CN115403581A - 作为irak4抑制剂的新型杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中环A、R1、R2、R3和R4如本文所述，其可用作IRAK4抑制剂，还提供了包含其的药物组合物及其在治疗IRAK4相关疾病或病状中的用途。

Description

作为IRAK4抑制剂的新型杂环化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2022年7月18日提交的国际申请号为PCT/CN2022/106269，发明名称为“NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS IRAK4 INHIBITORS”的国际申请的优先权，在此通过引用将其全文并入本文。
技术领域
本发明涉及可用作IRAK4抑制剂的新型杂环化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体。本发明还涉及包含一种或更多种此类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体作为活性成分的药物组合物，以及此类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体在治疗IRAK4相关疾病或病状中的用途。
背景技术
Toll/IL-1受体家族成员是炎症和宿主抵抗的重要调节剂。Toll样受体(TLR)家族识别源自感染性生物体(包括细菌、真菌、寄生虫和病毒)的分子模式(综述于Kawai,T.等人，Nature Immunol.,11:373-384(2010))。与受体结合的配体诱导衔接分子二聚化和募集至受体中称为Toll/IL-1受体(TIR)结构域的保守细胞质基序。除TLR3外，所有TLR均募集衔接分子MyD88。IL-1受体家族还包含细胞质TIR基序并在配体结合时募集MyD88(综述于Sims,J.E.等人，Nature Rev.Immunol.,10:89-102(2010))。
IL-1受体相关激酶(IRAK)家族的成员通过与MyD88相互作用被招募至受体。该家族包括四个成员：IRAK1、IRAK2、IRAK3(也称为IRAK-M)和IRAK4。几项证据表明IRAK4在通过MyD88依赖性TLR和IL-1R家族成员启动信号传导中起着关键和非冗余作用(参见，例如，KimT.W.等人，J.Exp.Med.,204(5):1025–1036(2007))。结构数据证实IRAK4与MyD88直接相互作用并随后将IRAK1或IRAK2募集至受体复合物中以促进下游信号传导(参见，例如，Lin,S.等人，Nature,465:885-890(2010))。IRAK4直接磷酸化IRAK1以促进向E3泛素连接酶TRAF6的下游信号传导，导致丝氨酸/苏氨酸激酶TAK1的激活，随后激活NFκB通路和MAPK级联(参见，例如，Flannery,S.等人，Biochem.Pharmacol.,80:1981-1991(2010))。识别缺乏IRAK4表达的人患者子集(参见，例如，Picard,C.等人，Science,299:2076-2079(2003))。来自这些患者的细胞对除TLR3之外的所有TLR激动剂以及对IL-1家族成员(包括IL-1β和IL-18)均没有反应(参见，例如，Ku,C.et al.,J.Exp.Med.,204:2407-2422(2007))。小鼠中IRAK4缺失导致严重阻断IL-1、IL-18和除TLR3之外的所有TLR依赖性反应(参见，例如，Suzuki,N.等人，Nature,416:750-754(2002))。相反，IRAK1(参见，例如，Thomas,J.A.等人，J.Immunol.,163:978-984(1999)；Swantek,J.L.等人，J.Immunol.,164:4301-4306(2000))或IRAK2(参见，例如，Wan,Y.等人，J.Biol.Chem.,284:10367-10375(2009))缺失导致信号传导部分丢失。此外，IRAK4是IRAK家族中其激酶活性已被证明是信号传导启动所必需的唯一成员。用激酶失活突变体(KDKI)替换小鼠基因组中的野生型IRAK4损害通过所有MyD88依赖性受体(包括IL-1、IL-18和除TLR3之外的所有TLR)的信号传导(参见，例如，Koziczak-Holbro,M.等人，J.Biol.Chem.,282:13552-13560(2007)；Kawagoe,T.等人，J.Exp.Med.,204:1013-1024(2007)；和Fraczek,J.等人，J.Biol.Chem.,283:31697-31705(2008))。
在多发性硬化(参见，例如，Staschke,K.A.等人，J.Immunol.,183:568-577(2009))、类风湿性关节炎(RA)(参见，例如，Koziczak-Holbro,M.等人，Arthritis Rheum.,60:1661-1671(2009))、动脉粥样硬化(参见，例如，Kim,T.W.等人，J.Immunol.,186:2871-2880(2011)；和Rekhter,M.等人，Biochem.Biophys.Res.Comm.,367:642-648(2008))和心肌梗塞(参见，例如，Maekawa,Y.等人，Circulation,120:1401-1414(2009))的小鼠模型中，与野生型动物相比，IRAK4 KDKI小鼠显示出疾病严重程度大大降低。如前所述，IRAK4抑制剂将阻断所有MyD88依赖性信号传导。MyD88依赖性TLR已被证明有助于多发性硬化、类风湿性关节炎、心血管疾病、代谢综合征、败血症、系统性红斑狼疮、炎症性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、自身免疫性葡萄膜炎、哮喘、过敏、I型糖尿病和同种异体移植排斥的发病机理(参见，例如，Keogh,B.等人，Trends Pharmacol.Sci.,32:435-442(2011)；Mann,D.L.,Circ.Res.,108:1133-1145(2011)；Horton,C.G.等人，Mediators Inflamm.,ArticleID 498980(2010),doi:10.1155/2010/498980；Goldstein,D.R.等人，J.Heart LungTransplant.,24:1721-1729(2005)；和Cario,E.,Inflamm.Bowel Dis.,16:1583-1597(2010))。已识别对IRAK4抑制敏感的弥漫性大B细胞淋巴瘤中的致癌活性MyD88突变(参见，例如，Ngo,V.N.等人，Nature,470:115-121(2011))。全基因组测序还识别了与慢性淋巴细胞白血病相关的MyD88突变，表明IRAK4抑制剂还可用于治疗白血病(参见，例如，Puente,X.S.等人，Nature,475:101-105(2011))。
除了阻断TLR信号传导外，IRAK4抑制剂还将阻断IL-1家族成员的信号传导。中和IL-1已被证明对多种疾病(包括痛风；痛风性关节炎；2型糖尿病；自身炎症性疾病，包括冷吡啶相关周期性综合征(CAPS)、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、家族性地中海热(FMF)、成人斯蒂尔病；全身发病的幼年特发性关节炎；中风；移植物抗宿主病(GVHD)；郁积型多发性骨髓瘤；复发性心包炎；骨关节炎；肺气肿)有效(参见，例如，Dinarello,C.A.,Eur.J.Immunol.,41:1203-1217(2011)；和Couillin,I.等人，J.Immunol.,183:8195-8202(2009))。在阿尔茨海默病的小鼠模型中，阻断IL-1受体改善认知缺陷、减弱tau病理学并减少淀粉样蛋白-β的寡聚形式(参见，例如，Kitazawa,M.等人，J.Immunol.,187:6539-6549(2011))。IL-1还被证明是适应性免疫的关键环节，驱动TH17效应T细胞亚群的分化(参见，例如，Chung,Y.等人，Immunity,30:576-587(2009))。因此，预期IRAK4抑制剂在TH17相关疾病(包括多发性硬化、银屑病、炎症性肠病、自身免疫性葡萄膜炎和类风湿性关节炎)中具有疗效(参见，例如，Wilke,C.M.等人，Trends Immunol.,32:603-661(2011))。此外，已经表明IRAK抑制是治疗类风湿性关节炎(RA)关节炎症和骨侵蚀的有前景的策略(参见，例如，Umar,S.等人，Cellular&Molecular Immunology,18(9):2199-2210(2020))。
鉴于可以通过涉及调节蛋白激酶的治疗而获益的病状，显然能够调节蛋白激酶的新化合物(例如IRAK-4)和使用这些化合物的方法可以为各种患者提供显著的治疗获益。
发明内容
本文公开了作为IRAK4抑制剂的新型杂环化合物。因此，本发明的化合物特别适用于治疗IRAK4相关疾病和病状。
在一方面，本发明涉及一种式(I)的化合物
Figure BDA0003874802360000031
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中环A、R1、R2、R3和R4如本文所述。
在另一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包含如本文提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，以及药学上可接受的载体或辅料。
在还一方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的IRAK4相关疾病或病状的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体。
在还一方面，本发明涉及如本文提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体用于治疗IRAK4相关疾病或病状。
在还一方面，本发明涉及如本文提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体在制备用于治疗IRAK4相关疾病或病状的药物中的用途。
在还一方面，本发明涉及一种用于治疗IRAK4相关疾病或病状的试剂盒，该试剂盒包含：如本文提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，或包含如本文提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体和药学上可接受的载体或辅料的药物组合物、容器和任选的指示治疗的包装插页或标签。
具体实施方式
现在将详述某些实施方案，其实例在随附的具体实施方式中说明。虽然将描述列举的实施方案，但应理解它们并非旨在将本发明限制于这些实施方案。相反，本发明旨在涵盖所有可选方案、修改和等同方案，它们可以包括在由权利要求限定的本发明的范围内。本领域技术人员将认识到许多与本文所述的方法和材料相似或等同的方法和材料，它们可用于本发明的实践。本发明决不限于所描述的方法和材料。如果一个或更多个并入的文献和类似材料与本公开不同或相矛盾，包括但不限于定义的术语、术语用法、描述的技术等，以本公开为准。
可以理解，本发明的某些特征，为了清楚，在单独实施方案的背景下进行描述，也可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁，在单个实施方案的背景下描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。
