CN110551075A - 放射性标记亚谷氨基酸类化合物及其在制备pet显像剂的应用 - Google Patents

放射性标记亚谷氨基酸类化合物及其在制备pet显像剂的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类放射性标记亚谷氨酸类似化合物Mx+‑NOTA‑NSC‑GLU，由亚谷氨酸基(L‑Glu‑NH‑)、螯合基1，4，7‑三氮杂环烷‑1，4，7‑三乙酸‑2‑S‑(4‑异硫基苄基)(p‑SCN‑Bn‑NOTA‑)和放射性标记核素基(Mx+)构成，其结构表示为结构式1：其中，Mx+＝[18F‑AlF]2+，上述化合物＝[18F]‑AlF‑NOTA‑NSC‑GLU；或Mx+＝68Ga3+，上述化合物＝[68Ga]‑NOTA‑NSC‑GLU；或Mx+＝64Cu2+，上述化合物＝[64Cu]‑NOTA‑NSC‑GLU。[18F]‑AlF‑NOTA‑NSC‑GLU、[68Ga]‑NOTA‑NSC‑GLUh或[64Cu]‑NOTA‑NSC‑GLU分别由68GaCl3,[18F]‑AlF或64CuCl2与NOTA‑NSC‑GLU一步反应，并经小柱分离纯化制得，制法简单。本发明还涉及所说的化合物在制备PET显像剂中的应用；尤其可作为与亚谷氨酸代谢有关的肝癌早期鉴别诊断和疗效监测、多种肿瘤鉴别诊断和疗效监测、心脑血管疾病早期鉴别诊断和疗效监测的PET显像剂的应用。

Description

放射性标记亚谷氨基酸类化合物及其在制备PET显像剂的 应用
技术领域
本发明涉及一类放射性标记亚谷氨酸类似化合物，其合成方法及其在制备PET显像剂中的应用，尤其涉及在制备肝细胞癌显像剂中的应用。
背景技术
原发性肝癌是世界上第三大最常见的癌症死亡原因,在全球癌症发病率中排第五[1,2]。早期原发性肝癌的5年生存率约为40％-70％,比晚期原发性肝癌的5年生存率(＜5％)高[3]。因此，早期的诊断和准确分期对肝细胞癌治疗方案的选择以及5年生存率的提高很重要。根据美国肝病研究协会(AASLD)以及欧洲肝病研究协会(ESAL)推荐，影像学是诊断原发性肝细胞癌的非侵入性的基本手段之一[4,5].另外，CT和MRI是最常用的影像学方法[6]。但是， CT和MRI存在一定的局限性包括CT辐射危险，MRI扫描时间长和高费用以及较高的假阳性率，研究新的非侵入性的影像学手段非常重要。PET/CT可以根据肿瘤的靶分子和生化特性来检测和表征肿瘤组织[7],随着肝特异性显像剂的发展，PET/CT在肝细胞癌的发展中发挥越来越重要作用。
目前，PET/CT最常用的显像剂是[18F]-氟代脱氧葡萄糖([18F]-FDG)，已经成功的应用于多种肿瘤的鉴别诊断和疗效评价。然而，因为[18F]-FDG难以区别炎症组织和肿瘤组织 [8-10]，在肝细胞癌显像中存在一定的假阳性结果[8-10]。除此之外,[18F]-FDG具有较高的假阴性结果，在肝细胞癌显像的灵敏度只有50％-55％，这对于肝细胞癌的检测是远远不够的[11, 12]。因此，研究高特异性和灵敏性的显像剂非常必要。
恶性肿瘤的快速生长和增殖，需要供给各种营养物质，包括葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、维生素等[13]。为进一步提高肿瘤组织摄取[18F]-FDG的灵敏度和特异性，研制了各种类型氨基酸代谢和脂肪酸代谢显像剂，作为糖代谢显像剂的补充手段之一，在各种肿瘤显像中发挥重要的作用。一些研究表明，[18F]标记的氨基酸显像剂已经用于各种肿瘤的显像，如胶质瘤、神经内分泌肿瘤、前列腺癌以及乳腺癌PET显像[14,15]。(S-[11C]甲基)-L-蛋氨酸([11C]-MET) 是最常见的肿瘤氨基酸显像剂，但其对肝细胞癌检测的灵敏度和特异性不敏感[16,17]，且[11C] 短半衰期限制了[11C]-MET的临床应用[18-20]。近年来，联用双示踪剂([18F]-FDG和脂肪酸代谢显像剂[11C]-乙酸盐能提高肝细胞癌显像的敏感性和特异性[19,21]。遗憾的是联用双示踪剂需要多次制备，使用也不如单示踪剂方便[22,23]。
由于放射性标记氨基酸显像剂的重要性，国外研究者研制了靶向氨基酸转运体XC-的 (4S)-4-(3-[18F]-氟代丙基)-L-谷氨酸盐([18F]-FSPG)，在肝细胞癌PET显像中具有较大临床应用潜力[24]。但是，[18F]-FSPG制备较困难，且放化产率较低[24]。另外，(2-[18F]-氟代丙酰基)-L- 谷氨酸([18F]-FPGLU)是一种比[18F]-FDG更敏感的亚谷氨基酸类化合物(肝癌显像剂)，但其放射合成方法和体内稳定性有待改善[24,25]。
发明内容
本发明的目的就是为了克服目前氨基酸代谢显像剂对肝细胞癌检测的特异性和灵敏度不够的缺点，提供一种对肝细胞癌检测具有较高特异性和灵敏度的亚谷氨酸类似化合物(显像剂)。
本发明还提供一种对肝细胞癌检测具有较高特异性和灵敏度的亚谷氨酸类似化合物(显像剂)的制备方法简单的自动化合成方法。
本发明还提供该亚谷氨酸类似化合物在制备肝细胞癌、多种肿瘤和心脑血管疾病的鉴别诊断、疗效监测以及科学研究显像剂药物中的应用。
本发明是这样实现的。
本发明通过简单一步[18F]-AlF标记法[26,27]合成了[18F]-AlF-1，4，7-三氮杂环烷-1，4， 7-三乙酸-2-S-4-异硫基苄基-L-谷氨酸([18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU)(反应式1)。
