       (a)-F，
       (b)-Cl，
       (c)-Br，
       (d)-I，
       (e)C1-C4烷基，
       (f)-NR7-2R7-3，其中R7-2和R7-3如上定义，
    (K)-CO-NR7-2R7-3，其中R7-2和R7-3如上定义，
    (L)-(CH2)g-NR7-2R7-3，其中g，R7-2和R7-3如上定义，
    (M)-NH-CO-R7-4，其中R7-4如上定义，
    (N)-SO2-NR7-2R7-3，其中R7-2和R7-3如上定义，
    (O)-N3；
咪唑并[1，5-a]喹啉(I)根据其取代基的不同，特别是在3，4，5，6和7位上的不同取代基可用许多方法制备。制备咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的方法可概括为两步法，如以下更详细的解释。第一部分为适当取代的靛红化合物转化为双环酰胺或酮(VI或X)。第二部分为通过与异氰化物试剂(IX)缩合而加入适当取代的咪唑并基团。因为咪唑并[1，5-a]喹啉(I)是新的，因此总的化学方法为新的。然而应该理解每一步对于本领域的技术人员是已知的。已知化学方法以新的方式结合制备新的咪唑并[1，5-a]喹啉。
流程B公开了将靛红(III)转化为酰胺或酮(VI)，接着将所得化合物转化为咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的一个一般方法。取代的靛红前体(III)为商品或为本领域技术人员所已知。根据Camp的一般方法(Arch.pharm.237，687(1899))将适当取代的靛红(III)用乙酸酐或丙酸酐酰化得到靛红酰胺(IV)。这些反应一般在溶剂如THF中在二甲氨基吡啶存在下，在20-25℃及所述溶剂系统回流下进行。靛红酰胺(IV)与1N氢氧化钠或1N氢氧化钾在有或没有THF时回流下反应得到适当取代2-羟基喹啉-4-羧酸(V)。或者，通过靛红(III)与丙二酸在THF中回流反应，然后减压，在水中回流加热粗产物除去溶剂直接从靛红(III)形成取代的2-羟基喹啉-4-羧酸(V)。当R4和R6为氢和R7为-Cl时该方法为优选方法。酸(V)与亚硫酰氯在回流下反应浓缩后得到中间体酰基氯(V-A)。将该粗的酰基卤(V-A)与所需胺在惰性溶剂如二氯甲烷或THF中并在酸裂解剂如Hunig碱或三乙胺在0-25℃反应得到所需酰胺中间体(VI)。
从酰胺(VI)形成所需的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)可通过两种方法之一完成。用叔丁醇钾接着用氯磷酸二乙酯在溶剂如THF或DMF中，在低温(-78℃和0℃之间)处理酰胺(VI)得到一般不用分离的中间体磷酰亚胺(VII)，将其与适当的异氰化物试剂(IX)在另一当量叔丁醇钾的存在下[从-78℃至室温(20-25℃)]反应得到咪唑并[1，5-a]喹啉(I)。这种一般咪唑环形成的过程是已知的，参见J.Med.Chem.，32，2282(1989)。另一种得到咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的方法是酰胺(VI)与三氟甲磺酸酐在惰性溶剂如二氯甲烷中在碱如吡啶的存在下反应。中间体三氟甲磺酸酯(triflate)(VIII)可被分离甚至可用常规方法如快速色谱法纯化。三氟甲磺酸酯(VIII)与异氰化物试剂(IX)在THF或DMF中在叔丁醇钾的存在下反应得到咪唑并[1，5-a]喹啉(I)。当R3为芳香基时，两种方法均适用，但是，当R3为酯取代基时，经过三氟甲磺酸酯中间体的反应是最好的方法。
流程C提供了另一种用于制备咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的方法。酸(V)与亚硫酰氯在催化量DMF的存在下回流反应冷却和浓缩后得到二氯化物中间体(VB)。一般该中间体不需进行进一步纯化。如流程B所述粗的二氯化物中间体(VB)与胺在酸裂解剂如Hunig碱的存在下在二氯甲烷中和0-25℃反应得到所需酰胺(X)。如流程B所述该酰胺(X)与异氰化物试剂(IX)在叔丁醇钾的存在下在THF或DMF中反应得到咪唑并[1，5-a]喹啉(I)。当R5基团含有活泼氢(ON，NH，SH)时该方法是优选的。当R3为酯取代基时该方法也适用。
在某些情况下，保护基可与R5取代基连接。如流程D所示，通过酸(V)与亚硫酰氯和DMF反应制备保护的哌嗪(XII n＝1)，接着用保护的哌嗪(XI)以流程C所述的类似方式处理得到(XI-A)并最后与异氰化物(IX)环化得到(XII)。适宜的保护基包括CBZ和t-BOC衍生物。根据本领域技术人员已知的适于所需保护基的常规方法进行脱保护得到咪唑并[1，5-a]喹啉(I)。该方法也适于含有保护基的其它R5基团(酮，酯)。
流程E公开了另一种制备R5为多甲基化哌嗪的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的方法。如流程C所述，根据一般方法，酸(V)与亚硫酰氯和DMF反应接着与保护的胺(XIV)在二氯甲烷中在Hunig碱的存在下在0-25℃反应得到氨基甲酸酯(XIII)。适宜的保护基包括CBZ和t-BOC衍生物。用三氟乙酸(对于t-BOC)在溶剂如二氯甲烷在0℃处理氨基甲酸酯(XIII)脱保护得到氨基醇(XV)。通过用偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)在THF中在三苯膦的存在下处理使氨基醇(XV)环化得到其中R5为多甲基化哌嗪的酰胺(X)。后一方法特别适于合成外消旋和对映体形式的反-3，5-二甲基哌嗪酰胺类似物。如前述流程B和C所述，酰胺(X)被转化为咪唑并[1，5-a]喹啉(I)。
流程F公开了如何制备用于流程E中所需胺(XIV)。t-BOC-丙氨酸(XVI，R或S)与缩合剂1，1′-羰基二咪唑(CDI)在惰性溶剂如THF或二氯甲烷中反应接着用氨基醇(XVII，外消旋，或R或S对映体)在20-25℃处理得到酰胺(XVIII)。用还原剂如甲硼烷二甲基硫化物复合物在THF中在20-25℃与酰胺(XVIII)反应，接着加入氢氧化钾水溶液并加热回流得到胺(XIV)，它被用于流程E中。
流程G公开了保护的对映体2-甲基哌嗪(XXIII)的制备。当2-甲基哌嗪已经被解离时(J.Med.Chem.，33，1645，(1990))，直接从对映体纯的物质以保护的形式(有利偶合)制备该化合物是有利的。用THF或二氯甲烷中的CDI活化t-BOC-丙氨酸(XVI，R或S)接着用N-苄基乙醇胺在20-25℃反应得到酰胺(IXX)。如流程E所述，用三氟乙酸在二氯甲烷中在0℃将该酰胺(IXX)的叔丁基氨基甲酸酯基脱保护接着用DEAD和三苯膦在THF在20-25℃环化中间体氨基醇得到哌嗪-2-酮(XX)。用氢化铝锂在THF中在20-25℃和80℃将哌嗪-2-酮中间体还原得到1-苄基-3-甲基-哌嗪(XXI)。BOC保护的哌嗪(XXI)用二碳酸二-叔丁酯在THF或二氯甲烷中在20-25℃反应得到双保护的哌嗪(XXII)。用Pearlman催化剂在乙醇中在20-25℃将双-保护的哌嗪(XXI)氢化得到所需保护的对映体形式的2-甲基哌嗪(XXIII)。
其中R5为酮或酯基的咪唑并[1，5-a]喹啉按流程H所述方法最容易制备。酸(V)与亚硫酰氯和DMF在回流中反应，接着用氢氧化钠水溶液水解中间体酰卤得到酸(XXIV)。如流程B所述，酸(XXIV)与异氰化物试剂(IX)在至少2.0当量叔丁醇钾的存在下在DMF中环化得到咪唑并[1，5-a]喹啉酸(XXV)。如上所述，用亚硫酰氯重整咪唑并[1，5-a]喹啉(XXV)的酰卤；该化合物与胺或醇盐接着在THF或二氯甲烷中在适宜的碱存在下(如果需要)反应。或粗的酰氯与铜酸烷基酯或铜酸芳基酯，有机锂，或格氏试剂反应得到其中R5为烷基或芳基的咪唑并[1，5-a]喹啉。还可以用酰卤与路易斯酸如三氯化铝在苯或适当取代的芳香化合物中反应得到咪唑并[1，5-a ]喹啉(I)。
流程I公开了2，6，6-三甲基哌嗪(XXXI)的两种对映体的制备。用三苯甲基氯在溶剂如二氯甲烷在酸裂解剂如三乙胺的存在下将1，1-二甲基乙二胺(XXVI)保护得到保护的二胺(XXVII)。保护的二胺与所需对映体的乳酸甲酯的三氟甲磺酸酯(XXVIII)在溶剂如二氯甲烷中烷基化得到酯(XXIX)。酯(XXIX)在乙酸中在25-100℃环化得到内酰胺(XXX)。用氢化铝锂在THF中在20-25℃还原内酰胺(XXX)得到三甲基哌嗪(XXXI)，将其作为盐(二盐酸盐)分离最容易。
咪唑并[1，5-a]喹啉(I)是胺。其中许多不形成盐，一些可形成盐。如果可形成盐则优选制成盐，因为这样可增加其水溶性。如果制备咪唑并[1，5-a]喹啉(I)盐，可通过与足够浓度的酸反应来制备。药物上可接受的盐包括无机酸盐和有机酸盐。优选药物上可接受的盐包括与以下酸形成的盐：甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0-4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n如上定义。
本发明咪唑并[1，5-a]喹啉(I)比其它已知抗焦虑化合物如diazepam(安定药)具有相对高的抗焦虑活性和较低的镇静活性，因此可以低剂量作为抗焦虑剂，以高剂量作为镇静剂。
咪唑并[1，5-a]喹啉(I)口服或非肠道给药是活性的。口服咪唑并[1，5-a]喹啉(I)可以本领域技术人员已知的固体剂量形式如片剂或胶囊，或以液体剂量形式如酏剂、糖浆或悬浮液使用。优选以固体剂量形式即片剂使用咪唑并[1， 5-a]喹啉(I)。
咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的抗焦虑有效量约为0.125-约100mg/人，每天1-3次。优选分剂量约为0.25-50mg/天。
咪唑并[1，5-a]喹啉(I)的镇静/安眠有效量约为0.125-500mg/人，优选在睡前和或需要镇静时使用。镇静/安眠的优选剂量约为0.25-50mg/人。
给药的精确剂量和次数取决于具体使用的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，治疗的具体疾病，疾病的严重程度，具体患者的年龄，体重，一般身体条件，患者使用的其它药物，这些对于本领域技术人员均是已知的，并且可通过测量血压和咪唑并[1，5-a]喹啉(I)在患者血液中的浓度和/或患者对治疗具体疾病的反应来确定。
以下定义和说明是用于全文包括说明书和权利要求中所用术语。
1.对各种结构式和定义的说明
在说明书和权利要求中代表各种化合物或分子片断的化学结构式可以含有可变取代基及表达定义的结构图。这些可变取代基由字母或带有下标数字的字母确定，例如，“Z1”或“Ri”，其中i为整数。这些可变取代基为单价或二价，即它们表示一个通过一或二个化学键连接到结构式上的基团。例如，如果基团Z1连接在结构式CH3-C(＝Z1)H上，它表示二价可变取代基。如果基团Ri和Rj连接在结构式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H上，它们表示单价可变取代基。如果化学式用如上连线示出，则括号内可变取代基连接于直接在括号内可变取代基左的原子上。当括号内含有两个或多个连续列可变取代基时，它们中每个都是直接连到括号左面即前面的原子上。因此，在上述化学式中，Ri和Rj都直接连在前面的碳原子上。而且，对于由碳原子编号建立的体系的任何分子，如甾族化合物，其碳原子被表示为C1，其中“i”是与碳原子序数相应的整数。例如，C6代表在6位或甾核中的碳原子序数，即甾化学的现有技术中已知的传统表示法。此外，术语“R6”代表在C6位的可变取代基(单价或二价)。
用线性表示的化学式或其部分代表原子以线性链形式连接。通式中符号“-”代表该链中两个原子之间的键。因此，CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3代表一个2-取代的-1-甲氧基丙烷化合物。以类似的方式，符号“＝”代表一个双键，例如，CH3＝C(Ri)-O-CH3，以及符号“≡”代表三键，例如，HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基有两种表达形式：-CO-或-C(C＝0)-，前者是优选的简化形式。
环化合物或分子段的化学式也可用线性表示。因此，化合物4-氯-2-甲基吡啶可用N*＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C*H的线性表示，为简化起见有星号*的原子彼此键合在一起形成环。另外，环分子段4-(乙基)-1-哌嗪基可用-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2。
这里定义所有刚性环结构化合物的取向为连接在刚性环化合物的每个碳原子的取代基所在的环平面。对有两个连接在碳原子(环体系的一部分)的饱和化合物-C(X1)(X2)-，两个取代基可在环的轴线或平伏位置，而且可以在轴线和平伏位置彼此交换。然而，两个取代基相对于该环和彼此之间的位置是固定的。有时，一个取代基可以在环所在的平面上(平伏位置)而不是在平面上或下面(轴线位置)，而另一个总是在其之上。在描述这些化合物的化学结构式中，在另一个取代基(X2)“之下”的取代基(X1)将被指定α构型，并被用虚线，短连线或点线即符号“---”或“---”表示连到碳原子上。对应于连到取代基(X2)“上面”的另一个取代基(X1)被指定为β构型并用破折号连到碳原子上。
当可变取代基是二价时，其化合价可以合在一起或分开或均在可变取代基的定义范围。例如，连到碳原子上的可变取代基Ri如-C(＝Ri)-可以是二价并定义为氧代(oxo)或酮(keto)(因而形成羰基-CO-)或定义为两个分开连在单价可变取代基α-Ri-j和β-Ri-k。当二价可变取代基Ri被定义为由两个单价可变取代基组成，定义二价可变取代基的简单方法是表示为“α-Ri-j：β-Ri-k”形式和它们的某种变形。在这种情况下，α-Ri-j和β-Ri-k都连到碳原子上，得到-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)-。例如，当二价可变取代基R6，-C(＝R6)-被定义为由两个单价可变取代基组成时，这两个单价可变取代基是α-R6-1：β-R6-2，……，α-R6-9：β-R6-10等等，得到-C(α-R6-1)(β-R6-2)，……，-C(α-R6-9)(β-R6-10)等等。同样，对于二价可变取代基R11，-C(＝R11)-，两个单价可变取代基是α-R11-1：β-R11-20对于环取代基α和β各自的取向不存在(例如，由于环中双键碳原子的存在)，因此，连到碳原子上(不是上述简式环的一部分)的取代基仍可使用，但α和β被省略。