本文提供以下内容。
项1.一种式(I)的化合物
Figure BDA0003874802360000041
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
环A是下式的环：
Figure BDA0003874802360000042
R1是C3-10环烷基、3元至10元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或更多个取代基取代，并且其中所述杂环基和所述杂芳基含有选自由N、O和S组成的组的一个或两个杂原子环成员；
R2是H、C1-10烷基或C3-10环烷基；
R3是H、C1-10烷基或C3-10环烷基；
R4是H、C1-10烷基或C3-10环烷基
R5是H、C1-10烷基或C3-10环烷基；
两个R6连同它们所附接的原子组合形成下式的杂环：
Figure BDA0003874802360000043
R7是下式的杂环基：
Figure BDA0003874802360000044
RM是H、C1-10烷基、-C(O)-C1-10烷基、-C(O)NH-C1-10烷基、-S(O)2-C1-10烷基或-S(O)2NH-C1-10烷基，其中所述烷基任选地进一步被-C(O)NH2取代；
RN是C1-10烷基；以及
q为0、1、2、3或4。
项2.根据项1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
R1是
Figure BDA0003874802360000051
RL是C1-10烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基或-NRLARLB，所述杂环基含有选自由N、O和S组成的组的一个或两个杂原子环成员；
RLA和RLB各自独立地是H、C1-10烷基或C3-10环烷基，或RLA和RLB连同它们所附接的原子组合形成3元至10元杂环基，所述杂环基任选地含有选自由N、O和S组成的组的一个另外的杂原子环成员，其中所述烷基任选地被选自由卤素、C3-10环烷基、OH和NH2组成的组的一个或更多个取代基取代，并且其中所述环烷基和所述杂环基任选地被选自由卤素、C1-10烷基、OH和NH2组成的组的一个或更多个取代基取代；以及
p为0、1、2、3或4，特别为0、1或2。
项3.根据前述项中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
R1是
Figure BDA0003874802360000052
项4.根据前述项中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
R2是H或C1-10烷基。
项5.根据前述项中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
R3是H或C1-10烷基。
项6.根据前述项中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
R4是H或C1-10烷基。
项7.根据前述项中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
R5是H或C1-10烷基，特别是CH3。
项8.根据前述项中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
RM是H、CH3、CH2CH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-S(O)2NHCH3或-S(O)2NHCH2CH3。
项9.根据项1的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中式(I)的化合物具有下式表示的结构：
Figure BDA0003874802360000061
项10.一种药物组合物，该药物组合物包含根据项1至9中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，以及药学上可接受的载体或辅料。
项11.一种治疗有需要的受试者的IRAK4相关疾病或病状例如免疫炎症性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据项1至9中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体。
项12.根据项11的方法，其中所述免疫炎症性疾病选自由以下组成的组：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病、冷吡啶相关周期性综合征、TNF受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发病的幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
项13.根据项1至9中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体用于治疗IRAK4相关疾病或病状，例如免疫炎症性疾病。
项14.根据项13的用于治疗的化合物，其中所述免疫炎症性疾病选自由以下组成的组：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病、冷吡啶相关周期性综合征、TNF受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发病的幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
项15.根据项1至9中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体在制备用于治疗IRAK4相关疾病或病状例如免疫炎症性疾病的药物中的用途。
项16.根据项15的用途，其中所述免疫炎症性疾病选自由以下组成的组：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病、冷吡啶相关周期性综合征、TNF受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发病的幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
项17.一种用于治疗IRAK4相关疾病或病状例如免疫炎症性疾病的试剂盒，所述试剂盒包含
根据项1至9中任一项的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，或根据项10的药物组合物；
容器；和
任选的指示治疗的包装插页或标签。
项18.根据项17的试剂盒，其中所述免疫炎症性疾病选自由以下组成的组：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病、冷吡啶相关周期性综合征、TNF受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发病的幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
定义
本文使用但未定义的术语具有其通常含义，并且此类术语的含义在其每次出现时均是独立的。然而，除非另有说明，否则以下定义适用于整个说明书和权利要求。
如本文所用，除非另有明确说明，否则单数形式“a”、“an”和“the”包括复数指代对象。
如本文所用，术语“包含”和“包括”旨在指定存在所述特征、整体、组件或步骤，但它们不排除存在或添加一个或更多个其他特征、整体、组件、步骤或它们的组。
除非另有明确说明，否则包含本文引用的所有范围。
当列出一系列值时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。
下文更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。出于本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版，化学和物理手册，第75版，内封面进行鉴定，并且特定官能团通常如其中所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于OrganicChemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,NewYork,1989；Carruthers,Some Modem Methods of Organic Synthesis，第3版，CambridgeUniversity Press,Cambridge,1987。当任何变量在任何成分中或在式(I)中或在描绘和描述本发明的化合物的任何其他式中出现多于一次时，它在每次出现时的定义均独立于它在每隔一次出现时的定义。此外，仅当此类组合产生稳定的化合物时，才允许使用取代基和/或变量的组合。
如本文所用，术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基。术语“Ci-j烷基”是指具有i至j个碳原子的烷基。除非另有说明，否则烷基可以含有1至10个碳原子。在某些实施方案中，烷基含有1至6个碳原子，例如1至5个碳原子、1至4个碳原子、1至3个碳原子或1至2个碳原子。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基、新戊基等。
如本文所用，术语“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基具有如本文所定义的含义。
如本文所用，术语“环烷基”是指非芳族、饱和单环和多环环系统，其中所有成环原子均是碳。除非另有说明，否则环烷基基团可以含有3至10个成环碳原子(即C3-10环烷基)。在某些实施方案中，环烷基基团可以包含3至9个、3至8个、3至7个、3至6个、3至5个、3至4个、4至10个、4至9个、4至8个、4至7个、4至6个、4至5个、5至10个、5至9个、5至8个、5至7个、5至6个成环碳原子等。特别地，环烷基可以是单环或双环的。可选地，双环环烷基基团可以包括稠合、螺环和桥接环烷基结构。
在另一方面，还包括其中1、2或3个杂原子替换成环碳原子的环烷基环。此类基团被称为“杂环基”或“杂环”，其是指如上定义但带有选自N、O和S的至少一个杂原子作为成环原子的环烷基基团。除非另有说明，否则杂环基基团可以含有3至10个成环原子(即3至10元杂环基)。在某些实施方案中，杂环基基团可以含有3至9个、3至8个、3至7个、3至6个、4至10个、4至9个、4至8个、4至7个、4至6个、4至5个、5至10个、5至9个、5至8个、5至7个、5至6个成环原子等。特别地，杂环基基团可以是单环或双环的。可选地，双环杂环基基团可以包括稠合、螺环和桥接杂环基结构。杂环基基团的非限制性实例包括环氧乙烷基、吡咯烷基、哌啶基(例如哌啶-4-基)、四氢吡喃基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基。杂环基基团还可以通过使用碳数来描述。例如，C3-6杂环基是指含有三至六个成环碳原子的杂环基基团，还可以含有至少一个杂原子，例如1、2或3个杂原子作为成环原子。在某些实施方案中，杂环基基团或杂环含有1或2个杂原子作为成环原子。在某些实施方案中，杂环基基团可以是单环或双环的，例如稠合双环和螺双环。在本发明的背景下，术语“杂环基”和“杂环”可以互换使用。