回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应得到[18F]-F-，在含AlCl3、冰醋酸和乙腈的溶液(pH 约为4)中形成[18F-AlF]2+，与前体1，4，7-三氮杂环烷-1，4，7-三乙酸-2-S-(4-异硫基苄基)-L- 谷氨酸(NOTA-NSC-GLU)反应，经Sep-Pak plus C18柱或HLB小柱分离纯化，并通过无菌滤膜后，获得产品[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU注射液。
反应式1.[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的合成。
[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU总合成时间约30min，未校正的放射性化学产率(29.3±4.6％) (n＝10)，比活度为25±5GBq/μmol。[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU为无色透明液体，pH约为 7.0，放射化学纯度大于95％。产品室温放置1h后，放射化学纯度仍大于95％。
本发明用简单一步68GaCl3标记法合成了[68Ga]-1，4，7-三氮杂环烷-1，4，7-三乙酸-2-S-4- 异硫基苄基-L-谷氨酸([68Ga]-NOTA-NSC-GLU)(反应式2)。
前体NOTA-NSC-GLU在醋酸钠溶液(pH约4.0)中与从68Ge-68Ga发生器洗脱下来的68GaCl3反应，经Sep-Pak HLB萃取小柱分离纯化，并通过无菌滤膜后，获得 [68Ga]-NOTA-NSC-GLU注射液。
反应式2.[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的合成路线。
[68Ga]-NOTA-NSC-GLU总放射合成时间约30min，未校正的放射性化学产率(50.3±3.6％) (n＝10)。[68Ga]-NOTA-NSC-GLU注射液为无色澄明液体，pH约为7.0，放射化学纯度大于 95％。产品室温放置1h后，放射化学纯度仍大于95％。
本发明用简单一步64CuCl2标记法合成了[64Gu]-1，4，7-三氮杂环烷-1，4，7-三乙酸-2-S-4- 异硫基苄基-L-谷氨酸([64Cu]-NOTA-NSC-GLU)。
前体NOTA-NSC-GLU与64CuCl2反应，经小柱分离纯化，并通过无菌滤膜后，获得[64Cu]-NOTA-NSC-GLU注射液。[64Cu]-NOTA-NSC-GLU未校正放射化学产率大于为65％，总放射合成时间为30min。
利用[18F]氟化铝([18F]-AlF)螯合NOTA基团标记多肽的方法，成功地合成了新型[18F]标记亚谷氨酸显像剂[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU。与其他18F标记谷氨酸类显像剂(如BAY94-9392、[18F]-FPGLU)相比，[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU合成简单，时间短，放化纯度高，放化产率较高，且具有良好的体外稳定性，具有临床转化应用前景。本发明也用简单方法成功合成了较高放化产率，高纯度和高体外稳定性的[68Ga]-NOTA-NSC-GLU。
动物生物分布实验结果表明，在注射[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU后15分钟时肾脏具有最高放射性积累，表明该显像剂主要是通过肾-膀胱途径排泄。除注射[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU 后胃和肠摄取略高外，其它组织器官在整个观察时间内摄取相对较低，说明示踪剂在体内的背景信号较低。在整个观察过程中，骨摄取该显像剂的相对较低，说明 [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU在体内未发生脱氟现象。另外，实验过程中大脑积聚放射性一直保持最低水平，表明[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU可能是脑肿瘤成像的潜在示踪剂。
氨基酸一般通过膜相关载体蛋白进入细胞，恶性肿瘤细胞通过增强氨基酸转运体的表达而积累氨基酸[28]。因此，研究肿瘤氨基酸转运机制非常重要。用Hep3B 2.1-7细胞对 [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU进行氨基酸竞争抑制实验(包括系统A、ASC、L、XC -、XAG -[29])，结果表明：在Na+存在情况下，[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU主要被Glu和Asp抑制，表明该示踪剂主要通过Na+依赖XAG -系统转运；Na+依赖系统B0+和ASC部分参与 [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的转运，系统A几乎不参与该显像剂的转运。氨基酸转运实验也表明，[68Ga]-NOTA-NSC-GLU转运与[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU类似，主要涉及Na+依赖的氨基酸转运系统XAG -，ASC和L转运系统较少参与。此外，与许多氨基酸示踪剂(如[18F]-FPGLU和[18F]-FSPG)一样，[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU和[68Ga]-NOTA-NSC-GLU几乎不参与蛋白质合成。体内外稳定性实验还发现，[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU和 [68Ga]-NOTA-NSC-GLU具有良好的体内外稳定性和亲水性。