正如一个二价可变取代基可以定义为两个分开的单价可变取代基，两个分开的单价可变取代基也可以定义为合在一起形成二价可变取代基。例如，在式-C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1和C2分别被人为地定义为第一和第二碳原子)中，Ri和Rj可以被定义为合在一起形成(1)C1和C2之间的第二键或(2)二价基团如氧代(-O-)，因此该式描述的是环氧化物。当Ri和Rj合在一起形成复杂体，如-X-Y-基，那么该体的取向使上式中的C1连到X及C2连到Y。因此，通过惯用的“……Ri和Rj合在一起形成-CH2-CH2-O-CO-……”意指内酯，其中羰基连到C20反之，当特指“……Ri和Rj合在一起形成-CO-O-CH2-CH2-……”意指内酯时，其中羰基连到C1。
可变取代基的碳原子数量可以两种方式之一指定。第一种方法是在可变取代基的整个名字前面加前缀如“C1-C4”，其中“1”和“4”是整数，代表可变取代基中碳原子的最小和最大数。用空格将前缀与可变取代基分开。例如，“C1-C4烷基”代表有1-4个碳原子的烷基(除非另有说明，包括它们的异构体)。无论单个前缀何时给出，该前缀都表示被指定的可变取代基全部碳原子数。因此，C2-C4烷氧羰基描述的是CH3-(CH2)n-O-CO-，其中n为0，1或2。第二种方法是用括号中的“Ci-Cj”指出每个指定位置的碳原子数，并将其紧挨在定义的指定位置之前(没有空格)。任选惯用形式(C1-C3)烷氧羰基具有与C2-C4烷氧羰基相同的意思，因为“C1-C3”仅指烷氧基的碳原子数。相似地，如果C2-C6烷氧基烷基和(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基定义为含有2-6个碳原子的烷氧基烷基，则两个定义不同，因为前者允许独立的烷氧基或烷基部分含有4或5个碳原子，而后者限制这些基团含有三个以上碳原子。
如果权利要求包含比较复杂(环)取代基，在具体取代基名称/特指短语的尾部将有注释于括号中，它对应于每个流程图(CHARTS)中相同的名称/特指，这些图有具体取代基的化学结构式。II.定义
所有温度用摄氏度表示。
THF指四氢呋喃。
BOC指叔丁氧羰基，(CH3)3C-O-CO-。
DMF指二甲基甲酰胺。
Pearlman催化剂指碳上氢氧化钯(钯碳)。
Hunig碱指二异丙基乙胺，(CH3)2CH-N-CH2CH3
色谱分离(柱和快速色谱)指表示为(载体；洗脱剂)的化合物的纯化/分离。可理解为适当的馏分被收集并浓缩，得到所需的化合物。
DMAP指二甲基氨基吡啶，(CH3)2N-吡啶-1-基。
TFA指三氟乙酸，CF3-COOH。
CDI指1，1′-羰基二咪唑。
盐水指饱和氯化钠水溶液。
IR指红外光谱。
NMR指核(质子)磁共振谱，以得自四甲基甲硅烷的ppm(δ)表示化学位移。
-φ指苯基(C6H5)。
[α]D 25指在25°与钠D线(589A)的平面偏振光(特定旋转光)的旋转角。
MS指表示为m/e或质量/电荷单位的质谱仪。[M+H]+指母体叠加氢原子后的阳离子。EI指电子冲击。CI指化学离子化。FAB指快原子轰击。
醚指乙醚。
“药物上可接受的”指那些从药物学/毒物学观点来看对患者来说是可接受的性质和/或物质，而且对于制造药物的药剂师来说从物理/化学的观点来看组合物，制剂，稳定性，患者可接受性和生物利用度是可接受的。
如果使用溶剂对，溶剂的比例用体积/体积(v/v)表示。
固体在溶剂中的溶解性用固体对溶剂的重量/体积(wt/v)比表示。
实施例
没有进一步说明，用前面所述方法，认为本领域技术人员可以最大限度地实现本发明。下面详细实施例将阐述如何制备各种化合物和/或操作本发明的各种方法，而且，实施例仅用于说明本发明而不以任何方式限制本发明。本领域技术人员可根据这些方法迅速掌握对反应物和反应条件及技术的适当变化。制备例1    1-[(2S)-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]丙氨基]氨基-(2R)-丙醇(XIV)步骤1      1-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-丙氨酰]氨基-(2R)-丙醇
将1，1′-羰基二咪唑(CDI，3.44g)加到BOC-(L)-丙氨酸(XVI，4.00g)和二氯甲烷(64ml)的混合物中。混合物在20-25℃搅拌1小时，然后加入(R)-1-氨基-2-丙醇(XVII，2.5ml)。混合物在20-25℃搅拌16小时后浓缩。用快速色谱法纯化(硅胶；乙酸乙酯)得到酰胺为油状。IR(纯净)3308，2978，1694，1659，1530，1368，1250，1170cm-1；NMR(CDCl3)6.45-6.6，4.85-5.0，4.13，3.9-4.0，3.35-3.5，3.05-3.2，1.45，1.38，1.19δ；MS(EI)202，173，144，102，88。
步骤2    1-[(2S)-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]丙氨基]氨基-(2R)-丙醇(XIV)
将甲硼烷二甲硫复合物(4.70ml，10.0M)加到酰胺(XVII，4.54g)和THF(110ml)的混合物中。混合物在20-25℃搅拌16小时，用盐酸(10％)缓慢淬灭。加入水(40ml)和氢氧化钾(10.0g)，并将混合物加热回流26小时。冷却至20-25℃后减压除去有机相，水相用氯化钠饱和，用二氯甲烷萃取多次。干燥有机相(硫酸镁)，过滤和浓缩，从粗产物充分纯化得到标题化合物。一小部分从热乙醚/己烷中重结晶得到固体。m.P.77-78℃。[α]25 D-28°(CHCl3)；IR(矿物油)3374，1683，1525，1177，1160，1093cm-1；NMR(CDCl3)4.45-4.65，3.65-3.9，2.5-2.85，2.40，2.05-2.5，1.45，1.15，1.14δ；MS(EI)214，187，159，141，131，115和88。制备例2    1-[(2R)-[N-[1，1-二甲基乙氧基)-羰基]]丙氨基]氨基-(2S)-丙醇(XIV)
以相似方法制备具有相同谱数据的R，S-对映体(m.p.72-74℃)；[α]25 D+28°(CHCl3)。制备例3    (2R)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXIII)
步骤1    1-N-苄基-1-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-D-丙氨酰]氨基-2-乙醇(IXX)
将CDI(6.88g)加到BOC-(D)-丙氨酸(XVI，8.00g)和THF(128ml)的混合物中。混合物在20-25℃搅拌1小时，然后加入N-苄基乙酰胺(6.66g)和THF(20ml)的混合物。混合物在20-25℃搅拌16小时然后浓缩。用快速色谱法(硅胶；乙酸乙酯/己烷(1.5/1))纯化得到酰胺(IXX)。IR(纯净)1705，1638，1452，1367和1168cm-1；NMR(CDCl3)7.15-7.45，5.2-5.4，5.01，4.6-4.9，4.33，3.55-3.85，3.25-3.55，1.44，1.43，1.35和1.2-1.3δ；MS(EI)322，292，266，249，178，150和120。
步骤2  1-苄基-(3R)-甲基哌嗪-2-酮(XX)
在0℃将三氟乙酸(50ml)加到酰胺(IXX，11.1g)和二氯甲烷(100ml)的混合物中。混合物在0℃搅拌1.75小时然后浓缩。剩余物在二氯甲烷(4×60ml)和氢氧化钠(25％)之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，从粗产物浓缩得到去保护的胺。NMR(CDCl3)7.15-7.4，4.68，4.65，3.95-4.1，3.45-3.9，3.15-3.3，2.8-2.9，2.35，1.37和1.28 δ。将偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，17.0ml)加到上述粗胺，三苯膦(12.1g)和THF(200ml)的混合物中。混合物在20-25℃搅拌16小时并浓缩。用快速色谱法(硅胶；乙酸乙酯/己烷(4/1))纯化，得到1-苄基-(3R)-甲基哌嗪-2-酮(XX)。IR(纯净)1637，1496，1453和702cm1；NMR(CDCl3)7.2-7.4，4.60，3.62，3.3-3.45，3.1-3.25，2.95-3.1，1.66和1.45δ；MS(EI)204，161，113和91。
步骤3  1-苄基-(3R)-甲基哌嗪(XXT)
将1-苄基-(3R)-甲基哌嗪-2-酮(XX，4.36g)，氢化铝锂(LAH，2.33g)和THF(125ml)的混合物加热回流16小时。冷却至20-25℃后，用水(2.3ml)，氢氧化钠(10％，3.5ml)和水(5.7ml)缓慢淬灭混合物。剩余物用乙醚(100ml)稀释并搅拌1小时。连续用乙醚，二氯甲烷和乙醚洗涤滤出的固体。用碳酸钾干燥合并的滤液，过滤及浓缩，得到1-苄基-(3R)-甲基哌嗪(XXI)。对粗产物进行充分纯化。NMR(CDCl3)7.2-7.4，3.49，2.7-3.0，1.95-2.1，1.66，1.3-1.7和1.01δ。
步骤4  4-苄基-(2R)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXII)
用10分钟将二碳酸二叔丁酯(4.60g)和二氯甲烷(16ml)的混合物滴加到1-苄基-(3R)-甲基哌嗪(XXI，3.56g)和二氯甲烷(55ml)的混合物中。在20-25℃搅拌16小时，剩余物在二氯甲烷(3×40ml)和碳酸氢钠之间分配。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤及浓缩。用快速色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯(3/1))纯化得到4-苄基-(2R)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXII)。[α]D+45°(乙醇)；IR(纯净)1695，1411，1365，1177和1161cm-1；NMR(CDCl3)7.2-7.4，4.1-4.25，3.80，3.47，3.05-3.2，2.77，2.59，2.12，1.95-2.1，1.45和1.24 δ；MS  (EI)290，233，160，146和134。
步骤5  (2R)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXIII)
在Parr烧瓶中将4-苄基-(2R)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXII，5.40g)，乙醇(200ml)和Pearlman催化剂(1.36g)的混和物在20-25℃氢化(36psi)16小时。过滤混合物，所得固体连续用乙醇，二氯甲烷和甲醇洗涤。浓缩合并的滤液，用二氯甲烷稀释，过滤并浓缩，得到标题化合物，放置固化。m.p.33-36℃。[α]25 D-59°(CHCl3)； IR(矿物油)1695，1408，1363，1301，1226 1173和1095cm-1； NMR(CDCl3)4.1-4.3，3.7-3.85，2.6-3.05，1.84，1.46和1.22δ；MS(EI)200，144，127，99，70和57。制备例4    (2S)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXIII)
用相同的方法制备具有相同谱数据的(S)-对映体；[α]25 D+67°(CHCl3)。制备例5  2，2，6(R)-三甲基哌嗪(XXXI)
步骤1    1-N-(三苯基甲基)-1，2-二氨基-2-甲基丙烷(XXVII)27622-JWM-15
将1，2-二氨基-2-甲基丙烷(XXVI，10ml)和三乙胺(20ml)的二氯甲烷(400ml)混合物冷却至-40℃。将二氯甲烷(75ml)中的三苯基氯(26g)滴加到混合物中并允许升温至20-25℃，搅拌40小时。标准碱处理(二氯甲烷，碳酸氢钠和硫酸镁)后剩余物被色谱分离(硅胶；乙酸乙酯/甲醇，9/1)，得到所需化合物。m.p.97-98℃。IR(矿物油)2956，2925，2869，2855，1487，1462，1449，747和708cm-1；NMR(CDCl3)7.51，7.27，7.17，1.94-2.01，1.71-1.82和1.12 δ；MS(m/e)273，258，243，165和58。
步骤2 N-[2-甲基-3-(三苯基甲胺)-2-丙基]-(R)-丙氨酸甲酯(XXIX)
将(S)-(-)-乳酸甲酯(XXVIII，2.53ml)于二氯甲烷(130ml)中的混和物冷却至0℃。加入三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(4.9ml)并搅拌10分钟，同时加入2，6-二甲基吡啶(3.55ml)。0℃再搅拌10分钟后加入1-N-(三苯基甲基)-1，2-二氨基-2-甲基丙烷(XXVII，步骤1，7g)和三乙胺(4.2ml)的二氯甲烷(50ml)混合物。反应允许在0℃搅拌1小时及在20-25℃搅拌4小时。标准碱处理(二氯甲烷，碳酸氢钠，盐水和硫酸镁)后剩余物被色谱分离(硅胶；己烷/乙酸乙酯，4/1)，得到所需化合物。m.p.78-80℃。IR(矿物油)2954，2924，2853，1734，1457，1451，1197和709cm-1；NMR(CDCl3)7.50，7.24-7.29，7.17，3.60，1.71-2.93，1.92-2.05，1.13，1.08和1.00δ；MS(m/e)243，165，144和84。
步骤3    3(R)，5，5-三甲基哌嗪-2-酮(XXX)