如本文所用，术语“芳基”是指具有至少一个芳环的单环或双环碳环系统。除非另有说明，否则芳基基团可以是6至10元。在某些实施方案中，芳基基团可以含有6个成环碳原子。碳环芳基基团内的所有原子均是碳原子。芳基基团的非限制性实例包括苯基、萘基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基、茚基等。在本发明的背景下，术语“芳基”和“芳环”可以互换使用。
如本文所用，术语“杂芳基”是指单环系统，或稠合或桥接的双环系统，其中环系含有一个、两个、三个或四个独立地选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子；并且至少一个环是芳环。除非另有说明，否则杂芳基基团可以是5至10元。在某些实施方案中，杂芳基基团可以是5元或6元的。在某些实施方案中，杂芳基基团可以含有一个、两个或三个杂原子。在某些实施方案中，杂芳基基团可以含有一个或两个杂原子。杂芳基基团的非限制性实例包括苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、异吲唑基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、嘌呤基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、喹啉基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、四唑基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。杂芳基基团包括至少一个具有至少一个如上所述的杂原子的环和至少一个芳环。例如，具有至少一个杂原子的环可以稠合至一个、两个或三个碳环，例如芳基环、环己烷环、环己烯环、环戊烷环、环戊烯环或另一个单环杂环。稠合杂芳基基团的非限制性实例包括1,2,3,5,8,8a-六氢中氮茚、2,3-二氢苯并呋喃、2,3-二氢吲哚、2,3-二氢苯并噻吩等。在本发明的背景下，术语“杂芳基”和“杂芳环”可以互换使用。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟化物、氯化物、溴化物和碘化物。在某些实施方案中，卤代的非限制性实例包括氟化物、氯化物和溴化物，更特别地是氟化物和氯化物。
如本文所用，术语“杂原子”是指氮(N)、氧(O)和硫(S)，并且旨在包括氮和硫的任何氧化形式，以及碱性氮的任何季铵化形式，除非另有说明。
如本文所用，术语“取代的”在指化学基团时是指该化学基团具有一个或更多个氢原子，该氢原子被取代基除去和替换。如本文所用，术语“取代基”具有本领域已知的普通含义并且是指共价附接至母基团或如果合适，稠合至母基团的化学部分。可以理解，给定原子的取代受化合价的限制。还应理解取代基可以被进一步取代。
当在式(I)或其任何实施方案中指出部分被“任选地”取代时，这表示式(I)或其实施方案涵盖在该部分上被所指出的取代基取代的化合物和在该部分上不含有所指出的取代基(即，其中该部分未被取代)的化合物。
如本文所用，星号*代表与核心结构的附接点。
参考通式和具体化合物描述本文提供的化合物。此外，本发明的化合物可以以多种不同的形式或衍生物存在，所有均在本发明的范围内。这些包括例如药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体、外消旋混合物、位置异构体、前药、溶剂化形式、不同晶型或多晶型物以及活性代谢物等。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和动物的组织接触，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的获益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用，除非另有说明，否则术语“药学上可接受的盐”包括保持特定化合物的游离酸/碱形式的生物学有效性并且在生物学或其他方面不是非期望的盐。式(I)的化合物的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的本发明的化合物合成。通常，碱性化合物的盐通过离子交换色谱或通过使游离碱与化学计量的量或与过量期望的成盐无机或有机酸在合适的溶剂或各种溶剂组合中反应来制备。类似地，酸性化合物的盐是通过与适当的无机或有机碱反应形成的。
此类药学上可接受的盐包括本发明的化合物的常规无毒盐，其通过碱性的本发明的化合物与无机或有机酸反应形成。例如，常规无毒盐包括衍生自无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些，以及由有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸(TFA)等)制备的盐。
当本发明的化合物为酸性时，合适的药学上可接受的盐是指由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰盐、锰、钾、钠、锌等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性基团和碱性基团，则除上述盐形式外，本发明还包括内盐或两性离子。
Berg等人，“Pharmaceutical Salts”,J.Pharm.Sci,66:1-19(1977)更全面地描述了本文所述的药学上可接受的盐和其他典型的药学上可接受的盐的制备。
式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。如本文所用，术语“溶剂化物”是指包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或更多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。例如，当溶剂是水时使用术语“水合物”。
式(I)的化合物可以具有一个或更多个手性(不对称)中心。本发明涵盖式(I)的化合物的所有立体异构形式。存在于式(I)的化合物中的不对称中心可以彼此独立地具有(R)或(S)构型。当至手性碳的键在本发明的结构式中被描述为直线时，或当化合物名称在没有手性碳的(R)或(S)手性名称的情况下被描述时，应当理解，每种此类手性碳的(R)和(S)构型以及因此每种对映异构体或非对映异构体及其混合物均包含在该式或名称中。特定立体异构体或其混合物的产生可以在获得此类立体异构体或混合物的实例中进行鉴定，但这绝不限制所有立体异构体及其混合物被包括在本发明的范围内。
本发明包括所有可能的对映异构体和非对映异构体以及两种或更多种立体异构体的混合物，例如所有比例的对映异构体和/或非对映异构体的混合物。因此，对映异构体是本发明主题的对映异构体纯形式(作为左旋和右旋对映体)、外消旋体形式和两种对映异构体以所有比例的混合物形式。在顺式/反式异构体的情况下，本发明包括顺式形式和反式形式以及这些形式的所有比例的混合物。如有需要，可以通过常规方法(例如通过色谱或结晶、通过使用立体化学均一的合成起始材料或通过立体选择性合成)分离混合物来制备单个立体异构体。任选地，可以在立体异构体分离之前进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式(I)的化合物合成期间的中间步骤中进行，或者可以在最终外消旋产物上进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学来确定，如有需要，用含有已知构型的立体中心的试剂衍生这些结晶产物或结晶中间体。可选地，绝对立体化学可以通过振动圆二色性(VCD)光谱分析来确定。
除非另有说明，否则本文描述的结构还意在包括仅在存在一种或更多种同位素富集原子时不同的化合物，换言之，其中一个或更多个原子被具有相同原子序数的原子替换，但原子质量或质量序数不同于自然界中占优势的原子质量或质量序数的化合物。此类化合物被称为“同位素变体”。本发明旨在包括式(I)的化合物的所有药学上可接受的同位素变体。适合包括在本发明的化合物中的同位素的实例包括但不限于氢的同位素，例如2H和3H；碳，例如11C、13C和14C；氯，例如36Cl；氟，例如18F；碘，例如123I和125I；氮，例如13N和15N；氧，例如15O、17O和18O；磷，例如32P；和硫，例如35S。式(I)的化合物的某些同位素变体，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。特别地，具有仅在用较重同位素替换(例如用氘(2H或D)替换氢)中不同的所描绘结构的化合物可以提供某些治疗优势，例如，由于更高的代谢稳定性、增加的体内半衰期或减少的剂量要求，因此可以在一些特定情况下使用。式(I)的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例中描述的那些类似的方法以及使用适当的同位素标记试剂代替先前采用的非标记试剂合成进行制备。
根据本发明的药学上可接受的溶剂化物可以包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
实施本发明的一种方式是以前药的形式施用式(I)的化合物。因此，式(I)的化合物的某些衍生物可能本身具有很少或没有药理活性，当施用于体内或身体上时，例如通过水解切割，特别是由酯酶或肽酶促进的水解切割，其被转化成具有期望活性的式(I)的化合物。此类衍生物被称为“前药”。有关前药使用的更多信息可见于，例如，T.Higuchi和W.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,Vol.14,ACS Symposium Series，和E.B.Roche(Ed.),“Bioreversible Carriers in Drug Design”,Pergamon Press,1987,American Pharmaceutical Association。还可以参考Nature Reviews Drug Discovery,7:355(2008)；和Current Opinion in Drug Discovery and Development,10:550(2007)。
根据本发明的前药可以例如通过用本领域技术人员已知的某些部分替换式(I)的化合物中存在的适当官能团来制备，例如，H.Bundgaard,“Design of Prodrugs”,Elsevier,1985，以及Y.M.Choi-Sledeski和C.G.Wermuth,“Designing Prodrugs andBioprecursors”,Practice of Medicinal Chemistry,第4版,Chapter 28,657-696,Elsevier,2015中所述的“前部分”。因此，根据本发明的前药可以包括但不限于(a)式(I)的化合物中羧酸的酯或酰胺衍生物，如果有；(b)式(I)的化合物中氨基的酰胺、亚胺、氨基甲酸酯或胺衍生物；(c)式(I)的化合物中羰基的肟或亚胺衍生物，如果有；或(d)可以在式(I)的化合物中代谢氧化成羧酸的甲基、伯醇或醛基，如果有。
提及式(I)的化合物包括化合物本身及其前药。本发明包括此类式(I)的化合物以及此类化合物的药学上可接受的盐和所述化合物和盐的药学上可接受的溶剂化物。
使用和施用
式(I)的化合物-或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，包括其所有比例的混合物-可用作药物。发现它们表现出抑制IRAK4的药理活性。出于施用和给药目的，式(I)的化合物本身或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体将被简称为本发明的化合物。
