JP2023107988A - 陽電子放出断層撮影用の化合物 - Google Patents
陽電子放出断層撮影用の化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023107988A JP2023107988A JP2023098521A JP2023098521A JP2023107988A JP 2023107988 A JP2023107988 A JP 2023107988A JP 2023098521 A JP2023098521 A JP 2023098521A JP 2023098521 A JP2023098521 A JP 2023098521A JP 2023107988 A JP2023107988 A JP 2023107988A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- conjugate
- acid
- linker
- formula
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 89
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 title abstract description 11
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 claims abstract description 54
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 52
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 36
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 18
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 16
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 13
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims abstract description 11
- 102000035029 vitamin receptors Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 108091005463 vitamin receptors Proteins 0.000 claims abstract description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims abstract description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 6
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 100
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 72
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 abstract description 63
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 abstract description 41
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 abstract description 39
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 25
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 22
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract description 14
- 229940014144 folate Drugs 0.000 abstract description 12
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 abstract description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 105
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- -1 vitamin folate Chemical class 0.000 description 57
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 53
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 51
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 50
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 50
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 41
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 32
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 30
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 20
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 20
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 description 20
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 description 20
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 19
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 19
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 19
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 18
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 18
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 18
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 17
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 16
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 16
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 14
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 14
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 13
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 11
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 9
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 9
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 8
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 8
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 7
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 7
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 7
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SOAPXKSPJAZNGO-WDSKDSINSA-N (2s)-2-[[(1s)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoylamino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O SOAPXKSPJAZNGO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 6
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;piperidine Chemical compound CN(C)C=O.C1CCNCC1 CMWYAOXYQATXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- GDJXPAZSFHMDAT-UHFFFAOYSA-N (4-carboxy-2-cyanophenyl)-trimethylazanium;trifluoromethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.C[N+](C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N GDJXPAZSFHMDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- KTPNZMCVUCJKMM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-hydroxy-3-(4-nitrophenyl)propan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CO)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KTPNZMCVUCJKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 4
- SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)C1=CC=CC=C1 SJVFAHZPLIXNDH-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 3
- HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N (2s)-5-[[amino-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-yl)sulfonylamino]methylidene]amino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)NS(=O)(=O)C1=C(C)C(C)=C2OC(C)(C)CC2=C1C HNICLNKVURBTKV-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BOEUHAUGJSOEDZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5,6,7,8-tetrahydro-1h-pteridin-4-one Chemical compound N1CCNC2=C1C(=O)N=C(N)N2 BOEUHAUGJSOEDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K Aluminum fluoride Inorganic materials F[Al](F)F KLZUFWVZNOTSEM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- LFEYMWCCUAOUKZ-FVGYRXGTSA-N [(2s)-1,5-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,5-dioxopentan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)C LFEYMWCCUAOUKZ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 3
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 3
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 3
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 3
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 3
- MAJPSIMHGFFUTE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-4-(dimethylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N(C)C)C(C#N)=C1 MAJPSIMHGFFUTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 3
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 3
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 150000003195 pteridines Chemical class 0.000 description 3
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FODJWPHPWBKDON-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- MLSJZVIXINBZKN-MHZLTWQESA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-5-[2-[2-[2-[[2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetyl]amino]ethoxy]ethoxy]ethylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C1=CC=C(C=C1)NCC=1N=C2C(=O)N=C(NC2=NC=1)N)C(O)=O)CC(=O)NCCOCCOCCNC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 MLSJZVIXINBZKN-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 GOPWHXPXSPIIQZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- IRPGOXJVTQTAAN-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropanal Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C=O IRPGOXJVTQTAAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABEIJMWLNYUWMD-KRWDZBQOSA-N 2-[(5s)-4,7-bis(carboxymethyl)-5-[(4-isothiocyanatophenyl)methyl]-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)C[C@@H]1CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 ABEIJMWLNYUWMD-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- ZLVSTOJKRGCGEB-UHFFFAOYSA-N 2-[[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 ZLVSTOJKRGCGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 8-aminooctanoic acid Chemical compound NCCCCCCCC(O)=O UQXNEWQGGVUVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910018512 Al—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JQFZHHSQMKZLRU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N Pyridoxal Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 125000005094 alkyl carbonyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K aluminium iodide Chemical compound I[Al](I)I CECABOMBVQNBEC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000003929 folic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002599 functional magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- CKHJYUSOUQDYEN-UHFFFAOYSA-N gallium(3+) Chemical compound [Ga+3] CKHJYUSOUQDYEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000006769 halocycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- FUFUQQWIXMPZFU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-nitrophenylalaninate Chemical compound COC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FUFUQQWIXMPZFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJYQYOVTHISIKX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;n-ethyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CN(C)C=O.CCN(C(C)C)C(C)C SJYQYOVTHISIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- IQZPDFORWZTSKT-UHFFFAOYSA-N nitrosulphonic acid Chemical class OS(=O)(=O)[N+]([O-])=O IQZPDFORWZTSKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005702 oxyalkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 2
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 2
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YSSXJYWVWWFWMY-WHFBIAKZSA-N (2s)-2-[[(1r)-1-carboxy-2-sulfanylethyl]carbamoylamino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O YSSXJYWVWWFWMY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MCEHFIXEKNKSRW-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[[3,5-dichloro-4-[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=C(Cl)C=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1Cl MCEHFIXEKNKSRW-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ZNWIUVIHLUVLTB-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[[benzyl(hydroxy)phosphoryl]amino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ZNWIUVIHLUVLTB-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QIMHASXDVZXXRJ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[[butyl(hydroxy)phosphoryl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CCCCP(O)(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QIMHASXDVZXXRJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ROSYJHOMEFISAK-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[[ethyl(hydroxy)phosphoryl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CCP(O)(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ROSYJHOMEFISAK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SVWHVKOIOWZDQX-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[[hydroxy(3-phenylpropyl)phosphoryl]amino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NP(O)(=O)CCCC1=CC=CC=C1 SVWHVKOIOWZDQX-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- XVXVUGZUKCQIOK-BYPYZUCNSA-N (2s)-2-[[hydroxy(methyl)phosphoryl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CP(O)(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XVXVUGZUKCQIOK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ZYRJKHLQJIZQAQ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[[hydroxy(phenyl)phosphoryl]-methylamino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)N(C)P(O)(=O)C1=CC=CC=C1 ZYRJKHLQJIZQAQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OXVBJVMKAPKLRB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[[hydroxy(phenyl)phosphoryl]amino]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 OXVBJVMKAPKLRB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- XQFINHZUZNLWMM-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[hydroxy(propyl)phosphoryl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CCCP(O)(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XQFINHZUZNLWMM-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N (2s)-2-aminobutanedioic acid;(2s)-2-aminopentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PSLCKQYQNVNTQI-BHFSHLQUSA-N 0.000 description 1
- WPAALELGEWGQEG-DEOSSOPVSA-N (2s)-5-[bis[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methylideneamino]-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)pentanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CCCN=C(NC(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 WPAALELGEWGQEG-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPMVNQYFPWBKI-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane;trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1CNCCNCCN1 HNPMVNQYFPWBKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIRCVVBAAXBJEO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)-3-(1,4,7-triazonan-1-yl)propan-2-amine Chemical compound C=1C=C([N+]([O-])=O)C=CC=1CC(N)CN1CCNCCNCC1 VIRCVVBAAXBJEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOAPXKSPJAZNGO-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dicarboxypropylcarbamoylamino)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)NC(C(O)=O)CCC(O)=O SOAPXKSPJAZNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYHUGVOVCKRCKG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethylsulfinylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CS(=O)CCC1=CC=CC=C1 VYHUGVOVCKRCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFAYIORIWKEONN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethylsulfonylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CS(=O)(=O)CCC1=CC=CC=C1 BFAYIORIWKEONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMKVJHRNQTGPW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylpropylsulfinylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CS(=O)CCCC1=CC=CC=C1 JKMKVJHRNQTGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTZATDKDOPYOAI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylpropylsulfonylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CS(=O)(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OTZATDKDOPYOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUHVEMSEZWOZJX-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfinylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CS(=O)C1=CC=CC=C1 XUHVEMSEZWOZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAGWXMZXJQLNS-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 POAGWXMZXJQLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFPYZWRTUDAZGN-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylsulfinylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CS(=O)CC1=CC=CC=C1 VFPYZWRTUDAZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTDAIZALXRHAIP-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylsulfonylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 FTDAIZALXRHAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBPNBZGCZKGWIK-UHFFFAOYSA-N 2-(butylsulfinylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound CCCCS(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O UBPNBZGCZKGWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQLGDVIEDOXUGY-UHFFFAOYSA-N 2-(butylsulfonylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound CCCCS(=O)(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O AQLGDVIEDOXUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWOQIXSDKDBEM-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylsulfinylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound CCS(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O NAWOQIXSDKDBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXSQDMPJGXEWGO-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylsulfonylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound CCS(=O)(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O SXSQDMPJGXEWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKJPKUXMGYHQKV-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfinylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound CS(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O YKJPKUXMGYHQKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMOWMURCEKHBKW-UHFFFAOYSA-N 2-(methylsulfonylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O KMOWMURCEKHBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYGXSGJIYJXSFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(propylsulfinylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound CCCS(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O GYGXSGJIYJXSFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NULDUARXSZRCAX-UHFFFAOYSA-N 2-(propylsulfonylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound CCCS(=O)(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O NULDUARXSZRCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDALMBXQUMRRBP-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-4-ylsulfinylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CS(=O)C1=CC=NC=C1 CDALMBXQUMRRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVBOXYBVFKIAM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-4-ylsulfonylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CS(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 ORVBOXYBVFKIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTWIARBFTRTHPR-UHFFFAOYSA-N 2-(sulfinylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)C=S=O UTWIARBFTRTHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPCHKVYDYPCAJ-UHFFFAOYSA-N 2-(sulfonylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)C=S(=O)=O RHPCHKVYDYPCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PILHIJIJVLWKNF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]pentanedioic acid Chemical compound ONC(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O PILHIJIJVLWKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UACSRZWSADEYPK-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 UACSRZWSADEYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYDHNYKGXODDAV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(carboxymethyl)-7-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-2-oxoethyl]-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound C1CN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CCN1CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O UYDHNYKGXODDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMJXGSZJTKQYNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)methyl-(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CN(C(=O)C(F)(F)F)C1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 JMJXGSZJTKQYNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSUPTWOVEHNLSW-UHFFFAOYSA-N 2-[[aminomethyl(hydroxy)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound NCP(O)(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O ZSUPTWOVEHNLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNCRKIKXRSDRFI-UHFFFAOYSA-N 2-[[benzyl(hydroxy)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NNCRKIKXRSDRFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIINQJNPWDYQGB-UHFFFAOYSA-N 2-[[butyl(hydroxy)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound CCCCP(O)(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O MIINQJNPWDYQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNHSYVCKZOSDNN-UHFFFAOYSA-N 2-[[cyclohexyl(hydroxy)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CP(O)(=O)C1CCCCC1 UNHSYVCKZOSDNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDECCUDWIMXEKV-UHFFFAOYSA-N 2-[[ethyl(hydroxy)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound CCP(O)(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O ZDECCUDWIMXEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIXLYFSFJYJUBT-UHFFFAOYSA-N 2-[[hydroxy(3-phenylpentyl)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CP(O)(=O)CCC(CC)C1=CC=CC=C1 YIXLYFSFJYJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAZDQVAVNHZARH-UHFFFAOYSA-N 2-[[hydroxy(3-phenylpropyl)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CP(O)(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VAZDQVAVNHZARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WATYBUNAXQXJTC-UHFFFAOYSA-N 2-[[hydroxy(4-phenylpentyl)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CP(O)(=O)CCCC(C)C1=CC=CC=C1 WATYBUNAXQXJTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAGAVCIHAJPIJR-UHFFFAOYSA-N 2-[[hydroxy(methyl)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound CP(O)(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O CAGAVCIHAJPIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVPEQQNMNDWDC-UHFFFAOYSA-N 2-[[hydroxy(phenyl)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 UIVPEQQNMNDWDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKWYHDVSCUMYSM-UHFFFAOYSA-N 2-[[hydroxy(propyl)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound CCCP(O)(=O)CC(C(O)=O)CCC(O)=O IKWYHDVSCUMYSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGAFASWIERZOFP-UHFFFAOYSA-N 2-[[hydroxy(pyridin-2-ylmethyl)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CP(O)(=O)CC1=CC=CC=N1 PGAFASWIERZOFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIJGRKWAABBWJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[hydroxy(pyridin-4-ylmethyl)phosphoryl]methyl]pentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)CP(O)(=O)CC1=CC=NC=C1 WIJGRKWAABBWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXJXOPBWKDCAHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(hydroxy)phosphoryl]oxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)OP(O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OXJXOPBWKDCAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXFCNMASDUEDAA-UHFFFAOYSA-N 2-[butyl(hydroxy)phosphoryl]oxypentanedioic acid Chemical compound CCCCP(O)(=O)OC(C(O)=O)CCC(O)=O MXFCNMASDUEDAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLYIWOLCVMHAT-UHFFFAOYSA-N 2-[ethyl(hydroxy)phosphoryl]oxypentanedioic acid Chemical compound CCP(O)(=O)OC(C(O)=O)CCC(O)=O PCLYIWOLCVMHAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBRRPOSGHSMYAO-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy(3-phenylpropyl)phosphoryl]oxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)OP(O)(=O)CCCC1=CC=CC=C1 WBRRPOSGHSMYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOQVILHRYCANIG-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy(methyl)phosphoryl]oxypentanedioic acid Chemical compound CP(O)(=O)OC(C(O)=O)CCC(O)=O ZOQVILHRYCANIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZEGIOSPGNDJBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy(phenyl)phosphoryl]oxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)OP(O)(=O)C1=CC=CC=C1 VZEGIOSPGNDJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMVADYYRIKMPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy(propyl)phosphoryl]oxypentanedioic acid Chemical compound CCCP(O)(=O)OC(C(O)=O)CCC(O)=O WQMVADYYRIKMPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMGPVQRWSFZHJK-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy(pyridin-2-ylmethyl)phosphoryl]oxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)OP(O)(=O)CC1=CC=CC=N1 QMGPVQRWSFZHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKYVOYKTIWOHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[hydroxy(pyridin-4-ylmethyl)phosphoryl]oxypentanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(C(O)=O)OP(O)(=O)CC1=CC=NC=C1 CPKYVOYKTIWOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical class C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBDDHSXZOLZZGF-UHFFFAOYSA-N 4-[[1,5-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,5-dioxopentan-2-yl]carbamoylamino]-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)OC(C)(C)C KBDDHSXZOLZZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVFZOMNABQROSQ-UHFFFAOYSA-N 5-o-benzyl 1-o-tert-butyl 2-[[1,5-bis[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1,5-dioxopentan-2-yl]carbamoylamino]pentanedioate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(C(=O)OC(C)(C)C)NC(=O)NC(C(=O)OC(C)(C)C)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VVFZOMNABQROSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZQXRZXYWVQWAY-UHFFFAOYSA-N 8-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)octanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCCCCCCCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 QZQXRZXYWVQWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPVPGKGADVGKTG-BQBZGAKWSA-N Ac-Asp-Glu Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O OPVPGKGADVGKTG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XVLLUZMFSAYKJV-GUBZILKMSA-N Arg-Asp-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XVLLUZMFSAYKJV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SDHFVYLZFBDSQT-DCAQKATOSA-N Asp-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N SDHFVYLZFBDSQT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CKAJHWFHHFSCDT-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 101100054570 Caenorhabditis elegans acn-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283153 Cetacea Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001125840 Coryphaenidae Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010449 Folate receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 108050001930 Folate receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 241000282818 Giraffidae Species 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O IEFJWDNGDZAYNZ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OYIFNHCXNCRBQI-BYPYZUCNSA-N L-2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 101710141452 Major surface glycoprotein G Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000012901 Milli-Q water Substances 0.000 description 1
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 108010090363 N-acetylaspartyl-beta-linked glutamate Proteins 0.000 description 1
- BAQMYDQNMFBZNA-UHFFFAOYSA-N N-biotinyl-L-lysine Natural products N1C(=O)NC2C(CCCCC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O)SCC21 BAQMYDQNMFBZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 1
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- 241000282373 Panthera pardus Species 0.000 description 1
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- VHWOBXIWBDWZHK-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VHWOBXIWBDWZHK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OXKJSGGTHFMGDT-UFYCRDLUSA-N Phe-Phe-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OXKJSGGTHFMGDT-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000002114 Reduced Folate Carrier Human genes 0.000 description 1
- 108050009454 Reduced Folate Carrier Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282458 Ursus sp. Species 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006356 alkylene carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- BAQMYDQNMFBZNA-MNXVOIDGSA-N biocytin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCC[C@H](N)C(O)=O)SC[C@@H]21 BAQMYDQNMFBZNA-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 108010053098 biotin receptor Proteins 0.000 description 1
- KCSKCIQYNAOBNQ-YBSFLMRUSA-N biotin sulfoxide Chemical compound N1C(=O)N[C@H]2CS(=O)[C@@H](CCCCC(=O)O)[C@H]21 KCSKCIQYNAOBNQ-YBSFLMRUSA-N 0.000 description 1
- 150000001615 biotins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960004203 carnitine Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001431 copper ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 150000008266 deoxy sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- OWQDWQKWSLFFFR-WDSKDSINSA-N gamma-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O OWQDWQKWSLFFFR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005549 heteroarylene group Chemical group 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960003208 levomefolic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- UCOJKDQJOVWXRE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyano-4-fluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(C#N)=C1 UCOJKDQJOVWXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001222 nononcogenic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012633 nuclear imaging Methods 0.000 description 1
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-MABBKULESA-N pentanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CCC[14C](O)=O JFCQEDHGNNZCLN-MABBKULESA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001747 pteroyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(=O)[*])=C([H])C([H])=C1N([H])C([H])([H])C1=C([H])N=C2N([H])C(N([H])[H])=NC(=O)C2=N1 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003581 pyridoxal Drugs 0.000 description 1
- 235000008164 pyridoxal Nutrition 0.000 description 1