将N-[2-甲基-3-(三苯基甲胺)-2-丙基]-(R)-丙氨酸甲酯(XXIX，步骤2，4.32g)和乙酸(15ml)的混合物搅拌1小时。加水(15ml)并将反应在100℃加热2小时。冷却至20-25℃后加水10ml，滤除沉淀的三苯基甲醇。从滤液中减压除去乙酸和水，得到所需化合物为固体。m.p.145-150℃。IR(矿物油)2974，2962，2926，1670，1649，1492，1340，1060和864cm-1；NMR(CDCl3)6.45，3.60，3.26，3.08，1.38，1.30和1.19；MS(m/e)142，127，9.9，84，70和58。
步骤4  2，2，6(R)-三甲基哌嗪二盐酸盐(XXXI)
将3(R)，5，5-三甲基哌嗪-2-酮(XXX，步骤3，0.91g)分批加到氢化铝锂(0.45g)和THF(40ml)的混合物中。将反应在20-25℃搅拌1小时，再回流2小时。冷却至20-25℃后连续用水(0.5ml)，氢氧化钠(15％，0.5ml)和水(1.5ml)淬灭反应。搅拌0.5小时后滤除固体，滤液在硫酸镁上干燥。过滤混合物并加入甲醇化盐酸(5ml)。搅拌1小时后减压除去甲醇，用乙醚研制留下的固体，得到标题化合物。m.p.＞250℃。IR(矿物油)2994，2986，2978，2923，1580，1390和990cm-1；NMR(CD3OD)3.80-3.93，3.52-3.65，3.15-3.30，1.59，1.56和1.45δ；MS(m/e)128，113和84；[α]25 D-9°(甲醇)。制备例6  2，2，6(S)-三甲基哌嗪(XXXI)
按照制备例5的一般方法并可进行小的变化，但以(R)-(-)-乳酸甲酯(XXVIII)为起始原料，得到标题化合物(制备例5的S-对映体)(具有一致的谱数据)。[α]25 D+9°(甲醇)。实施例1  吡咯烷基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)[5-(吡咯烷基甲酰基)-3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉]
步骤1  2-羟基喹啉-4-羧酸甲酯(VI)
5天中将饱和甲醇/盐酸混合物以50ml等分加到2-羟基喹啉-4-羧酸(V，5.52g)中。减压除去甲醇/盐酸，用碳酸氢钠水溶液小心地处理剩余物。当测试水相为碱性时收集固体，用水洗涤并减压干燥，得到2-羟基喹啉-4-羧酸甲酯(VI)。mp 240-241℃。
步骤2  吡咯烷基2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI)
将2-羟基喹啉-4-羧酸甲酯(VI，0.286g)和吡咯烷(1.5ml)在THF(2ml)中的混合物在80℃加热3小时，然后在20-25℃过夜。在二氯甲烷和水之间分配该混合物。用硫酸钠干燥有机相并浓缩，得到吡咯烷基2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI)。mp 221-222℃。从二氯甲烷-丙酮中结晶。mp 227-229℃。
步骤3  吡咯烷基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
用5分钟将叔丁醇钾的THF(1M，1.42ml)滴加到冷却在0℃的吡咯烷基2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI，0.313g)的无水DMF(2.5ml)中。去掉冰浴，将混合物搅拌25分钟后再冷却至0℃。加入氯磷酸二乙酯(0.205ml)，搅拌30分钟后将该混合物升温至20-25℃。在20-25℃反应30分钟后再将混合物(含有中间体VII)冷却至0℃。加入3-异氰基甲基-5-环丙基-1，2，4-噁二唑(IX，0.2321g)，接着加入叔丁醇钾的THF(1M，1.55ml)。将混合物在5℃搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和盐水之间分配。用硫酸镁干燥有机相并浓缩。粗产物被色谱分离(硅胶；甲醇(20％)/二氯甲烷(80％)//乙酸乙酯(2/98))，得到标题化合物。从二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物。mp 233-235℃。MS(m/z)373；IR(矿物油)1566，1638，1625，1476和3086cm-1。实施例2  二甲基氨基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
步骤1  2-羟基喹啉-4-酰氯(V-A)
将2-羟基喹啉-4-羧酸(V，2.89g)和亚硫酰氯(25ml)的混合物在80℃搅拌12小时然后冷却。减压除去过量亚硫酰氯，剩余物中加入二氯甲烷。然后除去二氯甲烷，重复除去痕量亚硫酰氯的过程。减压干燥剩余物，得到2-羟基喹啉-4-酰氯(V-A)为固体，无需进一步纯化即可使用。mp(收缩和熔化温度)约260-275℃。
步骤2  二甲基氨基2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI)
将二甲胺盐酸盐(0.52g)加到2-羟基喹啉-4-酰氯(V-A，0.90g)的二氯甲烷(20ml)中，接着加入二异丙基乙胺(1.12ml)。搅拌5小时后加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取多次。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。粗产物被色谱分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷(2/98至4/96))，得到二甲基氨基2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI，0.73g)。mp 219-220℃。
步骤3  二甲基氨基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
按照实施例1步骤3一般方法并可作适当变化，但要用二甲基氨基2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI，0.73g)得到标题化合物。mp235.0-235.5℃(从二氯甲烷/己烷结晶后)。MS(m/z)at 347；IR(矿物油)1624，1568，758，1409和771cm-1。实施例3  5-[(吡咯烷基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1  吡咯烷基2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII)
在0℃将三氟甲磺酸酐(3.82ml)加到吡咯烷基2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI，实施例1-步骤1，5.00g)和吡啶(1.84ml)的二氯甲烷(35ml)中。搅拌过夜的同时允许将混合物缓慢升温至20-25℃。在二氯甲烷，水和盐水之间分配，接着用硫酸钠干燥并色谱分离(硅胶；乙酸乙酯/二氯甲烷(15/85))。从乙醚中结晶得到胶状吡咯烷基2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII)。mp 94-96℃。
步骤2  5-[(吡咯烷基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
将叔丁醇钾的THF(1M，4.69ml)加到冷却至-78℃异氰基乙酸叔丁酯(IX，0.662g)的THF(10ml)中。搅拌20分钟后加入吡咯烷基2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII，步骤1，1.596g)的THF(5ml)。混合物在-78℃搅拌5小时。然后允许用1小时缓慢升温至20-25℃。用几滴乙酸淬灭反应，在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机相用硫酸镁干燥，浓缩及色谱分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷(4/96))。从二氯甲烷/己烷中结晶得到标题化合物。mp 216.5-217.5℃。MS(m/z)365；IR(矿物油)1630，1688，1128，1454和1159cm-1。实施例4  吡咯烷基3-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
按照实施例3步骤2的一般方法并且可以进行少许变化，将吡咯烷基2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII，实施例3-步骤1，1.446g)和3-异氰基甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑(IX，0.642g)转化成标题化合物。mp 225-227℃。MS(m/z)375；IR(矿物油)1569，1637，1625，1455和1443cm-1。实施例5    吡咯烷基3-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
按照实施例3步骤2的一般方法并且可以进行细微变化，将吡咯烷基2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII，实施例3-步骤1，1.104g)和5-(1，1-二甲基乙基)-3-异氰基甲基-1，2，4-噁二唑(IX，0.487g)转化成标题化合物。mp 228-229℃。MS(FAB，m+H)390；IR(矿物油)1625，1584，1476，1606和1432cm-1。实施例6  吡咯烷基3-苯基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
将吡咯烷基2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII，实施例3-步骤1，0.882g)和苄基异氰化物(IX，0.331g)的THF(4ml)在-78℃搅拌。用10分钟在上述混合物中滴加叔丁醇钾的THF(1M，2.83ml)。在-78℃搅拌40分钟后用几滴乙酸淬灭反应。在乙酸乙酯和盐水之间分配混合物，有机相用硫酸镁干燥并浓缩。剩余物被色谱分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷(2/98))得到固体并从二氯甲烷/乙醚/己烷中重结晶得到标题化合物。mp 188-191℃。MS(m/z)341；IR(矿物油)1613，1440，1597，1482和1435cm-1。实施例7  吗啉基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
步骤1  吗啉基2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI)
按照实施例2步骤2的一般方法并且可以进行细微变化，将2-羟基喹啉-4-酰氯(V-A，实施例2，步骤1，0.947g)和吗啉(2ml)转化成吗啉基2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI)。mp 193-194℃。
步骤2  吗啉基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
将叔丁醇钾的THF(1M，1.82ml)加到冷却在-15℃的吗啉基2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI，步骤1，0.47g)的THF(15ml)和无水DMF(2ml)中。将混合物搅拌15分钟后加入对甲苯磺酰氯(0.347g)。搅拌40分钟后加入5-环丙基-3-异氰基甲基-1，2，4-噁二唑(IX，0.300g)，接着加入叔丁醇钾(1M，2.00ml)。再搅拌2小时，用几滴碳酸氢钠水溶液淬灭，减压干燥。剩余物用色谱法分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷(2/98))，得到的产物从二氯甲烷/乙醚/己烷中结晶，得到标题化合物。mp 250-252℃。MS(m/z)389；IR1628，1584，1115，1249和1274cm-1。实施例8  4-甲基-5-[(吡咯烷基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1  靛红丙酰胺(IV)
将靛红(III，10.206g)，丙酸酐(10.83ml)和THF(25ml)的混合物在80℃搅拌24小时，之后再加入丙酸酐(1ml)。混合物再在80℃搅拌12小时，之后减压除去溶剂，剩余物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用硫酸钠干燥并浓缩，从乙醚和己迷烷中重结晶得到靛红丙酰胺(IV)。mp 139-140℃。NMR(CDCl3)1.28，3.15，7.34，7.72，7.78和8.45δ。
步骤2  2-羟基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V)
将靛红丙酰胺(IV，步骤1，10.16g)和氢氧化钾(1N，150ml)的混合物在100℃搅拌6.5小时，然后冷却并用浓盐酸调至pH5。加入氯化钠使混合物饱和，用乙酸乙酯洗涤两次然后弃去。将水相浓缩至一半体积，收集固体并干燥，得到2-羟基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V)。mp＞310℃。NMR(DMSO-d6)1.96，7.05，7.21，7.33，7.52和11.42δ。
步骤3  吡咯烷基2-羟基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI)