鉴于它们作为IRAK-4抑制剂的活性，本发明的化合物可用于治疗TLR/IL-1家族受体相关疾病，但不限于，炎症性疾病，例如克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫性疾病，例如格雷夫斯氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病；自身炎症性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂尔病、全身发病的幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨疾病，例如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关的骨疾病；增殖性疾病，例如急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病；血管生成障碍，例如血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新血管形成和婴儿血管瘤；感染性疾病，例如败血症、感染性休克和志贺氏菌病；神经退行性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、外伤引起的脑缺血或神经退行性疾病，肿瘤和病毒性疾病，例如转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤，以及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
更具体地，可用本发明的化合物治疗的特定病状或疾病包括但不限于胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯氏病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、银屑病、移植物抗宿主病、内毒素引起的炎症反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、银屑病关节炎、莱特尔氏综合征、痛风、外伤性关节炎、风疹关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞疾病；以大量中性粒细胞浸润为特征的疾病；类风湿性脊柱炎、痛风性关节炎和其他关节炎疾病、脑型疟疾、慢性肺部炎症性疾病、矽肺、肺结节病、骨吸收疾病、同种异体移植排斥、感染引起的发热和肌痛、继发于感染的恶病质、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、发热、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性髓细胞白血病、慢性髓细胞白血病、转移性黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、感染性休克和志贺氏菌病；外伤引起的阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或神经退行性疾病；血管生成疾病，包括实体瘤、眼部新血管形成和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤以及疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作时的缺血、器官缺氧、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、前列腺素内过氧化物酶合酶2相关的疾病和寻常型天疱疮。优选地，该病状选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎和寻常型天疱疮。可选地，该病状优选地选自缺血再灌注损伤，包括中风引起的脑缺血再灌注损伤和心肌梗塞引起的心脏缺血再灌注损伤。另一种优选的病状是多发性骨髓瘤。
此外，本发明的激酶抑制剂抑制诱导性促炎蛋白(例如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2，也称为环氧合酶2(COX-2))、IL-1、IL-6、IL-18、趋化因子)的表达。因此，其他IRAK-4相关的病状包括水肿、镇痛、发热和疼痛，例如神经肌肉疼痛、头痛、癌症引起的疼痛、牙痛和关节炎疼痛。本发明的化合物还可用于治疗兽医病毒感染，例如慢病毒感染，包括但不限于马感染性贫血病毒；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒和犬免疫缺陷病毒。
鉴于它们作为IRAK-4抑制剂的活性，本发明的化合物可用于治疗MyD88 L265P突变相关的癌症，包括但不限于弥漫性大B细胞淋巴瘤的活化B细胞样亚群(ABC-DLBCL)(参见，例如，Ngo,V.N.等人，Nature,470:115-119(2011))；
Figure BDA0003874802360000131
巨球蛋白血症(WM)(参见，例如，Treon,S.P.等人，N.Engl.J.Med.,367:826-833(2012))；慢性淋巴细胞白血病(CLL)；皮肤弥漫性大B细胞淋巴瘤；和原发性中枢神经系统淋巴瘤(参见，例如，Wang,J.Q.等人，Frontiers Immunol.,5:367-377(2014))。
本发明的化合物可用于治疗TLR2/活化的IRAK1过表达相关的癌症，包括骨髓增生异常综合征(MDS)(参见，例如，Rhyasen,G.W.等人，Cancer Cell,24:90-104(2013))。
如本文所用，术语“IRAK4相关疾病或病状”旨在涵盖以上识别的所有病状，如同长时间重复，以及受IRAK-4激酶活性影响的任何其他病状。优选地，本发明的化合物可用于治疗免疫炎症性疾病。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗选自以下的疾病：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病、冷吡啶相关周期性综合征、TNF受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发病的幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
本发明的化合物通过任何合适的途径以适合这种途径的药物组合物的形式施用，并且以对预期治疗有效的剂量施用。本发明的化合物可以例如口服、直肠、阴道、肠胃外或外用施用。
如本文所用，术语“施用(administration和administer)”是指吸收、摄取、注射、吸入、植入或以其他方式引入本发明的化合物或其药物组合物。术语“治疗(treatment和treat)”是指逆转、减轻、延迟本文所述的“病理状况”(例如，疾病、病症或病状，或其一种或更多种体征或症状)的发作或抑制其进展。在某些实施方案中，可以在疾病或病状的一种或更多种体征或症状已经发展或已经观察到之后施用治疗。在其他实施方案中，可以在没有疾病或病状的体征或症状的情况下进行治疗。例如，可以在症状发作之前对易感个体进行治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感性因素)。在症状消退后也可以继续治疗，例如延迟或预防复发。如本文所用，术语“疾病”、“病症”、“病状”和“病理状况”可互换使用。
本发明的化合物可以以有效治疗本文所述的疾病或病状的量施用，其在本文中称为“治疗有效量”。
本领域技术人员可以通过常规实验确定施用的剂量水平。本发明的化合物和/或包含所述化合物的组合物的剂量方案基于多种因素，包括患者的类型、年龄、体重、性别和医疗状况；病状的严重程度；施用途径；和所用特定化合物的活性。因此，剂量方案可以有很大的不同。约0.001至100mg/kg体重，特别是约0.0025至约50mg/kg体重，更特别是约0.005至10mg/kg体重的日剂量可能是合适的。每日剂量可以每天施用一次或分次施用。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以与一种或更多种另外的治疗剂联合施用。此类另外的治疗剂的非限制性实例包括皮质类固醇、咯利普兰、钙磷蛋白、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其他免疫抑制剂；核移位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬、塞来昔布和罗非昔布；类固醇，例如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，例如阿巴卡韦；抗增殖剂，例如甲氨蝶呤、来氟米特、FK506(他克莫司，
Figure BDA0003874802360000141
)；抗疟疾药物，例如羟氯喹；细胞毒药物，例如硫唑嘌呤和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普、抗TNF抗体或可溶性TNF受体，以及雷帕霉素(西罗莫司或
Figure BDA0003874802360000142
)或其衍生物。当与本发明的化合物联合使用时，另外的治疗剂可以例如以在医师案头参考(PDR)中指出的那些量或由本领域技术人员以其他方式确定的量使用。可以在施用本发明的化合物之前、之后或同时施用另外的治疗剂。
药物组合物
在一些方面，本发明涉及药物组合物，其包含如本文提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的载体或辅料。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体或辅料”是指可用于制备药物组合物的载体或辅料，其通常是安全的、无毒的并且在生物学上或其他方面均不是非期望的，并且包括可接受用于兽医用途以及人药物用途的载体或辅料。如本文所用的药学上可接受的载体或辅料包括一种和多于一种此类载体或辅料。使用的具体载体或辅料将取决于应用本发明的化合物的方式和目的。合适的载体和辅料是本领域技术人员所熟知，并详述于，例如，Ansel,Howard C等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington:The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia:Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of PharmaceuticalExcipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005。还可以包括缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、混悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂中的一种或更多种，以提供药物(即本文提供的化合物或药物组合物)的精致表现或有助于生产药物产品(即药物)。
本发明的组合物可以制剂成多种形式。这些包括，例如，液体、半固体和固体剂型，例如液体溶液(例如，可注射和可输注的溶液)、分散体或混悬剂、片剂、丸剂、粉剂、脂质体、栓剂等。形式取决于预期施用的方式和治疗应用。