PET显像结果表明，给予[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU后30min时肿瘤显像最佳，形态结构清晰。大量放射性聚集于膀胱，说明[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU主要经过泌尿系统排泄。PET定量分析显示，荷Hep3B 2.1-7肝细胞癌裸鼠肿瘤模型注射[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU后30min时肿瘤/肝脏(T/L)摄取比值高于注射[18F]-FDG后60min时肿瘤/肝脏(T/L)摄取比值(2.03±0.023vs.1.29±0.011,n＝3,P＜0.05)，表明[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU用于肝细胞癌显像可能优于[18F]-FDG显像。可能原因是[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU在肿瘤组织中具有相对高 EAAC1表达。近来一些研究表明，EAAC1作为XAG -系统的重要成员之一，高度表达于人类神经胶质瘤细胞[30]和人类前列腺肿瘤细胞[31]之中。本研究免疫组化染色也显示EAAC1在 Hep3B 2.1-7肝细胞癌肿瘤(HCC)组织中表达高，而在正常肝组织中EAAC1表达极低。因此，可推断HCC中[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU摄取高于[18F]-FDG可能是由于XAG -转运系统EAAC1的高表达有关。
另外，荷Hep3B和HepG2肝癌模型给予[68Ga]-NOTA-NSC-GLU后30min时行PET显像，荷Hep3B肿瘤/肝脏(T/L)摄取比值为2.56，荷HepG2肿瘤/肝脏(T/L)摄取比值为2.45。以上结果表明，[68Ga]-NOTA-NSC-GLU在Hep3B和HepG2肿瘤中具有一定摄取，与 [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU类似，可用于肝癌PET显像。但是，[68Ga]-NOTA-NSC-GLU PET 显像效果略不如[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU。
本发明提供了亚谷氨酸类似化合物(显像剂)[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU、 [68Ga]-NOTA-NSC-GLU和[64Cu]-NOTA-NSC-GLU，通过简单一步法实现其快速、高效自动化合成。与现有18F标记谷氨酸类显像剂(如BAY94-9392和[18F]-FPGLU)相比， [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU、[68Ga]-NOTA-NSC-GLU和[64Cu]-NOTA-NSC-GLU合成方法更为简单，放射合成时间更短，放化产率较高。[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU和 [68Ga]-NOTA-NSC-GLU表现出相类似体外生物活性，具有较好体内外稳定性，两者转运摄取机制主要涉及Na+依赖的氨基酸转运系统XAG -，ASC和L转运系统较少参与。动物体内生物分布和PET显像结果表明，[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU在肾脏中具有最高放射性积聚，在其它组织器官中摄取较低，主要是通过肾-膀胱途径排泄；[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU表现出良好体内药代动力学特性，在体内没有发生脱氟现象。模型动物PET显像表明， [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU在肝癌组织具有高摄取和高肿瘤/肝脏(T/L)摄取比值，明显优于 [18F]-FDG和[68Ga]-NOTA-NSC-GLU，其可能原因是肝癌组织中XAG -转运系统EAAC1具有较高表达。[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU是一种潜在的肝癌(HCC)PET显像剂。
附图说明
图1为[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU在健康昆明小鼠体内生物分布实验结果。
图2为含Na+或不含Na+培养基以及有无抑制剂(BCH、MeAIB、丝氨酸、谷氨酸，谷氨酰胺、天冬氨酸)的情况下，[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU在Hep3B 2.1-7细胞中的摄取实验结果。