将2-羟基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V，步骤2，5.11g)和亚硫酰氯(35ml)回流搅拌3.5小时。冷却后减压除去过量亚硫酰氯，剩余物溶解于二氯甲烷并再次减压至干。减压条件下重复加入/除去二氯甲烷两次，然后大幅度减压干燥剩余物1小时至除去最后的痕量亚硫酰氯，得到2-羟基-3-甲基喹啉-4-酰氯(V-A)，将其溶解于30-40ml二氯甲烷并冷却至0℃。加入三乙胺(3.50ml)，接着加入吡啶(4.19ml)。5～10分钟后撤去冰浴。搅拌3小时后混合物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。用硫酸钠过滤混合物并浓缩至剩余物。该剩余物被色谱分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷(4/96))得到吡咯烷基2-羟基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI)。mp 175-176℃。从丙酮中结晶。mp 223-227℃。
步骤4  吡咯烷基3-甲基-2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII)
将吡咯烷基2-羟基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI，步骤3，4.64g)，吡啶(1.61ml)和二氯甲烷(35ml)的混合物在0℃搅拌。加入三氟甲磺酸酐(3.35ml)。搅拌过夜的同时允许缓慢升温至20-25℃。在二氯甲烷和水之间分配，有机相用硫酸钠干燥。粗产品被色谱分离(硅胶；乙酸乙酯/二氯甲烷(10/90))，得到吡咯烷基3-甲基-2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII)为胶状物，添加乙醚使其固化。mp 111-112℃。
步骤5  4-甲基-5-[(吡咯烷基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
将叔丁醇钾(1M于THF中，5.69ml)加到冷却在-78℃的异氰基乙酸叔丁酯(IX，0.84g)和THF(10ml)的混合物中。搅拌30分钟后加入吡咯烷基3-甲基-2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII，步骤4  1.93g)和THF(10ml)的混合物。在-78℃搅拌5小时后允许升温至20-25℃。在冷冻器中存放一周后，将混合物在氯仿和盐水之间分配。有机相用硫酸钠干燥并浓缩，浓缩液用色谱分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷(2/98))，从二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷结晶后得到标题化合物。mp 206.0-207.5℃。MS(m/z)379；IR(矿物油)1640，1128，1440，1714和1034cm-。实施例9  吡咯烷基4-甲基-3-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
按照实施例8步骤5的一般方法并且可以进行细微变化，但是用3-甲基-2-三氟甲磺酰基喹啉-4-(吡咯烷基)甲酰胺(VIII，实施例8-步骤4)和3-异氰基甲基-5-(1-甲基乙基)-1，2，4-二唑(IX，0.88g)作起始原料转化成该产物；从二氯甲烷/己烷中结晶，接着从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物。mp 173-174℃；MS(m/z)389；IR(矿物油)1621，1580，759，1481和1445cm-1。实施例10  二甲基氨基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)[5-(N，N′-二甲基甲酰胺基)-3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉]
步骤1  二甲基氨基2-羟基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI)
将二异丙基乙胺(0.82ml)加到2-羟基-3-甲基喹啉-4-酰氯(V-A，实施例8-步骤3，0.521g)和二甲胺盐酸盐(0.383g)的二氯甲烷(4ml)混合物中。1.5小时后混合物在二氯甲烷和水之间分配。有机相用硫酸钠干燥，浓缩及色谱分离(硅胶；乙酸乙酯)，得到二甲基氨基2-羟基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI)。从二氯甲烷/己烷中结晶一部分。mp 187-188℃。
步骤2  二甲基氨基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
将叔丁醇钾(1M于THF，2.20ml)加到冷却至-10℃的二甲基氨基2-羟基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI，0.483g)的THF(12ml)中。搅拌25分钟后加入氯磷酸二乙酯(0.32ml)。混合物在-10-0℃搅拌1小时，之后加入5-环丙基-3-异氰基甲基-1，2，4-噁二唑(IX，0.344g)，接着加入叔丁醇钾(1M于THF，2.31ml)。混合物在0℃搅拌4小时，之后减压除去溶剂，剩余物在二氯甲烷和碳酸氯钠水溶液之间分配。有机相用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物被色谱分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷(2/98))并从二氯甲烷/己烷中结晶，得到二甲基氨基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺。mp 190-192℃。MS(m/z)361；IR 1630，1564，755，1410和1449cm-1。实施例11  吡咯烷基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
按照实施例8的一般方法并且可以进行细微变化，但以吡咯烷基2-羟基-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(VI，0.555g)为起始原料，得到标题化合物。mp 206-209℃。MS(m/z)387；IR(矿物油)1634，1557，1623，1447和1476cm-1。实施例12  吗啉基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
步骤1  5-氟靛红乙酰胺(IV)
将5-氟靛红(III，0.803g)，乙酸酐(0.546g)，二甲氨基吡啶(0.0059g)和THF(25ml)的混合物在20-25℃搅拌1.25小时，然后除去THF并加入二氯甲烷。放置后收集结晶并干燥，得到5-氟靛红乙酰胺(IV)。
步骤2  吗啉基6-氟-2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI)
将5-氟靛红乙酰胺(IV)，THF(2ml)和1N氢氧化钾(7.9ml)的混和物在95℃搅拌并允许蒸馏掉THF。1.5小时后将混合物移出加热浴并减压浓缩。加入盐酸(4N，1.9ml)，再将混合物减压浓缩至干。将剩余物(V)在亚硫酰氯(10ml)中回流搅拌3.5小时，之后将其冷却，减压除去过量亚硫酰氯。加入二氯甲烷，再将混合物减压干燥以除去全部剩余的亚硫酰氯。在该固体中加入二氯甲烷(10ml)并将该混合物在冰浴温度搅拌。加入二异丙基乙胺(0.55ml)，接着加入吗啉(0.55ml)。去除冰浴并将混合物在20-25℃搅拌30分钟，同时将混合物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，剩余物色谱分离(硅胶；甲醇/二氯甲烷(2/98至4/96))，得到吗啉基6-氟-2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI)。mp260-261℃。MS m/z 276；IR(矿物油)1665，1633，1424，1253， 1119，1450cm-1。
步骤3  吗啉基6-氟-2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII)
按照实施例3步骤1的一般方法并且可以进行细微变化，但以吗啉基6-氟-2-羟基喹啉-4-甲酰胺(VI)为起始原料，得到吗啉基6-氟-2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII)。
步骤4  吗啉基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氟咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
按照实施例3步骤2的一般方法并且可以进行细微变化，但以吗啉基6-氟-2-三氟甲磺酰基喹啉-4-甲酰胺(VIII，步骤3)为起始原料，得到标题化合物。mp 245-246.5℃。IR(矿物油)1630，1476，1583，1203和1104cm-1。实施例13  5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1  顺-3，5-二甲基哌嗪基2-氯喹啉-4-甲酰胺(X)
将2-羟基喹啉-4-羧酸(V，1.25g)，亚硫酰氯(8.3ml)和DMF(1滴)的混合物加热回流1小时。所得混合物允许冷却至20-25℃并浓缩。加入甲苯(25ml)并将混合物浓缩。在0℃将顺-2，6-二甲基哌嗪(906mg)加到粗酰氯，二氯甲烷(3.5ml)和二异丙基乙胺(1.66ml)中，并将该混合物在0℃搅拌1小时，在20-25℃搅拌16小时。混合物在二氯甲烷和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，从乙醚/己烷中结晶，得到3，5-二甲基哌嗪基2-氯喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 305℃。IR(矿物油)1646，1639，1556，1445，1098，774cm-1；NMR(CDCl3)8.08，7.55-7.95，7.2-7.4，4.7-4.9，2.4-3.2，1.5-1.9，1.15-1.35，0.93和0.87 δ；MS(EI，m/e)303，259，207，190，162，127，113，101和84。
步骤2  5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羟酸叔丁酯(I)
在-78℃将叔丁醇钾(2.6ml，1.0M于THF)加到顺-3，5-二甲基哌嗪基2-氯喹啉-4-甲酰胺(X，704mg)，异氰基乙酸叔丁酯(IX，390mg)和DMF(10ml)混合物中后搅拌一小时，并允许用几小时使混合物升温至20-25℃。在20-25℃搅拌16小时后加水，用乙酸乙酯萃取多次，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，得到产物的混合物，并以它为起始原料重复上述条件中(只是用THF代替DMF)。所得粗产物通过快速色谱分离(硅胶；乙酸乙酯/甲醇(4/1))，得到产物。从热乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到所需的标题化合物。mp233-234℃。IR(矿物油)1719，1615，1607，1388，1270，1128cm-1；NMR(CDCl3)8.67，7.95-8.15，7.65-7.9，7.54，4.7-4.85，3.35-3.55，2.4-3.1，1.68，1.22和0.85-1.05δ；MS(EI，m/e)408，351，335，307，239，195和113。实施例14  7-氟-5-[(3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1  5-氟靛红乙酰胺(TV)
将4-二甲氨基吡啶(0.296g)加到5-氟靛红(III，10.0g)，乙酸酐(6.29ml)和THF(90.0ml)的混合物中，并将其在20-25℃搅拌1.25小时。浓缩和研制(乙醚，二氯甲烷/己烷(1/1))，得到5-氟靛红乙酰胺(IV)。mp 142-144℃。IR(矿物油)1781，1753，1713，1707，1478，1325，1299，1234，1164和852cm-1；NMR(CDCl3)8.45-8.55，7.35-7.5和2.74δ；MS(EI，m/e)207，165，164，108和43。
步骤2  6-氟-2-羟基喹啉-4-羧酸(V)
将氢氧化钾(1N，100.0ml)加到5-氟靛红乙酰胺(IV，0.44g)和THF(33ml)的混合物中。将混合物加热回流1小时，蒸馏去掉THF。将混合物冷却至5℃，然后用二氯甲烷(3×50ml)萃取。碱相用盐酸(4N，16.3ml)中和，收集所得固体并用水(200ml)和二氯甲烷(100ml)洗涤，得到6-氟-2-羟基喹啉-4-羧酸(V)。mp＞293℃。IR(矿物油)1714，1648，1623，1508，1436，1261，1255，1244，1234和1222cm-1；NMR(d6-DMSO)12.20，8.04，7.35-7.60和7.00δ；MS(EI，m/e)207，162，135和107。
步骤3  顺-3，5-二甲基哌嗪基2-氯-6-氟喹啉-4-甲酰胺(X)
将DMF(2滴)加到6-氟-2-羟基喹啉-4-羧酸(V，1.25g)和亚硫酰氯(7.6ml)的悬浮液中，加热回流1小时。冷却至20-25℃后将混合物浓缩并且甲苯稀释。浓缩多次以除去全部过量亚硫酰氯。该粗产物不用进一步纯化。将顺-2，6-二甲基哌嗪(0.76g)加到酰氯，二氯甲烷(30ml)和二异丙基乙胺(1.44ml)的混合物中，在0℃搅拌1小时，在20-25℃搅拌17小时。剩余物在碳酸氢钠和二氯甲烷之间分配，用硫酸钠干燥合并的有机相，用快速色谱法(硅胶；甲醇/乙酸乙酯(5/95))纯化，得到顺-3，5-二甲基哌嗪基2-氯-6-氟喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 133-134℃。IR(矿物油)1631，1560，1445，1320，1295，1264，1226，1140，1096和830cm-1；NMR(CDCl3)8.07，7.2-7.65，4.65-4.85，2.5-3.2，1.58，1.20，0.94和0.89 δ；MS(EI，m/e)321，277，208，180，145，113，84和70。