- 239000011674 pyridoxal Substances 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012048 reactive intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000000548 ribosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013391 scatchard analysis Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 150000003349 semicarbazides Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- GUCKKCMJTSNWCU-BQBZGAKWSA-N spaglumic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GUCKKCMJTSNWCU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 229960000341 spaglumic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000626 sulfinic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBQOEWVDIDRKG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(4-nitrophenyl)-3-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZIBQOEWVDIDRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000032895 transmembrane transport Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0497—Organic compounds conjugates with a carrier being an organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
- A61K51/0482—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group chelates from cyclic ligands, e.g. DOTA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/52—Use of compounds or compositions for colorimetric, spectrophotometric or fluorometric investigation, e.g. use of reagent paper and including single- and multilayer analytical elements
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
- G01N33/60—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances involving radioactive labelled substances
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nuclear Medicine (AREA)
Abstract
【課題】本明細書中では陽電子放出断層撮影を使用して病原性疾患を診断および/またはモニターするための化合物、組成物、および方法について述べる。【解決手段】また式B-L-P(式中、Bは、ビタミン受容体結合リガンド(例えば葉酸)、PSMA結合リガンド、またはPSMA阻害剤から選択される標的薬のラジカルであり、Lは、アスパラギン酸、リシン、またはアルギニンを含む二価リンカーであり、Pは、放射性核種または放射性核種含有基などの画像形成剤または放射線治療薬のラジカル、あるいは金属キレート基などの放射性核種に結合することができる化合物のラジカルである)の接合体について述べる。【選択図】図1A
Description
関連出願の相互参照
本願は、2013年11月14日出願の米国仮特許出願第61/904,387号明細
書、2013年11月14日出願の第61/904,400号明細書、および2013年
11月27日出願の第61/909,822号明細書の米国特許法第119条(e)に関
する特典を請求し、これらのそれぞれの開示内容は、その全体が参照により本明細書中に
組み込まれる。
本願は、2013年11月14日出願の米国仮特許出願第61/904,387号明細
書、2013年11月14日出願の第61/904,400号明細書、および2013年
11月27日出願の第61/909,822号明細書の米国特許法第119条(e)に関
する特典を請求し、これらのそれぞれの開示内容は、その全体が参照により本明細書中に
組み込まれる。
本明細書中で述べる発明は、放射性核種を使用して疾患および病状を診断および/また
はモニターするための化合物、組成物、および方法に関する。具体的には本明細書中で述
べる発明は、陽電子放出断層撮影(PET)用の放射性核種を使用して疾患および病状を
診断および/またはモニターするための化合物、組成物、および方法に関する。
はモニターするための化合物、組成物、および方法に関する。具体的には本明細書中で述
べる発明は、陽電子放出断層撮影(PET)用の放射性核種を使用して疾患および病状を
診断および/またはモニターするための化合物、組成物、および方法に関する。
PETは、陽電子を生成する放射性核種によって間接的に放射される一組のガンマ線を
検出する核画像診断法である。それら二つの放射されたガンマ線は正確に反対方向に進む
ので、それらの元の位置を突き止め、それによってそれら発射されたガンマ線の出自のコ
ンピュータ分析からすべての陽電子放射体の三次元画像を再構成することができる。報じ
られているところによれば、SPECTなどの他の放射線画像診断のモダリティと比較し
てPETは、より高い検出感度(約2桁)と、より良好な空間分解能(約5mm)と、よ
り大きな信号対ノイズ比(signal to noise)と、臨床前および臨床用途
の両方においてすぐれたトレーサー定量化とを示す。これに加えて、標準的なSPECT
画像診断のボディスキャンに必要とされる約90分間とは対照的にPET画像の取得は、
いつも決まって約20分間で行うことができる。さらにin vivoPET画像診断は
、一般にナノモル以下(10-10~10-12)の濃度の放射性トレーサーを必要とす
るに過ぎず、これは他の生体系の起こり得る損傷を最小限度に抑えることが報告されてい
る。最後にPETは、定量的な動的画像診断を可能にし、これは受容体占有を通じて標的
関与(target engagement)の速度論的検討を容易にすることができる
。本明細書ではビタミン受容体および/または前立腺特異的膜抗原(PSMA)を使用し
てPET剤を予め決められた組織に向かわせることができることを発見した。
検出する核画像診断法である。それら二つの放射されたガンマ線は正確に反対方向に進む
ので、それらの元の位置を突き止め、それによってそれら発射されたガンマ線の出自のコ
ンピュータ分析からすべての陽電子放射体の三次元画像を再構成することができる。報じ
られているところによれば、SPECTなどの他の放射線画像診断のモダリティと比較し
てPETは、より高い検出感度(約2桁)と、より良好な空間分解能(約5mm)と、よ
り大きな信号対ノイズ比(signal to noise)と、臨床前および臨床用途
の両方においてすぐれたトレーサー定量化とを示す。これに加えて、標準的なSPECT
画像診断のボディスキャンに必要とされる約90分間とは対照的にPET画像の取得は、
いつも決まって約20分間で行うことができる。さらにin vivoPET画像診断は
、一般にナノモル以下(10-10~10-12)の濃度の放射性トレーサーを必要とす
るに過ぎず、これは他の生体系の起こり得る損傷を最小限度に抑えることが報告されてい
る。最後にPETは、定量的な動的画像診断を可能にし、これは受容体占有を通じて標的
関与(target engagement)の速度論的検討を容易にすることができる
。本明細書ではビタミン受容体および/または前立腺特異的膜抗原(PSMA)を使用し
てPET剤を予め決められた組織に向かわせることができることを発見した。
例えばビタミン受容体は、多くの癌細胞型、活性マクロファージ、および活性単核細胞
を含めた或る種の病原性細胞において過剰に発現する。特に葉酸受容体は、多くの癌にお
いて過剰に発現する。ビタミンである葉酸に高い親和性(<1nM)で結合する葉酸受容
体、すなわち38KD GPIにつなぎ止められたタンパク質は、卵巣、乳房、気管支、
および脳の癌を含めた多くの悪性組織において過剰に発現する。すべての卵巣癌腫のうち
の95%が葉酸受容体を過剰に発現させると推定される。これとは対照的に、腎臓、脈絡
叢、および胎座以外の正常な組織は、低いまたは検出不能レベルの葉酸受容体を発現させ
る。また大部分の細胞は、関係のない還元葉酸キャリアを使用して必要な葉酸を取得する
。
を含めた或る種の病原性細胞において過剰に発現する。特に葉酸受容体は、多くの癌にお
いて過剰に発現する。ビタミンである葉酸に高い親和性(<1nM)で結合する葉酸受容
体、すなわち38KD GPIにつなぎ止められたタンパク質は、卵巣、乳房、気管支、
および脳の癌を含めた多くの悪性組織において過剰に発現する。すべての卵巣癌腫のうち
の95%が葉酸受容体を過剰に発現させると推定される。これとは対照的に、腎臓、脈絡
叢、および胎座以外の正常な組織は、低いまたは検出不能レベルの葉酸受容体を発現させ
る。また大部分の細胞は、関係のない還元葉酸キャリアを使用して必要な葉酸を取得する
。
葉酸受容体はまた、活性マクロファージおよび活性単核細胞において過剰に発現する。
さらに、葉酸受容体β、すなわち葉酸受容体の非上皮性アイソフォームが、活性だが休止
している滑膜マクロファージにおいて発現することもまた報告されている。活性マクロフ
ァージは、そのマクロファージ内に外来の病原体を非特異的に飲み込み、殺すことによっ
て、またマクロファージ細胞表面に外来タンパク質由来の分解ペプチドを提示することに
よって(そこで、それらを他の免疫細胞が認識することができる)、またTおよびBリン
パ球の機能を調節するサイトカインおよび他の因子を分泌し、免疫反応のさらなる刺激を
生じさせることによって免疫反応に関与することができる。しかしながら活性マクロファ
ージはまた、時には疾患の病態生理の原因となる可能性がある。例えば活性マクロファー
ジは、数ある他の病状の中でもアテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾
患の病状、および移植片対宿主病の一因となることがある。
さらに、葉酸受容体β、すなわち葉酸受容体の非上皮性アイソフォームが、活性だが休止
している滑膜マクロファージにおいて発現することもまた報告されている。活性マクロフ
ァージは、そのマクロファージ内に外来の病原体を非特異的に飲み込み、殺すことによっ
て、またマクロファージ細胞表面に外来タンパク質由来の分解ペプチドを提示することに
よって(そこで、それらを他の免疫細胞が認識することができる)、またTおよびBリン
パ球の機能を調節するサイトカインおよび他の因子を分泌し、免疫反応のさらなる刺激を
生じさせることによって免疫反応に関与することができる。しかしながら活性マクロファ
ージはまた、時には疾患の病態生理の原因となる可能性がある。例えば活性マクロファー
ジは、数ある他の病状の中でもアテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾
患の病状、および移植片対宿主病の一因となることがある。
ビタミンのビタミン受容体との受容体結合、例えば葉酸および葉酸の類似体および誘導
体の葉酸受容体との受容体結合の後、迅速エンドサイトーシスがそのビタミンを細胞中に
送達し、そこでそれをより低いpHでエンドソーム区画中でアンロードする。重要なこと
は、小分子、タンパク質、さらにはリポソームの、ビタミンおよび他のビタミン受容体結
合リガンドとの共有結合は、そのリガンドの受容体との結合能力を阻害せず、したがって
そのようなリガンド接合体は容易に細胞に送達され、受容体を介するエンドサイトーシス
によって細胞に入ることができる。したがって診断薬、画像形成剤、および治療薬を、葉
酸受容体を含めたビタミン受容体に向かわせ、ビタミン受容体発現細胞中に送達すること
ができる。
体の葉酸受容体との受容体結合の後、迅速エンドサイトーシスがそのビタミンを細胞中に
送達し、そこでそれをより低いpHでエンドソーム区画中でアンロードする。重要なこと
は、小分子、タンパク質、さらにはリポソームの、ビタミンおよび他のビタミン受容体結
合リガンドとの共有結合は、そのリガンドの受容体との結合能力を阻害せず、したがって
そのようなリガンド接合体は容易に細胞に送達され、受容体を介するエンドサイトーシス
によって細胞に入ることができる。したがって診断薬、画像形成剤、および治療薬を、葉
酸受容体を含めたビタミン受容体に向かわせ、ビタミン受容体発現細胞中に送達すること
ができる。
前立腺は、精液を生産し貯蔵する働きをする男性の生殖器官であり、生殖の間に膣中に
導入された精子の生存のための栄養および流体を提供する。他の組織と同様に、前立腺は
悪性(癌性)または良性(非癌性)の腫瘍を発症することがある。報じられているところ
によれば、前立腺癌は、西欧社会における最も一般的な男性の癌の一つであり、アメリカ
人の男性の中で第二の主要な悪性腫瘍の形態である。
導入された精子の生存のための栄養および流体を提供する。他の組織と同様に、前立腺は
悪性(癌性)または良性(非癌性)の腫瘍を発症することがある。報じられているところ
によれば、前立腺癌は、西欧社会における最も一般的な男性の癌の一つであり、アメリカ
人の男性の中で第二の主要な悪性腫瘍の形態である。
前立腺特異的膜抗原(PSMA)は、前立腺癌において過剰に発現するバイオマーカー
である。PSMAは、腎臓、近位小腸、および唾液腺などのヒトの体の他の器官と比べた
場合、悪性前立腺組織では過剰に発現する。PSMAはまた、肺、結腸、乳房、腎臓、肝
臓、および膵臓の癌腫を含めた多くの非前立腺の充実性腫瘍内の新血管系においても発現
するが、正常な血管系では発現しない。しかしながらPSMAは、脳内でほんのわずか発
現する。PSMAは、細胞内部分(アミノ酸1~18個)、貫膜ドメイン(アミノ酸19
~43個)、および広範な細胞外ドメイン(アミノ酸44~750個)を含めて、約11
0kDまでの分子量を有するII型細胞表面膜結合糖タンパク質である。これまでのとこ
ろこの細胞内部分および貫膜ドメインの役割は重要でないことが報告されているが、細胞
外ドメインは、幾つかの明瞭な活動に関与している。例えばPSMAは中枢神経系におい
て、グルタミン酸N-アセチルアスパルチル(NAAG)を代謝してグルタミン酸および
N-アセチルアスパラギン酸にする役割を演じる。PSMAはまた、近位小腸において、
ポリ-γ-グルタミン酸型葉酸からγ-結合したグルタミン酸を取り除き、またペプチド
および小分子からα-結合したグルタミン酸を取り除く役割を演じる。
である。PSMAは、腎臓、近位小腸、および唾液腺などのヒトの体の他の器官と比べた
場合、悪性前立腺組織では過剰に発現する。PSMAはまた、肺、結腸、乳房、腎臓、肝
臓、および膵臓の癌腫を含めた多くの非前立腺の充実性腫瘍内の新血管系においても発現
するが、正常な血管系では発現しない。しかしながらPSMAは、脳内でほんのわずか発
現する。PSMAは、細胞内部分(アミノ酸1~18個)、貫膜ドメイン(アミノ酸19
~43個)、および広範な細胞外ドメイン(アミノ酸44~750個)を含めて、約11
0kDまでの分子量を有するII型細胞表面膜結合糖タンパク質である。これまでのとこ
ろこの細胞内部分および貫膜ドメインの役割は重要でないことが報告されているが、細胞
外ドメインは、幾つかの明瞭な活動に関与している。例えばPSMAは中枢神経系におい
て、グルタミン酸N-アセチルアスパルチル(NAAG)を代謝してグルタミン酸および
N-アセチルアスパラギン酸にする役割を演じる。PSMAはまた、近位小腸において、
ポリ-γ-グルタミン酸型葉酸からγ-結合したグルタミン酸を取り除き、またペプチド
および小分子からα-結合したグルタミン酸を取り除く役割を演じる。
前立腺癌細胞におけるPSMAの詳細な役割は未解決のままであるが、PSMAはビタ
ミン受容体と同様に、細胞表面結合受容体に似た細胞中への急速なインターナリゼーショ
ンを受けることが知られている。PSMAはクラスリン被覆ピットを通って取り込まれ、
続いて再循環して細胞表面に向かうか、またはリソソームに行くことができる。したがっ
て診断薬、画像形成剤、および治療薬をPSMAに向かわせ、前立腺癌細胞などのPSM
A発現細胞中に送達することができる。
ミン受容体と同様に、細胞表面結合受容体に似た細胞中への急速なインターナリゼーショ
ンを受けることが知られている。PSMAはクラスリン被覆ピットを通って取り込まれ、
続いて再循環して細胞表面に向かうか、またはリソソームに行くことができる。したがっ
て診断薬、画像形成剤、および治療薬をPSMAに向かわせ、前立腺癌細胞などのPSM
A発現細胞中に送達することができる。
本明細書中で述べる化合物および組成物が、病原性細胞集団によって引き起こされる様
々な疾患および病状を診断および/またはモニターするための放射性核種を目標に向かわ
せ、送達するのに役立つことを本明細書では発見した。これに加えて、本明細書中で述べ
る化合物および組成物はまた、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および
病状を放射線療法で治療するために放射性核種を目標に向かわせ、送達するのに役立つこ
とを発見した。
々な疾患および病状を診断および/またはモニターするための放射性核種を目標に向かわ
せ、送達するのに役立つことを本明細書では発見した。これに加えて、本明細書中で述べ
る化合物および組成物はまた、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および
病状を放射線療法で治療するために放射性核種を目標に向かわせ、送達するのに役立つこ
とを発見した。
本明細書中で述べる本発明の一つの例示的かつ非限定的実施形態では、本明細書中で述
べる化合物および組成物を、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病
状を診断および/またはモニターするために、あるいは治療するために使用する。別の例
示的実施形態では、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病状を診断
および/またはモニターするために、あるいは治療するために、本明細書中で述べる化合
物および組成物を投与する方法を述べる。別の実施形態では、病原性細胞集団によって引
き起こされる様々な疾患および病状を診断および/またはモニターするための、あるいは
治療するための薬剤を製造するための化合物および組成物の使用法を本明細書中で述べる
。別の実施形態では、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病状を診
断および/またはモニターするために、あるいは治療するために本明細書中で述べる化合
物および組成物を調製するための、かつ/または使用するためのキットを本明細書中で述
べる。
べる化合物および組成物を、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病
状を診断および/またはモニターするために、あるいは治療するために使用する。別の例
示的実施形態では、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病状を診断
および/またはモニターするために、あるいは治療するために、本明細書中で述べる化合
物および組成物を投与する方法を述べる。別の実施形態では、病原性細胞集団によって引
き起こされる様々な疾患および病状を診断および/またはモニターするための、あるいは
治療するための薬剤を製造するための化合物および組成物の使用法を本明細書中で述べる
。別の実施形態では、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病状を診
断および/またはモニターするために、あるいは治療するために本明細書中で述べる化合
物および組成物を調製するための、かつ/または使用するためのキットを本明細書中で述
べる。
前述の実施形態のそれぞれにおいて、また下記の実施形態のそれぞれにおいて化学式は
、それら化合物のすべての薬学的に許容できる塩を含み、表すだけでなく、その化合物の
化学式のいずれかの、またすべての水和物および/または溶媒和物を含み、表すことを理
解されたい。幾つかの官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、および類似の基は、水および
/または様々な溶媒と共に、それら化合物の様々な物理的形態の複合体および/または配
位化合物を形成することが分かる。したがって本明細書中で述べる化学式は、これらの様
々な水和物および/または溶媒和物を含み、表すことを理解されたい。また、化合物の化
学式の水和物および/または溶媒和物だけでなく、その化合物の化学式の非水和物および
/または非溶媒和物もそのような化学式によって記述されることを理解されたい。
、それら化合物のすべての薬学的に許容できる塩を含み、表すだけでなく、その化合物の
化学式のいずれかの、またすべての水和物および/または溶媒和物を含み、表すことを理
解されたい。幾つかの官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、および類似の基は、水および
/または様々な溶媒と共に、それら化合物の様々な物理的形態の複合体および/または配
位化合物を形成することが分かる。したがって本明細書中で述べる化学式は、これらの様
々な水和物および/または溶媒和物を含み、表すことを理解されたい。また、化合物の化
学式の水和物および/または溶媒和物だけでなく、その化合物の化学式の非水和物および
/または非溶媒和物もそのような化学式によって記述されることを理解されたい。
本明細書中で使用される用語「組成物」とは、一般には指定された量の指定された成分
を含む任意の生成物、および指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接
的にもたらされる任意の生成物を指す。本明細書中で述べる組成物は、本明細書中で述べ
る単離された化合物から、または本明細書中で述べる化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和
物、および他の形態から調製することができることを理解されたい。幾つかの官能基、例
えばヒドロキシ、アミノ、および類似の基は、水および/または様々な溶媒と共に、それ
ら化合物の様々な物理的形態の複合体および/または配位化合物を形成することが分かる
。また、これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々なアモルファス形態、非アモ
ルファス形態、部分結晶形、結晶形、かつ/または形態学的形状から調製することができ
ることを理解されたい。また、これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々な水和
物および/または溶媒和物から調製することができることを理解されたい。したがって、
本明細書中で述べる化合物のこのような医薬組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々
な形態学的形状および/または水和物もしくは溶媒和物の形態のそれぞれ、または任意の
組合せを含むことを理解されたい。これに加えて、これら組成物は、本明細書中で述べる
化合物の様々な共結晶から調製することができることを理解されたい。
を含む任意の生成物、および指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接
的にもたらされる任意の生成物を指す。本明細書中で述べる組成物は、本明細書中で述べ
る単離された化合物から、または本明細書中で述べる化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和
物、および他の形態から調製することができることを理解されたい。幾つかの官能基、例
えばヒドロキシ、アミノ、および類似の基は、水および/または様々な溶媒と共に、それ
ら化合物の様々な物理的形態の複合体および/または配位化合物を形成することが分かる
。また、これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々なアモルファス形態、非アモ
ルファス形態、部分結晶形、結晶形、かつ/または形態学的形状から調製することができ
ることを理解されたい。また、これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々な水和
物および/または溶媒和物から調製することができることを理解されたい。したがって、
本明細書中で述べる化合物のこのような医薬組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々
な形態学的形状および/または水和物もしくは溶媒和物の形態のそれぞれ、または任意の
組合せを含むことを理解されたい。これに加えて、これら組成物は、本明細書中で述べる
化合物の様々な共結晶から調製することができることを理解されたい。
具体例としてこれら化合物は、1種類または複数種類の担体、増量剤、および/または
医薬品添加剤を含むことができる。本明細書中で述べる化合物またはそれらを含有する組
成物は、本明細書中で述べる方法にとって適切な任意の通常の剤形で、治療に有効な量で
製剤化することができる。このような製剤を含めて本明細書中で述べる化合物またはそれ
らを含有する組成物は、本明細書中で述べる方法のための広範な通常の経路によって、ま
た既知の手順を利用した広範な投与形式で投与することができる(全般的には、Remi
ngton:The Science and Practice of Pharma
cy(21版、2005)を参照されたい)。
医薬品添加剤を含むことができる。本明細書中で述べる化合物またはそれらを含有する組
成物は、本明細書中で述べる方法にとって適切な任意の通常の剤形で、治療に有効な量で
製剤化することができる。このような製剤を含めて本明細書中で述べる化合物またはそれ
らを含有する組成物は、本明細書中で述べる方法のための広範な通常の経路によって、ま
た既知の手順を利用した広範な投与形式で投与することができる(全般的には、Remi
ngton:The Science and Practice of Pharma
cy(21版、2005)を参照されたい)。
前述の実施形態のそれぞれにおいて、また下記の実施形態のそれぞれにおいてこれら化
学式は、それぞれのあり得る異性体、例えば立体異性体および幾何異性体を、個別にまた
いずれかのおよびすべてのあり得る混合物として含み、表すこともまた理解されたい。前
述の実施形態のそれぞれにおいて、また下記の実施形態のそれぞれにおいてこれら化学式
は、それら化合物のいずれかのおよびすべての結晶形、部分結晶形、および非結晶かつ/
またはアモルファス形を含み、表すこともまた理解されたい。
学式は、それぞれのあり得る異性体、例えば立体異性体および幾何異性体を、個別にまた
いずれかのおよびすべてのあり得る混合物として含み、表すこともまた理解されたい。前
述の実施形態のそれぞれにおいて、また下記の実施形態のそれぞれにおいてこれら化学式
は、それら化合物のいずれかのおよびすべての結晶形、部分結晶形、および非結晶かつ/
またはアモルファス形を含み、表すこともまた理解されたい。
本発明の例示的実施形態を下記の文節によって述べる。
式、
B-L-P
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。式中、Bは、ビタミン受容体結合リガンド、
PSMA結合リガンド、およびPSMA阻害剤から選択される標的薬のラジカルであり、
Lは、二価リンカーであり、またPは、画像形成剤または放射線治療薬の、例えば放射性
核種または放射性核種含有基のラジカル、またはその前駆体、あるいは放射性核種または
放射性核種含有基、例えば金属キレート基に結合することができる化合物のラジカルであ
る。
式、
B-L-P
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。式中、Bは、ビタミン受容体結合リガンド、
PSMA結合リガンド、およびPSMA阻害剤から選択される標的薬のラジカルであり、
Lは、二価リンカーであり、またPは、画像形成剤または放射線治療薬の、例えば放射性
核種または放射性核種含有基のラジカル、またはその前駆体、あるいは放射性核種または
放射性核種含有基、例えば金属キレート基に結合することができる化合物のラジカルであ
る。
標的薬が、葉酸受容体結合リガンドのラジカルである、前述の文節に記載されている接
合体。
標的薬が、葉酸のラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体
。
葉酸-Aspを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-Asp-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、またはこれらの組合せを含
むポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがリシンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがLysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがArg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体
。
リンカーがArg-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されてい
る接合体。
リンカーがAsp-Arg-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
リンカーが、ポリアミンラジカル、例えば、式NH-(CH2)2-NHのポリアミン
ジラジカルを含まない、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
葉酸-PEGを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-PEG2を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-PEG6を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-PEG12を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
合体。
標的薬が、葉酸のラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体
。
葉酸-Aspを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-Asp-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、またはこれらの組合せを含
むポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがリシンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがLysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがArg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体
。
リンカーがArg-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されてい
る接合体。
リンカーがAsp-Arg-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
リンカーが、ポリアミンラジカル、例えば、式NH-(CH2)2-NHのポリアミン
ジラジカルを含まない、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
葉酸-PEGを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-PEG2を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-PEG6を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸-PEG12を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、[(CH2)2O]n、[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)
、[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH、[(CH2)2O]n-(CH
2)2-C(O)NH-(CH2)2、[(CH2)2O]n-(CH2)n-C(O)
NH-(CH2)2NH(式中、nは1~約12の整数である)を含む、前述の文節のい
ずれか一つに記載されている接合体。
、[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH、[(CH2)2O]n-(CH
2)2-C(O)NH-(CH2)2、[(CH2)2O]n-(CH2)n-C(O)
NH-(CH2)2NH(式中、nは1~約12の整数である)を含む、前述の文節のい
ずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、[(CH2)2O]2、[(CH2)2O]6、または[(CH2)2O
]12を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
]12を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、(CH2)2O-(CH2)2-C(O)、[(CH2)2O]2-(C
H2)2-C(O)、[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)、または[(CH
2)2O]12-(CH2)2-C(O)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載され
ている接合体。
H2)2-C(O)、[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)、または[(CH
2)2O]12-(CH2)2-C(O)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載され
ている接合体。
リンカーが、(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH、[(CH2)2O]2-
(CH2)2-C(O)NH、[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH、ま
たは[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NHを含む、前述の文節のいずれ
か一つに記載されている接合体。
(CH2)2-C(O)NH、[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH、ま
たは[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NHを含む、前述の文節のいずれ
か一つに記載されている接合体。
リンカーが、(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、[(CH
2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、[(CH2)2O]6-(
CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、または[(CH2)2O]12-(CH2)
2-C(O)NH-(CH2)2を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接
合体。
2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、[(CH2)2O]6-(
CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、または[(CH2)2O]12-(CH2)
2-C(O)NH-(CH2)2を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接
合体。
リンカーが、(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、[(
CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、[(CH2)2O
]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、または[(CH2)2O]12
-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NHを含む、前述の文節のいずれか一つに
記載されている接合体。
CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、[(CH2)2O
]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、または[(CH2)2O]12
-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NHを含む、前述の文節のいずれか一つに
記載されている接合体。
リンカーが、NH[(CH2)2O]n、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-
C(O)、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH、NH[(CH2)
2O]n-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、NH[(CH2)2O]n-(
CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH(式中、nは1~約12の整数である)を
含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
C(O)、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2-C(O)NH、NH[(CH2)
2O]n-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、NH[(CH2)2O]n-(
CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH(式中、nは1~約12の整数である)を
含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、NH(CH2)2O、NH[(CH2)2O]2、NH[(CH2)2O
]6、またはNH[(CH2)2O]12を含む、前述の文節のいずれか一つに記載され
ている接合体。
]6、またはNH[(CH2)2O]12を含む、前述の文節のいずれか一つに記載され
ている接合体。
リンカーが、NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]
2-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)、ま
たはNH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)を含む、前述の文節のいずれ
か一つに記載されている接合体。
2-(CH2)2-C(O)、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)、ま
たはNH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)を含む、前述の文節のいずれ
か一つに記載されている接合体。
リンカーが、NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH、NH[(CH2)2
O]2-(CH2)2-C(O)NH、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(
O)NH、またはNH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NHを含む、前
述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
O]2-(CH2)2-C(O)NH、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2-C(
O)NH、またはNH[(CH2)2O]12-(CH2)2-C(O)NHを含む、前
述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、NH
[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、NH[(CH2)
2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、またはNH[(CH2)2O]
12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2を含む、前述の文節のいずれか一つに
記載されている接合体。
[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、NH[(CH2)
2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2、またはNH[(CH2)2O]
12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2を含む、前述の文節のいずれか一つに
記載されている接合体。
リンカーが、NH(CH2)2O-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、
NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、NH[(
CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、またはNH[(C
H2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NHを含む、前述の文節
のいずれか一つに記載されている接合体。
NH[(CH2)2O]2-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、NH[(
CH2)2O]6-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NH、またはNH[(C
H2)2O]12-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)2NHを含む、前述の文節
のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2NH(式中、nは1~約12の
整数である)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
整数である)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、NH(CH2)2O-(CH2)2NH、NH[(CH2)2O]2-(
CH2)2NH、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2NH、またはNH[(CH2
)2O]12-(CH2)2NHを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接
合体。
CH2)2NH、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2NH、またはNH[(CH2
)2O]12-(CH2)2NHを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接
合体。
リンカーが、NH[(CH2)2O]n-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2
-C(O)(式中、nは1~約12の整数である)を含む、前述の文節のいずれか一つに
記載されている接合体。
-C(O)(式中、nは1~約12の整数である)を含む、前述の文節のいずれか一つに
記載されている接合体。
リンカーが、NH(CH2)2O-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(
O)、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O
)、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)
、またはNH[(CH2)2O]12-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C
(O)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
O)、NH[(CH2)2O]2-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O
)、NH[(CH2)2O]6-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C(O)
、またはNH[(CH2)2O]12-(CH2)2NH-C(O)-(CH2)2-C
(O)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
Pが、式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
Pが、式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
標的薬が、PSMA結合リガンドまたはPSMA阻害剤のラジカルである、前述の文節
のいずれか一つに記載されている接合体。
標的薬がPSMA阻害剤のラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されてい
る接合体。
のいずれか一つに記載されている接合体。
標的薬がPSMA阻害剤のラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されてい
る接合体。
式
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数であ
る)、または
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数であ
る)、または
(式中、WはOまたはSである)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接
合体。
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数であ
る)、または
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数であ
る)、または
(式中、WはOまたはSである)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接
合体。
リンカーがポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、フェニルアラニン、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、または
これらの組合せを含むポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている
接合体。
リンカーがリシンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがLysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがArg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体
。
リンカーがAsp-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されてい
る接合体。
リンカーがArg-Asp-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されてい
る接合体。
リンカーがArg-Asp-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
リンカーがPhe-Arg-Aspを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されてい
る接合体。
リンカーがPhe-Arg-Asp-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
リンカーがPhe-Arg-Asp-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一
つに記載されている接合体。
リンカーがPhe-Phe-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されてい
る接合体。
リンカーがPhe-Phe-Arg-Aspを含む、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
リンカーがPhe-Phe-Arg-Asp-Argを含む、前述の文節のいずれか一
つに記載されている接合体。
リンカーがPhe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lysを含む、前述の文節のい
ずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種または放射性核種含有基のラジカル、またはその前駆体、あるいは放射性核
種または放射性核種含有基に結合することができる化合物のラジカルが、NOTAのラジ
カルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、フェニルアラニン、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、または
これらの組合せを含むポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている
接合体。
リンカーがリシンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがLysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがArg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体
。
リンカーがAsp-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されてい
る接合体。
リンカーがArg-Asp-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されてい
る接合体。
リンカーがArg-Asp-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
リンカーがPhe-Arg-Aspを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されてい
る接合体。
リンカーがPhe-Arg-Asp-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
リンカーがPhe-Arg-Asp-Arg-Lysを含む、前述の文節のいずれか一
つに記載されている接合体。
リンカーがPhe-Phe-Argを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されてい
る接合体。
リンカーがPhe-Phe-Arg-Aspを含む、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
リンカーがPhe-Phe-Arg-Asp-Argを含む、前述の文節のいずれか一
つに記載されている接合体。
リンカーがPhe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lysを含む、前述の文節のい
ずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種または放射性核種含有基のラジカル、またはその前駆体、あるいは放射性核
種または放射性核種含有基に結合することができる化合物のラジカルが、NOTAのラジ
カルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
式
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数であ
る)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
フェニルアラニンのうちの1個または複数個がL-フェニルアラニンである、前述の文
節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
Pが、式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
式
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数であ
る)を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
フェニルアラニンのうちの1個または複数個がL-フェニルアラニンである、前述の文
節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
Pが、式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
式
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
放射性核種が陽電子放出核種である、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合
体。
放射性核種が金属イオンである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種が金属塩である、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
ハロゲン化アルミニウム、例えばフッ化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミ
ニウム、またはヨウ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている
接合体。
フッ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
18F-フッ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合
体。
ヨウ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
125I-ヨウ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接
合体。
ガリウムイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
66Gaイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
68Gaイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
ジルコニウムイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
89Zrイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
銅イオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
64Cuイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種が、131Iを含めたヨウ素、177Luを含めたルテチウム、90Yを含
めたイットリウム、89Srを含めたストロンチウム、153Smを含めたサマリウムな
どの放射線治療薬、または放射線治療薬含有基である、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
体。
放射性核種が金属イオンである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種が金属塩である、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
ハロゲン化アルミニウム、例えばフッ化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミ
ニウム、またはヨウ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている
接合体。
フッ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
18F-フッ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合
体。
ヨウ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
125I-ヨウ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接
合体。
ガリウムイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
66Gaイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
68Gaイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
ジルコニウムイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
89Zrイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
銅イオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
64Cuイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種が、131Iを含めたヨウ素、177Luを含めたルテチウム、90Yを含
めたイットリウム、89Srを含めたストロンチウム、153Smを含めたサマリウムな
どの放射線治療薬、または放射線治療薬含有基である、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
ルテチウムイオン、例えば177Luイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
イットリウムイオン、例えば90Yイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載さ
れている接合体。
されている接合体。
イットリウムイオン、例えば90Yイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載さ
れている接合体。
式
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
式
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
式
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
式
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
Pが、式
(式中、X-はトリフルオロメタンスルホン酸などの酸の共役塩基である)を含む、前述
の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
(式中、X-はトリフルオロメタンスルホン酸などの酸の共役塩基である)を含む、前述
の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
式
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
式
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
式
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
Pが、式
(式中、X-はトリフルオロメタンスルホン酸などの酸の共役塩基である)を含む、前述
の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
(式中、X-はトリフルオロメタンスルホン酸などの酸の共役塩基である)を含む、前述
の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Pが、式*NH-C(CH2OH)3を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
フッ化ホウ素を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
18F-フッ化ホウ素を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体の1種類または複数種類を、1種類
または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せと併せて含
む医薬組成物。
いる接合体。
フッ化ホウ素を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
18F-フッ化ホウ素を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体の1種類または複数種類を、1種類
または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せと併せて含
む医薬組成物。