本发明的药物组合物可以通过任何熟知的药学技术(例如有效制剂和施用程序)制备。上述关于有效制剂和施用程序的考虑是本领域熟知的，并且在标准教科书中有所描述。例如，在Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack PublishingCo.,Easton,Pennsylvania,1975；Liberman等人，编辑，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Kibbe等人，编辑，Handbook of PharmaceuticalExcipients,第3版,American Pharmaceutical Association,Washington,1999中讨论了药物产品的制剂。
在某些实施方案中，药物组合物包含如本文提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，以及一种或更多种另外的治疗剂，以及至少一种药学上可接受的载体或辅料。
在还一方面，本发明涉及用于治疗IRAK4相关疾病或病状的试剂盒，其包含如本文提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，或如本文提供的包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体的药物组合物，容器和任选的指示治疗的标包装插页或签。在某些实施方案中，该试剂盒可以进一步包含一种或更多种另外的治疗剂，例如抗癌剂。
治疗方法
在还一方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的IRAK4相关疾病或病状的方法，由于本发明的化合物的IRAK4抑制活性，该方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体。
如本文所用，术语“有需要的受试者”是患有IRAK4相关疾病或病状的受试者，或相对于整个人群具有增加的发展IRAK4相关疾病或病状的风险的受试者。在某些实施方案中，受试者是温血动物。在某些实施方案中，温血动物是哺乳动物。在某些实施方案中，温血动物是人。
如本文所述的治疗IRAK4相关疾病或病状的方法可以用作单一疗法。如本文所用，术语“单一疗法”是指向有需要的受试者施用单一活性或治疗性化合物。在某些实施方案中，单一疗法将涉及向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物中的一种或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体。
取决于待治疗的特定疾病或病状，本文描述的治疗IRAK4相关疾病或病状的方法除了施用本发明的化合物外，还包括一种或更多种另外的治疗剂的联合治疗。如本文所用，术语“联合疗法”是指联合施用多种活性治疗剂。在某些实施方案中，本发明的化合物可以与一种或更多种另外的治疗剂的治疗同时、单独或序贯施用。例如，另外的治疗剂可以与本发明的化合物单独施用，作为多剂量方案的一部分。可选地，另外的治疗剂可以是单一剂型的一部分，与本发明的化合物在单一组合物中混合。
在还一方面，本发明涉及如本文提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体用于治疗IRAK4相关疾病或病状。
在还一方面，本发明涉及如本文提供的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体在制备用于治疗IRAK4相关疾病或病状的药物中的用途。
合成
本发明的化合物可以使用合成有机化学领域技术人员的公知常识，通过下文描述的一般和特定方法制备。这种公知常识可见于标准参考书，例如，Barton和Ollis(编辑)，综合有机化学，Elsevier；Richard Larock，综合有机转化：官能团制备指南，John Wiley andSons；和有机合成方法纲要，I-XII卷，Wiley-Interscience。
下文描述的方案旨在提供用于制备本发明的化合物的方法的一般描述。本发明的一些化合物可以含有单个或多个具有立体化学名称(R)或(S)的手性中心。对本领域技术人员显而易见的是，无论材料是对映体富集的还是外消旋的，所有合成转化均可以以类似的方式进行。此外，期望的光学活性材料的解析可以使用公知的方法，例如本文和化学文献中描述的那些方法，在程序中的任何期望点进行。
实施例
为了更详细地描述本发明，提出以下实施例。本文描述的实施例用于说明本文提供的化合物、方法和组合物，并且不应以任何方式解释为限制它们的范围。
在合成过程中，可能需要和/或期望保护任何相关分子上的敏感或反应性基团。这可以通过常规保护基团来实现，例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts，有机合成中的保护基团，第4版，John Wiley and Sons中所述的那些。使用本领域熟知的方法在方便的后续阶段任选地去除保护基团。
本发明的化合物可以根据以下反应方案和实施例或其修改，使用容易获得的起始材料、试剂和常规合成程序容易地制备。在这些反应中，也可以使用本领域技术人员已知但未更详细提及的变体。此外，根据本文所述的反应方案和实施例，制备本发明的化合物的其他方法对于本领域技术人员将是显而易见的。除非另有说明，否则所有变量均如上定义。在化学程序中，除非另有说明，否则所有试剂和起始材料均可购自商业供应商或可由本领域技术人员容易地制备。
示例性化合物如表1所示。
表1
Figure BDA0003874802360000161
Figure BDA0003874802360000171
Figure BDA0003874802360000181
实施例1
6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,6-二氢-8H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡 啶-7,4'-哌啶]-8-酮(化合物A007)
Figure BDA0003874802360000182
根据以下程序合成标题化合物。
Figure BDA0003874802360000191
4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2)的合成：
在惰性气氛下，向冰冷搅拌的4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶1(75.0g,381mmol)在THF(2L)中的溶液分批加入氢化钠(在矿物油中60％，18.3g，457mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下分批加入甲苯磺酰氯(80g，419mmol)并将得到的混合物在室温下搅拌6小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物倒入冰冷的水(1.5L)中并用乙酸乙酯(2×2.5L)萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸馏，得到期望产物2，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。LCMS:351.11[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ8.24-8.23(d,J＝5.2Hz,1H),8.04-8.03(d,J＝4.2Hz,1H),8.00-7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.60-7.59(d,J＝5.2Hz,1H),7.43-7.41(d,J＝8.2Hz,2H),6.78-6.77(d,J＝4.2Hz,1H),2.34(s,3H)。
4-溴-5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(3)的合成：
在惰性气氛下，于0℃下向冰冷搅拌的硝酸四丁基铵(29.5g，96.8mmol)在DCM(2L)中的溶液加入TFAA(20.3g，96.8mmol)。然后在0℃下将在DCM(1L)中的4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶2(17g,48.40mmol)缓慢加入上述反应混合物中并将得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测)，反应混合物用水(1L)稀释并用DCM(2×750mL)萃取。合并的有机物用饱和NaHCO3(2L)、饱和NaCl溶液(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸馏得到粗残留物，其通过快速色谱(硅胶，120g SNAP)纯化，使用在庚烷中的10-12％乙酸乙酯洗脱，得到期望产物3。LCMS:396.11[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ9.00(s,1H),8.26-8.25(d,J＝4.0Hz,1H),8.05-8.03(d,J＝8.2Hz,2H),7.47-7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.00-6.99(d,J＝4.00Hz,1H),2.36(s,3H)。
4-溴-1-甲苯磺酰-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺(4)的合成：
向4-溴-5-硝基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶3(74g,187mmol)在乙醇:H2O(1.2L:120mL)中的搅拌溶液加入NH4Cl(60g，1122mmol)。然后在惰性气氛下，于室温下分批加入Fe粉末(104g，1870mmol)并在80℃下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测)，反应混合物通过硅藻土床过滤，随后用乙醇(1L)洗涤并减压浓缩至干。粗残留物用饱和NaHCO3(2L)碱化至pH＝9并用乙酸乙酯(2×2.5L)萃取。合并的有机物用饱和NaCl溶液(3L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸馏，得到期望产物4。LCMS:366.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSOd6):δ7.96(s,1H),7.89-7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.78-7.77(d,J＝3.6Hz,1H),7.40-7.38(d,J＝8.2Hz,2H),6.53-6.52(d,J＝3.6Hz,1H),5.45-5.39(br s,2H),2.32(s,3H)。
4-((4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6)的合成：