步骤4  7-氟-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
在-78℃将叔丁醇钾(1.0M于THF，5.3ml)缓慢加到顺-3，5-二甲基哌嗪基2-氯-6-氟喹啉-4-甲酰胺(X，1.50g)，异氰基乙酸叔丁酯(IX，0.82g)和THF(19ml)的混合物中，并在-78℃搅拌1小时，允许升温至20-25℃。在20-25℃搅拌26小时后用水(20ml)淬灭反应。用二氧甲烷萃取混合物多次，用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，浓缩，通过结晶纯化(从乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。mp 198-199℃。IR(矿物油)1718，1618，1568，1480，1441，1394，1271，1152，1140和1128cm-1；NMR(CDCl3)8.62，8.0-8.15，7.3-7.6，4.7-4.85，3.35-3.55，2.4-3.1，1.68，1.20和0.85-1.0δ；MS(EI，m/e)426，369，353，325，213，113，72和70。实施例15  7-氯-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]-咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)步骤1  5-氯靛红乙酰胺(IV)
在20-25℃将固体4-二甲氨基吡啶(102mg)加到搅拌的5-氯靛红(III，3.80g)，乙酸酐(2.2ml)和THF(30ml)的混合物中，并搅拌1小时。浓缩该混合物，加入二氯甲烷(30ml)，再浓缩混合物，在二氯甲烷(30ml)中研制所得固体30分钟，过滤，用二氯甲烷/己烷(1/1)洗涤，干燥得到5-氯靛红乙酰胺(IV)。mp 162-164℃。浓缩滤液，在二氯甲烷(15ml)中研制所得固体30分钟，过滤，用二氯甲烷/己烷(1/1)洗涤，得到另一产物。IR(矿物油)1765，1749，1721，1599，1308，1290，1260和1163cm-1；NMR(CDCl3)8.42，7.75，7.69和2.75δ；MS(EI，m/e)223，180，153和124。
步骤2  6-氯-2-羟基喹啉-4-羧酸(V)
将5-氯靛红乙酰胺(IV，5.00g)，氢氧化钾(1N，56ml)和THF(18ml)的混合物加热回流1小时，允许煮掉THF，并允许冷至20-25℃。将该碱性混合物冷却至0℃，用盐酸(4N)调整至pH 5.5(pH纸)。过滤所得固体，用水和二氯甲烷洗涤，干燥，在二氯甲烷中(200ml，以除去少量5-氯靛红副产品)研制过夜。过滤这些固体，用二氯甲烷洗涤并干燥，得到6-氯-2-羟基喹啉-4-羧酸(V)。mp＞300℃。IR(矿物油)1711，1645，1430，1221，1179，887和881cm-1；NMR(d6-DMSO)12.25，8.30，7.62，7.38和7.00 δ；MS(EI m/e)223，178和151。
步骤2(另一种方法)6-氯-2-羟基喹啉-4-羧酸(V)
将5-氯靛红(III，1.00g)，丙二酸(0.860g)和THF(15ml)的混合物加热回流16小时，允许将所得混合物冷至20-25℃并浓缩，得到继续使用的粗产物的固体。NMR(d6-DMSO)7.41，7.24，6.79，6.20，2.96 δ。将剩余物与水(20ml)混合并加热回流6小时，之后允许冷却至20-25℃。洗涤滤出的沉淀并干燥，得到标题化合物，其具体谱数据与步骤2的一致。
步骤3  顺-3，5-二甲基哌嗪基2，6二氯喹啉-4-甲酰胺(X)
将细致研磨的6-氯-2-羟基喹啉-4-羧酸(V，2.44g)，亚硫酰氯(40ml)和DMF(2滴)的混合物加热回流1小时，并允许冷却至20-25℃。加入甲苯(50ml)并将混合物浓缩。再进行2次以上加入甲苯(50ml)和浓缩混合物的过程。将酰氯拌入二氯甲烷(25ml)，在0℃将其滴加到顺-2，6-二甲基哌嗪(1.62g)，二异丙基乙胺(2.9ml)和二氯甲烷(50ml)的搅拌混合物中。允许将混合物缓慢升温并在20-25℃搅拌过夜。加水(5ml)并浓缩混合物。剩余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并有机相，过滤，浓缩，用快速色谱(甲醇/二氯甲烷(5/95)，有0.5％氢氧化铵)分离，得到固体。从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到顺-3，5-二甲基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 169-170℃。IR(矿物油)1644，1431，1100，888和826cm-1；NMR(CDCl3)8.01，7.6-7.9，7.2-7.4，4.65-4.85，2.4-3.2，1.56，1.1-1.35和0.8-1.05δ；MS(EI，m/e)337，293，224，196，161，127，113，99，84，70和41。
步骤4  7-氯-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
将顺-3，5-二甲基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X，1.20g)和THF(18ml)的混合物冷却至-78℃。加入异氰基乙酸叔丁酯(IX，0.65ml)，接着用几分钟滴加叔丁醇钾(1.0N于THE，4.4ml)。允许将混合物缓慢升温，然后在20-25℃搅拌4天。用水(5ml)淬灭反应并浓缩混合物。剩余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，用快速色谱(硅胶；甲醇/乙酸乙酯(15/85))纯化，得到固体。从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物。mp 208-210℃。IR(矿物油)1689，1638，1262，1256，1158，1136和814cm-1；NMR(CDCl3)8.63，8.09，8.0-8.1，7.81，7.6-7.7，4.65-4.85，3.35-3.55，2.4-3.1，1.68，1.21和0.9-1.05 δ；MS(EI，m/e)442，385，369，341，315，303，273，229，174，113，84和72。实施例16  7-氯-5-[(3，3，5，5-四甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1  3，3，5，5-四甲基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)
将细致研磨的6-氯-2-羟基喹啉-4-羧酸(V，4.08mg)，亚硫酰氯(15ml)和DMF(2滴)的混合物加热回流1小时，并允许冷却至20-25℃。加入甲苯(15ml)并将混合物浓缩，得到固体。再将其从甲苯(15ml)中浓缩两次以上。将酰氯溶解于二氯甲烷(15ml)，在0℃将其滴加到搅拌的2，2，6，6-四甲基哌嗪(Bull，Chem，Soc.Jpn.45，1855(1972)，300mg)，二异丙基乙胺(0.45ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物中。允许将混合物缓慢升温并在20-25℃搅拌过夜。加水(2ml)并浓缩混合物。剩余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，用快速色谱(甲醇/乙酸乙酯(10/90))纯化，得到3，3，5，5-四甲基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 171-172℃。IR(矿物油)3312，1630，1451，1431，1265，886，877和827cm-1；NMR(CDCl3)8.01，7.7-7.8，7.36，3.64，2.94，1.31，1.30，1.12和0.95 δ；MS(EI，m/e)365，307，224，196，161，98，84，58和41。
步骤2  7-氯-5-[(3，3，5，5-四甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
将3，3，5，5-四甲基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X，310mg)和THF(5ml)的混合物冷却至-78℃。加入异氰基乙酸叔丁酯(IX，0.148ml)，接着用几分钟滴加叔丁醇钾(1.0N于THF，1ml)。允许将混合物缓慢升温，然后在25-25℃搅拌3天。剩余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，在乙醚中研制得到固体。将其用快速色谱(硅胶；甲醇/乙酸乙酯(5/95))纯化。从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到标题化合物。将研制和重结晶的母液合并，用快速色谱纯化(相同的系统)，并从乙醚/己烷中重结晶，得到另一产物。mp 241-242℃。IR(矿物油)1694，1642，1421，1393，1172，1159和1133cm-1； NMR(CDCl3)8.63，8.07，8.03，7.74，7.66，3.5-3.75，3.15，1.66，1.31，1.17和0.99δ；MS(EI，m/e)470，413，397，369，356，338，312，273，229，201，174，155，98，84和58。实施例17    7-氯-5-[(哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1    [4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)
将细致研磨的6-氯-2-羟基喹啉-4-羧酸(V，2.00g)，亚硫酰氯(40ml)和DMF(2滴)的混合物加热回流2小时。冷却至20-25℃后过滤除去遗留的固体。在滤液中加入甲苯(40ml)并浓缩，得到黄色固体(用甲苯(40ml)浓缩两次以上)。将酰氯，二异丙基乙胺(2.3ml)和二氯甲烷(60ml)的混合物冷却至0℃。用几分钟分批加入1-哌嗪羧酸叔丁酯(2.00g)。允许将混合物缓慢升温并在20-25℃搅拌过夜。加水(5ml)并浓缩混合物。剩余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，从热乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 180-181℃。IR(矿物油)1695，1638，1406，1365，1242，1175，1126和886cm-1；NMR(CDCl3)8.01，7.7-7.8，7.34，3.8-4.0，3.62，3.3-3.45，3.1-3.3和1.47δ；MS(EI，m/e)409，353，336，309，279，266，254，224，196，161，135，85，69，57和40。
步骤2    7-氯-5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(XII)
将[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X，1.40g)和THF(15ml)的混合物冷却至-78℃。加入异氰基乙酸叔丁酯(IX，0.60ml)，接着用几分钟滴加叔丁醇钾(4.1ml，1.0N于THF)。允许将混合物缓慢升温，然后在20-25℃搅拌3天。混合物用水(25ml)稀释并减压蒸发掉THF。过滤所得固体，用水洗涤，然后溶解在甲醇/二氯甲烷(5/95)中并用硫酸镁干燥。过滤和浓缩，得到粗7-氯-5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(XII)，它不用进一步纯化即可用于下一步。IR(矿物油)1689，1699，1641，1419，1392，1367，1257，1243，1163和1136cm-1；NMR(CDCl3)8.63，8.07，8.04，7.75，7.66，3.8-4.0，3.3-3.7，1.68和1.48δ；MS(EI，m/e)514，273，246，229和85。
步骤3    7-氯-5-[(哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
在20-25℃将三氟乙酸(10ml)滴加到7-氯-5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(XII，1.76g)和二氯甲烷(10ml)的混合物中，搅拌20分钟并浓缩。将混合物在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)之间分配，得到固体副产物，过滤将其除去。弃去有机相，水相中加入氢氧化钠(50％，5ml)，用二氯甲烷然后用乙酸乙酯萃取多次。干燥合并的有机相(硫酸镁)，过滤，浓缩，得到固体。从甲醇/二氯甲烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物。浓缩的滤液用快速色谱法分离(甲醇/乙酸乙酯(5/95))，得到另一产物。几次从乙酸乙酯/己烷中重结晶合并的物料，得到标题化合物。mp 239-240℃。IR(矿物油)1674，1623，1442，1394，1304，1168，1163和1144cm-1； NMR(CDCl3)8.63，8.0-8.1，7.77，7.65，3.8-4.05，3.3-3.55，3.0-3.1，2.7-2.95和1.68δ；MS(EI，m/e)414，341，303，290，274，246，229，202，85，56和44。实施例18    7-氯-5-[(4-环丙基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1    4-环丙基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)