病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患を診断および/またはモニターするための
、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類の診
断に有効な量を、場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添
加剤、またはこれらの組み合わせと併せて含む単位用量のまたは単位用量形態の組成物。
、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類の診
断に有効な量を、場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添
加剤、またはこれらの組み合わせと併せて含む単位用量のまたは単位用量形態の組成物。
病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患を治療するための、前述の文節のいずれか
一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類の治療に有効な量を、場合に
よっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組
み合わせと併せて含む単位用量のまたは単位用量形態の組成物。
一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類の治療に有効な量を、場合に
よっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組
み合わせと併せて含む単位用量のまたは単位用量形態の組成物。
宿主動物において病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患によって少なくとも部分
的に引き起こされる疾患または病状を診断および/またはモニターするための、前述の文
節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類の診断に有効な
量を含む組成物、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1
種類または複数種類の診断に有効な量を含み、場合によっては1種類または複数種類の担
体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物。
的に引き起こされる疾患または病状を診断および/またはモニターするための、前述の文
節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類の診断に有効な
量を含む組成物、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1
種類または複数種類の診断に有効な量を含み、場合によっては1種類または複数種類の担
体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物。
宿主動物において病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患によって少なくとも部分
的に引き起こされる疾患または病状を治療するための、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体のうちの1種類または複数種類の治療に有効な量を含む組成物、あるい
は前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類の治
療に有効な量を含み、場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬
品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物。
的に引き起こされる疾患または病状を治療するための、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体のうちの1種類または複数種類の治療に有効な量を含む組成物、あるい
は前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類の治
療に有効な量を含み、場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬
品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物。
宿主動物において病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患によって少なくとも部分
的に引き起こされる疾患または病状を診断および/またはモニターするために、前述の文
節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類の診断に有効な
量をその宿主動物に投与する、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合
体のうちの1種類または複数種類の診断に有効な量を含み、場合によっては1種類または
複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬
組成物を投与するステップを含む方法。
的に引き起こされる疾患または病状を診断および/またはモニターするために、前述の文
節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類の診断に有効な
量をその宿主動物に投与する、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合
体のうちの1種類または複数種類の診断に有効な量を含み、場合によっては1種類または
複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬
組成物を投与するステップを含む方法。
宿主動物において病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患によって少なくとも部分
的に引き起こされる疾患または病状を治療するために、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体のうちの1種類または複数種類の治療に有効な量をその宿主動物に投与
する、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または
複数種類の治療に有効な量を含み、場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤
、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物を投与するステッ
プを含む方法。
的に引き起こされる疾患または病状を治療するために、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体のうちの1種類または複数種類の治療に有効な量をその宿主動物に投与
する、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または
複数種類の治療に有効な量を含み、場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤
、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物を投与するステッ
プを含む方法。
宿主動物において病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患によって少なくとも部分
的に引き起こされる疾患または病状を診断および/またはモニターするための薬剤の製造
において、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数
種類を含む、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類
または複数種類を含み、場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医
薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物を使用すること。
的に引き起こされる疾患または病状を診断および/またはモニターするための薬剤の製造
において、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数
種類を含む、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類
または複数種類を含み、場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医
薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物を使用すること。
宿主動物において病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患によって少なくとも部分
的に引き起こされる疾患または病状を治療するための薬剤の製造において、前述の文節の
いずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類を含む、あるいは前
述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類を含み、
場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれ
らの組合せをさらに含む医薬組成物を使用すること。
的に引き起こされる疾患または病状を治療するための薬剤の製造において、前述の文節の
いずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類を含む、あるいは前
述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類を含み、
場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれ
らの組合せをさらに含む医薬組成物を使用すること。
前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類、あ
るいは場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、また
はこれらの組合せをさらに含むその医薬組成物と、任意選択の溶媒と、任意選択の反応容
器と、1種類または複数種類の放射性核種を調製し、その1種類または複数種類の放射性
核種をこの1種類または複数種類の接合体と組み合わせて、画像形成剤、診断薬、または
治療薬を調製するための一組の使用説明書とを含むキット。
るいは場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、また
はこれらの組合せをさらに含むその医薬組成物と、任意選択の溶媒と、任意選択の反応容
器と、1種類または複数種類の放射性核種を調製し、その1種類または複数種類の放射性
核種をこの1種類または複数種類の接合体と組み合わせて、画像形成剤、診断薬、または
治療薬を調製するための一組の使用説明書とを含むキット。
前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの1種類または複数種類、あ
るいは場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、また
はこれらの組合せをさらに含むその医薬組成物と、任意選択の溶媒と、任意選択の反応容
器と、1種類または複数種類の放射性核種を調製し、その1種類または複数種類の放射性
核種をこの1種類または複数種類の接合体と組み合わせて、画像形成剤、診断薬、または
治療薬を調製するための一組の使用説明書とを含むキット。
るいは場合によっては1種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、また
はこれらの組合せをさらに含むその医薬組成物と、任意選択の溶媒と、任意選択の反応容
器と、1種類または複数種類の放射性核種を調製し、その1種類または複数種類の放射性
核種をこの1種類または複数種類の接合体と組み合わせて、画像形成剤、診断薬、または
治療薬を調製するための一組の使用説明書とを含むキット。
化合物または化学式が、(*)の印を付けられるか、この印を含む原子または座を含む
各事例において、(*)は、その化合物または化学式が、その原子または座に空きのある
結合価(open valence)を有するラジカルであり、その原子または座が、別
のラジカルの付着位置であることを表すことを理解されたい。
各事例において、(*)は、その化合物または化学式が、その原子または座に空きのある
結合価(open valence)を有するラジカルであり、その原子または座が、別
のラジカルの付着位置であることを表すことを理解されたい。
別の例示的実施形態では、本明細書中で述べる任意の他の実施形態の接合体、組成物、
単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
の化合物(式中、各Rは、それぞれの事例において独立してカルボン酸またはその塩、エ
ステル、またはアミドを形成するように選択され、またR1、R2、およびR3は、それ
ぞれ独立して水素と、場合によっては置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルとから選択される)
、あるいはキレート化金属を含むその誘導体、あるいは前述のラジカルを含む。
単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
の化合物(式中、各Rは、それぞれの事例において独立してカルボン酸またはその塩、エ
ステル、またはアミドを形成するように選択され、またR1、R2、およびR3は、それ
ぞれ独立して水素と、場合によっては置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルとから選択される)
、あるいはキレート化金属を含むその誘導体、あるいは前述のラジカルを含む。
別の例示的実施形態では、本明細書中で述べる任意の他の実施形態の接合体、組成物、
単位用量、方法、使用法、またはキットは、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカ
ン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)、あるいはキレート化金属を含むその誘導体
、あるいは前述のラジカルを含む。
単位用量、方法、使用法、またはキットは、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカ
ン-1,4,7,10-四酢酸(DOTA)、あるいはキレート化金属を含むその誘導体
、あるいは前述のラジカルを含む。
別の例示的実施形態では、本明細書中で述べる任意の他の実施形態の接合体、組成物、
単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
の化合物(式中、各Rは、それぞれの事例において独立してカルボン酸またはその塩、エ
ステル、またはアミドを形成するように選択され、またR1、R2、およびR3は、それ
ぞれ独立して水素と、場合によっては置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルとから選択される)
、あるいはキレート化金属を含むその誘導体、あるいは前述のラジカル、例えば、実例と
しての
の化合物(式中、
である)、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体(CONH2)、ある
いは前述のいずれかのラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
の化合物(式中、各Rは、それぞれの事例において独立してカルボン酸またはその塩、エ
ステル、またはアミドを形成するように選択され、またR1、R2、およびR3は、それ
ぞれ独立して水素と、場合によっては置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルとから選択される)
、あるいはキレート化金属を含むその誘導体、あるいは前述のラジカル、例えば、実例と
しての
の化合物(式中、
である)、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体(CONH2)、ある
いは前述のいずれかのラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
別の例示的実施形態では、本明細書中で述べる任意の他の実施形態の接合体、組成物、
単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
の化合物(式中、R4およびR5は、水素と、場合によっては置換されるアルキル、シク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアル
キルとから選択される)、またはキレート化金属を含むその誘導体、または前述のラジカ
ル、例えば、実例としての化合物(式中、
である)、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体(CONH2)、ある
いは前述のラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
の化合物(式中、R4およびR5は、水素と、場合によっては置換されるアルキル、シク
ロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアル
キルとから選択される)、またはキレート化金属を含むその誘導体、または前述のラジカ
ル、例えば、実例としての化合物(式中、
である)、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体(CONH2)、ある
いは前述のラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
別の例示的実施形態では、本明細書中で述べる任意の他の実施形態の接合体、組成物、
単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
の化合物(式中、
である)、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体(CONH2)、ある
いは前述のいずれかのラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
の化合物(式中、
である)、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体(CONH2)、ある
いは前述のいずれかのラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
別の例示的実施形態では、本明細書中で述べる任意の他の実施形態の接合体、組成物、
単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
(式中、nは1、2、3、4、5、または6から選択される整数である)から選択される
化合物、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体(CONH2)、あるい
は前述のいずれかのラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
(式中、nは1、2、3、4、5、または6から選択される整数である)から選択される
化合物、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体(CONH2)、あるい
は前述のいずれかのラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
本明細書中で使用される用語「ラジカル」とは、一般にはカルボン酸から水素原子また
はヒドロキシル基を除去した後に生ずる結合価の空きのある化合物または化学フラグメン
トを指す。例えばラジカル
(式中、各(*)原子は、リンカーおよび/または標的薬に付着させるための空きのある
結合価である)は、L-NETAから形成することができる。
はヒドロキシル基を除去した後に生ずる結合価の空きのある化合物または化学フラグメン
トを指す。例えばラジカル
(式中、各(*)原子は、リンカーおよび/または標的薬に付着させるための空きのある
結合価である)は、L-NETAから形成することができる。
前述の化合物およびそのラジカルを、リンカーおよび/または標的基(targeti
ng group)の後続の付着のための反応基を付着させるためにさらに官能基化する
ことができることを理解されたい。実例として本明細書中ではその反応性中間体
について述べる。式中、nは0または1であり、またNXは、
などである。
ng group)の後続の付着のための反応基を付着させるためにさらに官能基化する
ことができることを理解されたい。実例として本明細書中ではその反応性中間体
について述べる。式中、nは0または1であり、またNXは、
などである。
化合物
(式中、nは1または3である)およびその金属キレート化合物は、本発明の接合体では
ないことを理解されたい。
(式中、nは1または3である)およびその金属キレート化合物は、本発明の接合体では
ないことを理解されたい。
本明細書中で述べる化合物は、1個または複数個のキラル中心を含有することもでき、
また複数の立体異性体として存在することもできる。一実施形態において本明細書中で述
べる本発明が、特定の立体化学的必要条件に限定されないこと、またこれら化合物および
組成物、方法、使用法、およびそれらを含む薬剤は、任意選択で純粋であることもでき、
また鏡像異性体のラセミ混合物および他の混合物、ジアステレオマーの他の混合物などを
含めた様々な立体異性混合物のどれかであることもできることを理解されたい。立体異性
体のこのような混合物は、1個または複数個のキラル中心の所に単一の立体化学的配置を
、1個または複数個の他のキラル中心の所に立体化学的配置の混合体を含んだままの状態
で含むことができることもまた理解されたい。
また複数の立体異性体として存在することもできる。一実施形態において本明細書中で述
べる本発明が、特定の立体化学的必要条件に限定されないこと、またこれら化合物および
組成物、方法、使用法、およびそれらを含む薬剤は、任意選択で純粋であることもでき、
また鏡像異性体のラセミ混合物および他の混合物、ジアステレオマーの他の混合物などを
含めた様々な立体異性混合物のどれかであることもできることを理解されたい。立体異性
体のこのような混合物は、1個または複数個のキラル中心の所に単一の立体化学的配置を
、1個または複数個の他のキラル中心の所に立体化学的配置の混合体を含んだままの状態
で含むことができることもまた理解されたい。
同様に本明細書中で述べる化合物は、シス、トランス、E、およびZの二重結合などの
幾何学的中心を含むことができる。別の実施形態において本明細書中で述べる本発明が、
特定の幾何異性体の必要条件に限定されないこと、またこれら化合物および組成物、方法
、使用法、およびそれらを含む薬剤は、純粋であることもでき、また様々な幾何異性体の
混合物のどれかであることもできることを理解されたい。幾何異性体のこのような混合物
は、1個または複数個の二重結合の所に単一の立体配置を、1個または複数個の他の二重
結合の所に幾何形状の混合体を含んだままの状態で含むことができることもまた理解され
たい。
幾何学的中心を含むことができる。別の実施形態において本明細書中で述べる本発明が、
特定の幾何異性体の必要条件に限定されないこと、またこれら化合物および組成物、方法
、使用法、およびそれらを含む薬剤は、純粋であることもでき、また様々な幾何異性体の
混合物のどれかであることもできることを理解されたい。幾何異性体のこのような混合物
は、1個または複数個の二重結合の所に単一の立体配置を、1個または複数個の他の二重
結合の所に幾何形状の混合体を含んだままの状態で含むことができることもまた理解され
たい。
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、場合によっては分岐した炭素原子の鎖を
含む。本明細書中で使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」は、場合によっ
ては分岐した炭素原子の鎖をそれぞれ含み、かつそれぞれ少なくとも1個の二重結合また
は三重結合を含む。アルキニルはまた、1個または複数個の二重結合を含むことができる
ことを理解されたい。幾つかの実施形態ではアルキルは、有利にはC1~C24、C1~
C12、C1~C8、C1~C6、およびC1~C4を含めて限定された長さのものであ
ることをさらに理解されたい。実例として、C1~C8、C1~C6、およびC1~C4
を含めてこのような特に限定された長さのアルキル基を低級アルキルと呼ぶことがある。
幾つかの実施形態ではアルケニルおよび/またはアルキニルはそれぞれ、有利にはC2~
C24、C2~C12、C2~C8、C2~C6、およびC2~C4を含めた限定された
長さのものであることができることをさらに理解されたい。実例として、C2~C8、C
2~C6、およびC2~C4を含めてこのような特に限定された長さのアルケニルおよび
/またはアルキニル基を低級アルケニルおよび/またはアルキニルと呼ぶことがある。ア
ルキル、アルケニル、および/またはアルキニル基は短いほど化合物により小さい脂肪親
和性を与えることができ、したがって異なる薬物動態学的挙動を有することになることが
本明細書中で分かる。本明細書中で述べる本発明の実施形態においては、いずれの場合に
もアルキルについての詳述は、本明細書中で定義されるアルキル、および場合によっては
低級アルキルを指すことを理解されたい。本明細書中で述べる本発明の実施形態において
は、いずれの場合にもアルケニルについての詳述は、本明細書中で定義されるアルケニル
、および場合によっては低級アルケニルを指すことを理解されたい。本明細書中で述べる
本発明の実施形態においては、いずれの場合にもアルキニルについての記述は、本明細書
中で定義されるアルキニル、および場合によっては低級アルキニルを指すことを理解され
たい。アルキル、アルケニル、および/またはアルキニル基の実例は、これらに限定され
ないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど、および1個または複数個の二重および/または三
重結合を含有する対応する基、またはこれらの組合せである。
含む。本明細書中で使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」は、場合によっ
ては分岐した炭素原子の鎖をそれぞれ含み、かつそれぞれ少なくとも1個の二重結合また
は三重結合を含む。アルキニルはまた、1個または複数個の二重結合を含むことができる
ことを理解されたい。幾つかの実施形態ではアルキルは、有利にはC1~C24、C1~
C12、C1~C8、C1~C6、およびC1~C4を含めて限定された長さのものであ
ることをさらに理解されたい。実例として、C1~C8、C1~C6、およびC1~C4
を含めてこのような特に限定された長さのアルキル基を低級アルキルと呼ぶことがある。
幾つかの実施形態ではアルケニルおよび/またはアルキニルはそれぞれ、有利にはC2~
C24、C2~C12、C2~C8、C2~C6、およびC2~C4を含めた限定された
長さのものであることができることをさらに理解されたい。実例として、C2~C8、C
2~C6、およびC2~C4を含めてこのような特に限定された長さのアルケニルおよび
/またはアルキニル基を低級アルケニルおよび/またはアルキニルと呼ぶことがある。ア
ルキル、アルケニル、および/またはアルキニル基は短いほど化合物により小さい脂肪親
和性を与えることができ、したがって異なる薬物動態学的挙動を有することになることが
本明細書中で分かる。本明細書中で述べる本発明の実施形態においては、いずれの場合に
もアルキルについての詳述は、本明細書中で定義されるアルキル、および場合によっては
低級アルキルを指すことを理解されたい。本明細書中で述べる本発明の実施形態において
は、いずれの場合にもアルケニルについての詳述は、本明細書中で定義されるアルケニル
、および場合によっては低級アルケニルを指すことを理解されたい。本明細書中で述べる
本発明の実施形態においては、いずれの場合にもアルキニルについての記述は、本明細書
中で定義されるアルキニル、および場合によっては低級アルキニルを指すことを理解され
たい。アルキル、アルケニル、および/またはアルキニル基の実例は、これらに限定され
ないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、se
c-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル
、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど、および1個または複数個の二重および/または三
重結合を含有する対応する基、またはこれらの組合せである。
本明細書中で使用される用語「アルキレン」は、場合によっては分岐した炭素原子の二
価の鎖を含む。本明細書中で使用される用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は
、場合によっては分岐した炭素原子の二価の鎖を含み、かつそれぞれ少なくとも1個の二
重結合または三重結合を含む。アルキニレンはまた、1個または複数個の二重結合を含む
ことができることを理解されたい。幾つかの実施形態ではアルキレンは、有利にはC1~
C24、C1~C12、C1~C8、C1~C6、およびC1~C4を含めて限定された
長さのものであることをさらに理解されたい。実例として、C1~C8、C1~C6、お
よびC1~C4を含めてこのような特に限定された長さのアルキレン基を低級アルキレン
と呼ぶことがある。幾つかの実施形態ではアルケニレンおよび/またはアルキニレンはそ
れぞれ、有利にはC2~C24、C2~C12、C2~C8、C2~C6、およびC2~
C4を含めた限定された長さのものであることができることをさらに理解されたい。実例
として、C2~C8、C2~C6、およびC2~C4を含めてこのような特に限定された
長さのアルケニレンおよび/またはアルキニレン基を低級アルケニレンおよび/またはア
ルキニレンと呼ぶことができる。アルキレン、アルケニレン、および/またはアルキニレ
ン基は短いほど化合物により小さい脂肪親和性を与えることができ、したがって異なる薬
物動態学的挙動を有することになることが本明細書中で分かる。本明細書中で述べる本発
明の実施形態においては、いずれの場合にもアルキレン、アルケニレン、およびアルキニ
レンについての記述は、本明細書中で定義されるアルキレン、アルケニレン、およびアル
キニレン、および場合によっては低級アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンを
指すことを理解されたい。アルキル基の実例は、これらに限定されないが、メチレン、エ
チレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチ
レン、ペンチレン、1,2-ペンチレン、1,3-ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン
、オクチレンなどである。
価の鎖を含む。本明細書中で使用される用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は
、場合によっては分岐した炭素原子の二価の鎖を含み、かつそれぞれ少なくとも1個の二
重結合または三重結合を含む。アルキニレンはまた、1個または複数個の二重結合を含む
ことができることを理解されたい。幾つかの実施形態ではアルキレンは、有利にはC1~
C24、C1~C12、C1~C8、C1~C6、およびC1~C4を含めて限定された
長さのものであることをさらに理解されたい。実例として、C1~C8、C1~C6、お
よびC1~C4を含めてこのような特に限定された長さのアルキレン基を低級アルキレン
と呼ぶことがある。幾つかの実施形態ではアルケニレンおよび/またはアルキニレンはそ
れぞれ、有利にはC2~C24、C2~C12、C2~C8、C2~C6、およびC2~
C4を含めた限定された長さのものであることができることをさらに理解されたい。実例
として、C2~C8、C2~C6、およびC2~C4を含めてこのような特に限定された
長さのアルケニレンおよび/またはアルキニレン基を低級アルケニレンおよび/またはア
ルキニレンと呼ぶことができる。アルキレン、アルケニレン、および/またはアルキニレ
ン基は短いほど化合物により小さい脂肪親和性を与えることができ、したがって異なる薬
物動態学的挙動を有することになることが本明細書中で分かる。本明細書中で述べる本発
明の実施形態においては、いずれの場合にもアルキレン、アルケニレン、およびアルキニ
レンについての記述は、本明細書中で定義されるアルキレン、アルケニレン、およびアル
キニレン、および場合によっては低級アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンを
指すことを理解されたい。アルキル基の実例は、これらに限定されないが、メチレン、エ
チレン、n-プロピレン、イソプロピレン、n-ブチレン、イソブチレン、sec-ブチ
レン、ペンチレン、1,2-ペンチレン、1,3-ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン
、オクチレンなどである。
本明細書中で使用される用語「リンカー」は、分子の2個以上の官能性部分に結合して
接合体を形成する原子の鎖を含む。実例として原子の鎖は、C、N、O、S、Si、およ
びP、あるいはC、N、O、おS、およびP、あるいはC、N、O、およびSから選択さ
れる。原子の鎖は、標的薬、薬物、診断薬、画像診断剤などの接合体の様々な官能基能力
と共有結合により結合する。リンカーは、その連続した骨格中に、例えば原子約2個~約
100個の範囲の多種多様の長さを有することができる。リンカーの形成に使用される原
子は、あらゆる化学的に適切な方法で、例えばアルキレン、アルケニレン、およびアルキ
ニレン基などを形成する炭素原子の鎖で、またエーテル、ポリオキシアルキレン基を形成
する、またはカルボニル基に結合する場合にはエステルおよびカーボネートなどを形成す
る炭素と酸素原子の鎖で、またアミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾンを
形成する、またはカルボニル基に結合する場合にはアミド、尿素、セミカルバジド、カル
バジドなどを形成する炭素と窒素原子の鎖で、またアルコキシアミン、アルコキシルアミ
ンを形成する、またはカルボニル基に結合する場合にはウレタン、アミノ酸、アシルオキ
シルアミン、ヒドロキサム酸などを形成する炭素と窒素と酸素の原子の鎖で、また他の多
くの鎖で結合させることができる。これに加えて、前述の例示的実施形態のそれぞれにお
いて鎖を形成する、したがって、例えばアルカン、アルケン、アルキン、イミンなどがそ
のリンカー中に含まれるラジカルであることができるような単結合、二重結合、または三
重結合を形成する原子は、飽和していても、また不飽和であってもよいことを理解された
い。これに加えて、リンカーを形成する原子はまた、リンカー中でシクロアルカン、環状
エーテル、環状アミン、および他のヘテロ環のアリーレン、ヘテロアリーレンなどを含め
たリンカーを形成する二価環状構造を形成するように相互に開環することも、または環状
構造の一部であることもできることを理解されたい。この後者の配置ではリンカーの長さ
は、その1個または複数個の環状構造を貫く任意の経路によって画定することができるこ
とを理解されたい。実例としてリンカーの長さは、それら環状構造のそれぞれを貫く最短
経路によって画定される。リンカーは任意選択で、原子の鎖に沿って空きのある結合価の
うちのいずれか1ヶ所または複数ヶ所で、例えば、炭素、窒素、ケイ素、またはリン原子
上のいずれかの任意の置換基で置換することができることを理解されたい。リンカーは、
分子の2つ以上の官能性部分に結合して、任意の空きのある結合価で接合体を形成するこ
とができ、接合体を形成する分子のその2つ以上の官能性部分は、必ずしもリンカーの外
見上の端部に付着している必要はないこともまた理解されたい。
接合体を形成する原子の鎖を含む。実例として原子の鎖は、C、N、O、S、Si、およ
びP、あるいはC、N、O、おS、およびP、あるいはC、N、O、およびSから選択さ
れる。原子の鎖は、標的薬、薬物、診断薬、画像診断剤などの接合体の様々な官能基能力
と共有結合により結合する。リンカーは、その連続した骨格中に、例えば原子約2個~約
100個の範囲の多種多様の長さを有することができる。リンカーの形成に使用される原
子は、あらゆる化学的に適切な方法で、例えばアルキレン、アルケニレン、およびアルキ
ニレン基などを形成する炭素原子の鎖で、またエーテル、ポリオキシアルキレン基を形成
する、またはカルボニル基に結合する場合にはエステルおよびカーボネートなどを形成す
る炭素と酸素原子の鎖で、またアミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾンを
形成する、またはカルボニル基に結合する場合にはアミド、尿素、セミカルバジド、カル
バジドなどを形成する炭素と窒素原子の鎖で、またアルコキシアミン、アルコキシルアミ
ンを形成する、またはカルボニル基に結合する場合にはウレタン、アミノ酸、アシルオキ
シルアミン、ヒドロキサム酸などを形成する炭素と窒素と酸素の原子の鎖で、また他の多
くの鎖で結合させることができる。これに加えて、前述の例示的実施形態のそれぞれにお
いて鎖を形成する、したがって、例えばアルカン、アルケン、アルキン、イミンなどがそ
のリンカー中に含まれるラジカルであることができるような単結合、二重結合、または三
重結合を形成する原子は、飽和していても、また不飽和であってもよいことを理解された
い。これに加えて、リンカーを形成する原子はまた、リンカー中でシクロアルカン、環状
エーテル、環状アミン、および他のヘテロ環のアリーレン、ヘテロアリーレンなどを含め
たリンカーを形成する二価環状構造を形成するように相互に開環することも、または環状
構造の一部であることもできることを理解されたい。この後者の配置ではリンカーの長さ
は、その1個または複数個の環状構造を貫く任意の経路によって画定することができるこ
とを理解されたい。実例としてリンカーの長さは、それら環状構造のそれぞれを貫く最短
経路によって画定される。リンカーは任意選択で、原子の鎖に沿って空きのある結合価の
うちのいずれか1ヶ所または複数ヶ所で、例えば、炭素、窒素、ケイ素、またはリン原子
上のいずれかの任意の置換基で置換することができることを理解されたい。リンカーは、
分子の2つ以上の官能性部分に結合して、任意の空きのある結合価で接合体を形成するこ
とができ、接合体を形成する分子のその2つ以上の官能性部分は、必ずしもリンカーの外
見上の端部に付着している必要はないこともまた理解されたい。
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、鎖の少なくとも一部が環状の、場
合によっては分岐した炭素原子の鎖を含む。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル
の下位集団であることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であることもできること
を理解されたい。シクロアルキルの実例には、これらに限定されないが、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-メチルシクロプロピル、シクロペンチルエテン
-2-イル(cyclopentyleth-2-yl)、アダマンチルなどが挙げられ
る。本明細書中で使用される用語「シクロアルケニル」は、鎖の少なくとも一部が環状の
、少なくとも1個の二重結合を含む、場合によっては分岐した炭素の鎖を含む。その1個
または複数個の二重結合は、シクロアルケニルの環状部分および/またはシクロアルケニ
ルの非環状部分中に存在することができることを理解されたい。シクロアルケニルアルキ
ルおよびシクロアルキルアルケニルはそれぞれ、シクロアルケニルの下位集団であること
を理解されたい。シクロアルキルは、多環式であることもできることを理解されたい。シ
クロアルケニルの実例には、これらに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキシ
ルエテン-2-イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが挙げられる。シクロアルキルお
よび/またはシクロアルケニルを形成する鎖は、有利にはC3~C24、C3~C12、
C3~C8、C3~C6、およびC5~C6を含めて限定された長さのものであることを
さらに理解されたい。それぞれシクロアルキルおよび/またはシクロアルケニルを形成す
るアルキルおよび/またはアルケニル鎖は短いほど化合物により小さい脂肪親和性を与え
ることができ、したがって異なる薬物動態学的挙動を有することになることが本明細書中
で分かる。
合によっては分岐した炭素原子の鎖を含む。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキル
の下位集団であることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であることもできること
を理解されたい。シクロアルキルの実例には、これらに限定されないが、シクロプロピル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-メチルシクロプロピル、シクロペンチルエテン
-2-イル(cyclopentyleth-2-yl)、アダマンチルなどが挙げられ
る。本明細書中で使用される用語「シクロアルケニル」は、鎖の少なくとも一部が環状の
、少なくとも1個の二重結合を含む、場合によっては分岐した炭素の鎖を含む。その1個
または複数個の二重結合は、シクロアルケニルの環状部分および/またはシクロアルケニ
ルの非環状部分中に存在することができることを理解されたい。シクロアルケニルアルキ
ルおよびシクロアルキルアルケニルはそれぞれ、シクロアルケニルの下位集団であること
を理解されたい。シクロアルキルは、多環式であることもできることを理解されたい。シ
クロアルケニルの実例には、これらに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキシ
ルエテン-2-イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが挙げられる。シクロアルキルお
よび/またはシクロアルケニルを形成する鎖は、有利にはC3~C24、C3~C12、
C3~C8、C3~C6、およびC5~C6を含めて限定された長さのものであることを
さらに理解されたい。それぞれシクロアルキルおよび/またはシクロアルケニルを形成す
るアルキルおよび/またはアルケニル鎖は短いほど化合物により小さい脂肪親和性を与え
ることができ、したがって異なる薬物動態学的挙動を有することになることが本明細書中
で分かる。
本明細書中で使用される用語「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも1個のヘテロ原
子との両方を含み、場合によっては分岐している。ヘテロ原子の実例には、窒素、酸素、
およびイオウが挙げられる。幾つかの変形形態ではヘテロ原子の実例には、リンおよびセ
レンもまた挙げられる。本明細書中で使用される、ヘテロシクリルおよびヘテロ環を含め
て「シクロヘテロアルキル」という用語は、炭素と少なくとも1個のヘテロ原子との両方
を含む原子の鎖、例えばヘテロアルキルを含み、場合によっては分岐しており、その鎖の
一部が環状である。ヘテロ原子の実例には、窒素、酸素、およびイオウが挙げられる。幾
つかの変形形態ではヘテロ原子の実例には、リンおよびセレンもまた挙げられる。シクロ
ヘテロアルキルの実例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニ
ル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジ
ニル、キヌクリジニルなどが挙げられる。
子との両方を含み、場合によっては分岐している。ヘテロ原子の実例には、窒素、酸素、
およびイオウが挙げられる。幾つかの変形形態ではヘテロ原子の実例には、リンおよびセ
レンもまた挙げられる。本明細書中で使用される、ヘテロシクリルおよびヘテロ環を含め
て「シクロヘテロアルキル」という用語は、炭素と少なくとも1個のヘテロ原子との両方
を含む原子の鎖、例えばヘテロアルキルを含み、場合によっては分岐しており、その鎖の
一部が環状である。ヘテロ原子の実例には、窒素、酸素、およびイオウが挙げられる。幾
つかの変形形態ではヘテロ原子の実例には、リンおよびセレンもまた挙げられる。シクロ
ヘテロアルキルの実例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニ
ル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジ
ニル、キヌクリジニルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される用語「アリール」は、単環式および多環式の芳香族炭素環基を
含み、そのそれぞれは任意選択で置換することができる。本明細書中で述べる芳香族炭素
環基の実例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。本明
細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロ環基を含み、そのそれぞれ
は任意選択で置換することができる。芳香族ヘテロ環基の実例には、これらに限定されな
いが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが挙げられる。
含み、そのそれぞれは任意選択で置換することができる。本明細書中で述べる芳香族炭素
環基の実例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。本明
細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロ環基を含み、そのそれぞれ
は任意選択で置換することができる。芳香族ヘテロ環基の実例には、これらに限定されな
いが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが挙げられる。
本明細書中で使用される用語「任意選択で置換される」は、任意選択で置換されるラジ
カル上で水素原子を他の官能基で置き換えることを含む。そのような他の官能基には、こ
れらには限定されないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアル
キル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン
酸とその誘導体、カルボン酸とその誘導体などが実例として挙げられる。実例としてアミ
ノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ヘテロアリールヘテロアルキル、および/またはスルホン酸のいずれかが、任意選択で置
換される。
カル上で水素原子を他の官能基で置き換えることを含む。そのような他の官能基には、こ
れらには限定されないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアル
キル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロ
アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン
酸とその誘導体、カルボン酸とその誘導体などが実例として挙げられる。実例としてアミ
ノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ヘテロアリールヘテロアルキル、および/またはスルホン酸のいずれかが、任意選択で置
換される。
本明細書中で使用される用語「任意選択で置換されるアリール」および「任意選択で置
換されるヘテロアリール」は、任意選択で置換されるアリールまたはヘテロアリール上で
水素原子を他の官能基で置き換えることを含む。そのような他の官能基はまた、本明細書
中ではアリール置換基とも呼ばれ、実例としてこれらに限定されないが、アミノ、ヒドロ
キシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアル
キル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
ールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸とその誘導体、カルボン酸とその誘導体などが
挙げられる。実例としてアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および/またはスルホン酸のいず
れかが、任意選択で置換される。
換されるヘテロアリール」は、任意選択で置換されるアリールまたはヘテロアリール上で
水素原子を他の官能基で置き換えることを含む。そのような他の官能基はまた、本明細書
中ではアリール置換基とも呼ばれ、実例としてこれらに限定されないが、アミノ、ヒドロ
キシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアル
キル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリ
ールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸とその誘導体、カルボン酸とその誘導体などが
挙げられる。実例としてアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテ
ロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および/またはスルホン酸のいず
れかが、任意選択で置換される。
置換基の実例には、これらに限定されないが、ラジカル-(CH2)xZxが挙げられ
る。式中、xは0~6の整数であり、Zxは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルカ
ノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意選択で置換されるアリールオキシ、C1~
C6アルキルを含むアルキル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C3~C8シク
ロアルキルを含むシクロアルキル、C3~C8シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ
、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルキニルを含むアルキニル、C
1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコ
キシ、C3~C8ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、C3~C8ハロシクロ
アルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、(C1~
C6アルキル)(C1~C6アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、N-(C1
~C6アルキル)アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、C1~C6アルキルアミ
ノアルキル、(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)アミノアルキル、アルキル
カルボニルアミノアルキル、N-(C1~C6アルキル)アルキルカルボニルアミノアル
キル、シアノ、およびニトロから選択されるか、またはZxは、-CO2R4および-C
ONR5R6から選択される(ただしR4、R5、およびR6は、各事例においてそれぞ
れ独立して水素、C1~C6アルキル、アリール-C1~C6アルキル、およびヘテロ-
C1~C6アルキルから選択される)。
る。式中、xは0~6の整数であり、Zxは、ハロゲン、ヒドロキシ、C1~C6アルカ
ノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意選択で置換されるアリールオキシ、C1~
C6アルキルを含むアルキル、C1~C6アルコキシを含むアルコキシ、C3~C8シク
ロアルキルを含むシクロアルキル、C3~C8シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ
、C2~C6アルケニルを含むアルケニル、C2~C6アルキニルを含むアルキニル、C
1~C6ハロアルキルを含むハロアルキル、C1~C6ハロアルコキシを含むハロアルコ
キシ、C3~C8ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、C3~C8ハロシクロ
アルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、C1~C6アルキルアミノ、(C1~
C6アルキル)(C1~C6アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、N-(C1
~C6アルキル)アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、C1~C6アルキルアミ
ノアルキル、(C1~C6アルキル)(C1~C6アルキル)アミノアルキル、アルキル
カルボニルアミノアルキル、N-(C1~C6アルキル)アルキルカルボニルアミノアル
キル、シアノ、およびニトロから選択されるか、またはZxは、-CO2R4および-C
ONR5R6から選択される(ただしR4、R5、およびR6は、各事例においてそれぞ
れ独立して水素、C1~C6アルキル、アリール-C1~C6アルキル、およびヘテロ-
C1~C6アルキルから選択される)。
本明細書中で開示されるあらゆる事例において任意の変数についての整数の範囲の記述
は、その引用された範囲、その範囲の全ての個々のメンバー、およびその変数についての
全てのあり得る部分的範囲を表現することを理解されたい。例えばnが0~8の整数であ
るという記述は、その範囲、ならびに0、1、2、3、4、5、6、7、および8の個々
のかつ選択可能な値、例えばnが0、またはnが1、またはnが2などを表現している。
これに加えて、nが0~8の整数であるという記述はまた、それぞれのおよび全ての部分
的範囲を表現し、そのそれぞれは、さらなる実施形態の基準としては、例えばnは1から
8までの、1から7までの、1から6までの、2から8までの、2から7までの、1から
3までの、2から4までなどの整数であることができる。
は、その引用された範囲、その範囲の全ての個々のメンバー、およびその変数についての
全てのあり得る部分的範囲を表現することを理解されたい。例えばnが0~8の整数であ
るという記述は、その範囲、ならびに0、1、2、3、4、5、6、7、および8の個々
のかつ選択可能な値、例えばnが0、またはnが1、またはnが2などを表現している。
これに加えて、nが0~8の整数であるという記述はまた、それぞれのおよび全ての部分
的範囲を表現し、そのそれぞれは、さらなる実施形態の基準としては、例えばnは1から
8までの、1から7までの、1から6までの、2から8までの、2から7までの、1から
3までの、2から4までなどの整数であることができる。
本明細書中で使用される用語「組成物」とは、一般には、指定された量の指定された成
分を含む任意の生成物、および指定された量の指定された成分の組合せから直接または間
接的に得られる生成物を指す。本明細書中で述べる組成物は、本明細書中で述べる単離さ
れた化合物から、あるいは本明細書中で述べる化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物、お
よび他の形態から調製することができることを理解されたい。幾つかの官能基、例えばヒ
ドロキシ、アミノ、および類似の基は、水および/または様々な溶媒と共にそれら化合物
の様々な物理的形状の複合体および/または配位化合物を形成することが分かる。また、
これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々なアモルファス形態、非アモルファス
形態、部分結晶形、結晶形、かつ/または形態学的形状から調製することができることを
理解されたい。また、これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々な水和物および
/または溶媒和物から調製することができることを理解されたい。したがって、本明細書
中で述べる化合物を物語るこのような医薬組成物には、本明細書中で述べる化合物の様々
な形態学的形状および/または水和物もしくは溶媒和物の形態のそれぞれ、または任意の
組合せが含まれることを理解されたい。
分を含む任意の生成物、および指定された量の指定された成分の組合せから直接または間
接的に得られる生成物を指す。本明細書中で述べる組成物は、本明細書中で述べる単離さ
れた化合物から、あるいは本明細書中で述べる化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物、お
よび他の形態から調製することができることを理解されたい。幾つかの官能基、例えばヒ
ドロキシ、アミノ、および類似の基は、水および/または様々な溶媒と共にそれら化合物
の様々な物理的形状の複合体および/または配位化合物を形成することが分かる。また、
これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々なアモルファス形態、非アモルファス
形態、部分結晶形、結晶形、かつ/または形態学的形状から調製することができることを
理解されたい。また、これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々な水和物および
/または溶媒和物から調製することができることを理解されたい。したがって、本明細書
中で述べる化合物を物語るこのような医薬組成物には、本明細書中で述べる化合物の様々
な形態学的形状および/または水和物もしくは溶媒和物の形態のそれぞれ、または任意の
組合せが含まれることを理解されたい。
具体例として組成物は、1種類または複数種類の担体、増量剤、および/または医薬品
添加剤を含むことができる。本明細書中で述べる化合物またはそれらを含有する組成物は
、診断または治療に有効な量で、本明細書中で述べる方法にとって適切な任意の通常の剤
形で製剤化することができる。このような製剤を含めて本明細書中で述べる化合物または
それらを含有する組成物は、本明細書中で述べる方法のための広範な通常の経路によって
、また既知の手順を利用した広範な投与形式で投与することができる(全般的には、Re
mington:The Science and Practice of Phar
macy(21版、2005)を参照されたい)。
添加剤を含むことができる。本明細書中で述べる化合物またはそれらを含有する組成物は
、診断または治療に有効な量で、本明細書中で述べる方法にとって適切な任意の通常の剤
形で製剤化することができる。このような製剤を含めて本明細書中で述べる化合物または
それらを含有する組成物は、本明細書中で述べる方法のための広範な通常の経路によって
、また既知の手順を利用した広範な投与形式で投与することができる(全般的には、Re
mington:The Science and Practice of Phar
macy(21版、2005)を参照されたい)。
本明細書中で使用される用語「診断に有効な量」とは、治療される疾患または障害の症
状の診断および/またはモニターを含めた研究者、獣医師、医師、または他の専門家が求
めている組織系、動物、またはヒトにおける生体応答または薬物応答を顕在化させる活性
化合物または医薬品の量を指す。実例としての宿主動物に投与される接合体の診断に有効
な量には、約1pg/kg~約10mg/kg、1ng/kg~約10mg/kg、また
は約10μg/kg~約1mg/kg、または約100μg/kg~約500μg/kg
が挙げられる。
状の診断および/またはモニターを含めた研究者、獣医師、医師、または他の専門家が求
めている組織系、動物、またはヒトにおける生体応答または薬物応答を顕在化させる活性
化合物または医薬品の量を指す。実例としての宿主動物に投与される接合体の診断に有効
な量には、約1pg/kg~約10mg/kg、1ng/kg~約10mg/kg、また
は約10μg/kg~約1mg/kg、または約100μg/kg~約500μg/kg
が挙げられる。
本明細書中で使用される用語「治療に有効な量」とは、治療される疾患または障害の症
状の緩和を含めた研究者、獣医師、医師、または他の専門家が求めている組織系、動物、
またはヒトにおける生体応答または薬物応答を顕在化させる活性化合物また医薬品の量を
指す。一態様において治療に有効な量は、いずれの治療にも適用できる妥当な受益/危険
比で疾患または疾患の症状を治療または緩和することができる量である。しかしながら、
本明細書中で述べる化合物および組成物の一日当たりの総使用量は、信頼できる医学的判
断の範囲内で主治医が決定することができることを理解されたい。任意の特定の患者に対
するその特定の治療に有効な用量レベルは、治療される障害およびその障害の重篤度と、
使用されるその特定の化合物の活性度と、使用されるその特定の化合物と、患者の年齢、
体重、総体的な健康、性別、および食生活と、使用されるその特定の化合物の投与の時間
、投与の経路、および排泄率と、治療の継続期間と、使用されるその特定の化合物と組み
合わせてまたは同時に使用される薬物などとを含めた様々な因子、および研究者、獣医師
、医師、または他の通常の技量の専門家によく知られている同様の因子によって決まるは
ずである。実例としての宿主動物に投与される接合体の治療に有効な量には、約1pg/
kg~約10mg/kg、1ng/kg~約10mg/kg、または約10μg/kg~
約1mg/kg、または約100μg/kg~約500μg/kgが挙げられる。
状の緩和を含めた研究者、獣医師、医師、または他の専門家が求めている組織系、動物、
またはヒトにおける生体応答または薬物応答を顕在化させる活性化合物また医薬品の量を
指す。一態様において治療に有効な量は、いずれの治療にも適用できる妥当な受益/危険
比で疾患または疾患の症状を治療または緩和することができる量である。しかしながら、
本明細書中で述べる化合物および組成物の一日当たりの総使用量は、信頼できる医学的判
断の範囲内で主治医が決定することができることを理解されたい。任意の特定の患者に対
するその特定の治療に有効な用量レベルは、治療される障害およびその障害の重篤度と、
使用されるその特定の化合物の活性度と、使用されるその特定の化合物と、患者の年齢、
体重、総体的な健康、性別、および食生活と、使用されるその特定の化合物の投与の時間
、投与の経路、および排泄率と、治療の継続期間と、使用されるその特定の化合物と組み