在惰性气氛下，在室温下向4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺4(60.0g，164mmol)和4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯5(130g，656mmol)在乙酸(1.5L)中的溶液加入TMSCN(65g，656mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌48小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物减压浓缩至干。粗残留物用冰水(1L)稀释，用饱和NaHCO3(2L)碱化至pH＝9并用乙酸乙酯(2×2.5L)萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液(2L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗残留物，其通过柱色谱使用硅胶(100-200目)和洗脱剂在庚烷中的10％乙酸乙酯纯化，得到期望产物6。LCMS:574.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),8.06-8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.76-7.75(d,J＝4.0Hz,1H),7.31-7.29(d,J＝8.2Hz,2H),6.54-6.53(d,J＝4.0Hz,1H),4.01(s,1H),4.00-3.97(m,2H),3.31-3.25(m,2H),2.39(s,3H),2.31-2.28(m,2H),1.90-1.88(m,2H),1.55(s,9H)。
8-亚氨基-3-甲苯磺酰基-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(7)的合成：
在惰性气氛下，于-78℃下向4-((4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯6(14.0g)在THF(150mL)中的搅拌溶液逐滴加入n-BuLi(2.5M,14.6mL,36.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测)，反应混合物用饱和NH4Cl(250mL)猝灭并用乙酸乙酯(2×2L)萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸馏，得到期望产物7，其无需进一步纯化即用于下一步。LCMS:496.26[M+H]+。
8-氧代-3-甲苯磺酰基-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(8)的合成
在室温下向8-亚氨基-3-甲苯磺酰基-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯7(12.0g,24.2mmol)在THF:H2O(3:1,300mL)中的冰冷溶液加入柠檬酸(47g，242mmol)并搅拌16h。反应完成后(TLC和LCMS监测)，反应混合物用冰水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到粗残留物，其通过快速柱色谱(硅胶，120g SNAP)纯化，使用30-35％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到期望产物8。LCMS:497.26[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),8.02-8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.82-7.80(d,J＝3.6Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.27-7.25(m,1H),6.94-6.93(d,J＝3.6Hz,1H),4.87(s,1H),4.26-4.02(m,2H),3.23-3.02(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.38(s,2H),1.99-1.88(m,2H),1.48(s,9H),1.47-1.45(m,2H)。
6-甲基-8-氧代-3-甲苯磺酰-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(9)的合成：
在惰性气氛下，于室温下向8-氧代-3-甲苯磺酰基-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯8(5.50g，11.1mmol)在AcOH(15mL)中的搅拌溶液加入多聚甲醛(3.33g，111mmol)。将所得反应混合物在相同温度下搅拌2小时。然后加NaCNBH3(3.48g，55.4mmol)并在室温下搅拌12小时。反应完成后(TLC和LCMS监测)，将反应混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3(250mL)、饱和NaCl溶液(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸馏得到粗残留物，其通过快速柱色谱(硅胶，40g SNAP)使用洗脱剂在庚烷中的20％乙酸乙酯纯化，得到期望产物9。LCMS:511.01[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.14(s,1H),8.02-8.00(d,J＝8.2Hz,2H),7.79-7.78(d,J＝3.6Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.26(s,1H),6.89-6.87(d,J＝3.6Hz,1H),4.12-3.88(m,2H),3.75-3.48(m,2H),2.95(s,3H),2.38(s,3H),1.95-1.81(m,2H),1.48(s,9H),1.46-1.37(m,2H)。
6-甲基-8-氧代-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(10)的合成：
在惰性气氛下，于室温下向6-甲基-8-氧代-3-甲苯磺酰-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯9(3.2g,6.27mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液加入NaOH(3.76g，94.1mmol)。将所得反应混合物在70℃下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测)，反应混合物用水(250mL)稀释并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到期望产物10。LCMS:357.12[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.40(s,1H),8.03(s,1H),7.42(s,1H),6.86-6.79(m,1H),4.22-3.88(m,2H),3.81-3.60(m,2H),2.98(s,3H),1.94-1.89(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.51(s,9H)。
1-溴-6-甲基-8-氧代-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(11)的合成：
在惰性气氛下，于0℃下向6-甲基-8-氧代-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯10(750mg,2.10mmol)在DCM(90mL)中的冰冷搅拌溶液加入NBS(410mg,2.10mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应完成后(TLC和LCMS监测)，反应混合物用水(250mL)稀释并用DCM(2×50mL)萃取。有机层用饱和NaCl溶液(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸馏得到粗残留物，其通过快速柱色谱(硅胶，12gSNAP)使用洗脱剂在庚烷中的12％乙酸乙酯纯化，得到期望产物11。LCMS:435.12[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.08(br s,1H),8.04(s,1H),7.42-7.40(d,J＝2.8Hz,1H),4.23-4.00(m,2H),3.85-3.60(m,2H),2.98(s,3H),1.98-1.82(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.50(s,9H)。
1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-8-氧代-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(13)的合成：
在惰性气氛下，于室温下向1-溴-6-甲基-8-氧代-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯11(1.10g,2.53mmol)在1,4-二噁烷:H2O(4:1,10mL)中的搅拌溶液加入2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷12(796mg,3.79mmol)和碳酸钾(1.05g,7.58mmol)。将所得反应混合物用氩气脱气15分钟。然后加入PdCl2(dtbpf)(165mg,0.25mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测)，反应混合物通过硅藻土床过滤，然后用乙酸乙酯(250mL)洗涤。收集的滤液用水(250mL)稀释并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。合并的有机层用饱和NaCl溶液(250mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸馏，得到粗残留物，其通过快速柱色谱(硅胶，12g SNAP)使用洗脱剂在庚烷中的50-55％乙酸乙酯纯化，得到期望产物13。LCMS:439.12[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.86(br s,1H),8.04(s,1H),5.78-5.74(m,1H),4.38(q,J＝2.8Hz,2H),4.03-3.56(m,4H),2.97(s,3H),2.56-2.45(m,2H),1.98-1.86(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.51(s,9H),1.50-1.44(m,2H)。
6-甲基-8-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯(14)的合成：