将6-氯-2-羟基喹啉-4-羧酸(V，1.25g)，亚硫酰氯(7.0ml)和DMF(1滴)的混合物加热回流1小时。将所得混合物冷却至20-25℃并浓缩，加入甲苯(20ml)并浓缩。在0℃将1-环丙基哌嗪二盐酸化物(1.45g)加到粗酰氯，二氯甲烷(28ml)和二异丙基乙胺(2.70ml)的混合物中。在0℃搅拌1小时，在20-25℃搅拌16小时。剩余物在二氯甲烷和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩。剩余物用乙醚/己烷研制并过滤，得到4-环丙基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 200-202℃。IR(矿物油)1639，1432，1361，884和824cm-1；NMR(CDCl3) 8.00-7.78，7.72，7.34，3.75-4.0，3.0-3.3，2.7-2.9，2.4-2.65，1.4-1.8和0.3-0.6δ；MS(EI，m/e)349，224，196，161，135，125和96。
步骤2    6-氯-5-[(4-环丙基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
在-78℃将叔丁醇钾(1.0M于THF，3.7ml)加到4-环丙基哌嗪基2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X，1.24g)，异氰基乙酸叔丁酯(IX，600mg)和THF(12ml)的混合物中，并在-78℃搅拌1小时，之后允许用几小时升温至20-25℃。在20-25℃搅拌16小时后剩余物在水和二氯甲烷之间分配。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，用快速色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/己烷(2/1))，得到标题化合物为固体。另一部分的起始原料和产物的混合物被分离并经过重复上述过程，色谱分离后得到另一些产物。多次合并物从热乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物。mp 229-233℃。IR(矿物油)1694，1643，1473，1441，1423，1391，1367，1253，1159和1139cm-1；NMR(CDCl3)8.62，8.06，8.03，7.77，7.65，3.8-3.95，3.25-3.5，2.7-2.85，2.4-2.7，1.68，1.5-1.8和0.35-0.55δ；MS(EI，m/e)454，273，229，124和96。实施例19    7-氯-5-[((3R)-甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1    [4-(叔丁氧羰基)-(3R)-甲基哌嗪基]-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)
将6-氯-2-羟基喹啉-4-羧酸(V，1.25g)，亚硫酰氯(7.0ml)和DMF(1滴)的混合物加热回流1小时，冷却至20-25℃并浓缩。加入甲苯(20ml)并浓缩。在0℃将(2R)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXIII，制备例3，1.23g)和二氯甲烷(2.0ml)的混合物加到粗酰氯，二氯甲烷(30ml)和二异丙基乙胺(1.35ml)的混合物中，在0℃搅拌1小时，在20-25℃搅拌16小时。剩余物在二氯甲烷和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩并从乙醚/己烷结晶，得到[4-(叔丁氧羰基)-(3R)-甲基哌嗪基]-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 209-210℃。IR(矿物油)1689，1643，1422，1287和1228cm-1；MS(EI，m/e)424，423，367，322，266，224，196和161。
步骤2  7-氯-5-[4-(叔丁氧羰基)-(3R)-甲基哌嗪基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(XII)
在-78℃将叔丁醇钾(1.0M于THF，4.0ml)加到[4-(叔丁氧羰基)-(3R)-甲基哌嗪基]-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X，1.48g)，异氰基乙酸叔丁酯(IX，615mg)，DMF(1.0ml)和THF(14ml)的混合物中，并在-78℃搅拌1小时，之后允许用几小时升温至20-25℃。在20-25℃搅拌16小时后剩余物在水和二氯甲烷之间分配。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩。浓缩液从热乙酸乙酯/甲醇中结晶，得到7-氯-5-[4-(叔丁氧羰基)-(3R)-甲基哌嗪基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(XII)(mp 246-247℃)。通过快速色谱法将滤液纯化(硅胶；乙酸乙酯/己烷(1/1))，得到另一部分产物。IR(矿物油)1686，1646，1419，1412，1389，1365，1157和1138cm-1；MS(EI，m/e)529，528，399，371，273和229。
步骤3  7-氯-5-[((3R)-甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
在0℃将三氟乙酸(15ml)加到7-氯-5-[4-(叔丁氧羰基)-(3R)-甲基哌嗪基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(XII，1.33g)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。将混合物在0℃搅拌1小时并浓缩。剩余物在二氯甲烷和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩。浓缩液从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物。mp 166分解(dec)。[α]25 D+11°(CHCl3)；IR(矿物油)1684，1645，1443，1420，1392，1304，1273，1246，1159，1138和1060cm-1；NMR(CDCl3)8.64，7.95-8.15，7.6-7.9，4.65-4.85，2.6-3.65，1.68，1.23和0.9-1.05δ；MS(EI，m/e)428，371，355，327，315，273和229。实施例20    7-氯-5-[((3S)-甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
按照实施例19的一般方法并且可以进行细微变化，但以(2S)-甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(XXIII，制备例3)和6-氯-2-羟基喹啉-4-羧酸(V，实施例15-步骤2)为起始原料，得到标题化合物。mp 163-168℃。[α]25 D-11°(CHCl3)。实施例21  7-氯-5-[(反-(3S)，(5S)-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1  [1-[(2S)-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]丙氨基]-1-((2R)-丙醇)氨基]-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(XIII)
将6-氯-2-羟基喹啉-4-羧酸(V，1.57g)，亚硫酰氯(9.0ml)和DMF(1滴)的混合物加热回流1小时，冷却至20-25℃并浓缩。加入甲苯(25ml)并浓缩。在0℃将氨基醇(XIV，制备例1，1.73g)加到粗酰氯，二氯甲烷(30ml)和二异丙基乙胺(1.65ml)的混合物中。在0℃搅拌1小时，在20-25℃搅拌16小时。剩余物在二氯甲烷和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相.过滤，浓缩并用快速色谱分离(硅胶，己烷/乙酸乙酯(1/1))，得到该氨基甲酸酯(XIII)，作为下面步骤的粗产物。mp 81°分解。IR(矿物油)1710，1693，1627，1555，1367，1247，1166和885cm-1；MS(EI，m/e)455，312，255，196，113和88。
步骤2    [1-[(2S)-丙氨基]-1-((2R)-丙醇]氨基]-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(XV)
将氨基甲酰酯(XIII，步骤1，1.82g)，二氯甲烷(20ml)和TFA(20ml)的混合物在0℃搅拌1小时并浓缩。剩余物在二氯甲烷和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，得到该氨基醇(XV)。mp 75-80°分解。IR(矿物油)1633，1555，1377，1080和884cm-1；MS(EI，m/e)356，355，338，312，292，225，197，88和70。
步骤3  反-(3S)，(5S)-二甲基哌嗪基-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)
将偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，0.71ml)加到上述粗氨基醇(XV，步骤2，1.26g)，三苯膦(1.24g)和THF(31ml)的混合物中。混合物在20-25℃搅拌16小时并浓缩。浓缩液用快速色谱法(硅胶；乙酸乙酯/甲醇(4/1))纯化，得到反-(3S)，(5S)-二甲基哌嗪基-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)，作为下面步骤的粗产物。IR(矿物油)1629，1433和885cm-1；NMR(CDCl3)8.01，7.65-7.85，7.32，3.85-4.1，3.05-3.7，2.89，1.45-1.85，1.15-1.35，1.06和0.94；MS(EI，m/e)338，337，293，224，196和113。
步骤4  7-氯-5-[(反-(3R)，(5S)-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
在0℃将叔丁醇钾(1.0M于THF，1.95ml)加到反-(3S)，(5S)-二甲基哌嗪基-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X，步骤3，441mg)，异氰基乙酸叔丁酯(IX，0.29ml)和THF(7.0ml)的混合物中，并在0℃搅拌1小时，之后允许用几小时升温至20-25℃。在20-25℃搅拌16小时后剩余物在水和乙酸乙酯之间分配。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，并通过快速色谱法纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇(20/1))，得到所需产物。从热乙酸乙酯/甲醇/己烷/乙醚中重结晶，得到标题化合物。mp 171-174℃。[α]25 D-16°(CHCl3)；IR(矿物油)1685，1642，1421，1390，1159和1137cm-1；NMR(300MHz，CDCl3)8.63，7.95-8.15，7.7-7.85，7.67，3.9-4.1，3.3-3.65，3.0-3.3，1.67，1.2-1.35和0，9-1.2δ；MS(EI，m/e)442，341，273，229和113。实施例22  7-氯-5-[(反-(3R)，(5R)-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
按照实施例21(S，S-对映体)的一般方法并且可以进行细微变化，但以1-[(2R)-[N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]]丙氨基]氨基-(2S)-丙醇(XIV，制备例2)和6-氯-2-羟基喹啉-4-羧酸(V，实施例15-步骤2)为起始原料，得到标题化合物(R，R-对映体)。mp 175-180℃。[α]25 D+16°(CHCl3)。实施例23  7-甲基-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1  5-甲基靛红乙酰胺(IV)
在20-25℃将固体4-二甲基氨基吡啶(151mg)加到搅拌的5-甲基靛红(III，5.00g)，乙酸酐(3.2ml)和THF(44ml)的混合物中。将混合物搅拌75分钟并浓缩。加入50ml二氯甲烷并再浓缩。在二氯甲烷/己烷(3/1，100ml)中将所得固体研制30分钟，过滤，用二氯甲烷/己烷(3/1)洗涤并干燥，得到5-甲基靛红乙酰胺(IV)。mp171-172℃。IR(矿物油)1770，1738，1720，1586，1487，1308，1269和1164cm-1；NMR(d6-DMSO)8.15，7.55-7.6，2.85和2.35δ；MS(EI，m/e)203，160，133，104，77和43。
步骤2  2-羟基-6-甲基喹啉-4-羧酸(V)
将5-甲基靛红乙酰胺(IV，步骤1，2.00g)，氢氧化钾(1N，25ml)和THF(8ml)的混合物加热回流75分钟，并允许煮掉THF。将混合物冷却至20-25℃，用二氯甲烷(2×30ml)接着用乙酸乙酯(2×30ml)洗涤。碱性相用盐酸(4N)酸化至pH 5.5(pH纸)。过滤所得固体，用水和己烷洗涤并干燥，得到2-羟基-6-甲基喹啉-4-羧酸(V)。mp＞300℃。IR(矿物油)3001，1714，1645，1620，1538，1435，1217和887cm-1；NMR(d6-DMSO)12.02和7.93，7.40，7.28，6.84和2.36δ；MS(EI，m/e)203，158，130，103，77和44。