合わせてまたは同時に使用される薬物などとを含めた様々な因子、および研究者、獣医師
、医師、または他の通常の技量の専門家によく知られている同様の因子によって決まるは
ずである。実例としての宿主動物に投与される接合体の治療に有効な量には、約1pg/
kg~約10mg/kg、1ng/kg~約10mg/kg、または約10μg/kg~
約1mg/kg、または約100μg/kg~約500μg/kgが挙げられる。
本明細書中で使用される用語「投与」は、本明細書中で述べる化合物および組成物を宿
主動物に導入するすべての手段を含み、これらに限定されないが、経口(po)、静脈内
(iv)、筋内(im)、皮下(sc)、経皮、吸入、口内、目、舌下、膣、直腸などが
挙げられる。本明細書中で述べる化合物および組成物は、通常の非毒性の薬学的に許容で
きる担体、アジュバント、および/または賦形剤を含有する単位投与形態および/または
製剤の状態で投与することができる。
主動物に導入するすべての手段を含み、これらに限定されないが、経口(po)、静脈内
(iv)、筋内(im)、皮下(sc)、経皮、吸入、口内、目、舌下、膣、直腸などが
挙げられる。本明細書中で述べる化合物および組成物は、通常の非毒性の薬学的に許容で
きる担体、アジュバント、および/または賦形剤を含有する単位投与形態および/または
製剤の状態で投与することができる。
本明細書中で使用される用語「アミノ酸」とは、一般にはベータ、ガンマ、およびより
長鎖のアミノ酸、例えば、式
-N(R)-(CR’R”)q-C(O)-
のアミノ酸を指す。式中、Rは、水素、アルキル、アシル、または適切な窒素保護基であ
り、R’およびR”は、各事例においてそれぞれ独立して選択される水素または置換基で
あり、qは、1、2、3、4、または5などの整数である。実例としてR’および/また
はR”は、これらに限定されないが、独立して、メチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、
チオメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、グアニジノプロピルなど、およびそれら
の誘導体および保護された誘導体などの天然に存在するアミノ酸上に存在する水素または
側鎖に対応する。前述の式には、すべての立体異性変異体が含まれる。例えばアミノ酸は
、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、フェニルアラ
ニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミ
ン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン、およびオル
ニチンなどから選択することができる。
長鎖のアミノ酸、例えば、式
-N(R)-(CR’R”)q-C(O)-
のアミノ酸を指す。式中、Rは、水素、アルキル、アシル、または適切な窒素保護基であ
り、R’およびR”は、各事例においてそれぞれ独立して選択される水素または置換基で
あり、qは、1、2、3、4、または5などの整数である。実例としてR’および/また
はR”は、これらに限定されないが、独立して、メチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、
チオメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、グアニジノプロピルなど、およびそれら
の誘導体および保護された誘導体などの天然に存在するアミノ酸上に存在する水素または
側鎖に対応する。前述の式には、すべての立体異性変異体が含まれる。例えばアミノ酸は
、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、フェニルアラ
ニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミ
ン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン、およびオル
ニチンなどから選択することができる。
本明細書中で開示されるあらゆる事例において任意の変数についての整数の範囲の記述
は、その引用された範囲、その範囲中の全ての個々のメンバー、およびその変数について
の全てのあり得る部分的範囲を表現することを理解されたい。例えばnが0~8の整数で
あるという記述は、その範囲、ならびに0、1、2、3、4、5、6、7、および8の個
々のかつ選択可能な値、例えばnが0、またはnが1、またはnが2などを表現している
。これに加えて、nが0~8の整数であるという記述はまた、それぞれのおよび全ての部
分的範囲を表現し、そのそれぞれは、さらなる実施形態の基準としては、例えばnは1か
ら8までの、1から7までの、1から6までの、2から8までの、2から7までの、1か
ら3までの、2から4までなどの整数であることができる。
は、その引用された範囲、その範囲中の全ての個々のメンバー、およびその変数について
の全てのあり得る部分的範囲を表現することを理解されたい。例えばnが0~8の整数で
あるという記述は、その範囲、ならびに0、1、2、3、4、5、6、7、および8の個
々のかつ選択可能な値、例えばnが0、またはnが1、またはnが2などを表現している
。これに加えて、nが0~8の整数であるという記述はまた、それぞれのおよび全ての部
分的範囲を表現し、そのそれぞれは、さらなる実施形態の基準としては、例えばnは1か
ら8までの、1から7までの、1から6までの、2から8までの、2から7までの、1か
ら3までの、2から4までなどの整数であることができる。
別の実施形態では本明細書中で述べるリンカーはポリエーテル、例えば式
のリンカーを含む。式中、mは、各事例において1~約8から独立して選択される整数で
あり、pは、1~約10から独立して選択される整数であり、nは、各事例において1~
約3から独立して選択される整数である。一態様ではmは、各事例において独立して1~
約3である。別の態様ではnは、各事例において1である。別の態様ではpは、各事例に
おいて独立して約4~約6である。実例として本明細書中では前述のものに対応する該当
ポリプロピレンポリエーテルが示され、それらはリンカーとして接合体中に含ませること
ができる。これに加えて、ポリエチレンポリエーテルとポリプロピレンポリエーテルの混
合物をリンカーとして接合体中に含ませることもできることが分かる。さらに、本明細書
では前述のポリエーテル化合物の環状変異体、例えばテトラヒドロフラニル、1,3-ジ
オキサン、1,4-ジオキサンなどを含むものが示される。
のリンカーを含む。式中、mは、各事例において1~約8から独立して選択される整数で
あり、pは、1~約10から独立して選択される整数であり、nは、各事例において1~
約3から独立して選択される整数である。一態様ではmは、各事例において独立して1~
約3である。別の態様ではnは、各事例において1である。別の態様ではpは、各事例に
おいて独立して約4~約6である。実例として本明細書中では前述のものに対応する該当
ポリプロピレンポリエーテルが示され、それらはリンカーとして接合体中に含ませること
ができる。これに加えて、ポリエチレンポリエーテルとポリプロピレンポリエーテルの混
合物をリンカーとして接合体中に含ませることもできることが分かる。さらに、本明細書
では前述のポリエーテル化合物の環状変異体、例えばテトラヒドロフラニル、1,3-ジ
オキサン、1,4-ジオキサンなどを含むものが示される。
別の実施形態では、本明細書中で述べるリンカーは、単糖類、オリゴ糖類、多糖類など
を組み込んだリンカーなど、複数個のヒドロキシル官能基を含む。そのポリヒドロキシル
含有リンカーは、複数個の-(CROH)-基(式中、Rは水素またはアルキルである)
を含むことを理解されたい。
を組み込んだリンカーなど、複数個のヒドロキシル官能基を含む。そのポリヒドロキシル
含有リンカーは、複数個の-(CROH)-基(式中、Rは水素またはアルキルである)
を含むことを理解されたい。
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
のうちの1個または複数個を含む。式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、またはア
リールアルキルであり、mは1~約3の整数であり、n1は1~約5の整数、またはn1
は2~約5の整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数
である。一態様では、整数nは3または4である。別の態様では、整数pは3または4で
ある。別の態様では、整数rは1である。
のうちの1個または複数個を含む。式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、またはア
リールアルキルであり、mは1~約3の整数であり、n1は1~約5の整数、またはn1
は2~約5の整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数
である。一態様では、整数nは3または4である。別の態様では、整数pは3または4で
ある。別の態様では、整数rは1である。
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
のうちの1個または複数個を含む。式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、またはア
リールアルキルであり、mは1~約3の整数であり、nは1~約5または2~約5の整数
であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数である。一態様で
は、整数nは3または4である。別の態様では、整数pは3または4である。別の態様で
は、整数rは1である。
のうちの1個または複数個を含む。式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、またはア
リールアルキルであり、mは1~約3の整数であり、nは1~約5または2~約5の整数
であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数である。一態様で
は、整数nは3または4である。別の態様では、整数pは3または4である。別の態様で
は、整数rは1である。
別の実施形態ではリンカーは、環状ポリヒドロキシル基
のうちの1個または複数個を含む。式中、nは2~約5の整数であり、pは1~約5の整
数であり、各rは1~約4から独立して選択される整数である。一態様では、整数nは3
または4である。別の態様では、整数pは3または4である。別の態様では各整数rは、
独立して2または3である。リンカーのそのような部分のすべての立体化学形態が本明細
書中で記述されることを理解されたい。例えば、上記の式においてこの部分はリボース、
キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、または他の糖から誘導することが
でき、これらの分子上に存在するペンダントヒドロキシルおよびアルキル基の立体化学的
配置を維持する。これに加えて、前述の式において様々なデオキシ化合物もまた記述され
ることを理解されたい。実例として、式
の化合物を示す。式中、nはrに等しいかr未満であり、例えばrが2または3の場合、
nはそれぞれ1または2か、1、2、または3である。
のうちの1個または複数個を含む。式中、nは2~約5の整数であり、pは1~約5の整
数であり、各rは1~約4から独立して選択される整数である。一態様では、整数nは3
または4である。別の態様では、整数pは3または4である。別の態様では各整数rは、
独立して2または3である。リンカーのそのような部分のすべての立体化学形態が本明細
書中で記述されることを理解されたい。例えば、上記の式においてこの部分はリボース、
キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、または他の糖から誘導することが
でき、これらの分子上に存在するペンダントヒドロキシルおよびアルキル基の立体化学的
配置を維持する。これに加えて、前述の式において様々なデオキシ化合物もまた記述され
ることを理解されたい。実例として、式
の化合物を示す。式中、nはrに等しいかr未満であり、例えばrが2または3の場合、
nはそれぞれ1または2か、1、2、または3である。
別の実施形態ではリンカーは、式
のポリヒドロキシル化合物を含む。式中、nおよびrは、それぞれ1~約3から選択され
る整数である。一態様ではリンカーは、式
のうちの1種類または複数種類のポリヒドロキシル化合物を含む。リンカーのそのような
部分のすべての立体化学形態が本明細書中で記述されることを理解されたい。例えば、上
記の式においてこの部分はリボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトー
ス、または他の糖から誘導することができ、これらの分子上に存在するペンダントヒドロ
キシルおよびアルキル基の立体化学的配置を維持する。
のポリヒドロキシル化合物を含む。式中、nおよびrは、それぞれ1~約3から選択され
る整数である。一態様ではリンカーは、式
のうちの1種類または複数種類のポリヒドロキシル化合物を含む。リンカーのそのような
部分のすべての立体化学形態が本明細書中で記述されることを理解されたい。例えば、上
記の式においてこの部分はリボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトー
ス、または他の糖から誘導することができ、これらの分子上に存在するペンダントヒドロ
キシルおよびアルキル基の立体化学的配置を維持する。
別の立体配置では本明細書中で述べるリンカーLは、リンカーの骨格から離間したポリ
ヒドロキシル基を含む。一実施形態ではこのような炭水化物基またはポリヒドロキシル基
は、トリアゾール基によって骨格に結合し、トリアゾール結合リンカーを形成する。実例
としてこのようなリンカーは、式
のジラジカルを含む。式中、n、m、およびrは整数であり、各事例においてそれぞれ独
立して1~約5から選択される。一つの例示的態様においてmは、各事例において独立し
て2または3である。別の態様においてrは、各事例において1である。別の態様におい
てnは、各事例において1である。一変形形態ではポリヒドロキシル基をリンカーの骨格
に結合させる基は、これらに限定されないがピロール、ピラゾール、1,2,4-トリア
ゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チエニル、チアゾール、イソチアゾ
ール、オキサジアゾールなどを含めた様々なヘテロアリール基である。同様に、二価の六
員環ヘテロアリール基も示される。前述の例示的リンカーの他の変形形態は、式
などのオキシアルキレン基を含む。式中、nおよびrは整数であり、各事例においてそれ
ぞれ独立して1~約5から選択され、pは1~約4から選択される整数である。
ヒドロキシル基を含む。一実施形態ではこのような炭水化物基またはポリヒドロキシル基
は、トリアゾール基によって骨格に結合し、トリアゾール結合リンカーを形成する。実例
としてこのようなリンカーは、式
のジラジカルを含む。式中、n、m、およびrは整数であり、各事例においてそれぞれ独
立して1~約5から選択される。一つの例示的態様においてmは、各事例において独立し
て2または3である。別の態様においてrは、各事例において1である。別の態様におい
てnは、各事例において1である。一変形形態ではポリヒドロキシル基をリンカーの骨格
に結合させる基は、これらに限定されないがピロール、ピラゾール、1,2,4-トリア
ゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チエニル、チアゾール、イソチアゾ
ール、オキサジアゾールなどを含めた様々なヘテロアリール基である。同様に、二価の六
員環ヘテロアリール基も示される。前述の例示的リンカーの他の変形形態は、式
などのオキシアルキレン基を含む。式中、nおよびrは整数であり、各事例においてそれ
ぞれ独立して1~約5から選択され、pは1~約4から選択される整数である。
別の実施形態ではこのような炭水化物基またはポリヒドロキシル基は、アミド基によっ
て骨格に結合し、アミド結合リンカーを形成する。実例としてこのようなリンカーは、式
のジラジカルを含む。式中、各nは独立して選択される1~約3の整数であり、mは独立
して選択される1~約22の整数である。一つの例示的態様において各nは、独立して1
または2である。別の例示的態様においてmは約6~約10から選択され、実例としては
8である。一つの変形形態ではポリヒドロキシル基をリンカーの骨格に結合させる基は、
これらに限定されないがエステル、尿素、カルバマート、アシルヒドラゾンなどを含めた
様々な官能基である。同様に、環状変形体も示される。前述の例示的リンカーの他の変形
形態は、式
などのオキシアルキレン基を含む。式中、nは各事例において独立して1~約5から選択
される整数であり、pは1~約4から選択される整数である。
て骨格に結合し、アミド結合リンカーを形成する。実例としてこのようなリンカーは、式
のジラジカルを含む。式中、各nは独立して選択される1~約3の整数であり、mは独立
して選択される1~約22の整数である。一つの例示的態様において各nは、独立して1
または2である。別の例示的態様においてmは約6~約10から選択され、実例としては
8である。一つの変形形態ではポリヒドロキシル基をリンカーの骨格に結合させる基は、
これらに限定されないがエステル、尿素、カルバマート、アシルヒドラゾンなどを含めた
様々な官能基である。同様に、環状変形体も示される。前述の例示的リンカーの他の変形
形態は、式
などのオキシアルキレン基を含む。式中、nは各事例において独立して1~約5から選択
される整数であり、pは1~約4から選択される整数である。
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、また
はアリールアルキルであり、各mは独立して1~約3から選択される整数であり、各nは
1~約6から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3
から選択される整数である。一つの変形形態では各nは独立して3または4である。別の
変形形態では整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1である。
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、また
はアリールアルキルであり、各mは独立して1~約3から選択される整数であり、各nは
1~約6から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3
から選択される整数である。一つの変形形態では各nは独立して3または4である。別の
変形形態では整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1である。
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、また
はアリールアルキルであり、各mは1~約3から独立して選択される整数であり、各nは
2~約6から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3
から選択される整数である。一つの変形形態では各nは独立して3または4である。別の
変形形態では、整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1である。
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、RはH、アルキル、シクロアルキル、また
はアリールアルキルであり、各mは1~約3から独立して選択される整数であり、各nは
2~約6から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3
から選択される整数である。一つの変形形態では各nは独立して3または4である。別の
変形形態では、整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1である。
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、各mは1~約3から独立して選択される整
数であり、各nは1~約6から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であ
り、rは1~約3から選択される整数である。一つの変形形態では各nは独立して3また
は4である。別の変形形態では整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1
である。
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、各mは1~約3から独立して選択される整
数であり、各nは1~約6から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であ
り、rは1~約3から選択される整数である。一つの変形形態では各nは独立して3また
は4である。別の変形形態では整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1
である。
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、各mは1~約3から独立して選択される整
数であり、各nは2~約6から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であ
り、rは1~約3から選択される整数である。一つの変形形態では各nは独立して3また
は4である。別の変形形態では整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1
である。
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、各mは1~約3から独立して選択される整
数であり、各nは2~約6から独立して選択される整数であり、pは1~約5の整数であ
り、rは1~約3から選択される整数である。一つの変形形態では各nは独立して3また
は4である。別の変形形態では整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1
である。
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、各mは1~約3から独立して選択される整
数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数である。別の変
形形態では整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1である。
のうちの1種類または複数種類を含む。式中、各mは1~約3から独立して選択される整
数であり、pは1~約5の整数であり、rは1~約3から選択される整数である。別の変
形形態では整数pは3または4である。別の変形形態では整数rは1である。
別の実施形態ではリンカーは、式
(式中、nは各事例において独立して0~約3から選択される整数である)によって例示
されるような骨格および分岐側鎖の図柄の組合せである。上記の式は、4員、5員、6員
、またさらに大きい員数の環状糖を表すことを意図している。これに加えて、上記の式は
、デオキシ糖を表すように修飾する(式上に存在するヒドロキシ基のうちの1個または複
数個が水素、アルキル、またはアミノによって置き換えられる)こともできることを理解
されたい。これに加えて、その対応するカルボニル化合物(ヒドロキシ基のうちの1個ま
たは複数個が酸化されて対応するカルボニルになる)も上記の式によって記述されること
も理解されたい。これに加えて、この例示的実施形態ではそのピラノースは、カルボキシ
ル官能基とアミノ官能基の両方を含み、それらを(a)骨格中に挿入することができ、ま
た(b)この実施形態の変形形態では分岐側鎖の合成の取っ掛かりを与えることができる
。それらペンダントヒドロキシル基のいずれかを使用して、追加の糖を含めた他の化学ラ
ジカルを付着させて対応するオリゴ糖を調製することができる。ピラノースまたは他の糖
をただ一つの炭素の所で骨格中に挿入すること、すなわちジェミナル対の炭素でのスピロ
配置および同様の配置を含む、この実施形態の他の変形形態もまた示される。例えば、リ
ンカーの1つまたは2つの端部、または試薬P、またはリガンドBを、骨格中に挿入され
る糖に、1,1、または1,2、または1,3、または1,4、または2,3、または他
の配置で結合させることができる。
(式中、nは各事例において独立して0~約3から選択される整数である)によって例示
されるような骨格および分岐側鎖の図柄の組合せである。上記の式は、4員、5員、6員
、またさらに大きい員数の環状糖を表すことを意図している。これに加えて、上記の式は
、デオキシ糖を表すように修飾する(式上に存在するヒドロキシ基のうちの1個または複
数個が水素、アルキル、またはアミノによって置き換えられる)こともできることを理解
されたい。これに加えて、その対応するカルボニル化合物(ヒドロキシ基のうちの1個ま
たは複数個が酸化されて対応するカルボニルになる)も上記の式によって記述されること
も理解されたい。これに加えて、この例示的実施形態ではそのピラノースは、カルボキシ
ル官能基とアミノ官能基の両方を含み、それらを(a)骨格中に挿入することができ、ま
た(b)この実施形態の変形形態では分岐側鎖の合成の取っ掛かりを与えることができる
。それらペンダントヒドロキシル基のいずれかを使用して、追加の糖を含めた他の化学ラ
ジカルを付着させて対応するオリゴ糖を調製することができる。ピラノースまたは他の糖
をただ一つの炭素の所で骨格中に挿入すること、すなわちジェミナル対の炭素でのスピロ
配置および同様の配置を含む、この実施形態の他の変形形態もまた示される。例えば、リ
ンカーの1つまたは2つの端部、または試薬P、またはリガンドBを、骨格中に挿入され
る糖に、1,1、または1,2、または1,3、または1,4、または2,3、または他
の配置で結合させることができる。
別の実施形態ではリンカーは、式
のうちの1種類または複数種類のアミノ基を含む。式中、各nは各事例において独立して
1~約3から選択される整数である。一態様では各nは、各事例において独立して1また
は2である。別の態様では整数nは、各事例において1である。
のうちの1種類または複数種類のアミノ基を含む。式中、各nは各事例において独立して
1~約3から選択される整数である。一態様では各nは、各事例において独立して1また
は2である。別の態様では整数nは、各事例において1である。
別の実施形態ではリンカーは硫酸エステル、例えば硫酸のアルキルエステルである。実
例としてこのリンカーは、式
のものである。式中、各nは各事例において独立して1~約3から選択される整数である
。実例として各nは、各事例において独立して1または2である。
例としてこのリンカーは、式
のものである。式中、各nは各事例において独立して1~約3から選択される整数である
。実例として各nは、各事例において独立して1または2である。
このようなポリヒドロキシル、ポリアミノ、カルボン酸、硫酸などにおいては、ヘテロ
原子に結合した遊離水素を含むそれらリンカーは、それらの遊離水素原子のうちの1個ま
たは複数個を、それぞれ適切なヒドロキシル保護基、アミノ保護基、または酸保護基で保
護することができ、あるいは別法では対応するプロドラッグとして保護化することもでき
ることを理解されたい。この後者は、特定の用途、例えば一般的または特定の生理的条件
下で親薬物を放出するプロドラッグとして選択される。
原子に結合した遊離水素を含むそれらリンカーは、それらの遊離水素原子のうちの1個ま
たは複数個を、それぞれ適切なヒドロキシル保護基、アミノ保護基、または酸保護基で保
護することができ、あるいは別法では対応するプロドラッグとして保護化することもでき
ることを理解されたい。この後者は、特定の用途、例えば一般的または特定の生理的条件
下で親薬物を放出するプロドラッグとして選択される。
前述の実例のそれぞれにおいて本明細書中で示される立体化学的配置は単に例示に過ぎ
ず、他の立体化学的配置も描出されることを理解されたい。例えば一つの変形形態では、
(式中では上記と同様に、各nは2~約5から独立して選択される整数であり、pは1~
約5の整数であり、rは1~約4の整数である)のような対応する不自然なアミノ酸立体
配置も本明細書中で述べる接合体に含めることができる。
ず、他の立体化学的配置も描出されることを理解されたい。例えば一つの変形形態では、
(式中では上記と同様に、各nは2~約5から独立して選択される整数であり、pは1~
約5の整数であり、rは1~約4の整数である)のような対応する不自然なアミノ酸立体
配置も本明細書中で述べる接合体に含めることができる。
前述の実施形態において(*)印の原子などの空きのある位置は、標的薬Bまたは試薬
(P)が付着するための場所であることをさらに理解されたい。これに加えて、Bおよび
Aのどちらかまたは両方のそのような付着は直接でもよく、また介在リンカーを介しても
よいことを理解されたい。追加のリンカーの実例は、米国特許第7,601,332号明
細書中に記載されており、その開示内容は参照により本明細書中に援用される。
(P)が付着するための場所であることをさらに理解されたい。これに加えて、Bおよび
Aのどちらかまたは両方のそのような付着は直接でもよく、また介在リンカーを介しても
よいことを理解されたい。追加のリンカーの実例は、米国特許第7,601,332号明
細書中に記載されており、その開示内容は参照により本明細書中に援用される。
リンカーの一部を形成する二価ラジカルの実例。
二価リンカーは、任意の化学的に関係のある方法で、直接にまたは介在ヘテロ原子を介
して結合させて、本明細書中で述べるリンカーを構築することができることを理解された
い。
して結合させて、本明細書中で述べるリンカーを構築することができることを理解された
い。
別の実施形態において本明細書中で述べる多価リンカーは、カルボニル、チオノカルボ
ニル、アルキレン、シクロアルキレン、アルキレンシクロアルキル、アルキレンカルボニ
ル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、1 アルキレンスク
シンイミド-3-イル、1 (カルボニルアルキル)スクシンイミド-3-イル、アルキ
レンスルホキシル、スルホニルアルキル、アルキレンスルホキシルアルキル、アルキレン
スルホニルアルキル、カルボニルテトラヒドロ-2H-ピラニル、カルボニルテトラヒド
ロフラニル、1-(カルボニルテトラヒドロ-2H-ピラニル)スクシンイミド-3-イ
ル、および1-(カルボニルテトラヒドロフラニル)スクシンイミド-3-イルからなる
群から選択されるリンカーを含む。
ニル、アルキレン、シクロアルキレン、アルキレンシクロアルキル、アルキレンカルボニ
ル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、1 アルキレンスク
シンイミド-3-イル、1 (カルボニルアルキル)スクシンイミド-3-イル、アルキ
レンスルホキシル、スルホニルアルキル、アルキレンスルホキシルアルキル、アルキレン
スルホニルアルキル、カルボニルテトラヒドロ-2H-ピラニル、カルボニルテトラヒド
ロフラニル、1-(カルボニルテトラヒドロ-2H-ピラニル)スクシンイミド-3-イ
ル、および1-(カルボニルテトラヒドロフラニル)スクシンイミド-3-イルからなる
群から選択されるリンカーを含む。
別の実施形態では本明細書中で述べる化合物は、1種類または複数種類のアミノ酸を含
む。
む。
本明細書中で述べる化合物は、ヒトの臨床医学および獣医用途の両方に使用することが
できる。したがって病原性細胞集団を宿し、本明細書中で述べる化合物を投与される宿主
動物は、ヒトであることもでき、あるいは獣医用途の場合には、実験動物、農業動物、家
畜、または野生動物であることもできる。本発明は、これらに限定されないが、ヒトと、
齧歯動物(例えばマウス、ラット、ハムスターなど)、ウサギ、サル、チンパンジーなど
の実験動物と、イヌ、ネコ、およびウサギなどの家畜と、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤ
ギなどの農業動物と、クマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン
、ゴリラ、イルカ、およびクジラなどの飼育されている野生動物とを含めた宿主動物に応
用することができる。
できる。したがって病原性細胞集団を宿し、本明細書中で述べる化合物を投与される宿主
動物は、ヒトであることもでき、あるいは獣医用途の場合には、実験動物、農業動物、家
畜、または野生動物であることもできる。本発明は、これらに限定されないが、ヒトと、
齧歯動物(例えばマウス、ラット、ハムスターなど)、ウサギ、サル、チンパンジーなど
の実験動物と、イヌ、ネコ、およびウサギなどの家畜と、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤ
ギなどの農業動物と、クマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン
、ゴリラ、イルカ、およびクジラなどの飼育されている野生動物とを含めた宿主動物に応
用することができる。
本明細書中で述べる化合物、組成物、方法、および使用法は、宿主動物に様々な病理を
もたらし得る病原性細胞集団によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患を診断およ
び/またはモニターするのに役立つ。本明細書中で使用される用語「病原性細胞」または
「病原性細胞集団」とは、癌細胞と、細菌およびウィルスなどの感染因子と、細菌または
ウィルスに感染した細胞と、炎症細胞と、病状を引き起こしかねない活性化マクロファー
ジと、本明細書中で述べる標的薬の結合部位を特有の形で発現させる、選択的に発現させ
る、または過剰に発現させる任意の他の種類の病原性細胞とを全般的に指す。
もたらし得る病原性細胞集団によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患を診断およ
び/またはモニターするのに役立つ。本明細書中で使用される用語「病原性細胞」または
「病原性細胞集団」とは、癌細胞と、細菌およびウィルスなどの感染因子と、細菌または
ウィルスに感染した細胞と、炎症細胞と、病状を引き起こしかねない活性化マクロファー
ジと、本明細書中で述べる標的薬の結合部位を特有の形で発現させる、選択的に発現させ
る、または過剰に発現させる任意の他の種類の病原性細胞とを全般的に指す。
実例として病原性細胞集団は、良性腫瘍および悪性腫瘍を含めた発癌性の癌細胞集団で
あることもあり、または非発癌性であることもある。癌細胞集団は、自然に現れることも
、また宿主動物の生殖細胞系に存在する突然変異、または体細胞突然変異のようなプロセ
スによって現れることも、またそれは化学的に、ウィルスにより、または放射線により誘
発されることもある。本発明は、癌腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、
バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌、白血病、および骨髄腫を含めてそのような癌を診断、モ
ニター、および/または治療するために利用することができる。癌細胞集団には、これら
に限定されないが、口腔癌、甲状腺癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、咽頭癌、膵臓
癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、乳癌、睾丸癌、前立腺癌、直腸
癌、腎臓癌、肝臓癌、および肺癌が挙げられる。
あることもあり、または非発癌性であることもある。癌細胞集団は、自然に現れることも
、また宿主動物の生殖細胞系に存在する突然変異、または体細胞突然変異のようなプロセ
スによって現れることも、またそれは化学的に、ウィルスにより、または放射線により誘
発されることもある。本発明は、癌腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、
バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌、白血病、および骨髄腫を含めてそのような癌を診断、モ
ニター、および/または治療するために利用することができる。癌細胞集団には、これら
に限定されないが、口腔癌、甲状腺癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、咽頭癌、膵臓
癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、乳癌、睾丸癌、前立腺癌、直腸
癌、腎臓癌、肝臓癌、および肺癌が挙げられる。
実例として癌細胞集団はまた、線維筋痛、慢性関節リウマチ、骨関節症、潰瘍性大腸炎
、クローン病、乾癬、骨髄炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、サル
コイドーシス、全身性硬化症、移植臓器拒絶(GVHD)、紅斑性狼瘡、シェーグレン症
候群、糸球体腎炎、乾癬などの皮膚の炎症、慢性炎症、頭部または脊髄の外傷などの外傷
による炎症、塞栓症などの病状に関係した活性化単核細胞またはマクロファージであるこ
ともある。
、クローン病、乾癬、骨髄炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、サル
コイドーシス、全身性硬化症、移植臓器拒絶(GVHD)、紅斑性狼瘡、シェーグレン症
候群、糸球体腎炎、乾癬などの皮膚の炎症、慢性炎症、頭部または脊髄の外傷などの外傷
による炎症、塞栓症などの病状に関係した活性化単核細胞またはマクロファージであるこ
ともある。
本明細書中で述べる接合体は、例えば多種多様なビタミンまたは受容体結合性ビタミン
類似体/誘導体と、リンカーと、画像形成剤および放射線治療薬とから形成することがで
きる。本明細書中で述べる接合体は、病原性細胞上において結合のために利用しやすいビ
タミンなどの標的薬のための受容体の選択的発現により宿主動物中の病原性細胞集団を選
択的に標的することができる。標的薬(B)として使用することができるビタミン分子部
分の実例には、カルニチン、イノシトール、リポ酸、ピリドキサール、アスコルビン酸、
ナイアシン、パントテン酸、葉酸、リボフラビン、チアミン、ビオチン、ビタミンB12
、および脂溶性ビタミンA、D、E、およびKが挙げられる。これらのビタミンおよび受
容体結合性の類似体および誘導体は、二価リンカー(L)により画像形成剤または放射線
治療薬に結合することができる実例としての標的化実体を構成して、本明細書中で述べる
標的薬(B)または放射線治療薬の接合体を形成する。ビタミンという用語は、別段の指
定がない限り、ビタミン類似体および/または誘導体を含むものと理解される。実例とし
て、葉酸の誘導体であるプテロイル酸や、ビオシチン、ビオチンスルホキシド、オキシビ
オチン、および他のビオチン受容体結合性化合物などのビオチン類似体などは、ビタミン
、ビタミン類似体、およびビタミン誘導体であると考えられる。本明細書中で述べるビタ
ミン類似体または誘導体とは、そのビタミン類似体または誘導体が共有結合により二価リ
ンカー(L)に結合するヘテロ原子を組み込んだビタミンを指すことを理解されたい。
類似体/誘導体と、リンカーと、画像形成剤および放射線治療薬とから形成することがで
きる。本明細書中で述べる接合体は、病原性細胞上において結合のために利用しやすいビ
タミンなどの標的薬のための受容体の選択的発現により宿主動物中の病原性細胞集団を選
択的に標的することができる。標的薬(B)として使用することができるビタミン分子部
分の実例には、カルニチン、イノシトール、リポ酸、ピリドキサール、アスコルビン酸、
ナイアシン、パントテン酸、葉酸、リボフラビン、チアミン、ビオチン、ビタミンB12
、および脂溶性ビタミンA、D、E、およびKが挙げられる。これらのビタミンおよび受
容体結合性の類似体および誘導体は、二価リンカー(L)により画像形成剤または放射線
治療薬に結合することができる実例としての標的化実体を構成して、本明細書中で述べる
標的薬(B)または放射線治療薬の接合体を形成する。ビタミンという用語は、別段の指
定がない限り、ビタミン類似体および/または誘導体を含むものと理解される。実例とし
て、葉酸の誘導体であるプテロイル酸や、ビオシチン、ビオチンスルホキシド、オキシビ
オチン、および他のビオチン受容体結合性化合物などのビオチン類似体などは、ビタミン
、ビタミン類似体、およびビタミン誘導体であると考えられる。本明細書中で述べるビタ
ミン類似体または誘導体とは、そのビタミン類似体または誘導体が共有結合により二価リ
ンカー(L)に結合するヘテロ原子を組み込んだビタミンを指すことを理解されたい。
ビタミン分子部分の実例には、葉酸、ビオチン、リボフラビン、チアミン、ビタミンB
12、およびこれらのビタミン分子の受容体結合性の類似体および誘導体、および他の関
連のある受容体結合性分子が挙げられる。
12、およびこれらのビタミン分子の受容体結合性の類似体および誘導体、および他の関
連のある受容体結合性分子が挙げられる。
一実施形態では標的基Bは、葉酸、葉酸の類似体、または葉酸の誘導体である。本明細
書中で使用される葉酸という用語は、葉酸自体を指すために、かつ/または葉酸受容体に
結合することができる葉酸のそのような類似体および誘導体を指すために個別的および集
合的の両方で使用されることを理解されたい。
書中で使用される葉酸という用語は、葉酸自体を指すために、かつ/または葉酸受容体に
結合することができる葉酸のそのような類似体および誘導体を指すために個別的および集
合的の両方で使用されることを理解されたい。
ビタミンの類似体および/または誘導体の例示的実施形態には、葉酸と、フォリン酸な
どの葉酸の類似体および誘導体と、プテロポリグルタミン酸(pteropolyglu
tamic acid)と、テトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸な
どの葉酸受容体結合性プテリジンと、これらのデアザ類似体およびジデアザ類似体とが挙
げられる。用語「デアザ」および「ジデアザ」類似体とは、天然に存在する葉酸構造、ま
たはその類似体、またはその誘導体中の1個または2個の窒素原子を炭素原子で置換した
当技術分野で認められている類似体を指す。例えばデアザ類似体には、葉酸の、フォリン
酸の、プテロポリグルタミン酸の、またテトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸、テトラヒ
ドロ葉酸などの葉酸受容体結合性プテリジンの1-デアザ、3-デアザ、5-デアザ、8
-デアザ、および10-デアザ類似体が挙げられる。ジデアザ類似体には、例えば葉酸の
、フォリン酸の、プテロポリグルタミン酸の、またテトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸
、テトラヒドロ葉酸などの葉酸受容体結合性プテリジンの1,5-ジデアザ、5,10-
ジデアザ、8,10-ジデアザ、および5,8-ジデアザ類似体が挙げられる。本発明の
リガンドを形成する複合体として有用な他の葉酸類は、葉酸受容体結合性類似体であるア
ミノプテリンと、アメトプテリン(またメトトレキサートとしても知られる)と、N10
-メチル葉酸と、2-デアミノ-ヒドロキシ葉酸と、1-デアザメトプテリンまたは3-
デアザメトプテリンなどのデアザ類似体と、3’,5’-ジクロロ-4-アミノ-4-デ
オキシ-N10-メチルプテロイルグルタミン酸(ジクロロメトトレキサート)である。
前述の葉酸類似体および/または誘導体は、葉酸受容体とのその結合能力を反映して通常
は「葉酸類」と呼ばれ、そのようなリガンドは、外因性分子と抱合させた場合、例えば本
明細書中で述べる葉酸が仲介するエンドサイトーシスを介して膜貫通輸送を促進させるの
に有効である。
どの葉酸の類似体および誘導体と、プテロポリグルタミン酸(pteropolyglu
tamic acid)と、テトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸な
どの葉酸受容体結合性プテリジンと、これらのデアザ類似体およびジデアザ類似体とが挙
げられる。用語「デアザ」および「ジデアザ」類似体とは、天然に存在する葉酸構造、ま
たはその類似体、またはその誘導体中の1個または2個の窒素原子を炭素原子で置換した
当技術分野で認められている類似体を指す。例えばデアザ類似体には、葉酸の、フォリン
酸の、プテロポリグルタミン酸の、またテトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸、テトラヒ
ドロ葉酸などの葉酸受容体結合性プテリジンの1-デアザ、3-デアザ、5-デアザ、8
-デアザ、および10-デアザ類似体が挙げられる。ジデアザ類似体には、例えば葉酸の
、フォリン酸の、プテロポリグルタミン酸の、またテトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸
、テトラヒドロ葉酸などの葉酸受容体結合性プテリジンの1,5-ジデアザ、5,10-
ジデアザ、8,10-ジデアザ、および5,8-ジデアザ類似体が挙げられる。本発明の
リガンドを形成する複合体として有用な他の葉酸類は、葉酸受容体結合性類似体であるア
ミノプテリンと、アメトプテリン(またメトトレキサートとしても知られる)と、N10
-メチル葉酸と、2-デアミノ-ヒドロキシ葉酸と、1-デアザメトプテリンまたは3-
デアザメトプテリンなどのデアザ類似体と、3’,5’-ジクロロ-4-アミノ-4-デ
オキシ-N10-メチルプテロイルグルタミン酸(ジクロロメトトレキサート)である。
前述の葉酸類似体および/または誘導体は、葉酸受容体とのその結合能力を反映して通常
は「葉酸類」と呼ばれ、そのようなリガンドは、外因性分子と抱合させた場合、例えば本
明細書中で述べる葉酸が仲介するエンドサイトーシスを介して膜貫通輸送を促進させるの
に有効である。
葉酸受容体に結合する追加の葉酸類似体は、米国特許出願公開第2005/02279
85号明細書および米国特許出願公開第2004/0242582号明細書に記載されて
おり、それらの開示内容は参照により本明細書中に援用される。実例としてこのような葉
酸類似体のラジカルは、一般式
を有する。
式中、XおよびYは、それぞれ独立してハロ、R2、OR2、SR3、およびNR4R5
からなる群から選択され、
U、V、およびWは、それぞれ独立して(R6a)C=、N=、(R6a)C(R7a
)、およびN(R4a)からなる群から選択される二価分子部分を表し、
Qは、CおよびCHからなる群から選択され、
Tは、S、O、N、NH、および-C=C-からなる群から選択され、
A1およびA2は、それぞれ独立して酸素、イオウ、C(Z)、C(Z)O、OC(Z
)、N(R4b)、C(Z)N(R4b)、N(R4b)C(Z)、OC(Z)N(R4
b)、N(R4b)C(Z)O、N(R4b)C(Z)N(R5b)、S(O)、S(O
)2、N(R4a)S(O)2、C(R6b)(R7b)、N(C≡CH)、N(CH2
C≡CH)、C1~C12アルキレン、およびC1~C12アルキレンオキシからなる群
から選択され(ただしZは酸素またはイオウである)、
R1は、水素、ハロ、C1~C12アルキル、およびC1~C12アルコキシからなる
群から選択され、R2、R3、R4、R4a、R4b、R5、R5b、R6b、およびR
7bは、それぞれ独立して水素、ハロ、C1~C12アルキル、C1~C12アルコキシ
、C1~C12アルカノイル、C1~C12アルケニル、C1~C12アルキニル、(C
1~C12アルコキシ)カルボニル、および(C1~C12アルキルアミノ)カルボニル
からなる群から選択され、
R6およびR7は、それぞれ独立して水素、ハロ、C1~C12アルキル、およびC1
~C12アルコキシからなる群から選択されるか、R6およびR7は、まとまってカルボ
ニル基を形成し、R6aおよびR7aは、それぞれ独立して水素、ハロ、C1~C12ア
ルキル、およびC1~C12アルコキシからなる群から選択されるか、R6aおよびR7
aは、まとまってカルボニル基を形成し、
Lは、1個以上の、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミ
ノ酸であり、また
n、p、r、s、およびtは、それぞれ独立して0または1のどちらかである。
85号明細書および米国特許出願公開第2004/0242582号明細書に記載されて
おり、それらの開示内容は参照により本明細書中に援用される。実例としてこのような葉
酸類似体のラジカルは、一般式
を有する。
式中、XおよびYは、それぞれ独立してハロ、R2、OR2、SR3、およびNR4R5
からなる群から選択され、
U、V、およびWは、それぞれ独立して(R6a)C=、N=、(R6a)C(R7a
)、およびN(R4a)からなる群から選択される二価分子部分を表し、
Qは、CおよびCHからなる群から選択され、
Tは、S、O、N、NH、および-C=C-からなる群から選択され、
A1およびA2は、それぞれ独立して酸素、イオウ、C(Z)、C(Z)O、OC(Z
)、N(R4b)、C(Z)N(R4b)、N(R4b)C(Z)、OC(Z)N(R4
b)、N(R4b)C(Z)O、N(R4b)C(Z)N(R5b)、S(O)、S(O
)2、N(R4a)S(O)2、C(R6b)(R7b)、N(C≡CH)、N(CH2
C≡CH)、C1~C12アルキレン、およびC1~C12アルキレンオキシからなる群
から選択され(ただしZは酸素またはイオウである)、
R1は、水素、ハロ、C1~C12アルキル、およびC1~C12アルコキシからなる
群から選択され、R2、R3、R4、R4a、R4b、R5、R5b、R6b、およびR
7bは、それぞれ独立して水素、ハロ、C1~C12アルキル、C1~C12アルコキシ
、C1~C12アルカノイル、C1~C12アルケニル、C1~C12アルキニル、(C
1~C12アルコキシ)カルボニル、および(C1~C12アルキルアミノ)カルボニル
からなる群から選択され、
R6およびR7は、それぞれ独立して水素、ハロ、C1~C12アルキル、およびC1
~C12アルコキシからなる群から選択されるか、R6およびR7は、まとまってカルボ
ニル基を形成し、R6aおよびR7aは、それぞれ独立して水素、ハロ、C1~C12ア
ルキル、およびC1~C12アルコキシからなる群から選択されるか、R6aおよびR7
aは、まとまってカルボニル基を形成し、
Lは、1個以上の、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10個のアミ
ノ酸であり、また
n、p、r、s、およびtは、それぞれ独立して0または1のどちらかである。
本明細書中で使用される葉酸という用語は、接合体の形成に使用される個々の葉酸、あ
るいは葉酸または葉酸受容体に結合することができるその葉酸類似体または誘導体の両方
を指すことを理解されたい。
るいは葉酸または葉酸受容体に結合することができるその葉酸類似体または誘導体の両方
を指すことを理解されたい。
別の実施形態では標的基は、PSMAリガンドまたは阻害剤、例えば式
のペンタン二酸の誘導体である。式中、Xは、RP(O)(OH)CH2-(米国特許第
5,968,915号明細書)、RP(O)(OH)N(R1)-(米国特許第5,86
3,536号明細書)、RP(O)(OH)O-(米国特許第5,795,877号明細
書)、RN(OH)C(O)Y-またはRC(O)NH(OH)Y-(ただしYは、-C
R1R2-、-NR3-、または-O-)(米国特許第5,962,521号明細書)、
RS(O)Y、RSO2YまたはRS(O)(NH)Y(ただしYは、-CR1R2-、
-NR3-、または-O-)(米国特許第5,902,817号明細書)、およびRS-
アルキル(ただしRは、例えば水素、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであ
り、それらのいずれも任意選択で置換されてもよい)(J.Med.Chem.46:1
989-1996(2003))である。
のペンタン二酸の誘導体である。式中、Xは、RP(O)(OH)CH2-(米国特許第
5,968,915号明細書)、RP(O)(OH)N(R1)-(米国特許第5,86
3,536号明細書)、RP(O)(OH)O-(米国特許第5,795,877号明細
書)、RN(OH)C(O)Y-またはRC(O)NH(OH)Y-(ただしYは、-C
R1R2-、-NR3-、または-O-)(米国特許第5,962,521号明細書)、
RS(O)Y、RSO2YまたはRS(O)(NH)Y(ただしYは、-CR1R2-、
-NR3-、または-O-)(米国特許第5,902,817号明細書)、およびRS-
アルキル(ただしRは、例えば水素、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであ
り、それらのいずれも任意選択で置換されてもよい)(J.Med.Chem.46:1
989-1996(2003))である。
前述の式のそれぞれにおいてR、R1、R2、およびR3は、それぞれ独立して水素、
C1~C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2~C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3~
C8シクロアルキル、C5~C7シクロアルケニル、およびアリールから選択される。こ
れに加えて、それぞれの場合に、R、R1、R2、およびR3のそれぞれは、任意選択で
、例えばC3~C8シクロアルキル、C5~C7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、
ニトロ、トリフルオロメチル、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2~C6直鎖ま
たは分岐鎖アルケニル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルケニルオキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、アミノ、アリールから選択される1種類または複数種類の基で置換
されてもよい。一態様においてアリールは、1-ナフチル、2-ナフチル、2-インドリ
ル、3-インドリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリ
ジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ベンジル、およびフェニルから選択され、またそれ
ぞれの場合にアリールは、任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル
、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2~C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1
~C4アルコキシ、C2~C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、および
アミノから選択される1種類または複数種類の基、実例として1種類~3種類の基で置換
されてもよい。上記の式のそれぞれの一変形形態ではRは水素でない。
C1~C9直鎖または分岐鎖アルキル、C2~C9直鎖または分岐鎖アルケニル、C3~
C8シクロアルキル、C5~C7シクロアルケニル、およびアリールから選択される。こ
れに加えて、それぞれの場合に、R、R1、R2、およびR3のそれぞれは、任意選択で
、例えばC3~C8シクロアルキル、C5~C7シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、
ニトロ、トリフルオロメチル、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2~C6直鎖ま
たは分岐鎖アルケニル、C1~C4アルコキシ、C2~C4アルケニルオキシ、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、アミノ、アリールから選択される1種類または複数種類の基で置換
されてもよい。一態様においてアリールは、1-ナフチル、2-ナフチル、2-インドリ
ル、3-インドリル、2-フリル、3-フリル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピリ
ジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ベンジル、およびフェニルから選択され、またそれ
ぞれの場合にアリールは、任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル
、C1~C6直鎖または分岐鎖アルキル、C2~C6直鎖または分岐鎖アルケニル、C1
~C4アルコキシ、C2~C4アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、および
アミノから選択される1種類または複数種類の基、実例として1種類~3種類の基で置換
されてもよい。上記の式のそれぞれの一変形形態ではRは水素でない。
PSMAリガンドの実例(米国特許第5,968,915号明細書)には、
2-[[メチルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[エチルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[プロピルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[ブチルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[フェニルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[2-(テトラヒドロフラニル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸
、
2-[[(2-テトラヒドピラニル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[((4-ピリジル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[((2-ピリジル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[((2-フェニルエチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン
二酸、
2-[[((3-フェニルプロピル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタ
ン二酸、
2-[[((3-フェニルブチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン
二酸、
2-[[((2-フェニルブチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン
二酸、
2-[[(4-フェニルブチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、およ
び
2-[[(アミノメチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸
が挙げられる。
2-[[メチルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[エチルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[プロピルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[ブチルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[フェニルヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[2-(テトラヒドロフラニル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸
、
2-[[(2-テトラヒドピラニル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[((4-ピリジル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[((2-ピリジル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[((2-フェニルエチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン
二酸、
2-[[((3-フェニルプロピル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタ
ン二酸、
2-[[((3-フェニルブチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン
二酸、
2-[[((2-フェニルブチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン
二酸、
2-[[(4-フェニルブチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸、およ
び
2-[[(アミノメチル)ヒドロキシホスフィニル]メチル]ペンタン二酸
が挙げられる。
PSMAリガンドの実例(米国特許第5,863,536号明細書)には、
N-[メチルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-[エチルヒドロキシホスフィ
ニル]グルタミン酸、N-[プロピルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-[ブ
チルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-[フェニルヒドロキシホスフィニル]
グルタミン酸、N-[(フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-
[((2-フェニルエチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、およびN
-メチル-N-[フェニルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸
が挙げられる。
N-[メチルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-[エチルヒドロキシホスフィ
ニル]グルタミン酸、N-[プロピルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-[ブ
チルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-[フェニルヒドロキシホスフィニル]
グルタミン酸、N-[(フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、N-
[((2-フェニルエチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸、およびN
-メチル-N-[フェニルヒドロキシホスフィニル]グルタミン酸
が挙げられる。
PSMAリガンドの実例(米国特許第5,795,877号明細書)には、