图3为含Na+或不含Na+培养基以及有无抑制剂(BCH、MeAIB、丝氨酸、谷氨酸，谷氨酰胺、天冬氨酸)的情况下，[68Ga]-NOTA-NSC-GLU在Hep3B 2.1-7细胞中的摄取实验结果。
图4为[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的放射性高效液相色谱分析结果。
A.[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU注射液HPLC放射层析；B.[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU在胎牛血清中温育2hHPLC放射层析；C.[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU注射液HPLC分离试管收集放射性检测结果；D.小鼠注射[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU后1h取血桨HPLC分离试管收集放射性检测结果。
图5为[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU参入蛋白质试验结果。
图6荷Hep3B 2.1-7肝癌模型[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLUPET/CT显像。(A)不同时间点[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU PET/CT显像和[18F]-FDG PET/CT融合图像比较(箭头指向肿瘤)；B和C分别为肿瘤组织对显像剂[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU摄取值以及肿瘤/肝脏摄取比值。
图7为荷Hep3B和HepG2肝癌模型[68Ga]-NOTA-NSC-GLU PET显像。A.荷Hep3B肝癌模型；B.荷HepG2肝癌模型。
图8为荷肝细胞癌裸鼠模型显像后，解剖肿瘤组织和正常肝脏组织进行切片H&E染色检查(图8A和8B)以及肿瘤组织和正常肝脏组织免疫组化结果(图8C和8D)。
具体实施方式
实施例1.放射合成
1.1[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的合成
采用回旋加速器通过18O(p,n)18F核反应得到[18F]-F-，并用Sep-Pak light QMA小柱捕获纯化。将50μg前体(1，4，7-三氮杂环烷-1，4，7-三乙酸-2-S-(4-异硫基苄基)-L-谷氨酸(NOTA-NSC-GLU)溶于50μL去离子水中，转移到10mL反应管中，依次加入6μL2mmol/lAlCl3、5μL冰醋酸以及325μL乙腈，最后加入50-100μL[18F]-F-，混合均匀，100℃加热10min。冷却后加入10mL水，过Sep-Pak plus C18柱后并用水淋洗C-18柱，再用1.5mL无水乙醇洗脱和生理盐水稀释后过无菌滤膜得到产品[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU。 [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的合成路线示于反应式1。
反应式1.[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的合成路线。
1.2[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的制备
用注射器抽取0.05mol/L的盐酸(HCl)溶液5mL，淋洗68Ge-68Ga发生器，流速1ml/min, 收集中间部分洗脱液约4mL。在10mL无菌真空瓶中依次加入前体NOTA-NSC-GLU(浓度：前体量50μg/50μL去离子水，质量分别为：50μg，15μg，10μg)、1.25mmol/L醋酸钠溶液 50μL，然后加入1mL 68Ga淋洗液(约4mCi)。混匀后测pH约4.0，在100℃条件下反应10min。待混合物冷却至室温后，用10ml生理盐水稀释，稀释液通过Sep-Pak HLB萃取小柱，并用水淋洗。用无水乙醇(1.5ml)洗脱吸附在HLB萃取小柱中的[68Ga]-NOTA-NSC-GLU，在80℃条件下通氮气吹干乙醇，加入生理盐水，通过无菌Millpore滤膜，获得[68Ga]-NOTA-NSC-GLU 注射液。[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的合成路线示于反应式2。
反应式2.[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的合成路线。
1.3[64Cu]-NOTA-NSC-GLU的放射合成
在反应管中依次加入NOTA-NSC-GLU(50μg/μL)100μL和64CuCl2溶液0.100-1.0mL，用乙酸钠溶液调至pH 4.0-5.6，室温反应15min。经小柱分离纯化后，最后用生理盐水稀释并经无菌滤膜过滤后收集到接收瓶中，得到符合要求的[64Cu]-NOTA-NSC-GLU注射液。NOTA-NSC-GLU未校正放射化学产率大于为65％，总放射合成时间为30min。
1.4放射合成结果