在惰性气氛下，1-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-8-氧代-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯13(150mg,0.34mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液加入一份Pd/C(150mg,10％纯度)。将所得反应混合物在H2气氛(80psi)下于60℃下搅拌48小时。48小时后通过LC-MS监测反应，发现～20％未消耗的起始材料。将反应混合物通过硅藻土床过滤，然后用乙酸乙酯(100mL)洗涤并减压浓缩，得到期望产物14。LCMS:441.12[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(br s,1H),8.01(s,1H),7.24-7.20(d,J＝2.8Hz,1H),4.09-4.07(m,4H),3.79-3.65(m,5H),2.97(s,3H),2.01-1.84(m,4H),1.74-1.61(m,2H),1.54(m,2H),1.51(s,9H)。
6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,6-二氢-8H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-8-酮(化合物A007)的合成
在惰性气氛下，向6-甲基-8-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6,8-二氢-3H-螺[二吡咯并[2,3-b:3',2'-d]吡啶-7,4'-哌啶]-1'-羧酸叔丁酯14(130mg,0.29mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的冰冷搅拌溶液滴加4M HCl/二噁烷(1.50mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩至干，然后在MTBE溶液(20mL)中研磨，得到粗残留物，其通过反相RP-HPLC纯化进一步纯化，使用5mM乙酸铵作为流动相，加标水/甲醇中的0.1％乙酸，并且柱使用sun fire(19×250)10μ，得到期望产物A007。LCMS:341.31[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.55(s,1H),8.09(s,1H),7.33(s,1H),3.95-3.91(m,2H),3.91-3.90(m,1H),3.60-3.54(m,3H),3.52-3.48(m,2H),3.45-3.30(m,3H),2.96(s,3H),2.82-2.79(m,2H),1.94-1.92(m,1H),1.61-1.56(m,2H),1.34-1.312(m,2H)。
实施例2
N-(环丙基甲基)-4-(3-甲基-2-(哌啶-4-基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2, 3-b]吡啶-8-基)吡啶-2-胺(化合物A014)
Figure BDA0003874802360000231
根据以下程序合成标题化合物。
Figure BDA0003874802360000232
5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-胺(2)的合成：
向4-氯-5-硝基-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(5g,14.80mmol)在1,4-二噁烷(300mL)中的溶液加入NH3.H2O(36.40g，290.82mmol，40mL，28％纯度)。将混合物在80℃下搅拌4小时。过滤混合物，并减压浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物悬浮于H2O(100mL)和DCM(80mL)中，并过滤收集期望固体。粗化合物2无需进一步纯化直接用于下一步骤。LCMS:318.9[M+H]+。
1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4,5-二胺(3)的合成：
向化合物2(5.7g,12.54mmol,70％纯度)在MeOH(50mL)和H2O(50mL)中的溶液加入NH4Cl(3.36g,62.72mmol)和Fe(3.50g,62.68mmol)。将混合物脱气并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下于90℃下搅拌3小时。过滤混合物，并减压浓缩滤液，得到粗产物。将混合物用H2O(80mL)稀释并用DCM(100mL×3)和EA(100mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到粗化合物3。LCMS:288.9[M+H]+。
4-(6-(苯磺酰基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5)的合成：
向化合物3(1.7g,5.90mmol)和4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.51g,7.08mmol)在MeOH(15mL)中的溶液加入AcOH(1.05g,17.48mmol,1mL)。将混合物在20℃下搅拌18小时。在20℃下通过另外的H2O(5mL)猝灭反应混合物。减压浓缩水相，得到残留物。反应混合物通过反相柱纯化(柱：12g Agela C18 20-45μm 100A，流动相：A：水，B：乙腈，梯度条件：70％B至100％B，流速：20mL/min)。收集纯级分，并蒸发除去挥发性溶剂。减压浓缩含水残留物，得到残留物。将残留物溶解于DCM(20mL)中并经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物5。LCMS:482.1[M+H]+。
4-(3-甲基-6-(苯磺酰基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(6B)的合成:
将NaH(49mg,1.23mmol,60％纯度)在DMF(3mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，然后在0℃下将混合物加入化合物5(438mg,909.53μmol)在DMF(4mL)中的溶液。30分钟后，在0℃下加入MeI(273mg,1.92mmol,119.74μL)。将混合物在N2气氛下于20℃下搅拌1小时。LCMS显示起始材料已完全消耗，检测到～94％的期望MS。将反应混合物在0℃下用水(15mL)猝灭，然后用H2O(20mL)稀释并用EA(20mL×3)萃取。合并的有机层用H2O(20mL×3)和饱和NaCl溶液(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。将残留物通过快速硅胶色谱(
Figure BDA0003874802360000241
12g
Figure BDA0003874802360000242
硅胶闪蒸柱，60-80％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱剂@20mL/min)，得到化合物6A和化合物6B的混合物。残留物通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化，得到两种化合物。化合物6A：1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.84(s,1H),8.20(d,J＝7.6Hz,2H),7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.57-7.51(m,1H),7.49-7.42(m,2H),6.85(d,J＝4.0Hz,1H),4.28(br s,2H),3.99(s,3H),3.10-2.98(m,1H),2.92(br s,2H),1.96(br s,4H),1.48(s,9H)。化合物6B：1HNMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.53(s,1H),8.19-8.14(m,2H),7.78(d,J＝4.0Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.47-7.40(m,2H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H),4.31(br s,2H),3.89(s,3H),3.12-3.01(m,1H),2.90(br s,2H),2.06-1.86(m,4H),1.48(s,9H)。
4-(8-溴-3-甲基-6-(苯磺酰基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7B)的合成：
向化合物6B(100mg，201.78μmol)在THF(3mL)溶液中加入K2CO3(84mg，607.79μmol)。将混合物在20℃下搅拌18小时。然后加入NBS(72mg)和K2CO3(80mg)。将混合物在35℃下搅拌18小时。将反应混合物用EA(10mL)稀释并用H2O(10mL×3)洗涤。合并的有机层用饱和NaCl溶液(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残留物。反应混合物通过反相柱纯化(柱：12g Agela C18 20-45μm100A，流动相：A：水(0.1％HCl)，B：乙腈，梯度条件：45％B至75％B，流速：20mL/min)。收集纯组分，并蒸发除去挥发性溶剂。将含水残留物冻干以提供化合物7B。LCMS:576.0[M+H]+。
4-(8-(2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)吡啶-4-基)-3-甲基-6-(苯磺酰基)-3,6-二氢咪唑[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8B)的合成：
将化合物7B(34mg,59.18μmol)、(环丙基甲基)(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg,427.49μmol)、Na2CO3(20mg,188.70μmol)在1,4-二噁烷(1mL)中的混合物和H2O(0.1mL)在N2气氛下脱气并用N2吹扫3次，然后加入Pd(PPh3)4(7mg,6.06μmol)。将混合物在微波下于100℃下搅拌15分钟。LCMS显示起始材料已完全消耗，检测到～28％的期望MS。过滤混合物，并减压浓缩滤液，得到粗产物。反应混合物通过反相柱纯化(柱：12g Agela C18 20-45μm100A，流动相：A：水(0.1％HCl)，B：乙腈，梯度条件：45％B至75％B，流速：20mL/min)。收集纯组分，并蒸发除去挥发性溶剂。将含水残留物冻干以提供化合物8B。LCMS:742.3[M+H]+。
N-(环丙基甲基)-4-(3-甲基-6-(苯磺酰基)-2-(哌啶-4-基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-基)吡啶-2-胺(9B)的合成：
将化合物8B(33mg，44.48μmol)在HCOOH(3mL)中的溶液在40℃下搅拌1小时。LCMS显示起始材料已完全消耗，检测到～95％的期望MS。减压浓缩混合物，得到粗产物。粗产物9B无需进一步纯化用于下一步骤。LCMS:542.2[M+H]+。
N-(环丙基甲基)-4-(3-甲基-2-(哌啶-4-基)-3,6-二氢咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-8-基)吡啶-2-胺(化合物A014)的合成