2-[[メチルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[エチルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[プロピルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[ブチルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[フェニルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[((4-ピリジル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[((2-ピリジル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[(フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、および
2-[[((2-フェニルエチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン
二酸
が挙げられる。
2-[[メチルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[エチルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[プロピルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[ブチルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[フェニルヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[((4-ピリジル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[((2-ピリジル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、
2-[[(フェニルメチル)ヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン二酸、および
2-[[((2-フェニルエチル)メチル)ヒドロキシホスフィニル]オキシ]ペンタン
二酸
が挙げられる。
PSMAリガンドの実例(米国特許第5,962,521号明細書)には、
2-[[(N-ヒドロキシ)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-メチル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ブチル-N-ヒドロキシ)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ベンジル-N-ヒドロキシ)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-フェニル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-2-フェニルエチル)カルバモイル]メチル]ペンタン
二酸、
2-[[(N-エチル-N-ヒドロキシ)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-プロピル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-3-フェニルプロピル)カルバモイル]メチル]ペンタ
ン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-4-ピリジル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(メチル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(ベンジル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(フェニル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(2-フェニルエチル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸
、
2-[[N-ヒドロキシ(エチル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(プロピル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(3-フェニルプロピル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二
酸、および
2-[[N-ヒドロキシ(4-ピリジル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸
が挙げられる。
2-[[(N-ヒドロキシ)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-メチル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ブチル-N-ヒドロキシ)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ベンジル-N-ヒドロキシ)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-フェニル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-2-フェニルエチル)カルバモイル]メチル]ペンタン
二酸、
2-[[(N-エチル-N-ヒドロキシ)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-プロピル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-3-フェニルプロピル)カルバモイル]メチル]ペンタ
ン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ-N-4-ピリジル)カルバモイル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(N-ヒドロキシ)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(メチル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(ベンジル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(フェニル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(2-フェニルエチル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸
、
2-[[N-ヒドロキシ(エチル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(プロピル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸、
2-[[N-ヒドロキシ(3-フェニルプロピル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二
酸、および
2-[[N-ヒドロキシ(4-ピリジル)カルボキサミド]メチル]ペンタン二酸
が挙げられる。
PSMAリガンドの実例(米国特許第5,902,817号明細書)には、
2-[(スルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(メチルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(エチルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(プロピルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(ブチルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(フェニルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[[(2-フェニルエチル)スルフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(3-フェニルプロピル)スルフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(4-ピリジル)スルフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[(ベンジルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(スルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(メチルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(エチルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(プロピルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(ブチルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(フェニルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[[(2-フェニルエチル)スルホニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(3-フェニルプロピル)スルホニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(4-ピリジル)スルホニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[(ベンジルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(スルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(メチルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(エチルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(プロピルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(ブチルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(フェニルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[[(2-フェニルエチル)スルホキシイミニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(3-フェニルプロピル)スルホキシイミニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(4-ピリジル)スルホキシイミニル]メチル]ペンタン二酸、および
2-[(ベンジルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸
が挙げられる。
2-[(スルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(メチルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(エチルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(プロピルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(ブチルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(フェニルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[[(2-フェニルエチル)スルフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(3-フェニルプロピル)スルフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(4-ピリジル)スルフィニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[(ベンジルスルフィニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(スルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(メチルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(エチルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(プロピルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(ブチルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(フェニルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[[(2-フェニルエチル)スルホニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(3-フェニルプロピル)スルホニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(4-ピリジル)スルホニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[(ベンジルスルホニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(スルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(メチルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(エチルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(プロピルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(ブチルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[(フェニルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸、
2-[[(2-フェニルエチル)スルホキシイミニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(3-フェニルプロピル)スルホキシイミニル]メチル]ペンタン二酸、
2-[[(4-ピリジル)スルホキシイミニル]メチル]ペンタン二酸、および
2-[(ベンジルスルホキシイミニル)メチル]ペンタン二酸
が挙げられる。
PSMAリガンドの実例には、
が挙げられる。
が挙げられる。
別の実施形態ではPSMAリガンドは、2種類のアミノ酸の尿素である。一態様ではこ
れらアミノ酸は、1種類または複数種類の追加のカルボン酸を含む。別の実施形態ではこ
れらアミノ酸は、1種類または複数種類の追加のリン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、ス
ルフィン酸、スルホン酸、またはボロン酸を含む。別の態様においてそれらアミノ酸は、
1種類または複数種類のチオール基またはその誘導体を含む。別の態様においてそれらア
ミノ酸は、1種類または複数種類のカルボン酸の生物学的等価体、例えばテトラゾールな
どを含む。
れらアミノ酸は、1種類または複数種類の追加のカルボン酸を含む。別の実施形態ではこ
れらアミノ酸は、1種類または複数種類の追加のリン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、ス
ルフィン酸、スルホン酸、またはボロン酸を含む。別の態様においてそれらアミノ酸は、
1種類または複数種類のチオール基またはその誘導体を含む。別の態様においてそれらア
ミノ酸は、1種類または複数種類のカルボン酸の生物学的等価体、例えばテトラゾールな
どを含む。
別の実施形態ではPSMAリガンドは、式
の化合物である。式中、R1は、
である。
の化合物である。式中、R1は、
である。
別の例示的実施形態では結合剤は、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノジカル
ボン酸と、別のアミノジカルボン酸またはその類似体との尿素、例えば式
の結合剤である。式中、Qは、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノジカルボン酸
またはその類似体であり、nおよびmは、それぞれ独立して1~約6の間の整数から選択
され、また(*)印は、リンカーLの付着点を表す。
ボン酸と、別のアミノジカルボン酸またはその類似体との尿素、例えば式
の結合剤である。式中、Qは、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノジカルボン酸
またはその類似体であり、nおよびmは、それぞれ独立して1~約6の間の整数から選択
され、また(*)印は、リンカーLの付着点を表す。
実例としてPSMAリガンドは、式
の化合物である。
の化合物である。
別の実施形態ではPSMAリガンドは、2-[3-(1-カルボキシ-2-メルカプト
-エチル)-ウレイド]-ペンタン二酸(MUPA)または2-[3-(1,3-ジカル
ボキシ-プロピル)-ウレイド]-ペンタン二酸(DUPA)である。
-エチル)-ウレイド]-ペンタン二酸(MUPA)または2-[3-(1,3-ジカル
ボキシ-プロピル)-ウレイド]-ペンタン二酸(DUPA)である。
PSMAリガンドの他の実例には、キスカル酸、アスパラギン酸グルタミン酸(Asp
-Glu)、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、ベータ-N-アセ
チル-L-アスパラギン酸-L-グルタミン酸(β-NAAG)などのペプチド類似体が
挙げられる。
-Glu)、Glu-Glu、Gly-Glu、γ-Glu-Glu、ベータ-N-アセ
チル-L-アスパラギン酸-L-グルタミン酸(β-NAAG)などのペプチド類似体が
挙げられる。
別の実施形態ではPSMAリガンドは、リシンと、アミノ酸あるいはその1種類または
複数種類のカルボン酸誘導体との尿素またはチオ尿素を含み、それにはこれらに限定され
ないがリシンと、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはホモグルタミン酸との尿素ま
たはチオ尿素が挙げられる。
複数種類のカルボン酸誘導体との尿素またはチオ尿素を含み、それにはこれらに限定され
ないがリシンと、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはホモグルタミン酸との尿素ま
たはチオ尿素が挙げられる。
別の実施形態ではPSMAリガンドは、L-リシンとL-グルタミン酸の尿素またはチ
オ尿素を含む。
オ尿素を含む。
別の実施形態ではPSMAリガンドは、
から選択される化合物を含む。
から選択される化合物を含む。
別の実施形態ではPSMAリガンドは、
を含む。
を含む。
本明細書中で述べる化合物、リンカー、中間体、および接合体は、国際公開第2009
/002993号パンフレット、国際公開第2004/069159号パンフレット、国
際公開第2007/022494号パンフレット、および国際公開第2006/0125
27号パンフレット、ならびに米国特許出願第13/837539号明細書(2013年
3月15日出願)(上記のそれぞれの開示内容はそれらの全体が参照により本明細書中に
援用される)中に記載されているものを含めて、通常の方法を使用して調製することがで
きる。
/002993号パンフレット、国際公開第2004/069159号パンフレット、国
際公開第2007/022494号パンフレット、および国際公開第2006/0125
27号パンフレット、ならびに米国特許出願第13/837539号明細書(2013年
3月15日出願)(上記のそれぞれの開示内容はそれらの全体が参照により本明細書中に
援用される)中に記載されているものを含めて、通常の方法を使用して調製することがで
きる。
本明細書中に引用される各刊行物は、参照により本明細書中に援用される。
別の実施形態では疾患または病状を診断および/またはモニターするための方法を述べ
、その方法は、病状を評価される患者に一般式B-L-Pの接合体の有効量を投与するス
テップを含む。この方法は、接合体が標的組織に結合するための十分な時間を与えること
および、例えば陽電子放出断層撮影によって体外で疾患または病状を診断および/または
モニターすることを含む。
、その方法は、病状を評価される患者に一般式B-L-Pの接合体の有効量を投与するス
テップを含む。この方法は、接合体が標的組織に結合するための十分な時間を与えること
および、例えば陽電子放出断層撮影によって体外で疾患または病状を診断および/または
モニターすることを含む。
この放射性核種には、適切な半減時間および毒性プロフィールを有する陽電子放出同位
体を挙げることができる。様々な実施形態において放射性同位体は、30分を超える、7
0分を超える、80分を超える、90分を超える、100分を超える、8時間未満の、6
時間未満の、4時間未満の、または3時間未満の半減期を有する。他の実施形態では放射
性同位体は、約30分~約4時間の、約70分~約4時間の、約80分~約4時間の、約
90分~約4時間の、約100分~約4時間の、約30分~約6時間の、約70分~約6
時間の、約80分~約6時間の、約90分~約6時間の、約100分~約6時間の、約3
0分~約8時間の、約70分~約8時間の、約80分~約8時間の、約90分~約8時間
の、または約100分~約8時間の半減期を有する。
体を挙げることができる。様々な実施形態において放射性同位体は、30分を超える、7
0分を超える、80分を超える、90分を超える、100分を超える、8時間未満の、6
時間未満の、4時間未満の、または3時間未満の半減期を有する。他の実施形態では放射
性同位体は、約30分~約4時間の、約70分~約4時間の、約80分~約4時間の、約
90分~約4時間の、約100分~約4時間の、約30分~約6時間の、約70分~約6
時間の、約80分~約6時間の、約90分~約6時間の、約100分~約6時間の、約3
0分~約8時間の、約70分~約8時間の、約80分~約8時間の、約90分~約8時間
の、または約100分~約8時間の半減期を有する。
放射性核種には、1種類または複数種類の陽電子放出同位体、例えばこれらに限定され
ないが、89Zr、45Ti、51Mn、64Cu、61Cu、63Zn、82Rb、6
8Ga、66Ga、11C、13N、15O、124I、34Cl、および18Fから選
択される同位体を挙げることができる。別の実施形態では放射性核種はハロゲン化物、例
えば陽電子放出ハロゲン化物である。別の実施形態では放射性核種は金属イオン、例えば
陽電子放出金属イオンである。別の実施形態では放射性核種は、ガリウムイオン、例えば
陽電子放出ガリウムイオンである。別の実施形態では放射性核種は、89Zr、64Cu
、68Ga、66Ga、124I、および18Fから選択される。別の例示的実施形態で
は放射性同位体は、89Zr、64Cu、68Ga、124I、および18Fから選択さ
れる。別の実施形態では放射性同位体は、68Gaまたは89Zrまたは18Fである。
別の実施形態では本明細書中で述べる上記および下記実施形態のそれぞれにおいて放射性
同位体は、68Gaである。別の実施形態では本明細書中で述べる上記および下記実施形
態のそれぞれにおいて放射性同位体は、18Fである。別の実施形態では本明細書中で述
べる上記および下記実施形態のそれぞれにおいて放射性同位体は、89Zrである。別の
実施形態では本明細書中で述べる上記および下記実施形態のそれぞれにおいて放射性同位
体は、64Cuである。本明細書中で述べるフッ素同位体は、18Fと19Fの様々な同
位体の組合せから選択することができることもまた理解されたい。適切な同位体の選択時
に含めることができる因子には、患者に投与される前に薬学的に許容できる担体中で診断
用組成物の調製を可能にするのに十分な陽電子放出同位体の半減期と、PETスキャンに
よる体外測定を可能にするのに十分な活性度を生ずるのに十分な残存半減期とを挙げるこ
とができることを理解されたい。さらに、好適な同位体は、患者を不必要な放射線に曝す
ことを制限するのに十分に短い半減期を有するべきである。例示的実施形態では、110
分の半減期を有する18Fが、診断用組成物の調製にとって適正な時間および許容できる
劣化速度を与える。さらに、崩壊すると18Fは18Oに変換する。
ないが、89Zr、45Ti、51Mn、64Cu、61Cu、63Zn、82Rb、6
8Ga、66Ga、11C、13N、15O、124I、34Cl、および18Fから選
択される同位体を挙げることができる。別の実施形態では放射性核種はハロゲン化物、例
えば陽電子放出ハロゲン化物である。別の実施形態では放射性核種は金属イオン、例えば
陽電子放出金属イオンである。別の実施形態では放射性核種は、ガリウムイオン、例えば
陽電子放出ガリウムイオンである。別の実施形態では放射性核種は、89Zr、64Cu
、68Ga、66Ga、124I、および18Fから選択される。別の例示的実施形態で
は放射性同位体は、89Zr、64Cu、68Ga、124I、および18Fから選択さ
れる。別の実施形態では放射性同位体は、68Gaまたは89Zrまたは18Fである。
別の実施形態では本明細書中で述べる上記および下記実施形態のそれぞれにおいて放射性
同位体は、68Gaである。別の実施形態では本明細書中で述べる上記および下記実施形
態のそれぞれにおいて放射性同位体は、18Fである。別の実施形態では本明細書中で述
べる上記および下記実施形態のそれぞれにおいて放射性同位体は、89Zrである。別の
実施形態では本明細書中で述べる上記および下記実施形態のそれぞれにおいて放射性同位
体は、64Cuである。本明細書中で述べるフッ素同位体は、18Fと19Fの様々な同
位体の組合せから選択することができることもまた理解されたい。適切な同位体の選択時
に含めることができる因子には、患者に投与される前に薬学的に許容できる担体中で診断
用組成物の調製を可能にするのに十分な陽電子放出同位体の半減期と、PETスキャンに
よる体外測定を可能にするのに十分な活性度を生ずるのに十分な残存半減期とを挙げるこ
とができることを理解されたい。さらに、好適な同位体は、患者を不必要な放射線に曝す
ことを制限するのに十分に短い半減期を有するべきである。例示的実施形態では、110
分の半減期を有する18Fが、診断用組成物の調製にとって適正な時間および許容できる
劣化速度を与える。さらに、崩壊すると18Fは18Oに変換する。
好適な半減期を有する陽電子崩壊性同位体の実例には、34Cl(半減期は約32分)
、45Ti(半減期は約3時間)、51Mn(半減期は約45分)、61Cu(半減期は
約3.4時間)、63Zn(半減期は約38分)、82Rb(半減期は約2分)、68G
a(半減期は約68分)、66Ga(半減期は約9.5時間)、11C(半減期は約20
分)、15O(半減期は約2分)、13N(半減期は約10分)、または18F(半減期
は約110分)が挙げられる。
、45Ti(半減期は約3時間)、51Mn(半減期は約45分)、61Cu(半減期は
約3.4時間)、63Zn(半減期は約38分)、82Rb(半減期は約2分)、68G
a(半減期は約68分)、66Ga(半減期は約9.5時間)、11C(半減期は約20
分)、15O(半減期は約2分)、13N(半減期は約10分)、または18F(半減期
は約110分)が挙げられる。
別の実施形態では放射性核種は放射線治療薬である。放射線治療用の放射性核種の実例
には、177Luなどのルテチウムの同位体、90Yなどのイットリウムの同位体、67
Cuおよび64Cuなどの銅の同位体などが挙げられる。
には、177Luなどのルテチウムの同位体、90Yなどのイットリウムの同位体、67
Cuおよび64Cuなどの銅の同位体などが挙げられる。
放射性核種を、接合体に、例えばベンゾアミジル、ベンジル、フェニル、ピリジニル、
ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミゾリル、ベンゾ
オキサゾリルなどの基を含めたアリールまたはヘテロアリール芳香基に共有結合で付着さ
せることができる。一つの例示的実施形態では放射性同位体は18Fであり、この放射性
核種は放射性同位体が共有結合で付着するアリール基を含む。
放射性核種は、非共有結合で接合体に、例えばキレート内に付着することもできる。
ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミゾリル、ベンゾ
オキサゾリルなどの基を含めたアリールまたはヘテロアリール芳香基に共有結合で付着さ
せることができる。一つの例示的実施形態では放射性同位体は18Fであり、この放射性
核種は放射性同位体が共有結合で付着するアリール基を含む。
放射性核種は、非共有結合で接合体に、例えばキレート内に付着することもできる。
これらの方法はまた、他のすでに開発されている診断薬を使用する方法、およびX線コ
ンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴撮影(MRI)、機能的核磁気共鳴撮影(fMR
I)、超音波画像診断、および単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)を利用す
る方法を含めて、すでに開発され当業界で知られている癌診断の任意の他の方法と組み合
わせて使用することもできる。
ンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴撮影(MRI)、機能的核磁気共鳴撮影(fMR
I)、超音波画像診断、および単光子放出コンピュータ断層撮影(SPECT)を利用す
る方法を含めて、すでに開発され当業界で知られている癌診断の任意の他の方法と組み合
わせて使用することもできる。
本明細書中で述べた方法、すなわち本明細書中で述べるそれぞれのプロセスおよび合成
法の幾つかの応用例において、実質上完全なフッ素化または部分的のみのフッ素化のどち
らかが望ましい場合があることが分かる。したがって本明細書中で述べる方法および合成
法は、様々な代替実施形態において実施することができる。したがって部分的のみのフッ
素化が望ましいそれらの態様において本明細書中で述べる方法および合成法は、化学量論
量未満のフッ素化剤を用いて実施することができることが分かる。同様に、本明細書中で
述べた方法、すなわち本明細書中で述べるそれぞれのプロセスおよび合成法の幾つかの応
用例において、実質上完全な放射性フッ素化(radiofluorination)ま
たは部分的のみの放射性フッ素化のどちらかが望ましい場合があることが分かる。したが
って本明細書中で述べる方法および合成法は、様々な代替実施形態において実施すること
ができる。したがって部分的のみの放射性フッ素化が望ましいそれらの態様において本明
細書中で述べる方法および合成法は、化学量論量未満の放射性フッ素化剤(残りは任意選
択で19Fである)を用いて実施することができることが分かる。
法の幾つかの応用例において、実質上完全なフッ素化または部分的のみのフッ素化のどち
らかが望ましい場合があることが分かる。したがって本明細書中で述べる方法および合成
法は、様々な代替実施形態において実施することができる。したがって部分的のみのフッ
素化が望ましいそれらの態様において本明細書中で述べる方法および合成法は、化学量論
量未満のフッ素化剤を用いて実施することができることが分かる。同様に、本明細書中で
述べた方法、すなわち本明細書中で述べるそれぞれのプロセスおよび合成法の幾つかの応
用例において、実質上完全な放射性フッ素化(radiofluorination)ま
たは部分的のみの放射性フッ素化のどちらかが望ましい場合があることが分かる。したが
って本明細書中で述べる方法および合成法は、様々な代替実施形態において実施すること
ができる。したがって部分的のみの放射性フッ素化が望ましいそれらの態様において本明
細書中で述べる方法および合成法は、化学量論量未満の放射性フッ素化剤(残りは任意選
択で19Fである)を用いて実施することができることが分かる。
下記実施例は本発明の特定の実施形態をさらに例示するが、下記の例示的実施例は、決
して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
全般:水を蒸留し、次いでMilli-Q水濾過システム(Millipore Co
rp.,Milford,MA)に通すことによって脱イオン化(18MΩ/cm2)し
た。指定がない限り、すべての化学薬品および溶剤はSigma(St.Louis,M
O)から購入し、さらなる精製なしに使用した。アミノ酸は、Chem-Impex I
nt(Chicago,IL)から購入した。2,2’-(7-(2-((2,5-ジオ
キソピロリジン-1-イル)オキシ)-2-オキソエチル)-1,4,7-トリアゾナン
-1,4-ジイル)二酢酸(NOTA-NHS)は、CheMatech(France
)から購入した。N10-TFA-プテロイン酸は、Endocyte,Inc.によっ
て提供された。高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)分析およびDUPA-NOTA
前駆体の精製は、Agilent G6130B機器上で行った。放射性HPLCは、X
select CSH C18(250×10mm)カラムと、移動相としてMeCNお
よび0.1%ギ酸とを使用するγ-カウンターにより行った。
rp.,Milford,MA)に通すことによって脱イオン化(18MΩ/cm2)し
た。指定がない限り、すべての化学薬品および溶剤はSigma(St.Louis,M
O)から購入し、さらなる精製なしに使用した。アミノ酸は、Chem-Impex I
nt(Chicago,IL)から購入した。2,2’-(7-(2-((2,5-ジオ
キソピロリジン-1-イル)オキシ)-2-オキソエチル)-1,4,7-トリアゾナン
-1,4-ジイル)二酢酸(NOTA-NHS)は、CheMatech(France
)から購入した。N10-TFA-プテロイン酸は、Endocyte,Inc.によっ
て提供された。高性能液体クロマトグラフィ(HPLC)分析およびDUPA-NOTA
前駆体の精製は、Agilent G6130B機器上で行った。放射性HPLCは、X
select CSH C18(250×10mm)カラムと、移動相としてMeCNお
よび0.1%ギ酸とを使用するγ-カウンターにより行った。
実施例:C-NETA
tert-ブチル[2-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジル)エチル]カルバマー
ト(QC04011)を、市販のメチル 2-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)プロ
パノアートからNaBH4還元およびBoc保護により調製した。QC04001の連続
的デス-マーチン酸化および還元的アミノ化によりtris-Bocで保護された化合物
QC04013を得た。これはジオキサンに溶かした4M HCl中でのBoc脱保護の
後にQC04014に変換された。QC04014のブロモ酢酸tert-ブチルによる
処理、続いてNO2基の水素添加分解によりQC04016を得た。QC04016のコ
ハク酸無水物とのさらなる反応により、対応するtert-ブチルエステルとしての二官
能性C-NETA(QC04018)を得た。
tert-ブチル[2-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジル)エチル]カルバマー
ト(QC04011)を、市販のメチル 2-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)プロ
パノアートからNaBH4還元およびBoc保護により調製した。QC04001の連続
的デス-マーチン酸化および還元的アミノ化によりtris-Bocで保護された化合物
QC04013を得た。これはジオキサンに溶かした4M HCl中でのBoc脱保護の
後にQC04014に変換された。QC04014のブロモ酢酸tert-ブチルによる
処理、続いてNO2基の水素添加分解によりQC04016を得た。QC04016のコ
ハク酸無水物とのさらなる反応により、対応するtert-ブチルエステルとしての二官
能性C-NETA(QC04018)を得た。
実施例:[1,4,7]トリアザノナン-1,4-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(
QC04001)
QC04001を、以前に報告された合成手順[19~21]の修正手順に従って調製
した。CHCl3(25mL)に溶かした1,4,7-トリアゾナン三塩酸塩(TACN
・3HCl、1.85g、7.7mmol、M.W.:238.6)の溶液に、DIPE
A(4.0mL、3.0g、23.1mmol、M.W.:129.24、d:0.74
2)およびBOC-ON(3.77g、15.3mmol、M.W.:246.26)を
少しずつ加えた。得られた混合物を5日間撹拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を1
0%NaOH溶液(10mL)とジエチルエーテル(30mL)に分配した。エーテル層
を分離し、10%NaOH溶液(10mL)および水(10mL)で数回洗浄した。その
エーテル層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で濃縮してQC04001(2.5
3g、定量的)を得た。これをさらなる精製なしに使用した。1H NMR(400MH
z,CDCl3)δ=3.47~3.50(m,2H),3.42~3.45(m,2H
),3.38(br,s,1H),3,28~3.34(m,2H),3.16~3.2
8(m,2H),2.86~2.99(m,4H),1.48(s,18H);13C
NMR(101MHz,CDCl3)δ=156.08,155.85(C=O),79
.80,79.70(t-Bu),53.20,52.62,52.52,51.78,
50.50,49.41,49.63,48.39,48.23,47.83,47.4
6(53.20~47.6由来のTACN環),28.60(t-Bu)。
QC04001)
QC04001を、以前に報告された合成手順[19~21]の修正手順に従って調製
した。CHCl3(25mL)に溶かした1,4,7-トリアゾナン三塩酸塩(TACN
・3HCl、1.85g、7.7mmol、M.W.:238.6)の溶液に、DIPE
A(4.0mL、3.0g、23.1mmol、M.W.:129.24、d:0.74
2)およびBOC-ON(3.77g、15.3mmol、M.W.:246.26)を
少しずつ加えた。得られた混合物を5日間撹拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を1
0%NaOH溶液(10mL)とジエチルエーテル(30mL)に分配した。エーテル層
を分離し、10%NaOH溶液(10mL)および水(10mL)で数回洗浄した。その
エーテル層を乾燥(MgSO4)し、濾過し、真空下で濃縮してQC04001(2.5
3g、定量的)を得た。これをさらなる精製なしに使用した。1H NMR(400MH
z,CDCl3)δ=3.47~3.50(m,2H),3.42~3.45(m,2H
),3.38(br,s,1H),3,28~3.34(m,2H),3.16~3.2
8(m,2H),2.86~2.99(m,4H),1.48(s,18H);13C
NMR(101MHz,CDCl3)δ=156.08,155.85(C=O),79
.80,79.70(t-Bu),53.20,52.62,52.52,51.78,
50.50,49.41,49.63,48.39,48.23,47.83,47.4
6(53.20~47.6由来のTACN環),28.60(t-Bu)。
実施例:[2-ヒドロキシ-1-(4-ニトロベンジル)エチル]カルバミン酸tert
-ブチル(QC04011)[19]
報告された手順[19]の小さな修正を加え、2-アミノ-3-(4-ニトロフェニル
)プロパン酸メチルのHCl塩を、Et3Nによる中和なしに直接に使用し、23℃でM
eOH(70mL)に溶かしたこの2-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸
メチル塩酸塩(6.22g、23.9mmol)の溶液に、NaBH4(2.86g、7
1.4mmol)を少しずつ加えた。反応をTLCおよびLC-MSにより監視した。こ
の混合物を加熱して還流(約70℃の水槽で)させ、出発材料の大部分が消滅するまで必
要に応じてNaBH4を少しずつ加えた(全体で約6グラムのNaBH4を必要とする)
。溶媒を蒸発させた後、残渣をH2O(70mL)で処理し、DCM/IPA(3/1)
で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して白色固体のQC04
010(4.4g、94)を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
-ブチル(QC04011)[19]
報告された手順[19]の小さな修正を加え、2-アミノ-3-(4-ニトロフェニル
)プロパン酸メチルのHCl塩を、Et3Nによる中和なしに直接に使用し、23℃でM
eOH(70mL)に溶かしたこの2-アミノ-3-(4-ニトロフェニル)プロパン酸
メチル塩酸塩(6.22g、23.9mmol)の溶液に、NaBH4(2.86g、7
1.4mmol)を少しずつ加えた。反応をTLCおよびLC-MSにより監視した。こ
の混合物を加熱して還流(約70℃の水槽で)させ、出発材料の大部分が消滅するまで必
要に応じてNaBH4を少しずつ加えた(全体で約6グラムのNaBH4を必要とする)
。溶媒を蒸発させた後、残渣をH2O(70mL)で処理し、DCM/IPA(3/1)
で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して白色固体のQC04
010(4.4g、94)を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
実施例:QC04010(4.4g、22.7mmol)を周囲温度でCH3CN(30
mL)中に溶解し、それにBOC-ON(11.2g、27.2mmol、1.2当量)
少しずつを加えた。上記混合物に、DIPEA(5.24mL、3.76g、29.2m
mol、M.W.:129.24、d:0.742)を加え、得られた混合物を4時間撹
拌し、蒸発させた。残渣をエチルエーテル(50mL)と10%NaOH溶液(20mL
)に分配した。エーテル層を分離し、10%NaOH溶液(10mL)および水(10m
L)で連続して洗浄した。そのエーテル層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残
渣をエーテル(20mL)で洗浄してQC04011(5.31g、75%)を得た。こ
れをさらなる精製なしに使用した。分析試料を調製するためにこの残渣を、ヘキサン/酢
酸エチル(1%のMeOHを含む3/1~1/1)で溶出するSiO2上でのカラムクロ
マトグラフィにより精製して、純粋なQC04011を白色固体として得る。1H NM
R(400MHz,CDCl3)δ=8.15(d、J=8.8MHz,2H),7.4
0(d,J=8.8MHz,2H),4.84(d,J=6.8MHz,1H),3.9
0(s,1H),3.68(dd,J=3.1MHz,1H),3.57(dd,J=3
.1MHz,1H),2.98(d,J=6.0MHz,2H),1.39(s,9H)
;13C NMR(101MHz,CDCl3)δ=156.0,146.4,146.
2,130.1,123.5,79.8,63.3,53.1,37.3,28.0。
mL)中に溶解し、それにBOC-ON(11.2g、27.2mmol、1.2当量)
少しずつを加えた。上記混合物に、DIPEA(5.24mL、3.76g、29.2m
mol、M.W.:129.24、d:0.742)を加え、得られた混合物を4時間撹
拌し、蒸発させた。残渣をエチルエーテル(50mL)と10%NaOH溶液(20mL
)に分配した。エーテル層を分離し、10%NaOH溶液(10mL)および水(10m
L)で連続して洗浄した。そのエーテル層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残
渣をエーテル(20mL)で洗浄してQC04011(5.31g、75%)を得た。こ
れをさらなる精製なしに使用した。分析試料を調製するためにこの残渣を、ヘキサン/酢
酸エチル(1%のMeOHを含む3/1~1/1)で溶出するSiO2上でのカラムクロ
マトグラフィにより精製して、純粋なQC04011を白色固体として得る。1H NM
R(400MHz,CDCl3)δ=8.15(d、J=8.8MHz,2H),7.4
0(d,J=8.8MHz,2H),4.84(d,J=6.8MHz,1H),3.9
0(s,1H),3.68(dd,J=3.1MHz,1H),3.57(dd,J=3
.1MHz,1H),2.98(d,J=6.0MHz,2H),1.39(s,9H)
;13C NMR(101MHz,CDCl3)δ=156.0,146.4,146.
2,130.1,123.5,79.8,63.3,53.1,37.3,28.0。
実施例:(1-(4-ニトロフェニル)-3-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸
tert-ブチル
QC04011(1.27g、4.3mmol)をCH2CL2(40mL)中に溶解
し、0℃に冷却し、それにデス-マーチンペルヨージナン(1.70g、5.16mmo
l、1.2当量)を一度に加えた。0℃で15分間撹拌した後、反応物を23℃に温め、
45分間撹拌した。反応物を、塩基性Na2S2O3水溶液(水性Na2S2O3および
水性Na2HCO3の50/50v/v)の添加によって急冷し、得られた混合物を15
分間激しく撹拌した。CH2Cl2による抽出(3×)の後、有機相を水およびブライン
で連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮してQC04012
を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
tert-ブチル
QC04011(1.27g、4.3mmol)をCH2CL2(40mL)中に溶解
し、0℃に冷却し、それにデス-マーチンペルヨージナン(1.70g、5.16mmo
l、1.2当量)を一度に加えた。0℃で15分間撹拌した後、反応物を23℃に温め、
45分間撹拌した。反応物を、塩基性Na2S2O3水溶液(水性Na2S2O3および
水性Na2HCO3の50/50v/v)の添加によって急冷し、得られた混合物を15
分間激しく撹拌した。CH2Cl2による抽出(3×)の後、有機相を水およびブライン
で連続して洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮してQC04012
を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
実施例:QC04013、すなわち7-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]
アミノ}3-(4-ニトロフェニル)プロピル)-1,4,7-トリアゾナン-1,4-
ジカルボン酸1,4-ジ-tert-ブチル(QC04013)を調製するためのQC0
4012およびQC04001の還元的アミノ化4
化合物QC04012(理論上4.3mmol)を、0℃でDCE(100mL)に溶
かしたQC04001(1.40g、4.3mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を
10分間撹拌し、その溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.28g、6.
02mmol、1.4当量)を30分かけて少しずつ加えた。この混合物を周囲温度で一
晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(50mL)で濃縮、処理し、酢酸
エチルで抽出(3×50mL)した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し
、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、Hex/EA=3
/1)により精製して、QC04013(理論上の2.61gを基準にして2.31g、
2ステップで88.5%)を黄白色の半固体として得た。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ=8.11(2H,d、J=7.6Hz),7.35(2H,d,J=7
.6Hz)5.28(1H,s,br),3.54~3.88(2H,m),3.39~
3.54(2H,m),3.32~3.40(1H,m),3.15~3.32(2H,
m),2.79~3.15(4H,m),2.37~2.73(6H,m),1.43(
9H,s),1.42(9H,s),1.38(9H,s);13C NMR(101M
Hz,CDCl3)δ=156.15,155.99,155.70,155.56,1
47.00,146.95,146.81,146.76,130.36,123.73
,123.65,123.60,80.07,79.99,79.92,79.81,7
9.57,79.46,60.79,60.47,55.52,54.33,54.06
,53.64,53.15,53.28,51.54,50.80,50.71,50.
42,49.87,49.07,48.12,39.67,39.45,28.74,2
8.61。MS m/z:MS-API:C30H50N5O8([M+H]+)に対す
る計算値:608.4、実測値:608.3。
アミノ}3-(4-ニトロフェニル)プロピル)-1,4,7-トリアゾナン-1,4-
ジカルボン酸1,4-ジ-tert-ブチル(QC04013)を調製するためのQC0
4012およびQC04001の還元的アミノ化4
化合物QC04012(理論上4.3mmol)を、0℃でDCE(100mL)に溶
かしたQC04001(1.40g、4.3mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を
10分間撹拌し、その溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.28g、6.
02mmol、1.4当量)を30分かけて少しずつ加えた。この混合物を周囲温度で一
晩撹拌した。反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液(50mL)で濃縮、処理し、酢酸
エチルで抽出(3×50mL)した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し
、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、Hex/EA=3
/1)により精製して、QC04013(理論上の2.61gを基準にして2.31g、
2ステップで88.5%)を黄白色の半固体として得た。1H NMR(400MHz,
CDCl3)δ=8.11(2H,d、J=7.6Hz),7.35(2H,d,J=7
.6Hz)5.28(1H,s,br),3.54~3.88(2H,m),3.39~
3.54(2H,m),3.32~3.40(1H,m),3.15~3.32(2H,
m),2.79~3.15(4H,m),2.37~2.73(6H,m),1.43(
9H,s),1.42(9H,s),1.38(9H,s);13C NMR(101M
Hz,CDCl3)δ=156.15,155.99,155.70,155.56,1
47.00,146.95,146.81,146.76,130.36,123.73
,123.65,123.60,80.07,79.99,79.92,79.81,7
9.57,79.46,60.79,60.47,55.52,54.33,54.06
,53.64,53.15,53.28,51.54,50.80,50.71,50.
42,49.87,49.07,48.12,39.67,39.45,28.74,2
8.61。MS m/z:MS-API:C30H50N5O8([M+H]+)に対す
る計算値:608.4、実測値:608.3。
実施例:1-(4-ニトロフェニル)-3-(1,4,7-トリアゾナン-1-イル)プ
ロパン-2-アミン
QC04013(2.31g、3.8mmol)を30mLの4M HCl/ジオキサ
ン中に分散し、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を素早く冷Et2
Oに加えて、白色固体を沈殿させた。この固体を回収し、空気中で乾燥して純粋生成物Q
C04014(定量的収率で1.71g)をペールホワイトの固体として得た。MS m
/z:MS-API:C15H26N5O2([M+H]+)に対する計算値:308.
2、実測値:308.2。
ロパン-2-アミン
QC04013(2.31g、3.8mmol)を30mLの4M HCl/ジオキサ
ン中に分散し、得られた混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を素早く冷Et2
Oに加えて、白色固体を沈殿させた。この固体を回収し、空気中で乾燥して純粋生成物Q
C04014(定量的収率で1.71g)をペールホワイトの固体として得た。MS m
/z:MS-API:C15H26N5O2([M+H]+)に対する計算値:308.
2、実測値:308.2。
実施例:エチル酢酸トリ-tert-ブチルの導入1b
DMF(2mL)に溶かしたQC04014(78mg、0.19mmol)およびD
IPEA(0.272mL、202mg、1.56mmol、8.2当量、M.W.:1
29.24、d:0.742)の溶液に、NaI(233.8mg、1.56mmol、
8.2当量、M.W.:149.89)およびブロモ酢酸tert-ブチル(0.126
mL、168mg、0.86mmol、4.5当量、M.W.:195.05,d:1.
321)を室温でゆっくり加えた。得られた混合物を60~70℃に温め、20時間撹拌
した。完了後、TLCおよびLC-MSにより監視し、その反応物を水によって急冷し、
Et2Oで抽出した。一緒にした有機溶媒を水およびブラインで連続して洗浄し、Na2
SO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた暗色の油残渣を、Si
O2上でのフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100/1~100/4)
によって精製して、黄色の油としてのQC04015(14mg、10%)とQC040
15’(61mg、49.4%)とが得られた。MS m/z:MS-API:C39H
66N5O10([M+H]+)に対する計算値:764.5、実測値:764.4。
DMF(2mL)に溶かしたQC04014(78mg、0.19mmol)およびD
IPEA(0.272mL、202mg、1.56mmol、8.2当量、M.W.:1
29.24、d:0.742)の溶液に、NaI(233.8mg、1.56mmol、
8.2当量、M.W.:149.89)およびブロモ酢酸tert-ブチル(0.126
mL、168mg、0.86mmol、4.5当量、M.W.:195.05,d:1.
321)を室温でゆっくり加えた。得られた混合物を60~70℃に温め、20時間撹拌
した。完了後、TLCおよびLC-MSにより監視し、その反応物を水によって急冷し、
Et2Oで抽出した。一緒にした有機溶媒を水およびブラインで連続して洗浄し、Na2
SO4上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた暗色の油残渣を、Si
O2上でのフラッシュクロマトグラフィ(DCM/MeOH=100/1~100/4)
によって精製して、黄色の油としてのQC04015(14mg、10%)とQC040
15’(61mg、49.4%)とが得られた。MS m/z:MS-API:C39H
66N5O10([M+H]+)に対する計算値:764.5、実測値:764.4。
実施例:MeOH(2mL)に溶かしたQC04015(20mg、0.039mmol
)の溶液に、10%Pd/C触媒(5mg)を加えた。得られた混合物を、H2(g)と
一緒に1気圧(約15psi)で周囲温度で14時間撹拌することによる水素添加分解に
かけた。その反応混合物を過剰のDCMで希釈し、セライトに通して濾過し、その濾液を
真空中で濃縮してQC04016(13mg、67.5%)を得た。MS m/z:MS
-API:C39H68N5O8([M+H]+)に対する計算値:734.5、実測値
:734.4。
)の溶液に、10%Pd/C触媒(5mg)を加えた。得られた混合物を、H2(g)と
一緒に1気圧(約15psi)で周囲温度で14時間撹拌することによる水素添加分解に
かけた。その反応混合物を過剰のDCMで希釈し、セライトに通して濾過し、その濾液を
真空中で濃縮してQC04016(13mg、67.5%)を得た。MS m/z:MS
-API:C39H68N5O8([M+H]+)に対する計算値:734.5、実測値
:734.4。
葉酸に向けられた実施例
実施例:2-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-
6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾアミド)ペンタン
二酸(S)-5-tert-ブチル 1-メチル(QC02023)
HCl・H2N-Glu(OtBu)-OMe(350mg、1.38mmol)を、
DMSO(6.0mL)に溶かしたN10-TFA-プテロイン酸(560mg、1.3
7mmol)およびDIPEA(1.2mL、6.85mmol)の溶液にN2下におい
て23℃で加えた。23℃で15分間撹拌した後、PyBOP(720mg、1.0mm
ol)を加え、反応混合物を23℃で24時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去して粗
生成物を半固体として得た。これを、さらにHex/EA(1/1)による3回の固形物
抽出により精製して、黄白色の固体としてQC02023を定量的収率で得た。これをさ
らなる精製なしに使用した。λmax=280nm;LC-MS(Agilent G6
130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3C
N;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 CH3CN-15分、tR=5.
62分。MS m/z:MS-API:C26H29F3N7O7([M+H]+)に対
する計算値:608.2、実測値:608.1。
実施例:2-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-
6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾアミド)ペンタン
二酸(S)-5-tert-ブチル 1-メチル(QC02023)
HCl・H2N-Glu(OtBu)-OMe(350mg、1.38mmol)を、
DMSO(6.0mL)に溶かしたN10-TFA-プテロイン酸(560mg、1.3
7mmol)およびDIPEA(1.2mL、6.85mmol)の溶液にN2下におい
て23℃で加えた。23℃で15分間撹拌した後、PyBOP(720mg、1.0mm
ol)を加え、反応混合物を23℃で24時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去して粗
生成物を半固体として得た。これを、さらにHex/EA(1/1)による3回の固形物
抽出により精製して、黄白色の固体としてQC02023を定量的収率で得た。これをさ
らなる精製なしに使用した。λmax=280nm;LC-MS(Agilent G6
130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3C
N;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 CH3CN-15分、tR=5.
62分。MS m/z:MS-API:C26H29F3N7O7([M+H]+)に対
する計算値:608.2、実測値:608.1。
実施例:(S)-4-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテ
リジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾアミド)
-5-メトキシ-5-オキソペンタン酸(QC02024)
224mgのQC02023を、23℃においてTFA/DCM(15mL、1/3)
で処理した。反応物を23℃で撹拌し、TLCにより監視した。1.5時間後、出発材料
はTLCにより観察されなくなった。揮発物質を減圧下で除去し、半固体残渣を得た。こ
れを冷Et2Oで処理して、ペールホワイトの沈殿物を得た。これを濾過により回収し、
空気中で乾燥して(S)-4-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒ
ドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾ
アミド)-5-メトキシ-5-オキソペンタン酸(QC02024)(169mg、2ス
テップに対して83%)を得た。λmax=280nm;LC-MS(Agilent
G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH
3CN;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 CH3CN-15分、tR=
3.40分。MS m/z:MS-API:C22H21F3N7O7([M+H]+)
に対する計算値:552.1、実測値:552.1。1H NMR(400MHz,DM
SO)δ=12.16(s,br,1H),8.88(d,J=7.2Hz,1H),8
.65(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.
0Hz,2H),7.16(s,br,1H),5.14(s,2H),4.38~4.
55(m,1H),3.64(s,3H),2.28~2.40(m,2H),2.00
~2.12(m,1H),1.87~2.00(m,1H);13C NMR(101M
Hz,DMSO)δ=173.91,172.36,165.93,161.03,15
6.11,155.76(d,J=35.8HZ),154.19,149.40,14
4.45,141.80,134.30,128.89,128.62,128.29,
117.91(d,J=48.5Hz),53.90,52.23,52.06,30.