[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU合成总时间约30min，未校正的放射性化学产率(29.3±4.6％) (n＝10)，比活度为25±5GBq/μmol。[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU为无色透明液体，pH约为 7.0，放射化学纯度大于95％。产品室温放置1h后，放射化学纯度仍大于95％。
[68Ga]-NOTA-NSC-GLU总放射合成时间约30min，未校正的放射性化学产率(50.3±3.6％) (n＝10)。[68Ga]-NOTA-NSC-GLU注射液为无色澄明液体，pH约为7.0，放射化学纯度大于 95％。[68Ga]-NOTA-NSC-GLU注射液室温放置1h后，放射化学纯度仍大于95％。
实施例2.生物分布实验
将实施例1制得的[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU蒸干乙醇后用生理盐水溶解，0.22μm滤膜过滤后用于动物实验。
2.1体外生物分布实验
正常昆明小鼠体内[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU生物分布实验。20只昆明小鼠随机分成5 组，每组4只，水合氯醛麻醉后，每只经尾静脉注射0.1-0.2mL含20-40 μCi[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的溶液，于注射后15、30、60、90和120min分组移除眼球取血后处死小鼠。解剖取各感兴趣脏器(血液、脑、心脏、肺、肝、肾、胰腺、脾脏、胃、小肠、肌肉与骨等组织)的组织样本，称重，测量其放射性计数，计算不同时间点每克组织放射性注射剂量的百分比(％ID/g)。
2.2生物分布结果
[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU在健康昆明小鼠体内生物分布实验结果如图1。结果表明肾脏中每克组织的注射剂量百分比从15min时的4.2±0.048％ID/g迅速下降到90min时的1.85± 0.03％ID/g。胃肠道15min时有较高的放射性摄取，随后放射性逐渐清除。血、心和胰腺等器官注射后15min中度摄取而且放射性摄取在整个过程中逐渐下降。骨、肝、脾、肌和脑放射性摄取较少，且放射性清除缓慢。特别是脑组织在整个实验中保持最低摄取水平(＜1％ ID/g)。
实施例3.氨基酸转运实验
3.1氨基酸转运实验
实验前将处于对数生长期的Hep3B 2.1-7细胞接种于24孔板，待细胞生长至每孔的 80％-90％开始实验。参考有关文献[24,32]进行氨基酸转运竞争抑制实验。所用的氨基酸转运系统抑制剂包括：2-氨基-2-去甲菠烷羧酸(BCH)(氨基酸转运L系统抑制剂)，N-甲基氨基异丁酸(MeAIB)(氨基酸转运A系统抑制剂)，丝氨酸和谷氨酰胺(ASC系统抑制剂)，天冬氨酸(XAG –系统抑制剂)，谷氨酸(XAG –和XC –系统抑制剂)。分别将137mmol/L NaCl 及137mmol/L氯化胆碱溶液，用PBS稀释后配成15mmol/L浓度备用。
[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU或[68Ga]-NOTA-NSC-GLU氨基酸转运抑制实验，分为NaCl组和氯化胆碱组，每组又分为对照组和抑制剂组，每小组4孔细胞。实验开始前弃去培养基，用温的NaCl及氯化胆碱的PBS漂洗细胞3次。再加入200μL 15mmol/L等份抑制剂，对照组加入200μL PBS。每孔细胞再加入200μL 15mmol/L NaCl或15mmol/L氯化胆碱的PBS溶液，配制的[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU或[68Ga]-NOTA-NSC-GLU溶液。细胞在37℃条件下培养箱中继续培养30min，弃去含有放射性[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU或 [68Ga]-NOTA-NSC-GLU溶液。每次用1mL冰冷的PBS缓冲液漂洗细胞3次，然后将细胞溶解在0.5mL 1M的NaOH溶液中。用γ计数仪测量细胞放射性活度。并用二辛可宁酸法(BCA) 试剂盒测定每孔细胞的蛋白含量。计算每100μg蛋白的放射性摄取量，并与对照组比较，比较各抑制剂对Hep3B 2.1-7细胞摄取[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU或[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的抑制作用。上述实验结果取平均值，然后在不同日期重复3次。
3.2氨基酸转运实验结果
3.2.1[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU转运实验结果。