步骤3  顺-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-6-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)
将2-羟基-6-甲基喹啉-4-羧酸(V，步骤2，700mg)，亚硫酰氯(20ml)和DMF(2滴)的混合物加热回流1小时并允许冷却至20-25℃。加入甲苯(20ml)并浓缩。浓缩液从甲苯(20ml)再浓缩两次。将酰氯溶解于二氯甲烷(20ml)，然后在0℃滴加到搅拌的顺-2，6-二甲基哌嗪(511mg)，二异丙基乙胺(0.90ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物中。混合物允许缓慢升温并在20-25℃搅拌过夜。加水(2ml)并浓缩混合物。剩余物在二氯甲烷和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并有机相，过滤，浓缩，并用快速色谱分离(硅胶；甲醇/乙酸乙酯(1/9))，得到顺-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-6-甲喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 75-85℃。IR(矿物油)1639，1559，1432，1318，1296，1293和1099cm-1；NMR(CDCl3)7.96，7.55-7.65，7.43，7.2-7.3，4.7-4.85，2.4-3.2，2.53，1.55，1.15-1.25，0.93和0.88δ；MS(EI，m/e)317，273，204，176，140，113，84和70。
步骤4  7-甲基-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
将顺-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-6-甲基喹啉-4-甲酰胺(X，步骤3，1.04g)和THF(15ml)的混合物冷却至-78℃。加入异氰基乙酸叔丁酯(IX，0.58ml)，接着用几分钟滴加叔丁醇钾(1.0N于THF，4.0ml)。混合物允许缓慢升温并在20-25℃搅拌3天。用水(25ml)稀释，减压蒸发THF。过滤得到固体，用水洗涤并溶解于甲醇/乙醇(5/95)。干燥(硫酸镁)，过滤并浓缩，得到固体。从乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物。mp 244-245℃。IR(矿物油)1719，1708，1621，1389，1269，1160，1141和1134cm-1；NMR(CDCl3)8.62，7.95-8.05，7.60，7.51，7.43，4.7-4.85，3.45-3.55，2.4-3.1，2.50，1.68，1.21，0.96和0.92δ；MS(EI，m/e)422，365，349，321，295，253，226，209，179，154，113，70和42。实施例24    4-甲基-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3羧酸叔丁酯(I)
步骤1  顺-3，5-二甲基哌嗪基2-氯-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)
将2-羟基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V，1.62g)，亚硫酰氯(10.0ml)和DMF(1滴)的混合物加热回流1小时，所得混合物允许冷却至20-25℃并浓缩。加入甲苯(35ml)并浓缩。将顺-2，6-二甲基哌嗪(1.19g)加到粗酰氯，二氯甲烷(40ml)和二异丙基乙胺(1.90ml)的混合物中。混合物在0℃搅拌1小时，在20-25℃搅拌16小时。剩余物在二氯甲烷和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，用乙酸乙酯/己烷研制并过滤，得到顺-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)。mp198-200℃。IR(矿物油)1628，1440，1321，1275和769cm-1；NMR(CDCl3)8.03，7.65-7.8，7.5-7.65，4.75-4.9，2.9-3.1，2.4-2.9，2.52，2.44，1.3-1.8，1.15-1.25，0.92和0.85δ；MS(EI，m/e)317，204，140，127和113。
步骤2  4-甲基-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
在-78℃将叔丁醇钾(1.0M于THF，3.3ml)加到顺-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X，步骤1，1.00g)，异氰基乙酸叔丁酯(IX，520mg)和THF(10.3ml)的混合物中，并在-78℃搅拌1小时，之后允许用几小时升温至20-25℃。在20-25℃搅拌16小时后剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，并通过快速色谱法纯化(硅胶；乙酸乙酯/甲醇(4/1))，从乙醚/己烷中结晶，得到标题化合物。mp 228-232℃。NMR(CDCl3)8.67，8.05，7.55-7.7，7.4-7.55，4.87，3.25-3.4，2.95-3.1，2.45-2.8，2.73，2.64，1.68，1.22和0.89δ；MS(EI，m/e)422，351，307，227，209，113和70。实施例25    7-氟-4-甲基-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1    5-氟靛红-丙酰胺(IV)
将5-氟靛红(III，10.4g)，丙酸酐(12.0ml)，THF(20ml)和DMAP(20mg)的混合物加热回流6小时，然后冷却至20-25℃。浓缩混合物，用乙醚/己烷(1/1)研制，过滤并干燥，得到5-氟靛红-丙酰胺(TV)。mp 142-145℃。IR(矿物油)1781，1752，1711，1708，1482，1290，1133和850cm-1；NMR(CDCl3)8.45-8.55，7.4-7.5，3.14和1.27δ；MS(EI，m/e)221，164，108和57。
步骤2  6-氟-2-羟基-3-甲基硅啉-4-羧酸(V)
将5-氟靛红-丙酰胺(IV，步骤1，8.25g)和氢氧化钾(1N，108ml)的混合物加热回流6.5小时，然后冷却至20-25℃。用乙酸乙酯(150ml)萃取混合物以除去5-氟靛红(III)。碱性相用浓盐酸酸化至pH 3，然后在冰浴中冷却1小时。过滤得到的固体，洗涤(20ml)并干燥，得到6-氟-2-羟基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V)。mp＞305℃。IR(矿物油)1681，1506，1263和1192cm-；NMR(d6-DMSO)12.10，7.3-7.5，7.15和2.09δ；MS(EI，m/e)221，177和148。
步骤3  顺-3，5-二甲基哌嗪基2-氯-6-氟-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)
将6-氟-2-羟基-3-甲基-4-羧酸喹啉(V，2.50g)，亚硫酰氯(17.0ml)和DMF(2滴)的混合物加热回流2小时，所得混合物允许冷却至20-25℃并浓缩。加入甲苯(25ml)并浓缩。在0℃将顺-2，6-二甲基哌嗪(1.55g)加到粗酰氯，二氯甲烷(50ml)和二异丙基乙胺(2.70ml)的混合物中。混合物在0℃搅拌1小时，在20-25℃搅拌16小时。剩余物在二氯甲烷和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，用快速色谱(硅胶；乙酸乙酯/甲醇(4/1))纯化，得到顺-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-6-氟-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 189-191℃。IR(矿物油)1629，1315，1213，1029和825cm-1；NMR(CDCl3)8.03，7.45-7.55，7.34，7.18，4.75-4.9，2.9-3.1，2.4-2.9，2.52，2.44，1.4-1.8，1.22，1.21，0.93和0.87δ；MS(EI，m/e)335，320，291，277，222，158，127，113和70。
步骤4  7-氟-4-甲基-5-[(顺-3，5-二甲哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
在0℃将叔丁醇钾(1.0M于THF，4.5ml)加到顺-3，5-二甲基哌嗪基-2-氯-6-氟-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X，1.00g)，异氰基乙酸叔丁酯(IX，0.67ml)和THF(16ml)的混合物中，并在0℃搅拌2小时，在20-25℃搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，然后加入另一部分异氰化物(IX，0.67ml)和叔丁醇钾(4.50ml)。混合物在0℃搅拌1小时，在20-25℃搅拌16小时。剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，并通过快速色谱法纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇(20/1))，从热乙酸乙酯/甲醇/己烷重结晶，得到标题化合物。mp 254-256℃。IR(矿物油)1717，1628，1479，1280，1255和1156cm-1；NMR(CDCl3)8.62，8.02，7.25-7.4，7.13，4.83，3.25-3.4，2.9-3.1，2.45-2.85，2.73，2.64，1.67，1.22，1.15-1.3，0.95和0.90δ；MS(EI，m/e)440，369，325，253和70。实施例26    7-氯-4-甲基-5-(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并(1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1  5-氯靛红-丙酰胺(IV)
将5-氯靛红(III，10.0g)，丙酸酐(10.0ml)，THF(20ml)和DMAP(20mg)的混合物加热回流16小时，然后冷却至20-25℃。浓缩混合物，用乙醚/己烷(1/1)研制，过滤并干燥，得到5-氯靛红-丙酰胺(IV)。mp 112℃(分解)。IR(矿物油)1790，1743，1737，1706，1301，1286，1167和1137cm-1； NMR(CDCl3)8.44，7.75，7.68，3.14和1.27δ；MS(EI，m/e)237，180和124。
步骤2  6-氯-2-羟基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V)
将5-氯靛红-丙酰胺(IV，步骤1，8.89g)和氢氧化钾(1N，120ml)的混合物加热回流6.5小时，然后冷却至20-25℃。用乙酸乙酯萃取几次除去5-氯靛红。碱性相用10％盐酸酸化至pH3，然后在冰浴中冷却1小时。过滤得到的固体，洗涤(20ml)并干燥，得到6-氯-2-羟基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V)。mp 278℃(分解)。IR(矿物油)1709，1678和1620cm-1；NMR(d6-DMSO)12.15，7.57，7.3-7.45，3.38和2.09δ；MS(EI，m/e)237，207，193，181，164，153和126。
步骤3  顺-3，5-二甲基哌嗪基2，6-二氯-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)
将6-氯-2-羟基-3-甲基喹啉-4-羧酸(V，步骤2，1.44g)，亚硫酰氯(9.0ml)和DMF(1滴)的混合物加热回流2小时，所得混合物允许冷却至20-25℃并浓缩。加入甲苯(25ml)并浓缩。在0℃将顺-2，6-二甲基哌嗪(831mg)加到粗酰氯，二氯甲烷(30ml)和二异丙基乙胺(1.46ml)的混合物中。混合物在0℃搅拌1小时，在20-25℃搅拌16小时。剩余物在二氯甲烷和碳酸氢钠之间分配，用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，用快速色谱(硅胶；乙酸乙酯/甲醇(6/1))纯化，得到顺-3，5-二甲基哌嗪基-2，6-二氯-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X)。mp 177-180℃。IR(矿物油)1635，1317，1268和1002cm-1；NMR(CDCl3)7.97，7.6-7.75，7.53，4.83，2.4-3.1，2.51，2.43，1.4-1.7，1.22，1.21，0.94和0.88δ；MS(EI，m/e)352，351，307，238，127和113。
步骤4  7-氯-4-甲基-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