26,25.81;19F NMR(377MHz,CDCl3)δ=62.87。
リジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾアミド)
-5-メトキシ-5-オキソペンタン酸(QC02024)
224mgのQC02023を、23℃においてTFA/DCM(15mL、1/3)
で処理した。反応物を23℃で撹拌し、TLCにより監視した。1.5時間後、出発材料
はTLCにより観察されなくなった。揮発物質を減圧下で除去し、半固体残渣を得た。こ
れを冷Et2Oで処理して、ペールホワイトの沈殿物を得た。これを濾過により回収し、
空気中で乾燥して(S)-4-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒ
ドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾ
アミド)-5-メトキシ-5-オキソペンタン酸(QC02024)(169mg、2ス
テップに対して83%)を得た。λmax=280nm;LC-MS(Agilent
G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH
3CN;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 CH3CN-15分、tR=
3.40分。MS m/z:MS-API:C22H21F3N7O7([M+H]+)
に対する計算値:552.1、実測値:552.1。1H NMR(400MHz,DM
SO)δ=12.16(s,br,1H),8.88(d,J=7.2Hz,1H),8
.65(s,1H),7.92(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.
0Hz,2H),7.16(s,br,1H),5.14(s,2H),4.38~4.
55(m,1H),3.64(s,3H),2.28~2.40(m,2H),2.00
~2.12(m,1H),1.87~2.00(m,1H);13C NMR(101M
Hz,DMSO)δ=173.91,172.36,165.93,161.03,15
6.11,155.76(d,J=35.8HZ),154.19,149.40,14
4.45,141.80,134.30,128.89,128.62,128.29,
117.91(d,J=48.5Hz),53.90,52.23,52.06,30.
26,25.81;19F NMR(377MHz,CDCl3)δ=62.87。
実施例:Pte-γGlu-Lys-OH(EC1777)
下記の固相ペプチド合成を使用してEC1777を調製した。
下記の固相ペプチド合成を使用してEC1777を調製した。
ペプチド合成容器にFmoc-Lys-樹脂(1.0mg、0.5mmol)を入れ、
DMF(3×10mL)で洗浄した。最初のFmoc脱保護を、DMF(3×10mL)
に溶かした20%ピペリジン溶液を使用して1サイクルにつき10分間行った。DMF(
3×10mL)およびi-PrOH(3×10mL)の洗浄の後、Kaiserテストを
行って反応の完了を判断した。別のDMF洗浄(3×10mL)の後、DMF、PyBO
P(2.0当量)、およびDIPEA(3.0当量)に溶かしたアミノ酸溶液(2.0当
量)を容器に加え、その溶液をアルゴンで1時間泡立てた。このカップリング溶液を濾過
し、樹脂をDMF(3×10mL)およびi-PrOH(3×10mL)で洗浄し、反応
の完了を判断するためにKaiserテストを行った。上記過程は、追加のカップリング
に対しても連続的に行われた。樹脂の切断は、95%CF3CO2H、2.5%H2O、
および2.5%トリイソプロピルシランからなる反応混液で行った。この切断反応混液(
10mL)を樹脂上に注ぎ、アルゴンで30分間泡立て、続いて濾過して清浄なフラスコ
に入れた。10分間ごとにさらなる切断を新鮮な切断反応混液で連続して2回行った。一
緒にした濾液を冷ジエチルエーテル上に注ぎ、形成された沈殿物を4000rpmで5分
間(3X)遠心分離することによって回収した。沈殿物は、デカントおよび真空下での固
体の乾燥後に得られた。トリフルオロ-アセチル基の脱保護は、粗沈殿物をH2O(15
mL)に溶解することによって達成され、これをアルゴンで泡立てながらNa2CO3で
pH9に塩基性化した。LCMSによって確かめられる反応の完了時に2M HClを使
用して溶液をpH3に酸性化し、所望のリンカーを分取HPLC(移動相A=10mM酢
酸アンモニウム(pH=5)、有機相B=アセトニトリル、方法:30分で10%Bから
100%B)により精製してEC1777(112mg、39%)を得た。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.60(s,1H),7.58(d
,2H),6.60(d,2H),4.45(s,2H)。[M+H]+=計算値570
.23、実測値570.582。
DMF(3×10mL)で洗浄した。最初のFmoc脱保護を、DMF(3×10mL)
に溶かした20%ピペリジン溶液を使用して1サイクルにつき10分間行った。DMF(
3×10mL)およびi-PrOH(3×10mL)の洗浄の後、Kaiserテストを
行って反応の完了を判断した。別のDMF洗浄(3×10mL)の後、DMF、PyBO
P(2.0当量)、およびDIPEA(3.0当量)に溶かしたアミノ酸溶液(2.0当
量)を容器に加え、その溶液をアルゴンで1時間泡立てた。このカップリング溶液を濾過
し、樹脂をDMF(3×10mL)およびi-PrOH(3×10mL)で洗浄し、反応
の完了を判断するためにKaiserテストを行った。上記過程は、追加のカップリング
に対しても連続的に行われた。樹脂の切断は、95%CF3CO2H、2.5%H2O、
および2.5%トリイソプロピルシランからなる反応混液で行った。この切断反応混液(
10mL)を樹脂上に注ぎ、アルゴンで30分間泡立て、続いて濾過して清浄なフラスコ
に入れた。10分間ごとにさらなる切断を新鮮な切断反応混液で連続して2回行った。一
緒にした濾液を冷ジエチルエーテル上に注ぎ、形成された沈殿物を4000rpmで5分
間(3X)遠心分離することによって回収した。沈殿物は、デカントおよび真空下での固
体の乾燥後に得られた。トリフルオロ-アセチル基の脱保護は、粗沈殿物をH2O(15
mL)に溶解することによって達成され、これをアルゴンで泡立てながらNa2CO3で
pH9に塩基性化した。LCMSによって確かめられる反応の完了時に2M HClを使
用して溶液をpH3に酸性化し、所望のリンカーを分取HPLC(移動相A=10mM酢
酸アンモニウム(pH=5)、有機相B=アセトニトリル、方法:30分で10%Bから
100%B)により精製してEC1777(112mg、39%)を得た。1H NMR
(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.60(s,1H),7.58(d
,2H),6.60(d,2H),4.45(s,2H)。[M+H]+=計算値570
.23、実測値570.582。
実施例:Pte-γGlu-Lys-NOTA
乾燥フラスコ中でEC1777(30.5mg、0.054mmol、1.0当量)、
1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(13.45μL、0.107mmol、2.
0当量)、およびDMSO(2.5mL)を1時間、アルゴン下で超音波処理した。この
溶液にDIPEA(0.19mL、1.07mmol、20当量)を加え、続いて追加の
時間、超音波処理した。その透明溶液にp-SCN-Bn-NOTA.3HCl(33m
g、0.059mmol、1.1当量)を加え、反応の完了までLCMSによって監視し
、分取HPLC(移動相A=10mM酢酸アンモニウム(pH=5)、有機相B=アセト
ニトリル、方法:30分で10%Bから100%B)を使用して精製してEC1778(
16mg、29%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル
:δ8.60(s,1H),7.58(d,2H),7.29(d,2H),7.07(
d,2H),6.61(d,2H),4.45(s,2H),4.20(t,1H)。[
M+H]+=計算値1020.39、実測値1020.63。
乾燥フラスコ中でEC1777(30.5mg、0.054mmol、1.0当量)、
1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(13.45μL、0.107mmol、2.
0当量)、およびDMSO(2.5mL)を1時間、アルゴン下で超音波処理した。この
溶液にDIPEA(0.19mL、1.07mmol、20当量)を加え、続いて追加の
時間、超音波処理した。その透明溶液にp-SCN-Bn-NOTA.3HCl(33m
g、0.059mmol、1.1当量)を加え、反応の完了までLCMSによって監視し
、分取HPLC(移動相A=10mM酢酸アンモニウム(pH=5)、有機相B=アセト
ニトリル、方法:30分で10%Bから100%B)を使用して精製してEC1778(
16mg、29%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル
:δ8.60(s,1H),7.58(d,2H),7.29(d,2H),7.07(
d,2H),6.61(d,2H),4.45(s,2H),4.20(t,1H)。[
M+H]+=計算値1020.39、実測値1020.63。
実施例:公表されている方法を使用してPte-γGlu-Lys-NOTAをAl18
F3・3H2Oと反応させること(1段階法)によって、またはAlCl3・3H2O、
続いてNa18Fと反応させること(2段階法)によってPte-γGlu-Lys-N
OTA-Al-18Fを調製する。
F3・3H2Oと反応させること(1段階法)によって、またはAlCl3・3H2O、
続いてNa18Fと反応させること(2段階法)によってPte-γGlu-Lys-N
OTA-Al-18Fを調製する。
実施例:N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Arg(P
bf)-Lys(Mtt)-樹脂(3)
樹脂結合葉酸-ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、2X Fmoc
-L-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、およびN10-TFA-
Pte-OHの、Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのた
めに踏襲された。
bf)-Lys(Mtt)-樹脂(3)
樹脂結合葉酸-ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、2X Fmoc
-L-Arg(pbf)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、およびN10-TFA-
Pte-OHの、Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのた
めに踏襲された。
実施例:Pte-γGlu-Arg-Arg-Lys-Bn-NOTA(4)(EC22
17)
ペプチド合成容器にN10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)
-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂(0.28g、0.07mmol)を入れ
、DCM(3×10mL)で洗浄した。その容器に2%CF3CO2H/DCM溶液を加
え、アルゴンで10分間泡立てることによって選択的Mtt脱保護を行った。濾過後、樹
脂をジクロロメタン、続いて2%CF3CO2H/DCMの新鮮な溶液で洗浄した。それ
以上黄色溶液が生じなくなるまでこの過程を繰返し、Kaiserテストを行った。DM
F洗浄(3×10mL)後、容器にDMFに溶かしたp-SCN-Bn-NOTA.3H
Cl(50mg、0.09mmol、1.2当量)およびDIPEA(80μL、0.4
5mmol、6.0当量)を加え、その溶液をアルゴンで2時間泡立てた。そのカップリ
ング溶液を濾過し、樹脂をDMF(3×10mL)およびi-PrOH(3×10mL)
で洗浄し、Kaiserテストを行って反応の完了を判断した。樹脂の切断/全体的te
rt-ブチルエステル脱保護を、95%CF3CO2H、2.5%H2O、および2.5
%トリイソプロピルシランからなる反応混液で行った。この切断反応混液(10mL)を
樹脂上に注ぎ、アルゴンで60分間泡立て、続いて濾過して清浄なフラスコに入れた。2
0分間の泡立てごとに新鮮な切断反応混液でさらなる切断を連続して2回行った。一緒に
した濾液を冷ジエチルエーテル上に注ぎ、形成された沈殿物を4000rpmで5分間(
3X)遠心分離することによって回収した。沈殿物は、デカントおよび真空下での固体の
乾燥後に得られた。トリフルオロ-アセチル基の脱保護は、粗沈殿物をH2O(15mL
)に溶解することによって達成され、これをアルゴンで泡立てながらNa2CO3でpH
9に塩基性化した。LCMSによって確かめられる反応の完了時に2M HClを使用し
て溶液をpH5に酸性化し、所望のリンカーを分取HPLC(移動相A=10mM酢酸ア
ンモニウム(pH=5)、有機相B=アセトニトリル、方法:30分で10%Bから10
0%B)により精製してEC2217(35mg、35%)を得た。1H NMR(50
0MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.61(s、1H),7.54(d,J=
8.4Hz,2H),7.17~7.03(m、2H),6.99(d,J=8.0Hz
,2H),6.66(d,J=8.5Hz,2H),4.52~4.45(m,1H),
4.17(dt,J=8.9,4.6Hz,2H),4.12(s,1H)4.07~3
.97(m,1H)。[M+H]+=計算値1332.59、実測値1332.87。
17)
ペプチド合成容器にN10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)
-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂(0.28g、0.07mmol)を入れ
、DCM(3×10mL)で洗浄した。その容器に2%CF3CO2H/DCM溶液を加
え、アルゴンで10分間泡立てることによって選択的Mtt脱保護を行った。濾過後、樹
脂をジクロロメタン、続いて2%CF3CO2H/DCMの新鮮な溶液で洗浄した。それ
以上黄色溶液が生じなくなるまでこの過程を繰返し、Kaiserテストを行った。DM
F洗浄(3×10mL)後、容器にDMFに溶かしたp-SCN-Bn-NOTA.3H
Cl(50mg、0.09mmol、1.2当量)およびDIPEA(80μL、0.4
5mmol、6.0当量)を加え、その溶液をアルゴンで2時間泡立てた。そのカップリ
ング溶液を濾過し、樹脂をDMF(3×10mL)およびi-PrOH(3×10mL)
で洗浄し、Kaiserテストを行って反応の完了を判断した。樹脂の切断/全体的te
rt-ブチルエステル脱保護を、95%CF3CO2H、2.5%H2O、および2.5
%トリイソプロピルシランからなる反応混液で行った。この切断反応混液(10mL)を
樹脂上に注ぎ、アルゴンで60分間泡立て、続いて濾過して清浄なフラスコに入れた。2
0分間の泡立てごとに新鮮な切断反応混液でさらなる切断を連続して2回行った。一緒に
した濾液を冷ジエチルエーテル上に注ぎ、形成された沈殿物を4000rpmで5分間(
3X)遠心分離することによって回収した。沈殿物は、デカントおよび真空下での固体の
乾燥後に得られた。トリフルオロ-アセチル基の脱保護は、粗沈殿物をH2O(15mL
)に溶解することによって達成され、これをアルゴンで泡立てながらNa2CO3でpH
9に塩基性化した。LCMSによって確かめられる反応の完了時に2M HClを使用し
て溶液をpH5に酸性化し、所望のリンカーを分取HPLC(移動相A=10mM酢酸ア
ンモニウム(pH=5)、有機相B=アセトニトリル、方法:30分で10%Bから10
0%B)により精製してEC2217(35mg、35%)を得た。1H NMR(50
0MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.61(s、1H),7.54(d,J=
8.4Hz,2H),7.17~7.03(m、2H),6.99(d,J=8.0Hz
,2H),6.66(d,J=8.5Hz,2H),4.52~4.45(m,1H),
4.17(dt,J=8.9,4.6Hz,2H),4.12(s,1H)4.07~3
.97(m,1H)。[M+H]+=計算値1332.59、実測値1332.87。
実施例:N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Asp(OtBu)-Arg(
Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂(5)
樹脂結合葉酸-ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、2X Fmoc
-L-Arg(pbf)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-
Glu-OtBu、およびN10-TFA-Pte-OHの、Fmoc-L-Lys(M
tt)-Wang樹脂とのカップリングのために踏襲された。
Pbf)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂(5)
樹脂結合葉酸-ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、2X Fmoc
-L-Arg(pbf)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-
Glu-OtBu、およびN10-TFA-Pte-OHの、Fmoc-L-Lys(M
tt)-Wang樹脂とのカップリングのために踏襲された。
実施例:Pte-γGlu-Asp-Arg-Arg-Lys-Bn-NOTA(6)(
EC2218)
葉酸-ペプチド-NOTA(4)で述べた方法に従ってPte-γGlu-Asp-A
rg-Arg-Lys-Bn-NOTA(EC2218)を18%の収率で調製した。1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.58(s,1H),7
.52(d,J=9.0Hz,2H),7.14~7.08(m,4H),6.61(d
,J=9.0Hz,2H),4.16~4.09(m,2H),4.06(dd,J=1
0.0,4.3Hz,1H),3.90(dd,J=7.8,4.7Hz,1H)。[M
+H]+=計算値1449.64、実測値1449.76。
EC2218)
葉酸-ペプチド-NOTA(4)で述べた方法に従ってPte-γGlu-Asp-A
rg-Arg-Lys-Bn-NOTA(EC2218)を18%の収率で調製した。1
H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.58(s,1H),7
.52(d,J=9.0Hz,2H),7.14~7.08(m,4H),6.61(d
,J=9.0Hz,2H),4.16~4.09(m,2H),4.06(dd,J=1
0.0,4.3Hz,1H),3.90(dd,J=7.8,4.7Hz,1H)。[M
+H]+=計算値1449.64、実測値1449.76。
実施例:N10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)-Lys(M
tt)-樹脂(7)
樹脂結合葉酸-ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、Fmoc-L-
Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、およびN10-TFA-Pte
-OHの、Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのために踏
襲された。
tt)-樹脂(7)
樹脂結合葉酸-ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、Fmoc-L-
Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Glu-OtBu、およびN10-TFA-Pte
-OHの、Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのために踏
襲された。
実施例:Pte-γGlu-Arg-Lys-Bn-NOTA(8)(EC2219)
葉酸-ペプチド-NOTA(4)で述べた方法に従ってPte-γGlu-Arg-L
ys-Bn-NOTA(EC2219)を20%の収率で調製した。1H NMR(50
0MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.68(s,1H),7.60(d,J=
8.4Hz,3H),7.27~6.97(m,4H),6.77~6.69(m,2H
),4.28~f4.19(m,2H),4.08(dd,J=9.0,5.4Hz,1
H),4.01(dd,J=8.5,5.4Hz,1H)。[M+H]+=計算値117
8.51、実測値1178.7。
葉酸-ペプチド-NOTA(4)で述べた方法に従ってPte-γGlu-Arg-L
ys-Bn-NOTA(EC2219)を20%の収率で調製した。1H NMR(50
0MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ8.68(s,1H),7.60(d,J=
8.4Hz,3H),7.27~6.97(m,4H),6.77~6.69(m,2H
),4.28~f4.19(m,2H),4.08(dd,J=9.0,5.4Hz,1
H),4.01(dd,J=8.5,5.4Hz,1H)。[M+H]+=計算値117
8.51、実測値1178.7。
実施例:Pte-γGlu-Arg-Arg-Lys-NOTA(9)(EC2222)
ペプチド合成容器にN10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)
-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂(0.5g、0.12mmol)を入れ、
DCM(3×10mL)で洗浄した。その容器に2%CF3CO2H/DCM溶液を加え
、アルゴンで10分間泡立てることによって選択的Mtt脱保護を行った。濾過後、樹脂
をジクロロメタン、続いて新鮮な2%CF3CO2H/DCM溶液で洗浄した。それ以上
黄色溶液が生じなくなるまでこの過程を繰返し、Kaiserテストを行った。DMF洗
浄(3×10mL)後、容器にDMFに溶かしたNOTA-ビス(tBu)エステル(0
.10g、0.24mmol、2.0当量)、PyBOP(0.14g、0.26mmo
l、2.2当量)、およびDIPEA(64μL、0.36mmol、3.0当量)を加
え、その溶液をアルゴンで2時間泡立てた。このカップリング溶液を濾過し、樹脂をDM
F(3×10mL)およびi-PrOH(3×10mL)で洗浄し、Kaiserテスト
を行って反応の完了を判断した。樹脂の切断/全体的tert-ブチルエステル脱保護を
、95%CF3CO2H、2.5%H2O、および2.5%トリイソプロピルシランから
なる反応混液で行った。この切断反応混液(10mL)を樹脂上に注ぎ、アルゴンで1時
間泡立て、続いて濾過して清浄なフラスコに入れた。10分間の泡立てごとにさらなる切
断を新鮮な切断反応混液で連続して2回行った。一緒にした濾液を冷ジエチルエーテル上
に注ぎ、形成された沈殿物を4000rpmで5分間(3X)遠心分離することによって
回収した。沈殿物は、デカントおよび真空下での固体の乾燥後に得られた。トリフルオロ
-アセチル基の脱保護は、粗沈殿物をH2O(15mL)に溶解することによって達成さ
れ、これをアルゴンで泡立てながらNa2CO3でpH9に塩基性化した。LCMSによ
って確かめられる反応の完了時に2M HClを使用して溶液をpH5に酸性化し、所望
のリンカーを分取HPLC(移動相A=10mM酢酸アンモニウム(pH=5)、有機相
B=アセトニトリル、方法:30分で10%Bから100%B)により精製してEC22
22(28mg、20%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シ
グナル:δ8.60(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),6.64(
d,J=8.4Hz,2H),4.21~4.09(m,2H),4.09~4.03(
m,1H),3.98~3.88(m,1H),3.50(s,1H)。[M+H]+=
計算値1167.57、実測値1167.8。
ペプチド合成容器にN10-TFA-Pte-γGlu-OtBu-Arg(Pbf)
-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂(0.5g、0.12mmol)を入れ、
DCM(3×10mL)で洗浄した。その容器に2%CF3CO2H/DCM溶液を加え
、アルゴンで10分間泡立てることによって選択的Mtt脱保護を行った。濾過後、樹脂
をジクロロメタン、続いて新鮮な2%CF3CO2H/DCM溶液で洗浄した。それ以上
黄色溶液が生じなくなるまでこの過程を繰返し、Kaiserテストを行った。DMF洗
浄(3×10mL)後、容器にDMFに溶かしたNOTA-ビス(tBu)エステル(0
.10g、0.24mmol、2.0当量)、PyBOP(0.14g、0.26mmo
l、2.2当量)、およびDIPEA(64μL、0.36mmol、3.0当量)を加
え、その溶液をアルゴンで2時間泡立てた。このカップリング溶液を濾過し、樹脂をDM
F(3×10mL)およびi-PrOH(3×10mL)で洗浄し、Kaiserテスト
を行って反応の完了を判断した。樹脂の切断/全体的tert-ブチルエステル脱保護を
、95%CF3CO2H、2.5%H2O、および2.5%トリイソプロピルシランから
なる反応混液で行った。この切断反応混液(10mL)を樹脂上に注ぎ、アルゴンで1時
間泡立て、続いて濾過して清浄なフラスコに入れた。10分間の泡立てごとにさらなる切
断を新鮮な切断反応混液で連続して2回行った。一緒にした濾液を冷ジエチルエーテル上
に注ぎ、形成された沈殿物を4000rpmで5分間(3X)遠心分離することによって
回収した。沈殿物は、デカントおよび真空下での固体の乾燥後に得られた。トリフルオロ
-アセチル基の脱保護は、粗沈殿物をH2O(15mL)に溶解することによって達成さ
れ、これをアルゴンで泡立てながらNa2CO3でpH9に塩基性化した。LCMSによ
って確かめられる反応の完了時に2M HClを使用して溶液をpH5に酸性化し、所望
のリンカーを分取HPLC(移動相A=10mM酢酸アンモニウム(pH=5)、有機相
B=アセトニトリル、方法:30分で10%Bから100%B)により精製してEC22
22(28mg、20%)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シ
グナル:δ8.60(s,1H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),6.64(
d,J=8.4Hz,2H),4.21~4.09(m,2H),4.09~4.03(
m,1H),3.98~3.88(m,1H),3.50(s,1H)。[M+H]+=
計算値1167.57、実測値1167.8。
実施例:18-4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-
6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾアミド)-2,2
-ジメチル-4,15-ジオキソ-3,8,11-トリオキサ-5,14-ジアザノナデ
カン-19-酸(S)-メチル(QC07010)
QC02024(100mg、0.181mmol)を、23℃においてN2下でDM
SO(2mL)に溶かしたMono-Boc-PEG-NH2(45mg、0.181m
mol)およびDIPEA(0.158mL,0.905mmol)の溶液に加える。2
3℃で15分間撹拌した後、PyBOP(94.2mg、0.181mmol)を加え、
反応混合物を23℃で24時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、さらに粗材料をS
PE精製によって精製し、ACN(2×)、EA(1×)、およびEt2O(1×)で連
続的に抽出して純粋生成物QC07010(127mg、90%)を得た。λmax=2
80nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/
MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;カラム:分析用C18カラム;方法:
0~100 CH3CN-15分、tR=5.06分。MS m/z:MS-API:C
33H43F3N9O10([M+H]+)に対する計算値:782.3、実測値:78
2.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=11.59(s,br,1H),
8.92(d,J=7.2Hz,1H),8.64(s,1H),7.85~8.02(
m,3H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),6.75(t,J=5.2Hz,
1H),5.13(s,2H),4.33~4.48(m,1H),3.64(s,3H
),3.46(s,4H),3.30~3.41(s,4H),3.14~3.23(m
,2H),3.01~3.08(m,2H),2.19~2.30(m,2H),2.0
2~2.12(m,1H),1.89~2.00(m,1H),1.35(s,9H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ=172.43,171.46,165.
73,160.87,156.80,155.70(d,J=35.5Hz),155.
67,154.17,149.49,144.20,141.73,134.30,12
8.82,128.55,128.23,116.20(d,J=290.0Hz),7
7.65,69.58,69.50,69.193,69.192,53.88,52.
52,51.96,38.89,38.62,31.65,28.23,26.32;1
9F NMR(377MHz,CDCl3)δ=-62.87。
6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾアミド)-2,2
-ジメチル-4,15-ジオキソ-3,8,11-トリオキサ-5,14-ジアザノナデ
カン-19-酸(S)-メチル(QC07010)
QC02024(100mg、0.181mmol)を、23℃においてN2下でDM
SO(2mL)に溶かしたMono-Boc-PEG-NH2(45mg、0.181m
mol)およびDIPEA(0.158mL,0.905mmol)の溶液に加える。2
3℃で15分間撹拌した後、PyBOP(94.2mg、0.181mmol)を加え、
反応混合物を23℃で24時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、さらに粗材料をS
PE精製によって精製し、ACN(2×)、EA(1×)、およびEt2O(1×)で連
続的に抽出して純粋生成物QC07010(127mg、90%)を得た。λmax=2
80nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/
MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;カラム:分析用C18カラム;方法:
0~100 CH3CN-15分、tR=5.06分。MS m/z:MS-API:C
33H43F3N9O10([M+H]+)に対する計算値:782.3、実測値:78
2.2。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=11.59(s,br,1H),
8.92(d,J=7.2Hz,1H),8.64(s,1H),7.85~8.02(
m,3H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),6.75(t,J=5.2Hz,
1H),5.13(s,2H),4.33~4.48(m,1H),3.64(s,3H
),3.46(s,4H),3.30~3.41(s,4H),3.14~3.23(m
,2H),3.01~3.08(m,2H),2.19~2.30(m,2H),2.0
2~2.12(m,1H),1.89~2.00(m,1H),1.35(s,9H);
13C NMR(101MHz,DMSO)δ=172.43,171.46,165.
73,160.87,156.80,155.70(d,J=35.5Hz),155.
67,154.17,149.49,144.20,141.73,134.30,12
8.82,128.55,128.23,116.20(d,J=290.0Hz),7
7.65,69.58,69.50,69.193,69.192,53.88,52.
52,51.96,38.89,38.62,31.65,28.23,26.32;1
9F NMR(377MHz,CDCl3)δ=-62.87。
実施例:2-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3,4-ジヒドロプテリジン-
6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾアミド)-5-(
(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-5-オキソペンタン
酸(S)-メチル(QC07011)
QC07010(274mg、0.35mmol)をTFA/DCM(4mL、1/3
)で23℃において処理した。反応物を23℃で撹拌し、LC-MSによって監視した。
1.5時間後、TLCはすべての出発材料が消滅したことを示した。この混合物をCH3
CNで希釈し、rota-vapにより蒸発させて乾燥した。残余のTFA(沸点72.
4℃)をACNと共に共沸蒸留により除去して生成物QC07011を定量的収率で得た
。これをさらなる精製なしに使用した。λmax=280nm;LC-MS(Agile
nt G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)
-ACN;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 ACN 15分、tR=3
.84分。MS m/z:MS-API:C28H35F3N9O8([M+H]+)に
対する計算値:682.2、実測値:682.2。
6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド)ベンゾアミド)-5-(
(2-(2-(2-アミノエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)-5-オキソペンタン
酸(S)-メチル(QC07011)
QC07010(274mg、0.35mmol)をTFA/DCM(4mL、1/3
)で23℃において処理した。反応物を23℃で撹拌し、LC-MSによって監視した。
1.5時間後、TLCはすべての出発材料が消滅したことを示した。この混合物をCH3
CNで希釈し、rota-vapにより蒸発させて乾燥した。残余のTFA(沸点72.
4℃)をACNと共に共沸蒸留により除去して生成物QC07011を定量的収率で得た
。これをさらなる精製なしに使用した。λmax=280nm;LC-MS(Agile
nt G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)
-ACN;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 ACN 15分、tR=3
.84分。MS m/z:MS-API:C28H35F3N9O8([M+H]+)に
対する計算値:682.2、実測値:682.2。
実施例:(S)-2,2’-(7-(4-(4-(N-((2-アミノ-4-オキソ-3
,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミ
ド)ベンゾアミド)-3,7,18-トリオキソ-2,11,14-トリオキサ-8,1
7-ジアザノナデカン-19-イル)-1,4,7-トリアゾナン-1,4-ジイル)二
酢酸(QC07013)
DMSO(0.5mL)に溶かしたQC07011(15.7mg、0.023mmo
l)にNOTA-NHS(18.2mg、0.028mmol)、続いてDIPEA(1
5μL、0.084mmol)を加えた。反応物を23℃で撹拌し、LC-MSによって
監視した。出発材料の大部分が5時間のうちにQC07013に変換した。生成物をRP
-C18HPLCにより精製して純粋生成物QC07013(13mg、58.5%)を
得た。λmax=280nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadr
upole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100
CH3CN-15分、tR=3.74分。MS m/z:MS-API:C40H54
F3N12O13([M+H]+)に対する計算値:967.4、実測値:967.2;
HPLC(Agilent Preparative C18 Column):移動相
:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100 CH3CN-30分、tR=10
.75分。
,4-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミ
ド)ベンゾアミド)-3,7,18-トリオキソ-2,11,14-トリオキサ-8,1
7-ジアザノナデカン-19-イル)-1,4,7-トリアゾナン-1,4-ジイル)二
酢酸(QC07013)
DMSO(0.5mL)に溶かしたQC07011(15.7mg、0.023mmo
l)にNOTA-NHS(18.2mg、0.028mmol)、続いてDIPEA(1
5μL、0.084mmol)を加えた。反応物を23℃で撹拌し、LC-MSによって
監視した。出発材料の大部分が5時間のうちにQC07013に変換した。生成物をRP
-C18HPLCにより精製して純粋生成物QC07013(13mg、58.5%)を
得た。λmax=280nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadr
upole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100
CH3CN-15分、tR=3.74分。MS m/z:MS-API:C40H54
F3N12O13([M+H]+)に対する計算値:967.4、実測値:967.2;
HPLC(Agilent Preparative C18 Column):移動相
:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100 CH3CN-30分、tR=10
.75分。
実施例:(S)-2,2’-(7-(1-(4-(((2-アミノ-4-オキソ-3,4
-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)フェニル)-3-カルボキシ-1,
6,17-トリオキソ-10,13-ジオキサ-2,7,16-トリアザオクタデカン-
18-イル)-1,4,7-トリアゾナン-1,4-ジイル)二酢酸(FA-PEG1-
NOTA、QC07017)
QC07013(20.8mg、0.022mmol)を、1.2mLの1M NaO
H(水性)中で23℃において撹拌し、反応をLC-MSにより監視した。15分後、す
べての出発材料は生成物に変換し、その粗材料をRP-C18HPLCにより精製してQ
C07017(11.3mg、60%)を得た。λmax=280nm;HPLC(Ag
ilent Preparative C18 Column):移動相:緩衝液(pH
7)-CH3CN;方法:0~30 CH3CN-30分、tR=11.49分。LC-
MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:
緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100 CH3CN 15分、tR=2.7
2分。MS m/z:MS-API:C37H53N12O12([M+H]+)に対す
る計算値:857.4、実測値:857.2。1H NMR(400MHz,DMSO)
δ=8.62(s,1H),8.28(t,J=5.6Hz,1H),7.99(t,J
=5.6Hz,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.76~7.80(
s,br,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.00(t,J=6.0
Hz,1H),6.62(d,J=8.8Hz,2H),4.47(d,J=5.2Hz
,2H),4.13~4.18(m,1H),3.43(s,4H),3.31~3.4
1(m,4H),3.29~3.32(m,2H),3.10~3.24(m,4H),
3.03~3.10(s,br,2H),2.90~3.03(s,br,2H),2.
10~2.14(m,2H),1.97~2.05(m,1H),1.84~1.9(m
,1H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ=174.33,172.21
,171.17,170.35,165.70,161.85,156.19,154.
95,150.56,148.45,148.32,128.62,127.87,12
1.84,111.38,69.44,69.30,69.08,68.70,60.9
5,57.48,53.11,50.85,49.41,48.91,45.88,38
.60,38.18,32.04,27.52。
-ジヒドロプテリジン-6-イル)メチル)アミノ)フェニル)-3-カルボキシ-1,
6,17-トリオキソ-10,13-ジオキサ-2,7,16-トリアザオクタデカン-
18-イル)-1,4,7-トリアゾナン-1,4-ジイル)二酢酸(FA-PEG1-
NOTA、QC07017)
QC07013(20.8mg、0.022mmol)を、1.2mLの1M NaO
H(水性)中で23℃において撹拌し、反応をLC-MSにより監視した。15分後、す
べての出発材料は生成物に変換し、その粗材料をRP-C18HPLCにより精製してQ
C07017(11.3mg、60%)を得た。λmax=280nm;HPLC(Ag
ilent Preparative C18 Column):移動相:緩衝液(pH
7)-CH3CN;方法:0~30 CH3CN-30分、tR=11.49分。LC-
MS(Agilent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:
緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100 CH3CN 15分、tR=2.7
2分。MS m/z:MS-API:C37H53N12O12([M+H]+)に対す
る計算値:857.4、実測値:857.2。1H NMR(400MHz,DMSO)
δ=8.62(s,1H),8.28(t,J=5.6Hz,1H),7.99(t,J
=5.6Hz,1H),7.85(d,J=7.2Hz,1H),7.76~7.80(
s,br,2H),7.58(d,J=8.8Hz,2H),7.00(t,J=6.0
Hz,1H),6.62(d,J=8.8Hz,2H),4.47(d,J=5.2Hz
,2H),4.13~4.18(m,1H),3.43(s,4H),3.31~3.4
1(m,4H),3.29~3.32(m,2H),3.10~3.24(m,4H),
3.03~3.10(s,br,2H),2.90~3.03(s,br,2H),2.
10~2.14(m,2H),1.97~2.05(m,1H),1.84~1.9(m
,1H);13C NMR(101MHz,DMSO)δ=174.33,172.21
,171.17,170.35,165.70,161.85,156.19,154.