含Na+或不含Na+和有无抑制剂(BCH、MeAIB、丝氨酸、谷氨酸，谷氨酰胺、天冬氨酸)的情况下，[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU在Hep3B 2.1-7细胞中的摄取实验结果(图2)。在Na+存在的条件下，以天冬氨酸和谷氨酸(XAG -系统)为抑制剂,细胞对[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU 的摄取分别抑制了41.7±0.76％和44.14±5.2％(P<0.05)，表明Na+依耐的XAG -转运系统主要参与[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU转运。在ASC系统抑制剂丝氨酸和谷氨酰胺存在时，细胞对[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的摄取分别减少了20.51±4.77％和20.07±2.07％(P<0.05)，说明Na+依耐的ASC部分参与[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU转运。在抑制剂BCH的存在下， [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU摄取减少23.2±13.5％(P<0.05)，表明Na+依耐的B0+系统也部分参了[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的转运。以MeALB为抑制剂，细胞对[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU 的摄取没有明显变化，说明[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU基本不经过氨基酸A转运系统转运。
用氯化胆碱取代NaCl后，加入天冬氨酸和谷氨酰胺抑制剂，细胞对 [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的摄取分别减少30.95±4.69％和27.06±6.88％(P<0.05)，而加入 BCH、MeA壹B、丝氨酸、谷氨酸细胞抑制剂时，细胞对[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的摄取没有显著变化。
因此，[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU主要是通过Na+-依赖的XAG -转运系统,Na+-依赖的B0+和ASC系统部分参与，系统A几乎不参与氨基酸的转运。
3.2.2[68Ga]-NOTA-NSC-GLU转运实验结果。
含Na+或不含Na+和有无抑制剂(BCH、MeAIB、丝氨酸、谷氨酰胺，谷氨酸、天冬氨酸)的情况下，[68Ga]-NOTA-NSC-GLU在HepG2细胞中的摄取实验结果(图3)。在Na+存在的条件下，以天冬氨酸和谷氨酸(XAG -系统)为抑制剂,细胞对[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的摄取分别抑制了46％和50％，表明Na+依赖的XAG -转运系统主要参与[68Ga]-NOTA-NSC-GLU转运。在ASC系统抑制剂丝氨酸和谷氨酰胺存在时，细胞对[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的摄取分别减少了14.3％和31.3％，说明Na+依赖的ASC少量参与[68Ga]-NOTA-NSC-GLU转运。在抑制剂 BCH的存在下，[68Ga]-NOTA-NSC-GLU摄取减少了14.3％，表明Na+依赖的B0+系统较少地参与了[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的转运。以MeAIB为抑制剂，细胞对[68Ga]-NOTA-NSC-GLU 的摄取没有明显变化，说明[68Ga]-NOTA-NSC-GLU不经过氨基酸A系统转运。
用氯化胆碱取代NaCl后，细胞对[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的摄取减少了44.6％。加入天冬氨酸抑制剂后，细胞对[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的摄取稍有减少，而加入BCH、MeAIB、丝氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸抑制剂时，细胞对[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的摄取没有显著变化。
由上分析可知，Na+依赖的氨基酸XAG -主要参与了[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的转运，ASC和L转运系统较少参与。
实施例4.稳定性以及脂水分配实验
4.1体内外稳定性与脂水分配实验(logP)
在体内稳定实验中，经尾静脉在小鼠体内注射11.1MBq(300μCi) [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU，然后1小时后解剖。从小鼠眼眶中取血，血液样品经离心(6000rpm, 4min)，用HPLC分析(试管收集检测放射性)。另外，将[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU(1.48MBq, 20μl)与200μl胎牛血清在37℃培养120min。血清样品通过0.22μm微孔滤过器滤过后用于 HPLC分析。