向化合物9B(31mg，44.07μmol，77％纯度)在THF(1.5mL)和MeOH(1.5mL)中的溶液加入LiOH.H2O(19mg，452.77μmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。LCMS显示起始材料已完全消耗，检测到～79％的期望MS。减压浓缩混合物，得到粗产物。残留物通过制备型HPLC进一步纯化(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um；流动相：A：水(0.225％FA)B：ACN；梯度条件：1％B至28％B；流速：25mL/min)。收集纯组分并通过蒸发除去挥发性溶剂。将含水残留物冻干以提供化合物A014。LCMS:402.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝8.61(s,1H),8.51(brs,1.3FA),8.14(s,1H),8.00(d,J＝6.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.85-7.82(m,1H),4.03(s,3H),3.67-3.53(m,3H),3.36-3.33(m,2H),3.29-3.23(m,1H),2.40-2.24(m,4H),1.29-1.15(m,1H),0.68-0.60(m,2H),0.40-0.33(m,2H)。
生物测定
在下述生物测定中对这些化合物进行检测。
IRAK激酶测定
根据以下程序对检测化合物进行IRAK激酶测定：
a)通过Echo液体处理仪器进行化合物连续稀释，浓度从1μM至0.017nM；
b)将5μL/孔的酶和肽底物混合物加入检测板(含有化合物)中，每块板包括高对照和低对照；
c)将检测板以1000rpm离心约15秒，在23℃下孵育15分钟；
d)加入5μL/孔的ATP溶液以引发反应；
e)以1000rpm的速度将测定板离心约15秒，并用薄膜密封测定板；
f)在23℃下孵育一段时间；
g)向检测板的所有孔加入检测溶液；
h)以1000rpm离心约15秒，用薄膜密封检测板，并在23℃下孵育60分钟；和
i)在Envision上读取检测板。
IRAK4 SPR测定
根据以下方案对检测化合物进行IRAK SPR结合测定，并使用Biacore Insight评价软件分析数据。
a)蛋白质固定化
芯片：NTA
在25℃下采集的数据
蛋白质在运行缓冲液中稀释至10μg/ml，接触时间：350秒
流速：10μL/min
运行缓冲液：20mM HEPES,150mM NaCl,10mM MgCl2,0.05％Tween 20,1mM TCEP,pH 7.4
固定水平：～5000RU。
b)化合物检测
在25℃下采集的数据
流速：50μL/min
运行缓冲液：20mM HEPES,150mM NaCl,10mM MgCl2,0.05％Tween 20,1mM TCEP,2％DMSO,pH 7.4
剂量：最高浓度3mM，3倍系列稀释
MCK：结合90秒，解离1200秒，并用50％DMSO额外洗涤
溶剂校正：范围1.5％DMSO至2.5％DMSO，6个剂量。
化合物的生物活性数据如表2所示。
表2
化合物编号# IRAK4 IC<sub>50</sub>(nM) IRAK1 IC<sub>50</sub>(nM) IRAK4 SPR结合(KD)
A007 82.2 1255.0 220
A008 106.9 3004.0 251
A009 516.5 4495.0 1190
A010 237.2 1934.0 865
A011 40.7 168.0 89.8
A012 149 485
A014 69.9
A014_BP 323.0
A018 1034
A019 9514
A020 408
A021 412
前面的描述被认为仅是对本发明原理的说明。此外，由于对本领域技术人员而言许多修改和变化将是显而易见的，因此不希望将本发明限制于如上所述的确切构造和过程。因此，所有合适的修改和等同物均可以被认为落入由所附权利要求限定的本发明的范围内。
本文引用的所有出版物、专利和专利申请均通过引用以其全文并入本公开。

Claims (18)

1.一种式(I)的化合物
Figure FDA0003874802350000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
环A是下式的环：
Figure FDA0003874802350000012
R1是C3-10环烷基、3元至10元杂环基、6元至10元芳基或5元至10元杂芳基，其中所述环烷基、所述杂环基、所述芳基和所述杂芳基任选地被一个或更多个取代基取代，并且其中所述杂环基和所述杂芳基含有选自由N、O和S组成的组的一个或两个杂原子环成员；
R2是H、C1-10烷基或C3-10环烷基；
R3是H、C1-10烷基或C3-10环烷基；
R4是H、C1-10烷基或C3-10环烷基
R5是H、C1-10烷基或C3-10环烷基；
两个R6连同它们所附接的原子组合形成下式的杂环：
Figure FDA0003874802350000015
R7是下式的杂环基：
Figure FDA0003874802350000014
RM是H、C1-10烷基、-C(O)-C1-10烷基、-C(O)NH-C1-10烷基、-S(O)2-C1-10烷基或-S(O)2NH-C1-10烷基，其中所述烷基任选地进一步被-C(O)NH2取代；
RN是C1-10烷基；以及
q为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
R1是
Figure FDA0003874802350000021
RL是C1-10烷基、C3-10环烷基、3元至10元杂环基或-NRLARLB，所述杂环基含有选自由N、O和S组成的组的一个或两个杂原子环成员；
RLA和RLB各自独立地是H、C1-10烷基或C3-10环烷基，或RLA和RLB连同它们所附接的原子组合形成3元至10元杂环基，所述杂环基任选地含有选自由N、O和S组成的组的一个另外的杂原子环成员，其中所述烷基任选地被选自由卤素、C3-10环烷基、OH和NH2组成的组的一个或更多个取代基取代，并且其中所述环烷基和所述杂环基任选地被选自由卤素、C1-10烷基、OH和NH2组成的组的一个或更多个取代基取代；以及
p为0、1、2、3或4，特别为0、1或2。
3.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
R1是
Figure FDA0003874802350000022
4.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
R2是H或C1-10烷基。
5.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
R3是H或C1-10烷基。
6.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
R4是H或C1-10烷基。
7.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
R5是H或C1-10烷基，特别是CH3。
8.如前述权利要求中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中
RM是H、CH3、CH2CH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2C(O)NH2、-S(O)2NHCH3或-S(O)2NHCH2CH3。
9.如权利要求1所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，其中所述式(I)的化合物具有下式表示的结构：
Figure FDA0003874802350000031
10.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至9中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，以及药学上可接受的载体或辅料。
11.一种治疗有需要的受试者的IRAK4相关疾病或病状例如免疫炎症性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1至9中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述免疫炎症性疾病选自由以下组成的组：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病、冷吡啶相关周期性综合征、TNF受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发病的幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
13.如权利要求1至9中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体用于治疗IRAK4相关疾病或病状，例如免疫炎症性疾病。
14.如权利要求13所述的用于治疗的化合物，其中所述免疫炎症性疾病选自由以下组成的组：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病、冷吡啶相关周期性综合征、TNF受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发病的幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
15.如权利要求1至9中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体在制备用于治疗IRAK4相关疾病或病状例如免疫炎症性疾病的药物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其中所述免疫炎症性疾病选自由以下组成的组：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病、冷吡啶相关周期性综合征、TNF受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发病的幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
17.一种用于治疗IRAK4相关疾病或病状例如免疫炎症性疾病的试剂盒，所述试剂盒包含
如权利要求1至9中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或同位素变体，或如权利要求10所述的药物组合物；
容器；和
任选的指示治疗的包装插页或标签。
18.如权利要求17所述的试剂盒，其中所述免疫炎症性疾病选自由以下组成的组：克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植物排斥、慢性阻塞性肺病、格雷夫斯氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、皮肤狼疮、银屑病、冷吡啶相关周期性综合征、TNF受体相关周期性综合征、家族性地中海热、成人斯蒂尔病、全身发病的幼年特发性关节炎、多发性硬化、神经性疼痛、痛风和痛风性关节炎。
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