95,150.56,148.45,148.32,128.62,127.87,12
1.84,111.38,69.44,69.30,69.08,68.70,60.9
5,57.48,53.11,50.85,49.41,48.91,45.88,38
.60,38.18,32.04,27.52。
実施例:FA-PEG6-EDA-NH2前駆体(QC03019)の固相合成(SPS
)
1,2-ジアミノエタントリチル樹脂(1.2mmol/g、100mg、0.12m
mol)をジクロロメタン(DCM、3mL)、続いてジメチルホルムアミド(DMF、
3mL)で膨潤した。DMF中で樹脂を膨潤させた後、DMFに溶かしたフルオレニルメ
トキシカルボニル(Fmoc)-PEG6-OH(1.5当量)、HATU(1.5当量
)、およびDIPEA(2.0当量)の溶液を加えた。アルゴンで2時間泡立て、樹脂を
DMF(3×3mL)およびi-PrOH(3×3mL)で洗浄した。Fmoc-Glu
-(OtBu)-OHとN10-TFA-Ptc-OHを接合させるために上記手順は、
あと2回のカップリングのステップが繰り返された。トリフルオロ酢酸(TFA):H2
O:トリイソプロピルシランの反応混液(95:2.5:2.5)を使用して最終生成物
を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物をジエチルエーテル中で沈殿さ
せ、真空下で乾燥した。次いでこれを飽和Na2CO3中でインキュベートし、LC-M
Sによって監視した。1時間後、混合物を2M HCl(水性)でpH=7に中和し、分
取RP-C18HPLC(溶媒勾配:30分で0%B~50%B;A=10mM NH4
OAc(pH=7)、B=CH3CN)で精製した。アセトニトリルを真空下で除去し、
残渣を凍結乾燥して、黄色固体(59mg、60%)としてQC03019を得た。分析
用RP-C18HPLC:tR=4.22分(A=10mM NH4OAc(pH=7)
;B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~50%B);分取RP-C18HPLC
:tR=11.7分(A=10mM NH4OAc(pH=7)、B=CH3CN、溶媒
勾配:30分で0%B~50%B);λmax=280nm;HPLC(Agilent
Preparative C18 Column):移動相:緩衝液(pH7)-CH
3CN;方法:0~30 CH3CN-30分、tR=11.7分。LC-MS(Agi
lent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH
7)-CH3CN;方法:0~50 CH3CN-15分、tR=4.22分。MS m
/z:MS-API:C36H55N10O12([M+H]+)に対する計算値:81
9.4、実測値:819.2。1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ=8.63(
s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),6.64(d,J=8.8Hz,
2H),4.48(s,2H),4.12~4.21(m,1H),3.58(t,J=
6.4Hz,2H),3.41~3.53(m,24H),3.18~3.25(m,2
H),3.11~3.18(m,2H),2.28(t,J=6.4,2H),2.15
(t,J=7.4,2H),2.03(m,1H),1.88(m,1H)ppm。
)
1,2-ジアミノエタントリチル樹脂(1.2mmol/g、100mg、0.12m
mol)をジクロロメタン(DCM、3mL)、続いてジメチルホルムアミド(DMF、
3mL)で膨潤した。DMF中で樹脂を膨潤させた後、DMFに溶かしたフルオレニルメ
トキシカルボニル(Fmoc)-PEG6-OH(1.5当量)、HATU(1.5当量
)、およびDIPEA(2.0当量)の溶液を加えた。アルゴンで2時間泡立て、樹脂を
DMF(3×3mL)およびi-PrOH(3×3mL)で洗浄した。Fmoc-Glu
-(OtBu)-OHとN10-TFA-Ptc-OHを接合させるために上記手順は、
あと2回のカップリングのステップが繰り返された。トリフルオロ酢酸(TFA):H2
O:トリイソプロピルシランの反応混液(95:2.5:2.5)を使用して最終生成物
を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物をジエチルエーテル中で沈殿さ
せ、真空下で乾燥した。次いでこれを飽和Na2CO3中でインキュベートし、LC-M
Sによって監視した。1時間後、混合物を2M HCl(水性)でpH=7に中和し、分
取RP-C18HPLC(溶媒勾配:30分で0%B~50%B;A=10mM NH4
OAc(pH=7)、B=CH3CN)で精製した。アセトニトリルを真空下で除去し、
残渣を凍結乾燥して、黄色固体(59mg、60%)としてQC03019を得た。分析
用RP-C18HPLC:tR=4.22分(A=10mM NH4OAc(pH=7)
;B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~50%B);分取RP-C18HPLC
:tR=11.7分(A=10mM NH4OAc(pH=7)、B=CH3CN、溶媒
勾配:30分で0%B~50%B);λmax=280nm;HPLC(Agilent
Preparative C18 Column):移動相:緩衝液(pH7)-CH
3CN;方法:0~30 CH3CN-30分、tR=11.7分。LC-MS(Agi
lent G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH
7)-CH3CN;方法:0~50 CH3CN-15分、tR=4.22分。MS m
/z:MS-API:C36H55N10O12([M+H]+)に対する計算値:81
9.4、実測値:819.2。1H NMR(DMSO-d6/D2O)δ=8.63(
s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,2H),6.64(d,J=8.8Hz,
2H),4.48(s,2H),4.12~4.21(m,1H),3.58(t,J=
6.4Hz,2H),3.41~3.53(m,24H),3.18~3.25(m,2
H),3.11~3.18(m,2H),2.28(t,J=6.4,2H),2.15
(t,J=7.4,2H),2.03(m,1H),1.88(m,1H)ppm。
実施例:FA-PEG6-NOTA
DMSO(0.0029Mの濃度で0.40mL)に溶かしたQC03019(9.5
mg、0.011mmol)にNOTA-NHS(8.6mg、0.013mmol)、
続いてDIPEA(7.0μL、0.039mmol)を加えた。反応物を23℃で撹拌
し、LC-MSによって監視した。出発材料の大部分が5時間で対応する生成物に変換し
た。粗材料をRP-C18HPLCにより精製して純粋生成物QC07029(5.5m
g、45%)を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=3.91分(A=10mM
NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~50%B
);分取RP-C18HPLC:tR=10.51分(A=10mM NH4OAc(p
H=7.0)、B=CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~50%B);λmax=2
80nm;HPLC(Agilent Preparative C18 Column
):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~30 CH3CN-30分、t
R=10.51分。LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole
LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-ACN;方法:0~50 ACN-15分
、tR=3.91分;MS m/z:MS-API:C48H74N13O17([M+
H]+)に対する計算値:1104.5、実測値:1104.4。
DMSO(0.0029Mの濃度で0.40mL)に溶かしたQC03019(9.5
mg、0.011mmol)にNOTA-NHS(8.6mg、0.013mmol)、
続いてDIPEA(7.0μL、0.039mmol)を加えた。反応物を23℃で撹拌
し、LC-MSによって監視した。出発材料の大部分が5時間で対応する生成物に変換し
た。粗材料をRP-C18HPLCにより精製して純粋生成物QC07029(5.5m
g、45%)を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=3.91分(A=10mM
NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~50%B
);分取RP-C18HPLC:tR=10.51分(A=10mM NH4OAc(p
H=7.0)、B=CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~50%B);λmax=2
80nm;HPLC(Agilent Preparative C18 Column
):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~30 CH3CN-30分、t
R=10.51分。LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole
LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-ACN;方法:0~50 ACN-15分
、tR=3.91分;MS m/z:MS-API:C48H74N13O17([M+
H]+)に対する計算値:1104.5、実測値:1104.4。
実施例:FA-NOTA-Al-18F放射性トレーサー[2]
FA-NOTA-Al-18Fの形成のための2つの方法を本明細書中で述べる。18
F-Alとのキレート反応のためのpH値、物質の濃度、および温度を含む条件は変える
ことができる。FA-NOTA-Al-18Fのための一般的な方法を下記に述べる。
FA-NOTA-Al-18Fの形成のための2つの方法を本明細書中で述べる。18
F-Alとのキレート反応のためのpH値、物質の濃度、および温度を含む条件は変える
ことができる。FA-NOTA-Al-18Fのための一般的な方法を下記に述べる。
方法a):FA-NOTA前駆体を2mM NaOAc(pH4.5)および0.5m
Lのエタノール中に溶解し、それを適用前に新たに調製したAl18F3・3H2O(1
.5当量)で処理した。pHを4.5~5.0に調整し、pHを4.5~5.0に保った
状態で反応混合物を15~30分間還流させた。室温まで冷却した後、粗材料をカートリ
ッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に溶出した。滅菌濾過し、適切な放射能(5~1
0mCi)および比放射能(>1Ci/μmol)まで希釈した後、その放射性トレーサ
ーはin vivo PET画像検査の準備が整った。
Lのエタノール中に溶解し、それを適用前に新たに調製したAl18F3・3H2O(1
.5当量)で処理した。pHを4.5~5.0に調整し、pHを4.5~5.0に保った
状態で反応混合物を15~30分間還流させた。室温まで冷却した後、粗材料をカートリ
ッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に溶出した。滅菌濾過し、適切な放射能(5~1
0mCi)および比放射能(>1Ci/μmol)まで希釈した後、その放射性トレーサ
ーはin vivo PET画像検査の準備が整った。
方法b):FA-NOTA前駆体を2mM NaOAc(pH4.5)中に溶解し、そ
れをAlCl3・3H2O(1.5当量)で処理した。pHを4.5~5.0に調整し、
pHを4.5~5.0に保った状態で反応混合物を15~30分間還流させた。粗材料を
RP-HPLCにより精製して、18F-標識化の準備の整ったFA-NOTA-Al-
OH中間体を得た。適切な量のFA-NOTA-Al-OHを、Na18F食塩水とエタ
ノール(1/1、v/v)で処理し、その混合物全体を100~110℃で15分間加熱
した。室温まで冷却した後、粗材料をカートリッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に
溶出した。滅菌濾過し、適切な放射能(5~10mCi)および比放射能(>1Ci/μ
mol)まで希釈した後、その放射性トレーサーはin vivo PET画像検査の準
備が整った。
れをAlCl3・3H2O(1.5当量)で処理した。pHを4.5~5.0に調整し、
pHを4.5~5.0に保った状態で反応混合物を15~30分間還流させた。粗材料を
RP-HPLCにより精製して、18F-標識化の準備の整ったFA-NOTA-Al-
OH中間体を得た。適切な量のFA-NOTA-Al-OHを、Na18F食塩水とエタ
ノール(1/1、v/v)で処理し、その混合物全体を100~110℃で15分間加熱
した。室温まで冷却した後、粗材料をカートリッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に
溶出した。滅菌濾過し、適切な放射能(5~10mCi)および比放射能(>1Ci/μ
mol)まで希釈した後、その放射性トレーサーはin vivo PET画像検査の準
備が整った。
実施例:葉酸-NOTA-Al18F放射性トレーサーの形成のための標準プロトコル
この18Fを含有する樹脂を最初に1.5mLの超純水で洗浄し、次いで1.0mLの
0.4M KHCO3溶液を使用することによって18Fを樹脂から溶出した。18Fを
含有する溶出溶液の100μLを、10μLの酢酸、25μLのAlCl3(0.1M
NaOAc(pH4)緩衝液に溶かした2mM)、および125μLの0.1M NaO
Ac(pH4)緩衝液を満たした台付き瓶(stem vial)に加えた。その混合物
全体を2分間インキュベートしてから、125μLの0.1M NaOAc(pH4)緩
衝液中に溶けた0.25mgの葉酸-NOTA前駆体(1)をその同じ台付き瓶に移した
。反応物を直ちに100℃で15分間加熱した。
この18Fを含有する樹脂を最初に1.5mLの超純水で洗浄し、次いで1.0mLの
0.4M KHCO3溶液を使用することによって18Fを樹脂から溶出した。18Fを
含有する溶出溶液の100μLを、10μLの酢酸、25μLのAlCl3(0.1M
NaOAc(pH4)緩衝液に溶かした2mM)、および125μLの0.1M NaO
Ac(pH4)緩衝液を満たした台付き瓶(stem vial)に加えた。その混合物
全体を2分間インキュベートしてから、125μLの0.1M NaOAc(pH4)緩
衝液中に溶けた0.25mgの葉酸-NOTA前駆体(1)をその同じ台付き瓶に移した
。反応物を直ちに100℃で15分間加熱した。
室温まで冷却した後、粗材料を0.7mLの0.1%葉酸と混合し、移動相としてMe
CNおよび0.1%葉酸を使用するXselect CSH C18(250×10mm
)カラム上での放射性HPLCにより精製した。11.5分における画分を回収して、約
98%の放射化学的純度(RCP)を有する純粋な放射性トレーサーを約40~50%の
放射化学的収率(RCY)で得た。70±18.4GBq/μmolの比放射能(SA)
を有する葉酸-NOTA-Al18F((2)、Al18F-QC07017)のこの全
放射化学合成は、約37分で達成された。滅菌濾過および所望の放射能への等張食塩水に
よる適切な希釈の後、葉酸-NOTA-Al18F(2)の放射性トレーサーはPET画
像検査の準備が整った。
CNおよび0.1%葉酸を使用するXselect CSH C18(250×10mm
)カラム上での放射性HPLCにより精製した。11.5分における画分を回収して、約
98%の放射化学的純度(RCP)を有する純粋な放射性トレーサーを約40~50%の
放射化学的収率(RCY)で得た。70±18.4GBq/μmolの比放射能(SA)
を有する葉酸-NOTA-Al18F((2)、Al18F-QC07017)のこの全
放射化学合成は、約37分で達成された。滅菌濾過および所望の放射能への等張食塩水に
よる適切な希釈の後、葉酸-NOTA-Al18F(2)の放射性トレーサーはPET画
像検査の準備が整った。
同じ戦略を使用して、49±17.1GBq/μmolの比放射能(SA)を有するF
A-PEG12-NOTA-Al18F放射性トレーサー(QC07043)の放射化学
合成は、約35分で達成された。放射化学的純度は優秀であり、放射性HPLC精製の後
に100%であるが、その全放射化学的収率(RCY)は比較的低く、約25~30%で
ある。滅菌濾過および所望の放射能への等張食塩水による適切な希釈の後、このFA-P
EG12-NOTA-Al18F放射性トレーサーはPET画像検査の準備が整った。
A-PEG12-NOTA-Al18F放射性トレーサー(QC07043)の放射化学
合成は、約35分で達成された。放射化学的純度は優秀であり、放射性HPLC精製の後
に100%であるが、その全放射化学的収率(RCY)は比較的低く、約25~30%で
ある。滅菌濾過および所望の放射能への等張食塩水による適切な希釈の後、このFA-P
EG12-NOTA-Al18F放射性トレーサーはPET画像検査の準備が整った。
実施例:FA-PEG12-EDA-NH2(QC07042)[11]の固相合成(S
PS)
1,2-ジアミノエタントリチル樹脂(1.2mmol/g、50mg、0.06mm
ol)をジクロロメタン(DCM、3mL)、続いてジメチルホルムアミド(DMF、3
mL)で膨潤した。DMF中で樹脂を膨潤させた後、DMFに溶かしたフルオレニルメト
キシカルボニル(Fmoc)-PEG12-OH(1.5当量)、HATU(1.5当量
)、およびDIPEA(2.0当量)の溶液を加えた。アルゴンで2時間泡立て、樹脂を
DMF(3×3mL)およびi-PrOH(3×3mL)で洗浄した。Fmoc-Glu
-(OtBu)-OHとN10-TFA-Ptc-OHを接合させるために上記手順は、
あと2回のカップリングのステップが繰り返された。トリフルオロ酢酸(TFA):H2
O:トリイソプロピルシランの反応混液(95:2.5:2.5)を使用して最終生成物
を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物をジエチルエーテル中で沈殿さ
せ、真空下で乾燥した。次いでこれを飽和Na2CO3中でインキュベートし、LC-M
Sによって監視した。1時間後、混合物を2M HCl(水性)でpH=7に中和し、分
取RP-C18HPLC(溶媒勾配:30分で0%B~50%B;A=10mM NH4
OAc(pH=7)、B=CH3CN)によって精製した。アセトニトリルを真空下で除
去し、残渣を凍結乾燥して、黄色固体(32.5mg、50%)として純QC07042
を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=4.76分(A=10mM NH4OAc
(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~50%B);分取RP
-C18HPLC:tR=13.75分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0)
、B=CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~50%B);UV-Vis:λmax=
280nm;分取RP-C18HPLC:HPLC(Agilent Preparat
ive C18 Column):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~
50 CH3CN、30分、tR=13.75分。生成物移動相のLC-MS(Agil
ent G6130B Quadrupole LC/MS):緩衝液(pH7)-CH
3CN;方法:0~50 CH3CN、15分、tR=4.76分。MS m/z:MS
-API:C48H79N10O18([M+H]+)に対する計算値:1083.6、
実測値:1083.4。
PS)
1,2-ジアミノエタントリチル樹脂(1.2mmol/g、50mg、0.06mm
ol)をジクロロメタン(DCM、3mL)、続いてジメチルホルムアミド(DMF、3
mL)で膨潤した。DMF中で樹脂を膨潤させた後、DMFに溶かしたフルオレニルメト
キシカルボニル(Fmoc)-PEG12-OH(1.5当量)、HATU(1.5当量
)、およびDIPEA(2.0当量)の溶液を加えた。アルゴンで2時間泡立て、樹脂を
DMF(3×3mL)およびi-PrOH(3×3mL)で洗浄した。Fmoc-Glu
-(OtBu)-OHとN10-TFA-Ptc-OHを接合させるために上記手順は、
あと2回のカップリングのステップが繰り返された。トリフルオロ酢酸(TFA):H2
O:トリイソプロピルシランの反応混液(95:2.5:2.5)を使用して最終生成物
を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物をジエチルエーテル中で沈殿さ
せ、真空下で乾燥した。次いでこれを飽和Na2CO3中でインキュベートし、LC-M
Sによって監視した。1時間後、混合物を2M HCl(水性)でpH=7に中和し、分
取RP-C18HPLC(溶媒勾配:30分で0%B~50%B;A=10mM NH4
OAc(pH=7)、B=CH3CN)によって精製した。アセトニトリルを真空下で除
去し、残渣を凍結乾燥して、黄色固体(32.5mg、50%)として純QC07042
を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=4.76分(A=10mM NH4OAc
(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~50%B);分取RP
-C18HPLC:tR=13.75分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0)
、B=CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~50%B);UV-Vis:λmax=
280nm;分取RP-C18HPLC:HPLC(Agilent Preparat
ive C18 Column):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~
50 CH3CN、30分、tR=13.75分。生成物移動相のLC-MS(Agil
ent G6130B Quadrupole LC/MS):緩衝液(pH7)-CH
3CN;方法:0~50 CH3CN、15分、tR=4.76分。MS m/z:MS
-API:C48H79N10O18([M+H]+)に対する計算値:1083.6、
実測値:1083.4。
実施例:FA-PEG12-EDA-NH2-NOTA(QC07043)
DMSO(0.025Mの濃度を有する0.25mL)に溶かしたFA-PEG12-
EDA-NH2(QC07042、4.78mg、0.004mmol、M.W.:10
82.5)に、NOTA-NHS(3.5mg、0.005mmol、1.2当量)、続
いてDIPEA(2.7μL、0.039mmol)を加えた。混合物全体を23℃で撹
拌し、LC-MSによって監視した。4時間後、LC-MSは出発材料のほとんど全部が
生成物に変換したことを示した。次いで粗材料を分取RP-HPLCにより精製して純粋
なFA-PEG12-EDA-NH2-NOTA(QC07043、4.09mg、68
%)を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=6.21分(A=10mM NH4O
Ac(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~30%B);分取
RP-C18HPLC:tR=15.60分(A=10mM NH4OAc(pH=7.
0)、B=CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~30%B);UV-Vis:λma
x=280nm;LC-MS:生成物移動相のLC-MS(Agilent G6130
B Quadrupole LC/MS):緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~
8.00(m,1H),7.55(d,J=6.4Hz,1H),7.54(s,br,
2H),6.81~6.93(m,1H),6.62(d,J=8.0Hz,2H),4
.45(d,J=4.4Hz,2H),3.95~4.03(m,1H),3.64~3
.70(m,2H),3.56~3.63(m,6H),3.38~3.50(m,28
H),3.33~3.36(m,6H),3.20~3.24(m,4H),3.09~
3.18(m,10H),3.04~3.09(m,4H),2.50(s,12H,D
MSOの残留物のピークと重なる)、2.27~2.34(m,2H),2.02~2.
12(m,2H),1.99~2.01(m,2H)。
DMSO(0.025Mの濃度を有する0.25mL)に溶かしたFA-PEG12-
EDA-NH2(QC07042、4.78mg、0.004mmol、M.W.:10
82.5)に、NOTA-NHS(3.5mg、0.005mmol、1.2当量)、続
いてDIPEA(2.7μL、0.039mmol)を加えた。混合物全体を23℃で撹
拌し、LC-MSによって監視した。4時間後、LC-MSは出発材料のほとんど全部が
生成物に変換したことを示した。次いで粗材料を分取RP-HPLCにより精製して純粋
なFA-PEG12-EDA-NH2-NOTA(QC07043、4.09mg、68
%)を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=6.21分(A=10mM NH4O
Ac(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~30%B);分取
RP-C18HPLC:tR=15.60分(A=10mM NH4OAc(pH=7.
0)、B=CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~30%B);UV-Vis:λma
x=280nm;LC-MS:生成物移動相のLC-MS(Agilent G6130
B Quadrupole LC/MS):緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~
8.00(m,1H),7.55(d,J=6.4Hz,1H),7.54(s,br,
2H),6.81~6.93(m,1H),6.62(d,J=8.0Hz,2H),4
.45(d,J=4.4Hz,2H),3.95~4.03(m,1H),3.64~3
.70(m,2H),3.56~3.63(m,6H),3.38~3.50(m,28
H),3.33~3.36(m,6H),3.20~3.24(m,4H),3.09~
3.18(m,10H),3.04~3.09(m,4H),2.50(s,12H,D
MSOの残留物のピークと重なる)、2.27~2.34(m,2H),2.02~2.
12(m,2H),1.99~2.01(m,2H)。
実施例:C-NETAおよび葉酸-C-NETA
PyBOPで促進されるQC04018と化合物(6)の間のカップリング、続いてT
FAによるtert-ブチルエステルの脱保護により、葉酸-C-NETAが得られた。
この葉酸-C-NETAを使用してAl18Fおよび68Gaの標識効率を評価し、また
in vivoPET画像診断を評価する。
PyBOPで促進されるQC04018と化合物(6)の間のカップリング、続いてT
FAによるtert-ブチルエステルの脱保護により、葉酸-C-NETAが得られた。
この葉酸-C-NETAを使用してAl18Fおよび68Gaの標識効率を評価し、また
in vivoPET画像診断を評価する。
実施例:3-シアノ-4-(ジメチルアミノ)安息香酸メチル(QC07002)[1]
DMSO(6mL)に溶かした3-シアノ-4-フルオロ安息香酸メチル(5g、27
.9mmol)の撹拌溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(2.75g、33.7mmol)
、続いて炭酸カリウム(8.1g、58.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一
晩撹拌し、濃縮させた。残渣をジクロロメタン(50mL)中に溶解し、水(2×25m
L)およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して3-シアノ-
4-(ジメチルアミノ)安息香酸メチル(QC07002)を定量的収率で得て、さらな
る精製なしに使用した。
DMSO(6mL)に溶かした3-シアノ-4-フルオロ安息香酸メチル(5g、27
.9mmol)の撹拌溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(2.75g、33.7mmol)
、続いて炭酸カリウム(8.1g、58.6mmol)を加えた。反応混合物を室温で一
晩撹拌し、濃縮させた。残渣をジクロロメタン(50mL)中に溶解し、水(2×25m
L)およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空中で濃縮して3-シアノ-
4-(ジメチルアミノ)安息香酸メチル(QC07002)を定量的収率で得て、さらな
る精製なしに使用した。
実施例:トリフルオロメタンスルホン酸2-シアノ-4-(メトキシカルボニル)-N,
N,N-トリメチルベンゼンアミニウム(QC07003)
無水ジクロロメタン(17mL)に溶かした3-シアノ-4-(ジメチルアミノ)安息
香酸メチル(3.4g、16.7mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン
酸メチル(10g、60.9mmol、M.W.164.1)を1滴ずつ加えた。反応物
を室温で16時間撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸メチルの別の一部(10g、6
0.9mmol、M.W.164.1)を加えた。その反応物をもう一度16時間撹拌し
、tert-ブチルメチルエーテル(20mL)をゆっくり加えた。その懸濁液を濾過し
、回収した固体をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。粗生成物をRP-C18
HPLC(アセトニトリル/水の勾配1:99~80:20)により精製して、生成物Q
C07003(3.69g)を60%の収率で得た。分析用RP-C18HPLC:tR
=0.49分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾
配:15分で0%B~100%B);λmax=275nm;LC-MS(Agilen
t G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-
CH3CN;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 CH3CN-15分、t
R=0.49分。MS m/z:MS-API:C12H15N2O2([M]+)に対
する計算値:219.1、実測値:219.0。1H NMR(400MHz,D2O)
δ=8.67(d,J=2.1Hz,1H),8.44(dd,J=9.1,2.1Hz
,1H),8.15(d,J=9.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.87(
s,9H)ppm。
N,N-トリメチルベンゼンアミニウム(QC07003)
無水ジクロロメタン(17mL)に溶かした3-シアノ-4-(ジメチルアミノ)安息
香酸メチル(3.4g、16.7mmol)の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン
酸メチル(10g、60.9mmol、M.W.164.1)を1滴ずつ加えた。反応物
を室温で16時間撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸メチルの別の一部(10g、6
0.9mmol、M.W.164.1)を加えた。その反応物をもう一度16時間撹拌し
、tert-ブチルメチルエーテル(20mL)をゆっくり加えた。その懸濁液を濾過し
、回収した固体をtert-ブチルメチルエーテルで洗浄した。粗生成物をRP-C18
HPLC(アセトニトリル/水の勾配1:99~80:20)により精製して、生成物Q
C07003(3.69g)を60%の収率で得た。分析用RP-C18HPLC:tR
=0.49分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾
配:15分で0%B~100%B);λmax=275nm;LC-MS(Agilen
t G6130B Quadrupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-
CH3CN;カラム:分析用C18カラム;方法:0~100 CH3CN-15分、t
R=0.49分。MS m/z:MS-API:C12H15N2O2([M]+)に対
する計算値:219.1、実測値:219.0。1H NMR(400MHz,D2O)
δ=8.67(d,J=2.1Hz,1H),8.44(dd,J=9.1,2.1Hz
,1H),8.15(d,J=9.1Hz,1H),3.93(s,3H),3.87(
s,9H)ppm。
実施例:トリフルオロメタンスルホン酸4-カルボキシ-2-シアノ-N,N,N-トリ
メチルベンゼンアミニウム(QC07004)
水(83mL)およびTFA(83mL)に溶かしたQC07003(3.6g、9.
8mmol)の溶液を120℃で48時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、その
薄緑色の油をジエチルエーテルで処理して懸濁液を得た。その固形物を濾過により回収し
、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥してトリフルオロメタンスルホン酸4-カル
ボキシ-2-シアノ-N,N,N-トリメチルベンゼンアミニウムQC07004(2.
8g、82%)を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=0.61分(A=10mM
NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100
%B);λmax=240nm;LC-MS(Agilent G6130B Quad
rupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;カラム:分析用
C18カラム;方法:0~100 CH3CN、15分、tR=0.61分。MS m/
z:MS-API:C11H13N2O2([M]+)に対する計算値:205.1、実
測値:205.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.58(d,J=2
.07Hz,1H),8.39~8.49(m,1H),8.23~8.35(m,1H
),3.85(s,9H)。
メチルベンゼンアミニウム(QC07004)
水(83mL)およびTFA(83mL)に溶かしたQC07003(3.6g、9.
8mmol)の溶液を120℃で48時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、その
薄緑色の油をジエチルエーテルで処理して懸濁液を得た。その固形物を濾過により回収し
、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥してトリフルオロメタンスルホン酸4-カル
ボキシ-2-シアノ-N,N,N-トリメチルベンゼンアミニウムQC07004(2.
8g、82%)を得た。分析用RP-C18HPLC:tR=0.61分(A=10mM
NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100
%B);λmax=240nm;LC-MS(Agilent G6130B Quad
rupole LC/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;カラム:分析用
C18カラム;方法:0~100 CH3CN、15分、tR=0.61分。MS m/
z:MS-API:C11H13N2O2([M]+)に対する計算値:205.1、実
測値:205.1。1H NMR(400MHz,DMSO)δ=8.58(d,J=2
.07Hz,1H),8.39~8.49(m,1H),8.23~8.35(m,1H
),3.85(s,9H)。
実施例:FA-PEG1-TMA前駆体(QC07005)
QC07004(62mg、0.17mmol)を、23℃においてN2下でDMSO
(2.0mL)に溶かしたQC07011(0.14mmol)およびDIPEA(87
μL、1.75mmol)の溶液に加えた。23℃で15分間撹拌した後、PyBOP(
91mg、0.17mmol)を加え、その反応混合物を23℃で24時間撹拌した。揮
発物質を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをさらにRP-HPLC(C18)によ
り精製して純粋化合物QC07005を黄白色の固体(125.1mg、72%)として
得た。分析用RP-C18HPLC:tR=4.17分(A=10mM NH4OAc(
pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100%B);λmax
=280nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole L
C/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;カラム:分析用C18カラム;方
法:0~100 CH3CN-15分、tR=4.17分。MS m/z:MS-API
:C28H35F3N9O8([M]+)に対する計算値:868.3、実測値:868
.2。
QC07004(62mg、0.17mmol)を、23℃においてN2下でDMSO
(2.0mL)に溶かしたQC07011(0.14mmol)およびDIPEA(87
μL、1.75mmol)の溶液に加えた。23℃で15分間撹拌した後、PyBOP(
91mg、0.17mmol)を加え、その反応混合物を23℃で24時間撹拌した。揮
発物質を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをさらにRP-HPLC(C18)によ
り精製して純粋化合物QC07005を黄白色の固体(125.1mg、72%)として
得た。分析用RP-C18HPLC:tR=4.17分(A=10mM NH4OAc(
pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100%B);λmax
=280nm;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupole L
C/MS):移動相:緩衝液(pH7)-CH3CN;カラム:分析用C18カラム;方
法:0~100 CH3CN-15分、tR=4.17分。MS m/z:MS-API
:C28H35F3N9O8([M]+)に対する計算値:868.3、実測値:868
.2。
実施例:ワンポット19F導入および脱保護のための一般手順
8.3μLの新たに調製したKF-Kryptofix(1/1.5)(0.0012
mmol、0.144M)溶液を、90~100℃でCH3CNと共に共沸により乾燥し
た。その1.2mg(0.0012mmol、1.0当量)に、50uLの無水DMSO
に溶かしたQC07005を0.024Mの前駆体濃度で加えた。得られた混合物を、7
0~75℃に予熱した油浴中に直ちに浸漬し、70~75℃で10分間保った。室温まで
冷却した後、200uLの1M NaOH(水性)を0.8MのNaOH(水性)の濃度
で加えた。反応をLC-MSによって監視し、5分後に完了したことが分かった。これを
1M HCl(水性)で中和し、LC-MSによって分析した(QC07006)。また
、全標識効率は、LC-MSの分析に基づき約30%であった。分析用RP-C18HP
LC:A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15
分で0%B~100%B);λmax=280nm;LC-MS:方法:0~100 C
H3CN-15分、tR=5.13分。MS m/z:MS-API:C36H37F4
N10O9([M+H]+)に対する計算値:829.3、実測値:829.1。
8.3μLの新たに調製したKF-Kryptofix(1/1.5)(0.0012
mmol、0.144M)溶液を、90~100℃でCH3CNと共に共沸により乾燥し
た。その1.2mg(0.0012mmol、1.0当量)に、50uLの無水DMSO
に溶かしたQC07005を0.024Mの前駆体濃度で加えた。得られた混合物を、7
0~75℃に予熱した油浴中に直ちに浸漬し、70~75℃で10分間保った。室温まで
冷却した後、200uLの1M NaOH(水性)を0.8MのNaOH(水性)の濃度
で加えた。反応をLC-MSによって監視し、5分後に完了したことが分かった。これを
1M HCl(水性)で中和し、LC-MSによって分析した(QC07006)。また
、全標識効率は、LC-MSの分析に基づき約30%であった。分析用RP-C18HP
LC:A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶媒勾配:15
分で0%B~100%B);λmax=280nm;LC-MS:方法:0~100 C
H3CN-15分、tR=5.13分。MS m/z:MS-API:C36H37F4
N10O9([M+H]+)に対する計算値:829.3、実測値:829.1。
実施例:葉酸-18F-ボロン酸PET画像形成剤
PSMAに向けられた実施例
PSMAに向けられた実施例
実施例:EC1380(10)
乾燥フラスコにH-Glu(OtBu)-OtBu・HCl(2.48g、8.41m
mol)およびクロロギ酸4-ニトロフェニル(1.86g、9.25mmol、1.1
当量)を加え、アルゴン雰囲気下でCH2Cl2(30mL)中に溶解した。この撹拌溶
液を0℃まで冷やし、続いてDIPEA(4.50mL、25.2mmol、3当量)を
1滴ずつ加えた。反応混合物を放置して室温まで温め、1時間撹拌した。この撹拌溶液に
、H-Lys-(Z)-OtBu(4.39g、11.8mmol、1.4当量)および
DIPEA(4.50mL、25.2mmol、3当量)を加え、1時間撹拌した。完了
したら反応物を飽和NaHCO3で急冷し、CH2Cl2で3回抽出した。有機抽出物を
一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。石油エーテルお
よび酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィを使用して生成物を精製した。そのC
bzで保護されたアミンを10%Pd/C(10重量%当量)と共に丸底フラスコに移し
、水素雰囲気(1気圧)下でMeOH(30mL)中に溶解し、3時間撹拌した。完了し
たらその反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧により除去して粗アミンを得
た。このアミンをアルゴン雰囲気下でCH2Cl2(30mL)中に溶解し、0℃に冷や
した。その冷やした溶液に、クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.2g、10.9mmo
l、1.3当量)およびDIPEA(6.0mL、33.6mmol、4当量)を連続し
て加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clで急冷し、酢酸エチルで3
回抽出した。有機抽出物を一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で
除去し、シリカゲルクロマトグラフィを使用して生成物を精製して所望の活性アミンEC
1380(2.54g、46%)を得た。
乾燥フラスコにH-Glu(OtBu)-OtBu・HCl(2.48g、8.41m
mol)およびクロロギ酸4-ニトロフェニル(1.86g、9.25mmol、1.1
当量)を加え、アルゴン雰囲気下でCH2Cl2(30mL)中に溶解した。この撹拌溶
液を0℃まで冷やし、続いてDIPEA(4.50mL、25.2mmol、3当量)を
1滴ずつ加えた。反応混合物を放置して室温まで温め、1時間撹拌した。この撹拌溶液に
、H-Lys-(Z)-OtBu(4.39g、11.8mmol、1.4当量)および
DIPEA(4.50mL、25.2mmol、3当量)を加え、1時間撹拌した。完了
したら反応物を飽和NaHCO3で急冷し、CH2Cl2で3回抽出した。有機抽出物を
一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。石油エーテルお
よび酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィを使用して生成物を精製した。そのC
bzで保護されたアミンを10%Pd/C(10重量%当量)と共に丸底フラスコに移し
、水素雰囲気(1気圧)下でMeOH(30mL)中に溶解し、3時間撹拌した。完了し
たらその反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧により除去して粗アミンを得
た。このアミンをアルゴン雰囲気下でCH2Cl2(30mL)中に溶解し、0℃に冷や
した。その冷やした溶液に、クロロギ酸4-ニトロフェニル(2.2g、10.9mmo
l、1.3当量)およびDIPEA(6.0mL、33.6mmol、4当量)を連続し
て加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clで急冷し、酢酸エチルで3
回抽出した。有機抽出物を一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で
除去し、シリカゲルクロマトグラフィを使用して生成物を精製して所望の活性アミンEC
1380(2.54g、46%)を得た。
実施例:Glu(OtBu)-OtBu-Lys-OtBu-AMPAA-Asp(Ot
Bu)-Asp(OtBu)-Lys(Mtt)-樹脂(11)
樹脂結合葉酸ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、2X Fmoc-
L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-AMPAA-OH、Fmoc-L-Lys(
Z)-OtBu、およびFmoc-(L)-Glu(OtBu)の、Fmoc-L-Ly
s(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのために踏襲された。この樹脂結合ペンタ
-ペプチドを、標準的なFmoc脱保護、洗浄、およびKaiserテストにかけた。も
う一度DMF洗浄(3×10mL)した後、DMFに溶かしたEC1380溶液(2.0
当量)およびDIPEA(3.0当量)を容器に加え、その溶液をアルゴンで2時間泡立
てた。そのカップリング溶液を濾過し、樹脂をDMF(3×10mL)およびi-PrO
H(3×10mL)で洗浄し、Kaiserテストを行って反応の完了を判断した。
Bu)-Asp(OtBu)-Lys(Mtt)-樹脂(11)
樹脂結合葉酸ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、2X Fmoc-
L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-AMPAA-OH、Fmoc-L-Lys(
Z)-OtBu、およびFmoc-(L)-Glu(OtBu)の、Fmoc-L-Ly
s(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのために踏襲された。この樹脂結合ペンタ
-ペプチドを、標準的なFmoc脱保護、洗浄、およびKaiserテストにかけた。も
う一度DMF洗浄(3×10mL)した後、DMFに溶かしたEC1380溶液(2.0
当量)およびDIPEA(3.0当量)を容器に加え、その溶液をアルゴンで2時間泡立
てた。そのカップリング溶液を濾過し、樹脂をDMF(3×10mL)およびi-PrO
H(3×10mL)で洗浄し、Kaiserテストを行って反応の完了を判断した。
実施例:Glu-Lys-AMPAA-Asp-Asp-Lys-Bn-NOTA(12
)
Glu-Lys-AMPAA-Asp-Asp-Lys-Bn-NOTA(EC220
9)を、葉酸-ペプチド-NOTA(4)について述べた方法に従って47%の収率で調
製した。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ7.25~7.
18(m,2H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),7.12~7.06(m,
5H),4.47(ddd,J=17.8,7.5,5.6Hz,2H),4.11~4
.08(m,3H),4.08~4.02(m,2H),3.98(dd,J=8.2,
5.1Hz,1H)。[M+H]+=計算値1319.50、実測値1319.70。
)
Glu-Lys-AMPAA-Asp-Asp-Lys-Bn-NOTA(EC220
9)を、葉酸-ペプチド-NOTA(4)について述べた方法に従って47%の収率で調
製した。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ7.25~7.