在脂水分配实验中，取经生理盐水稀释后的20μL[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU(740KBq, 20μCi)溶液，加于混有5mL正辛醇和5mLPBS(pH＝7.4)的EP管中。将混合物用漩涡混合器混合2min，然后离心5min。最后分别取酯层和水层300μl，并用γ-counter计算放射性和logP 值。
4.2体内外稳定性与脂水分配实验结果
[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的稳定性使用Radio-HPLC分析。分析结果表明超过95％的 [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU在37℃与胎牛血清混合培养2h后仍保持原型。在体内稳定性结果显示超过95％的[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU在体内一小时后仍可保持原型(图4)。 [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU脂水分配系数(logP)值为-1.75±0.05，[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的脂水分配系数logP值是-1.087，表明它们均是亲水性的。
实施例5.参入蛋白实验
5.1蛋白参与实验
实验前将肿瘤细胞在200μL的培养基里预培养30min；去除培养液，加入放射性显像剂(1.85MBq/mL)在37o C条件下温育30min；用0.5mL 1％的乙二胺四乙酸(Ethylenediamine Tetraacetic Acid,EDTA)分离细胞并移入试管内，加入0.5mL 20％三氯乙酸 (Trichloroacetic Acid,TCA)，冰浴下保持5-10min，然后6000转离心4min，去除上清液，沉淀物用4℃的PBS漂洗3次；最后用γ计数仪测量TCA沉淀物和上清液，上述实验结果取平均值，然后在不同日期重复3次
5.2蛋白参与实验结果
在Hep3B 2.1-7细胞中加入显像剂，继续培养30min后，放射性主要集中上清液中(98.75％)，沉淀物中的放射性极少(1.25±0.11％)。说明[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU几乎没有参与细胞蛋白质的合成(图5)。
实施例6.小动物PET/CT显像
6.1细胞培养及荷瘤裸鼠模型的制备
选取Hep3B 2.1-7人肝癌细胞株，用添加10％胎牛血清和双抗(青霉素100U/mL,硫酸链霉素100U/mL)的DMEM作为培养基，置于37℃，5％CO2培养箱中培养。收集对数生长期的肿瘤细胞，用无血清培养基重悬制备单细胞悬液，调整细胞浓度至1-2×107/mL后，注入裸鼠左前腋下，并在SPF级环境下饲养1-3W，其饲养于25℃室内温度并可自由获得标准饲料和水。动物研究实验方案符合中山大学动物伦理委员会的相关伦理规定并通过委员会批准。待肿瘤生长至直径1-2cm时用于PET显像。
6.2小动物PET/CT显像实验
取荷Hep3B 2.1-7裸鼠模型在进行显像前禁食4-6h。将制备好[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU 或[68Ga]-NOTA-NSC-GLU注射液配制成适当的浓度，每0.2mL含有 [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU或[68Ga]-NOTA-NSC-GLU(3.7-7.4MBq，100-120μCi)，通过尾静脉注射至模型体内，并于显像10min前经腹腔注射2％戊巴比妥(0.225ml/kg)麻醉裸鼠，放在固定定板上胶带固定，用加热垫保持体温。行CT扫描，分别在注射后30，60，90min 的时间点采集PET数据。并于[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU或[68Ga]-NOTA-NSC-GLU显像24h 后，再次尾静脉注射[18F]-FDG 3.7-7.4MBq行PET/CT显像，结果与[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU 或[68Ga]-NOTA-NSC-GLU显像对照。重建图像，勾画出肿瘤、肝、肌肉等组织的感兴趣区域 (ROIs)，用每克组织百分注射剂量率(％ID/g)来表示，并计算肿瘤/肝脏比值以及肿瘤/ 肌肉的比值。
6.3小动物PET/CT显像实验结果
荷肝细胞癌裸鼠模型结果见图4，图中箭头指示肿瘤。尾静脉注射 [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU后放射性很快分布全身。从图中可见大量放射性聚集于肾脏与膀胱，因此可知[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU主要经过泌尿系统排泄(图4A)。注射30min后，肿瘤组织对[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的摄取明显高于周围正常组织，肿瘤清晰可见，肿瘤组织中[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU 30，60，90min的摄取分别为1.93±0.057％，1.33±0.15％和 0.99±0.096％ID/g，而肝组织30，60，90min的放射性分别为0.95±0.025％，0.75±0.028％和0.62±0.035％ID/g(图4B)。同一组裸鼠注射[18F]-FDG 60min后肿瘤显影清晰， [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU肿瘤/肝脏摄取比值高于[18F]-FDG(2.03±0.023vs.1.29±0.011,n＝3,P＜0.05)(图4C)。因此，结果初步说明[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU在肝细胞癌显像中的潜在可能性。