在0℃将叔丁醇钾(1.0M于THF，3.9ml)加到顺-3，5-二甲基哌嗪基-2，6-二氯-3-甲基喹啉-4-甲酰胺(X，911mg)，异氰基乙酸叔丁酯(IX，0.58ml)和THF(14ml)的混合物中，在0℃搅拌1小时，并允许用几小时缓慢升温至20-25℃。在20-25℃搅拌16小时后将混合物冷却至0℃，然后加入另一部分异氰化物(IX，0.58ml)和叔丁醇钾(3.9ml)。将混合物缓慢升温至20-25℃并再搅拌3天。剩余物在水和二氯甲烷之间分配。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，浓缩，并通过快速色谱法纯化(硅胶；二氯甲烷/甲醇(20/1))得到产物。从热乙酸乙酯/甲醇/己烷重结晶，得到标题化合物。mp 264-267℃。IR(矿物油)1716，1626，1479，1462，1160和1142cm-1；NMR(CDCl3)8.63，7.98，7.55-7.65，7.42，4.85，3.2-3.35，2.8-3.1，2.45-2.8，2.73，2.63，1.67，1.22，1.21，0.95和0.90δ；MS(EI，m/e)456，385，341，269，243，127，113和70。实施例27  吡咯烷基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺(I)
按照实施例12的一般方法并且可以进行细微变化，但用步骤1的5-氯靛红(III)和用吡咯烷代替步骤2的吗啉，得到标题化合物。NMR(CDCl3)8.72，8.12，8.01，7.84，7.63，3.79，3.39，2.30，2.06，1.95，1.40和1.28δ。实施例28  7-氯-5-[((3R)，5，5-三甲基哌嗪基]羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
步骤1  [4-(叔丁氧羰基)-(3R)，5，5-三甲基哌嗪基]-2，6-二氯喹啉-4-甲酰胺(X)
将(2R)，6，6-三甲基哌嗪二盐酸盐(XXXI，258mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物在0℃搅拌，并加入二异丙基乙胺(0.74ml)。将混合物在0℃搅拌15分钟，在20-25℃搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃并加入酰氯(VB，按实施例15-步骤3方法制备，318mg)。允许将混合物缓慢升温并在20-25℃搅拌12-24小时。用碱处理(Basicworkup)(乙酸乙酯，碳酸氢钠和硫酸镁)，用快速色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯10/90)，得到标题化合物为固体(X)。mp 86-87℃。IR(矿物油)1636，1629，1555，1432，1295和885cm-1；MS(EI，m/e)351，293，196，161，141，127和84。
步骤2  7-氯-5-[((3R)，5，5-三甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
将酰胺(X，369mg)，异氰基乙酸叔丁酯(IX，0.18ml)和THF(4ml)的混合物冷却至0℃。加入叔丁醇钾(1.0M于THF，1.3ml)，混合物缓慢升温并在20-25℃搅拌4小时。用碱处理(乙酸乙酯，碳酸氢钠和硫酸镁)，用快速色谱法纯化(甲醇/乙酸乙酯10/90)并从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(I)为固体。mp 225-226℃。[α]25 D-3°(氯仿)；IR(矿物油)1719，1627，1616，1388，1154和1132cm-1；MS(EI，m/e)456，399，383，355，273，229，174，141，127和84。实施例29  7-氯-5-[((3S)，5，5-三甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯(I)
按照实施例28的一般方法并且可以进行细微变化，但用(2S)，6，6-三甲基哌嗪(XXXI)二盐酸盐和6-氯-2-羟基喹啉-4-羧酸(V，实施例15-步骤2)，得到标题化合物。mp 225-226℃。[α]25 D+3°(氯仿)。                                    流程A
Figure C9419422200731
                                 流程B续
Figure C9419422200741
注：Et为乙基                                    流程B续                                      流程C
Figure C9419422200761
                                流程D
Figure C9419422200771
                                  流程E
Figure C9419422200781
                                    流程E续                                  流程F                                   流程G
Figure C9419422200811
                                流程G续
Figure C9419422200821
                                      流程H                                  流程I
Figure C9419422200841
注：Me为甲基；Trityl为三苯甲游基

Claims (12)

1.式(I)的咪唑并[1，5-a]喹啉及其药物上可接受的盐，
Figure C9419422200021
其中(I)R3为(A)-CO-O-R3-1，其中R3-1为(1)C1-C6烷基，(2)C3-C7环烷基，(3)-(C1-C6烷基)-C3-C7环烷基，(B)芳基，其中芳基为(1)5-取代的1，2，4-噁二唑-3-基
Figure C9419422200022
其中R3-6为：(a)-C1-C6烷基，(b)-C3-C7环烷基，(c)-(C1-C4)烷基-C3-C7环烷基，           (2)3-取代的1，2，4-噁二唑-5-基其中R3-6如上定义，(3)苯基其中W为1或2，R3-6为-H，-F，-Cl(II)R4为(A)-H，(B)C1-C4烷基，
(III)R5为-NR5-6R5-7，其中R5-6和R5-7相同或不同，并且选自
    (A)-H，
    (B)C1-C6烷基，
    (C)C3-C7环烷基，
    (D)-(C1-C6烷基)-C3-C7环烷基
以及其中R5-6和R5-7与连接的氮原子一起形成选自下列的杂环部分(1)
其中m为1-4，p为0-4，R5-8选自以下基团
    (a)-H，
    (b)C1-C6烷基，
    (c)C3-C7环烷基，
    (d)-(C1-C6烷基)-C3-C7环烷基，             (2)
Figure C9419422200051
其中m和R5-8如上定义，(3)
Figure C9419422200052
其中q为1或2，p和R5-8如上定义，R5-9为
    (a)-H，
    (b)C1-C6烷基，
    (c)C3-C7环烷基，
    (d)-(C1-C6烷基)-C3-C7环烷基，(4)其中m，q，R5-8和R5- 9如上定义，(5)
Figure C9419422200061
其中R5-8和R5-9如上定义，(IV)R6为-H，(V)R7为
(A)-H，
(B)-F，
(C)-Cl，
(D)-Br，
(E)-I，
(F)C1-C4烷基，
(G)-(CH2)g-CF3，其中g为0-4。
2、权利要求1的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R3是
   (1)5-取代的-1，2，4-噁二唑-3-基
   其中R3-6如权利要求1的定义；
   (2)-CO-OR3-1，其中R3-1如权利要求1的定义。
3、权利要求2的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R3-6是C3环烷基。
4、权利要求2的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R3-1是C1-C6烷基，R3-6是C3-C7环烷基。
5、权利要求1的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R4是-H和C1烷基。
6、权利要求5的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R4是-H。
7、权利要求1的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R5是-NR5-6R5-7，R5-6，R5-7如权利要求1的定义。
8、权利要求7的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R5-6和R5-7被环化形成下列基团的杂环部分：
    (a)
Figure C9419422200072
           (b)(c)
Figure C9419422200082
p为0-4，q为1或2，R5-8和R5-9如权利要求1定义。
9、权利要求8的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中q为1，R5-8是-H或C1烷基和R5-9是-H或C1烷基。
10、权利要求1的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R7是-H，-F，-Cl，-CF3和C1-C4烷基。
11、权利要求10的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，其中R7是-H和-Cl。
14、权利要求1的咪唑并[1，5-a]喹啉(I)，选自下列化合物：
吡咯烷基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，
二甲氨基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，
5-[(吡咯烷基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
吡咯烷基3-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，
吡咯烷基3-[5-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，
吡咯烷基3-苯基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，
吗啉基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，
4-甲基-5-[(吡咯烷基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
吡咯烷基4-甲基-3-[5-(1-甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基]咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，
二甲氨基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，
吡咯烷基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-4-甲基咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，
5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-氟-5-[(3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-氯-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-氯-5-[(3，3，5，5-四甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-氯-5-[(哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-氯-5-[(4-环丙基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-氯-5-[((3R)-甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-氯-5-[((3S)-甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-氯-5-[(反-(3S)，(5S)-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-氯-5-[(反-(3R)，(5R)-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-甲基-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
4-甲基-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-氟-4-甲基-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并(1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-氯-4-甲基-5-[(顺-3，5-二甲基哌嗪基)羰基]咪唑并(1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
吡咯烷基3-(5-环丙基-1，2，4-噁二唑-3-基)-7-氯咪唑并[1，5-a]喹啉-5-甲酰胺，
7-氯-5-[((3R)，5，5-三甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯，
7-氯-5-[((3S)，5，5-三甲基哌嗪基)羰基]咪唑并[1，5-a]喹啉-3-羧酸叔丁酯。
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