荷Hep3B和HepG2肝癌模型[68Ga]-NOTA-NSC-GLU PET显像结果示于图7，其在Hep3B和HepG2肿瘤中摄取值和摄取比值见下表。[68Ga]-NOTA-NSC-GLU具有与 [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU相类似PET显像结果，但显像效果略不如 [18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU。
给予[68Ga]-NOTA-NSC-GLU后30min时模型动物PET显像结果。
细胞类型 肿瘤 肝脏 肌肉 肿瘤/肝脏 肿瘤/肌肉
Hep3B 0.629±0.029 0.622±0.036 0.245±0.02 1.01 2.56
HepG2 0.98±0.0261 0.873±0.094 0.4±0.018 1.12 2.45
实施例7.H&E病理染色研究
7.1H&E染色
PET显像完成后，处死动物，分离肿瘤和正常肝组织，用冷PBS溶液冲洗后用4％甲醛溶液浸泡，然后用石蜡包埋、切片，每片厚5μm，脱蜡，水化，苏木精染色5min后伊红染色2min，在光学显微镜下观察肿瘤细胞形态，并拍照。免疫组织化学实验参考之前报道的类似文献[33, 34]。免疫组织检测肿瘤组织中EAAC1表达中使用的是兔抗人EAAC1单克隆抗体(Abcam, 1:1000)。
7.2病理结果
荷肝细胞癌裸鼠模型显像后，解剖肿瘤组织以及正常的肝脏组织进行切片检查(图8A和8B)，经H&E染色后镜下观察，肿瘤组织出可见大量异型细胞，证实肿瘤模型制作成功。肿瘤组织以及正常的肝脏组织免疫组化结果显示(图8C和8D)Hep3B 2.1-7肝细胞癌组织呈弥漫性的 EAAC1染色，而正常肝组织基本没有EAAC1染色。
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Claims (10)

1.一种放射性标记亚谷氨酸类似化合物，其结构式为：
其中，Mx+＝[18F-AlF]2+，上述化合物＝[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU；
或Mx+＝68Ga3+，上述化合物＝[68Ga]-NOTA-NSC-GLU；
或Mx+＝64Cu2+，上述化合物＝[64Cu]-NOTA-NSC-GLU。
2.权利要求1所述放射性标记亚谷氨酸类化合物[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU的合成方法，其特征在于由以下方法制成：前体NOTA-NSC-GLU在含AlCl3、冰醋酸和乙腈的溶液中，pH约为4，与18F-或[18F-AlF]2+反应，经HLB小柱或SEP-PAK C18小柱分离纯化，并通过无菌滤膜后，获得产品[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU注射液，合成路线示于反应式1：
3.权利要求1所述放射性标记亚谷氨酸类化合物[68Ga]-NOTA-NSC-GLU的合成方法，其特征在于由以下方法制成：前体NOTA-NSC-GLU在醋酸钠溶液中，pH约4.0，与从68Ge-68Ga发生器洗脱下来的68GaCl3反应，经Sep-Pak HLB萃取小柱分离纯化，并通过无菌滤膜后，得到符合要求的[68Ga]-NOTA-NSC-GLU注射液，合成路线示于反应式2：
4.权利要求1所述放射性标记亚谷氨酸类化合物[64Cu]-NOTA-NSC-GLU的合成方法，其特征在于由以下方法合成：前体原料NOTA-NSC-GLU与64CuCl2反应，经小柱分离纯化后，可得到符合要求的[64Cu]-NOTA-NSC-GLU注射液。
5.权利要求1所述的放射性标记亚谷氨酸类化合物在制备肝癌早期鉴别诊断和疗效监测的PET显像剂中的应用。
6.根据权利要求1所述的放射性标记亚谷氨酸类化合物在制备肝癌早期鉴别诊断和疗效监测的PET显像剂中的应用，其特征在于所说的化合物为[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU。
7.权利要求1所述的放射性标记亚谷氨酸类化合物在制备肝癌外肿瘤早期鉴别诊断和疗效监测的PET显像剂中的应用。
8.权利要求1所述的放射性标记亚谷氨酸类化合物在制备心血管疾病鉴别诊断和疗效监测的PET显像剂中的应用。
9.根据权利要求8所述的放射性标记亚谷氨酸类化合物在制备心血管疾病鉴别诊断和疗效监测的PET显像剂中的应用，其特征在于所说的化合物为[18F]-AlF-NOTA-NSC-GLU。
10.权利要求1所说的放射性标记亚谷氨酸类化合物在制备脑血管疾病早期鉴别诊断和疗效监测的PET显像剂中的应用。
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