18(m,2H),7.14(d,J=8.1Hz,1H),7.12~7.06(m,
5H),4.47(ddd,J=17.8,7.5,5.6Hz,2H),4.11~4
.08(m,3H),4.08~4.02(m,2H),3.98(dd,J=8.2,
5.1Hz,1H)。[M+H]+=計算値1319.50、実測値1319.70。
実施例:Glu(OtBu)-OtBu-Lys-OtBu-Aoc-Phe-Phe-
Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂(
13)
樹脂結合葉酸ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、Fmoc-L-A
rg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Ar
g(Pbf)-OH、2X Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Aoc-OH、Fmo
c-L-Lys(Z)-OtBu、Fmoc-(L)-Glu(OtBu)、およびEC
1380の、Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのために
踏襲された。
Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Arg(Pbf)-Lys(Mtt)-樹脂(
13)
樹脂結合葉酸ペプチド樹脂(1)の合成について述べた一般手順が、Fmoc-L-A
rg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Ar
g(Pbf)-OH、2X Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Aoc-OH、Fmo
c-L-Lys(Z)-OtBu、Fmoc-(L)-Glu(OtBu)、およびEC
1380の、Fmoc-L-Lys(Mtt)-Wang樹脂とのカップリングのために
踏襲された。
実施例:Glu-Lys-Aoc-Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys-
NOTA(14)
Glu-Lys-Aoc-Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys-NOT
A(EC2390)を、葉酸-ペプチド-NOTA(4)について述べた方法に従って3
7%の収率で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ
7.25~7.14(m、6H),7.16~7.08(m,3H),4.47(dd,
J=9.0,4.7Hz,1H),4.42(t,J=5.9Hz,1H),4.36(
dd,J=10.4,4.4Hz,1H),4.27(t,J=6.9Hz,1H),4
.16(t,J=5.6Hz,1H),3.97~3.88(m,2H)。[M+H]+
=計算値1639.84、実測値1640.22。
NOTA(14)
Glu-Lys-Aoc-Phe-Phe-Arg-Asp-Arg-Lys-NOT
A(EC2390)を、葉酸-ペプチド-NOTA(4)について述べた方法に従って3
7%の収率で調製した。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)主シグナル:δ
7.25~7.14(m、6H),7.16~7.08(m,3H),4.47(dd,
J=9.0,4.7Hz,1H),4.42(t,J=5.9Hz,1H),4.36(
dd,J=10.4,4.4Hz,1H),4.27(t,J=6.9Hz,1H),4
.16(t,J=5.6Hz,1H),3.97~3.88(m,2H)。[M+H]+
=計算値1639.84、実測値1640.22。
実施例:DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2(2-[3-(3-ベン
ジロキシカルボニル-1-tert-ブトキシカルボニル-プロピル)-ウレイド]ペン
タン二酸ジ-tert-ブチルエステル(2))[1,2]
-78℃でDCM(25.0mL)に溶かしたL-グルタミン酸ジ-tert-ブチル
エステル塩酸塩(1)(1.0g、3.39mmol)およびトリホスゲン(329.8
mg、1.12mmol)の溶液に、トリエチルアミン(TEA、1.0mL、8.19
mmol)を加えた。アルゴン下において-78℃で2時間撹拌した後、DCM(5.0
mL)に溶かしたL-Glu(OBn)-OtBu(1.2g,3.72mmol)およ
びTEA(600μL、4.91mmol)の溶液を加えた。その反応混合物を放置して
1時間かけて室温(rt)に至らせ、周囲温度で一晩撹拌した。反応物を1M HClで
急冷し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。フラッシュクロマトグ
ラフィ(ヘキサン:EtOAc=1:1)を使用して粗生成物を精製して中間体(2)(
1.76g、90.2%)を無色の油として得た。これをヘキサン:DCMを使用して結
晶化させた。Rf=0.67(ヘキサン:EtOAc=1:1)。1H NMR(CDC
l3):δ1.43(s,9H,CH3-tBu);1.44(s,9H,CH3-tB
u);1.46(s,9H,CH3-tBu);1.85(m,1H,Glu-H);1
.87(m,1H,Glu-H);2.06(m,1H,Glu-H);2.07(m,
1H,Glu-H);2.30(m,2H,Glu-H);2.44(m,2H,Glu
-H);4.34(s(ブロード),1H,RH);4.38(s(ブロード),1H,
R-H);5.10(s,2H,CH2-Ar);5.22(s(ブロード),2H,尿
素-H);7.34(m,5H,Ar-H)。EI-HRMS(m/z):C30H47
N2O9に対する(M+H)+計算値:579.3282、実測値:579.3289。
ジロキシカルボニル-1-tert-ブトキシカルボニル-プロピル)-ウレイド]ペン
タン二酸ジ-tert-ブチルエステル(2))[1,2]
-78℃でDCM(25.0mL)に溶かしたL-グルタミン酸ジ-tert-ブチル
エステル塩酸塩(1)(1.0g、3.39mmol)およびトリホスゲン(329.8
mg、1.12mmol)の溶液に、トリエチルアミン(TEA、1.0mL、8.19
mmol)を加えた。アルゴン下において-78℃で2時間撹拌した後、DCM(5.0
mL)に溶かしたL-Glu(OBn)-OtBu(1.2g,3.72mmol)およ
びTEA(600μL、4.91mmol)の溶液を加えた。その反応混合物を放置して
1時間かけて室温(rt)に至らせ、周囲温度で一晩撹拌した。反応物を1M HClで
急冷し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥した。フラッシュクロマトグ
ラフィ(ヘキサン:EtOAc=1:1)を使用して粗生成物を精製して中間体(2)(
1.76g、90.2%)を無色の油として得た。これをヘキサン:DCMを使用して結
晶化させた。Rf=0.67(ヘキサン:EtOAc=1:1)。1H NMR(CDC
l3):δ1.43(s,9H,CH3-tBu);1.44(s,9H,CH3-tB
u);1.46(s,9H,CH3-tBu);1.85(m,1H,Glu-H);1
.87(m,1H,Glu-H);2.06(m,1H,Glu-H);2.07(m,
1H,Glu-H);2.30(m,2H,Glu-H);2.44(m,2H,Glu
-H);4.34(s(ブロード),1H,RH);4.38(s(ブロード),1H,
R-H);5.10(s,2H,CH2-Ar);5.22(s(ブロード),2H,尿
素-H);7.34(m,5H,Ar-H)。EI-HRMS(m/z):C30H47
N2O9に対する(M+H)+計算値:579.3282、実測値:579.3289。
実施例:2-[3-(1,3-ビス-tert-ブトキシカルボニル-プロピル)-ウレ
イド]ペンタン二酸1-tert-ブチルエステル、DUPA_1
DCMに溶かした(2)(250mg、432mmol)の溶液に、10%Pd/Cを
加えた。反応混合物を室温において1気圧で24時間水素化した。セライトに通してPd
/Cを濾過し、DCMで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc
=40:60)を使用して粗生成物を精製してDUPA_1(169mg、80.2%)
を無色の油として得た。これをヘキサン:DCMを使用して結晶化させた。Rf=0.5
8(ヘキサン:EtOAc=40:60)。1H NMR(CDCl3):δ1.46(
m,27H,CH3-tBu);1.91(m,2H,Glu-H);2.07(m,1
H,Glu-H);2.18(m,1H,Glu-H);2.33(m,2H,Glu-
H);2.46(m,2H,Glu-H),4.31(s(ブロード),1H,RH),
4.35(s(ブロード),1H,R-H);5.05(t,2H,尿素-H);EI-
HRMS(m/z):C23H41N2O9に対する(M+H)+計算値:489.28
12、実測値:489.2808。
イド]ペンタン二酸1-tert-ブチルエステル、DUPA_1
DCMに溶かした(2)(250mg、432mmol)の溶液に、10%Pd/Cを
加えた。反応混合物を室温において1気圧で24時間水素化した。セライトに通してPd
/Cを濾過し、DCMで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン:EtOAc
=40:60)を使用して粗生成物を精製してDUPA_1(169mg、80.2%)
を無色の油として得た。これをヘキサン:DCMを使用して結晶化させた。Rf=0.5
8(ヘキサン:EtOAc=40:60)。1H NMR(CDCl3):δ1.46(
m,27H,CH3-tBu);1.91(m,2H,Glu-H);2.07(m,1
H,Glu-H);2.18(m,1H,Glu-H);2.33(m,2H,Glu-
H);2.46(m,2H,Glu-H),4.31(s(ブロード),1H,RH),
4.35(s(ブロード),1H,R-H);5.05(t,2H,尿素-H);EI-
HRMS(m/z):C23H41N2O9に対する(M+H)+計算値:489.28
12、実測値:489.2808。
試薬および条件:(a)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、10分、(ii)Fm
oc-Arg(Boc)2-OH、HBTU、HOBt、DMF-DIPEA、2時間、
(b)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、10分、(ii)Fmoc-Phe-O
H、HBTU、HOBt、DMF-DIPEA、2時間、(c)(i)20%ピペリジン
/DMF、室温、10分、(ii)Fmoc-8-アミノ-オクタン(EAO)酸、HB
TU、HOBt、DMF/DIPEA、2時間、(d)(i)20%ピペリジン/DMF
、室温、10分、(ii)(tBuO)3-DUPA-OH、HBTU、HOBt、DI
PEA、2時間、(e)TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)、1時間。
oc-Arg(Boc)2-OH、HBTU、HOBt、DMF-DIPEA、2時間、
(b)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、10分、(ii)Fmoc-Phe-O
H、HBTU、HOBt、DMF-DIPEA、2時間、(c)(i)20%ピペリジン
/DMF、室温、10分、(ii)Fmoc-8-アミノ-オクタン(EAO)酸、HB
TU、HOBt、DMF/DIPEA、2時間、(d)(i)20%ピペリジン/DMF
、室温、10分、(ii)(tBuO)3-DUPA-OH、HBTU、HOBt、DI
PEA、2時間、(e)TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.5)、1時間。
実施例:DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2
Fmoc-Lys(Boc)-Wang樹脂(0.43mM)をDCM(3mL)、続
いてジメチルホルムアミド(DMF、3mL)で膨潤した。この樹脂にDMF(3×3m
L)に溶かした20%ピペリジンの溶液を加え、アルゴンを5分間泡立てた。その樹脂を
DMF(3×3mL)およびイソプロピルアルコール(i-PrOH、3×3mL)で洗
浄した。遊離アミンの形成をKaiserテストによって判断した。DMF中で樹脂を膨
潤させた後、DMFに溶かしたFmoc-Arg(Boc)2-OH(2.5当量)、H
BTU(2.5当量)、HOBt(2.5当量)、およびDIPEA(4当量)の溶液を
加えた。アルゴンを2時間泡立て、樹脂をDMF(3×3mL)およびi-PrOH(3
×3mL)で洗浄した。カップリング効率はKaiserテストによって評価した。フェ
ニルアナリン(Phe)、8-アミノ-オクタン酸(EAO)、およびDUPAを連続的
に導入するために上記手順は、あと3回のカップリングのステップが繰り返された。トリ
フルオロ酢酸(TFA):H2O:トリイソプロピルシラン反応混液(95:2.5:2
.5)を使用して最終化合物を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物を
冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、真空下で乾燥した。分取RP-HPLC((λ)21
0nm、溶媒勾配:30分のランで0%B~50%B、移動相:A)0.1%TFA(p
H=2)、B)アセトニトリル(ACN))を使用して粗生成物を精製した。ACNを真
空下で除去し、純粋画分を凍結乾燥してDUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-
NH2を白色の固体として得た。UV/vis:λmax=205nm。分析用RP-H
PLC:tR=6.2分(A=0.1%TFA;B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0
%B~50%B);ESI-MS(m/z):C40H65N10O13に対する(M+
H)+計算値:893.5、実測値:893.4。
Fmoc-Lys(Boc)-Wang樹脂(0.43mM)をDCM(3mL)、続
いてジメチルホルムアミド(DMF、3mL)で膨潤した。この樹脂にDMF(3×3m
L)に溶かした20%ピペリジンの溶液を加え、アルゴンを5分間泡立てた。その樹脂を
DMF(3×3mL)およびイソプロピルアルコール(i-PrOH、3×3mL)で洗
浄した。遊離アミンの形成をKaiserテストによって判断した。DMF中で樹脂を膨
潤させた後、DMFに溶かしたFmoc-Arg(Boc)2-OH(2.5当量)、H
BTU(2.5当量)、HOBt(2.5当量)、およびDIPEA(4当量)の溶液を
加えた。アルゴンを2時間泡立て、樹脂をDMF(3×3mL)およびi-PrOH(3
×3mL)で洗浄した。カップリング効率はKaiserテストによって評価した。フェ
ニルアナリン(Phe)、8-アミノ-オクタン酸(EAO)、およびDUPAを連続的
に導入するために上記手順は、あと3回のカップリングのステップが繰り返された。トリ
フルオロ酢酸(TFA):H2O:トリイソプロピルシラン反応混液(95:2.5:2
.5)を使用して最終化合物を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物を
冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、真空下で乾燥した。分取RP-HPLC((λ)21
0nm、溶媒勾配:30分のランで0%B~50%B、移動相:A)0.1%TFA(p
H=2)、B)アセトニトリル(ACN))を使用して粗生成物を精製した。ACNを真
空下で除去し、純粋画分を凍結乾燥してDUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-
NH2を白色の固体として得た。UV/vis:λmax=205nm。分析用RP-H
PLC:tR=6.2分(A=0.1%TFA;B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0
%B~50%B);ESI-MS(m/z):C40H65N10O13に対する(M+
H)+計算値:893.5、実測値:893.4。
実施例:DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA
DMSO(0.028Mの濃度で0.20mL)に溶かしたDUPA-EAOA-Ph
e-Arg-Lys-NH2(QC8001、5.0mg、0.0056mmol、M.
W.:893.0)に、NOTA-NHS(5.5mg、0.0084mmol、1.5
当量)、続いてDIPEA(2.9μL、0.017mmol)を加えた。反応物を23
℃で撹拌し、LC-MSにより監視し、出発材料の大部分が5時間で対応生成物に変換し
た。粗材料をRP-C18HPLCによって精製した。ACNを真空下で除去し、純粋画
分を凍結乾燥して、純粋なDUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NO
TA(QC08002、3.3mg、50%)を得た。分析用RP-C18HPLC:t
R=5.98分(A=0.1%TFA;B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~5
0%B);分取RP-C18HPLC:tR=16.16分(A=0.1%TFA;B=
CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~50%B);UV-vis:λmax=201
nm;HPLC(Agilent Preparative C18 Column);
移動相:A=0.1%TFA、B=CH3CN;方法:0~50 CH3CN-30分、
tR=16.16分;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupol
e LC/MS):移動相:A=0.1%TFA、B=CH3CN;方法:0~50 C
H3CN-30分、tR=5.98分、MS m/z:MS-API:C52H84N1
3O18([M+H]+)に対する計算値:1178.6、実測値:1178.4。
DMSO(0.028Mの濃度で0.20mL)に溶かしたDUPA-EAOA-Ph
e-Arg-Lys-NH2(QC8001、5.0mg、0.0056mmol、M.
W.:893.0)に、NOTA-NHS(5.5mg、0.0084mmol、1.5
当量)、続いてDIPEA(2.9μL、0.017mmol)を加えた。反応物を23
℃で撹拌し、LC-MSにより監視し、出発材料の大部分が5時間で対応生成物に変換し
た。粗材料をRP-C18HPLCによって精製した。ACNを真空下で除去し、純粋画
分を凍結乾燥して、純粋なDUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NO
TA(QC08002、3.3mg、50%)を得た。分析用RP-C18HPLC:t
R=5.98分(A=0.1%TFA;B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~5
0%B);分取RP-C18HPLC:tR=16.16分(A=0.1%TFA;B=
CH3CN、溶媒勾配:30分で0%B~50%B);UV-vis:λmax=201
nm;HPLC(Agilent Preparative C18 Column);
移動相:A=0.1%TFA、B=CH3CN;方法:0~50 CH3CN-30分、
tR=16.16分;LC-MS(Agilent G6130B Quadrupol
e LC/MS):移動相:A=0.1%TFA、B=CH3CN;方法:0~50 C
H3CN-30分、tR=5.98分、MS m/z:MS-API:C52H84N1
3O18([M+H]+)に対する計算値:1178.6、実測値:1178.4。
実施例:DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA-Al18F
方法a)DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTAを2mM
NaOAc(pH4.5)および0.5mLのエタノール中に溶解し、それを適用前に新
たに調製したAl18F3・3H2O(1.5当量)で処理する。pHを4.5~5.0
に調整し、pHが4.5~5.0に保たれた状態で反応混合物を15~30分間還流させ
る。室温まで冷却した後、粗材料をカートリッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に溶
出した。滅菌濾過後、適切な放射能(5~10mCi)および比放射能(>1Ci/μm
ol)まで希釈した後、その放射性トレーサーはin vivo PET画像診断の準備
が整う。
方法a)DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTAを2mM
NaOAc(pH4.5)および0.5mLのエタノール中に溶解し、それを適用前に新
たに調製したAl18F3・3H2O(1.5当量)で処理する。pHを4.5~5.0
に調整し、pHが4.5~5.0に保たれた状態で反応混合物を15~30分間還流させ
る。室温まで冷却した後、粗材料をカートリッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に溶
出した。滅菌濾過後、適切な放射能(5~10mCi)および比放射能(>1Ci/μm
ol)まで希釈した後、その放射性トレーサーはin vivo PET画像診断の準備
が整う。
方法b)DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTAを2mM
NaOAc(pH4.5)中に溶解し、それをAlCl3・3H2O(1.5当量)で処
理する。pHを4.5~5.0に調整し、pHを4.5~5.0に保った状態で反応混合
物を15~30分間還流させる。粗材料をRP-HPLCにより精製して、18F-標識
化の準備の整ったDUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA-A
l-OH中間体を得る。適切な量のDUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH
2-NOTA-Al-OHを、Na18F塩類溶液およびエタノール(1/1、v/v)
で処理し、その混合物全体を100~110℃で15分間加熱する。室温まで冷却した後
、粗材料をカートリッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に溶出する。滅菌濾過後、適
切な放射能(5~10mCi)および比放射能(>1Ci/μmol)まで希釈した後、
その放射性トレーサーはin vivo PET画像診断に使用される準備が整う。
NaOAc(pH4.5)中に溶解し、それをAlCl3・3H2O(1.5当量)で処
理する。pHを4.5~5.0に調整し、pHを4.5~5.0に保った状態で反応混合
物を15~30分間還流させる。粗材料をRP-HPLCにより精製して、18F-標識
化の準備の整ったDUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2-NOTA-A
l-OH中間体を得る。適切な量のDUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH
2-NOTA-Al-OHを、Na18F塩類溶液およびエタノール(1/1、v/v)
で処理し、その混合物全体を100~110℃で15分間加熱する。室温まで冷却した後
、粗材料をカートリッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に溶出する。滅菌濾過後、適
切な放射能(5~10mCi)および比放射能(>1Ci/μmol)まで希釈した後、
その放射性トレーサーはin vivo PET画像診断に使用される準備が整う。
試薬および条件:(a)Fmoc-Phe-OH、HBTU、HOBt、DMF-DIP
EA、2時間、(b)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、10分、(ii)Fmo
c-Phe-OH、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA、2時間、(c)(i)2
0%ピペリジン/DMF、室温、10分、(ii)Fmoc-8-アミノ-オクタン(E
AO)酸、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA、2時間、(d)(i)20%ピペ
リジン/DMF、室温、10分、(ii)(tBuO)3-DUPA-OH、HBTU、
HOBt、DIPEA、2時間、(e)TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.
5)、1時間。
EA、2時間、(b)(i)20%ピペリジン/DMF、室温、10分、(ii)Fmo
c-Phe-OH、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA、2時間、(c)(i)2
0%ピペリジン/DMF、室温、10分、(ii)Fmoc-8-アミノ-オクタン(E
AO)酸、HBTU、HOBt、DMF/DIPEA、2時間、(d)(i)20%ピペ
リジン/DMF、室温、10分、(ii)(tBuO)3-DUPA-OH、HBTU、
HOBt、DIPEA、2時間、(e)TFA/H2O/TIPS(95:2.5:2.
5)、1時間。
実施例:DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2の固相ペプチド合成(S
PPS)[2,3]
DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2(QC08001)について本
明細書中で述べたと同様に、DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2を調
製する。市販のTrt-EDA樹脂をDCM(3mL)、続いてジメチルホルムアミド(
DMF、3mL)で膨潤し、それにDMFに溶かしたFmoc-Phe-OH(2.5当
量)、HBTU(2.5当量)、HOBt(2.5当量)、およびDIPEA(4当量)
の溶液を加えた。アルゴンを2時間泡立て、樹脂をDMF(3×3mL)およびi-Pr
OH(3×3mL)で洗浄した。そのカップリング効率をKaiserテストによって評
価した。DMF(3×3mL)に溶かした20%ピペリジンの溶液を樹脂に加え、アルゴ
ンを5分間泡立てた。樹脂をDMF(3×3mL)およびイソプロピルアルコール(i-
PrOH、3×3mL)で洗浄した。遊離アミンの形成をKaiserテストによって判
断した。第二のフェニルアナリン(Phe)、8-アミノ-オクタン酸(EAO)、およ
びDUPAを連続的に導入するために上記手順は、あと3回のカップリングのステップが
繰り返された。トリフルオロ酢酸(TFA):H2O:トリイソプロピルシラン反応混液
(95:2.5:2.5)を使用して最終化合物を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。
濃縮された生成物を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、真空下で乾燥した。分取RP-H
PLC((λ)210nm、溶媒勾配:30分のランで0%B~100%B、移動相:A
)10mM NH4OAc(pH=7、緩衝液)、B)アセトニトリル(ACN))を使
用して粗生成物を精製した。ACNを真空下で除去し、純粋画分を凍結乾燥してDUPA
-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2を白色の固体として得た。分析用RP-C
18HPLC:tR=3.99分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=
CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100%B);分取RP-C18HPLC:t
R=16.05分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶
媒勾配:30分で0%B~100%B);UV-vis:λmax=209nm;LC-
MS:生成物移動相のLC-MS(Agilent G6130B Quadrupol
e LC/MS):緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100 ACN-15分
、tR=3.99分、MS m/z:MS-API:C39H56N7O11([M+H
]+)に対する計算値:798.4、実測値:798.3;C39H55N7O11K(
[M+H]+)に対する計算値:836.4、実測値:836.3。HPLC(Agil
ent Preparative C18 Column);移動相:緩衝液(pH7)
-CH3CN;方法:0~100 ACN-30分、tR=16.05分。
PPS)[2,3]
DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NH2(QC08001)について本
明細書中で述べたと同様に、DUPA-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2を調
製する。市販のTrt-EDA樹脂をDCM(3mL)、続いてジメチルホルムアミド(
DMF、3mL)で膨潤し、それにDMFに溶かしたFmoc-Phe-OH(2.5当
量)、HBTU(2.5当量)、HOBt(2.5当量)、およびDIPEA(4当量)
の溶液を加えた。アルゴンを2時間泡立て、樹脂をDMF(3×3mL)およびi-Pr
OH(3×3mL)で洗浄した。そのカップリング効率をKaiserテストによって評
価した。DMF(3×3mL)に溶かした20%ピペリジンの溶液を樹脂に加え、アルゴ
ンを5分間泡立てた。樹脂をDMF(3×3mL)およびイソプロピルアルコール(i-
PrOH、3×3mL)で洗浄した。遊離アミンの形成をKaiserテストによって判
断した。第二のフェニルアナリン(Phe)、8-アミノ-オクタン酸(EAO)、およ
びDUPAを連続的に導入するために上記手順は、あと3回のカップリングのステップが
繰り返された。トリフルオロ酢酸(TFA):H2O:トリイソプロピルシラン反応混液
(95:2.5:2.5)を使用して最終化合物を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。
濃縮された生成物を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、真空下で乾燥した。分取RP-H
PLC((λ)210nm、溶媒勾配:30分のランで0%B~100%B、移動相:A
)10mM NH4OAc(pH=7、緩衝液)、B)アセトニトリル(ACN))を使
用して粗生成物を精製した。ACNを真空下で除去し、純粋画分を凍結乾燥してDUPA
-EAOA-Phe-Phe-EDA-NH2を白色の固体として得た。分析用RP-C
18HPLC:tR=3.99分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=
CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100%B);分取RP-C18HPLC:t
R=16.05分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN、溶
媒勾配:30分で0%B~100%B);UV-vis:λmax=209nm;LC-
MS:生成物移動相のLC-MS(Agilent G6130B Quadrupol
e LC/MS):緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100 ACN-15分
、tR=3.99分、MS m/z:MS-API:C39H56N7O11([M+H
]+)に対する計算値:798.4、実測値:798.3;C39H55N7O11K(
[M+H]+)に対する計算値:836.4、実測値:836.3。HPLC(Agil
ent Preparative C18 Column);移動相:緩衝液(pH7)
-CH3CN;方法:0~100 ACN-30分、tR=16.05分。
実施例:DMSO(0.025Mの濃度で0.25ml)に溶かしたDUPA-EAOA
-Phe-Phe-EDA-NH2(QC08008、5.9mg、0.0074mmo
l、M.W.:797.4)に、NOTA-NHS(7.3mg、0.011mmol、
1.5当量)、続いて4滴のDIPEAを加えた。混合物を23℃で撹拌し、LC-MS
により監視した。4時間後、LC-MSは出発材料のほとんど全部が生成物に変換したこ
とを示した。次いで粗材料を分取RP-HPLCにより精製して、純粋なDUPA-EA
OA-Phe-Phe-NOTA(QC08009、210nmでのHPLCによる純度
97%である理論上の8.02mgに対して4.50mg、56%)を得た。分析用RP
-C18HPLC:tR=3.45分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);
B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100%B);分取RP-C18HPLC
:tR=10.09分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN
、溶媒勾配:30分で0%B~100%B);UV-vis:λmax=211nm;L
C-MS:生成物移動相のLC-MS(Agilent G6130B Quadrup
ole LC/MS):緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100 ACN-1
5分、tR=3.45分、MS m/z:MS-API:C51H75N10O16([
M+H]+)に対する計算値:1083.5、実測値:1083.3。HPLC(Agi
lent Preparative C18 Column);移動相:緩衝液(pH7
)-CH3CN;方法:0~100 ACN-30分、tR=10.09分。1H NM
R(400MHz,DMSO-d6)δ=10.13(br,1H),8.98(br,
1H),8.43(br,1H),7.90(br,3H),7.30~7.10(m,
10H),6.37(br,1H),6.28(br,1H),4.60~4.52(m
,1H),4.32~4.44(m,1H),4.24~4.31(m,2H),3.9
5~4.03(m,2H),3.85~3.92(m,2H),3.28(s,4H),
3.25(s,2H),3.09(m,1H),3.05(m,1H),2.92~3.
02(m,4H),2.54~2.67(m,12H),2.31~2.38(m,2H
),2.19~2.31(m,3H),2.11~2.18(m,2H),2.02~2
.10(m,3H),1.52~1.72(m,4H),1.25~1.37(m,4H
),1.05~1.13(m,2H)。
-Phe-Phe-EDA-NH2(QC08008、5.9mg、0.0074mmo
l、M.W.:797.4)に、NOTA-NHS(7.3mg、0.011mmol、
1.5当量)、続いて4滴のDIPEAを加えた。混合物を23℃で撹拌し、LC-MS
により監視した。4時間後、LC-MSは出発材料のほとんど全部が生成物に変換したこ
とを示した。次いで粗材料を分取RP-HPLCにより精製して、純粋なDUPA-EA
OA-Phe-Phe-NOTA(QC08009、210nmでのHPLCによる純度
97%である理論上の8.02mgに対して4.50mg、56%)を得た。分析用RP
-C18HPLC:tR=3.45分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);
B=CH3CN、溶媒勾配:15分で0%B~100%B);分取RP-C18HPLC
:tR=10.09分(A=10mM NH4OAc(pH=7.0);B=CH3CN
、溶媒勾配:30分で0%B~100%B);UV-vis:λmax=211nm;L
C-MS:生成物移動相のLC-MS(Agilent G6130B Quadrup
ole LC/MS):緩衝液(pH7)-CH3CN;方法:0~100 ACN-1
5分、tR=3.45分、MS m/z:MS-API:C51H75N10O16([
M+H]+)に対する計算値:1083.5、実測値:1083.3。HPLC(Agi
lent Preparative C18 Column);移動相:緩衝液(pH7
)-CH3CN;方法:0~100 ACN-30分、tR=10.09分。1H NM
R(400MHz,DMSO-d6)δ=10.13(br,1H),8.98(br,
1H),8.43(br,1H),7.90(br,3H),7.30~7.10(m,
10H),6.37(br,1H),6.28(br,1H),4.60~4.52(m
,1H),4.32~4.44(m,1H),4.24~4.31(m,2H),3.9
5~4.03(m,2H),3.85~3.92(m,2H),3.28(s,4H),
3.25(s,2H),3.09(m,1H),3.05(m,1H),2.92~3.
02(m,4H),2.54~2.67(m,12H),2.31~2.38(m,2H
),2.19~2.31(m,3H),2.11~2.18(m,2H),2.02~2
.10(m,3H),1.52~1.72(m,4H),1.25~1.37(m,4H
),1.05~1.13(m,2H)。
実施例:DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NOTA-64Cu放射性トレ
ーサーの放射化学合成
核医学/放射線治療用のNOTA-64/67Cuの製剤においてはNOTA系キレー
ト剤もまた報告され、使用されている[14~16]。対応するDUPA-NOTA-6
4Cuを画像診断および治療の二重の目的(セラノスティックス(theranosti
s)とも呼ばれる)で調製した。DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NOT
A-64Cuは、小さな修正を伴う標準的なプロトコルに従って調製された[4、14~
16]。0.1M酢酸アンモニウム(pH5.5)を用いて現地で64CuCl2から調
製された64Cu(OAc)2を、DUPA-NOTA前駆体を含有する反応管に加えた
。次いで、その得られた混合物を95℃で15分間加熱した。室温まで冷却した後、移動
相としてMeCNおよび0.1%TFAを使用するC18カラム上での放射性HPLCに
よってその粗材料を精製して、目標の放射性トレーサーを約90%の放射化学的純度(R
CP)で得た。滅菌濾過および所望の放射能への等張食塩水による希釈が、PET画像診
断の準備の整った放射性トレーサーをもたらした。
ーサーの放射化学合成
核医学/放射線治療用のNOTA-64/67Cuの製剤においてはNOTA系キレー
ト剤もまた報告され、使用されている[14~16]。対応するDUPA-NOTA-6
4Cuを画像診断および治療の二重の目的(セラノスティックス(theranosti
s)とも呼ばれる)で調製した。DUPA-EAOA-Phe-Arg-Lys-NOT
A-64Cuは、小さな修正を伴う標準的なプロトコルに従って調製された[4、14~
16]。0.1M酢酸アンモニウム(pH5.5)を用いて現地で64CuCl2から調
製された64Cu(OAc)2を、DUPA-NOTA前駆体を含有する反応管に加えた
。次いで、その得られた混合物を95℃で15分間加熱した。室温まで冷却した後、移動
相としてMeCNおよび0.1%TFAを使用するC18カラム上での放射性HPLCに
よってその粗材料を精製して、目標の放射性トレーサーを約90%の放射化学的純度(R
CP)で得た。滅菌濾過および所望の放射能への等張食塩水による希釈が、PET画像診
断の準備の整った放射性トレーサーをもたらした。
実施例:DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-64Cu/Al-18Fの放
射化学合成
射化学合成
実施例:DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-68Gaの放射化学合成
実施例:68Ga標識化のための一般手順
68Gaを0.1N HClにより68Ge/68Ga発生剤から溶出した。0.1N
HClに溶かした所定量の68Gaを、酢酸緩衝液(pH4.8)に溶かしたDUPA
-NOTA溶液に加えた。この標識混合物を室温でインキュベートし、標識効率を放射性
HPLCにより調べた。この放射標識された生成物を放射性HPLCによって精製し、D
UPA-NOTA-68Gaピーク試料を回収した。滅菌濾過し、適切な放射能(5~1
0mCi)および比放射能(>1Ci/μmol)まで希釈した後、その放射性トレーサ
ーはin vivo PET画像検査の準備が整った。
68Gaを0.1N HClにより68Ge/68Ga発生剤から溶出した。0.1N
HClに溶かした所定量の68Gaを、酢酸緩衝液(pH4.8)に溶かしたDUPA
-NOTA溶液に加えた。この標識混合物を室温でインキュベートし、標識効率を放射性
HPLCにより調べた。この放射標識された生成物を放射性HPLCによって精製し、D
UPA-NOTA-68Gaピーク試料を回収した。滅菌濾過し、適切な放射能(5~1
0mCi)および比放射能(>1Ci/μmol)まで希釈した後、その放射性トレーサ
ーはin vivo PET画像検査の準備が整った。
実施例:DUPA-C-NETA系セラノスティックスの放射化学合成
実施例:NOTA誘導体の調製
本明細書中では二機能性接合体(セラノティックス(theranotics)とも呼
ばれる)について述べる。本明細書中で述べる化合物は、PET画像診断用の18Fおよ
び68Gaなどの放射性核種、および放射線治療用の放射性核種177Luおよび90Y
の両方をしっかりとキレート化することができる。NOTAの誘導体であるC-NETA
は、NOTAの約2倍の効率(87%)でAl18Fをキレート化することが報告されて
いる[17]。さらにC-NETAはまた、177Luおよび90Yなどの一般に使用さ
れる放射線治療用核種を高い標識化効率でキレート化することが報告されている[18]
。したがってC-NETAは、PET画像診断および放射線治療の両方に対して使用する
ことができる二機能性キレート剤(その放射性核種は金属または金属ハロゲン化物、例え
ばAl18F、68Ga、177Lu、または90Yである)として役立つことが本明細
書で分かる。
本明細書中では二機能性接合体(セラノティックス(theranotics)とも呼
ばれる)について述べる。本明細書中で述べる化合物は、PET画像診断用の18Fおよ
び68Gaなどの放射性核種、および放射線治療用の放射性核種177Luおよび90Y
の両方をしっかりとキレート化することができる。NOTAの誘導体であるC-NETA
は、NOTAの約2倍の効率(87%)でAl18Fをキレート化することが報告されて
いる[17]。さらにC-NETAはまた、177Luおよび90Yなどの一般に使用さ
れる放射線治療用核種を高い標識化効率でキレート化することが報告されている[18]
。したがってC-NETAは、PET画像診断および放射線治療の両方に対して使用する
ことができる二機能性キレート剤(その放射性核種は金属または金属ハロゲン化物、例え
ばAl18F、68Ga、177Lu、または90Yである)として役立つことが本明細
書で分かる。
実施例:PyBOPで促進されるQC04018とQC08008の間のカップリング、
続いてTFAによるtert-ブチルエステルの脱保護により、DUPA-C-NETA
が得られる。DUPA-C-NETAを使用してAl18F、68Ga、177Lu、お
よび90Yの標識効率の数値を求め、またin vivo PET画像診断および放射線
治療を評価する。
続いてTFAによるtert-ブチルエステルの脱保護により、DUPA-C-NETA
が得られる。DUPA-C-NETAを使用してAl18F、68Ga、177Lu、お
よび90Yの標識効率の数値を求め、またin vivo PET画像診断および放射線
治療を評価する。
方法の実施例
実施例:放射性核種含有接合体のFRへの結合の特異性を、KB異種移植片ホモジネート
およびCa151異種移植片ホモジネートに対して評価する。18F-AIF-QC07
017および18F-AIF-QC07043について濃度依存的な結合を評価し、特異
的結合と非特異的結合に分ける。KBホモジネートでは顕著な非特異的結合は観察されな
かった。Ca151ホモジネートでは、少量の非特異的結合が観察され、18F-AIF
-QC07017については約30nMまでのすべての濃度で>3:1の特異的/非特異
的結合比、また18F-AIF-QC07043については約20nMまでのすべての濃
度で>2:1の特異的/非特異的結合比である。A549ホモジネートでは、少量の非特
異的結合が観察され、18F-AIF-QC07043については約10nMまでのすべ
ての濃度で>2:1の特異的/非特異的結合比である。またスキャッチャード分析が行わ
れた。自己競合によるヒト腫瘍異種移植片(KBおよびCa151)における18F-A
IF-QC07017の置換結合および飽和結合を観察した。18F-AIF-QC07
017および18F-AIF-QC07043の両方が、すべての細胞異種移植片におい
て高い親和性で一つの部位に結合した。Bmax/Kdの高い比率は、KB異種移植片に
対する高い特異的結合親和性を示した。中程度の結合親和性がCa151異種移植片につ
いて観察され、また最低の結合親和性がA549異種移植片について観察された。理論に
縛られないが、Ca151異種移植片中でのFRの中程度の発現が、より低い結合親和性
の主な原因であると本明細書では考えている。
実施例:放射性核種含有接合体のFRへの結合の特異性を、KB異種移植片ホモジネート
およびCa151異種移植片ホモジネートに対して評価する。18F-AIF-QC07
017および18F-AIF-QC07043について濃度依存的な結合を評価し、特異
的結合と非特異的結合に分ける。KBホモジネートでは顕著な非特異的結合は観察されな
かった。Ca151ホモジネートでは、少量の非特異的結合が観察され、18F-AIF
-QC07017については約30nMまでのすべての濃度で>3:1の特異的/非特異
的結合比、また18F-AIF-QC07043については約20nMまでのすべての濃
度で>2:1の特異的/非特異的結合比である。A549ホモジネートでは、少量の非特
異的結合が観察され、18F-AIF-QC07043については約10nMまでのすべ
ての濃度で>2:1の特異的/非特異的結合比である。またスキャッチャード分析が行わ
れた。自己競合によるヒト腫瘍異種移植片(KBおよびCa151)における18F-A
IF-QC07017の置換結合および飽和結合を観察した。18F-AIF-QC07
017および18F-AIF-QC07043の両方が、すべての細胞異種移植片におい
て高い親和性で一つの部位に結合した。Bmax/Kdの高い比率は、KB異種移植片に
対する高い特異的結合親和性を示した。中程度の結合親和性がCa151異種移植片につ
いて観察され、また最低の結合親和性がA549異種移植片について観察された。理論に
縛られないが、Ca151異種移植片中でのFRの中程度の発現が、より低い結合親和性
の主な原因であると本明細書では考えている。
実施例:KB腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに関して基準条件および競合条件下で
μPET画像診断を行って、FRに対する18F-AIF-QC07017(2)のin
vivo結合特異性を評価した。左肩にKB腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに0
.30~0.40mCiの(2)を注射した。(2)の静脈内注射の10分前に、競合グ
ループには100μgの葉酸を与え、処理グループには対応する量のリン酸緩衝液を注射
した。様々な時点で得られるPET画像の経時的観察は、トレーサー注射の60~90分
後に得られたデータが最良の視覚によるPET画像診断を与えることを明らかにした。(
2)の取込みが葉酸と競合することによって完全に阻害されたのに、処理グループではK
B腫瘍がはっきり目に見えるようになった。これは、in vivoで(2)のFRに対
する結合の高い特異性を立証する。理論に縛られないが、腎臓で見つかった高い放射能は
、腎臓中の近位尿細管細胞中で発現するFRを介した取込みと、腎排泄による放射性トレ
ーサーの潜在的蓄積とが原因であると本明細書では考えている。これはさらに、本明細書
中で述べる生体内分布試験によって立証される。肝臓を除いて他の器官における顕著な取
込みは観察されなかった。競合条件下では肝臓の取込みの顕著な遮断効果が観察された。
μPET画像診断を行って、FRに対する18F-AIF-QC07017(2)のin
vivo結合特異性を評価した。左肩にKB腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに0
.30~0.40mCiの(2)を注射した。(2)の静脈内注射の10分前に、競合グ
ループには100μgの葉酸を与え、処理グループには対応する量のリン酸緩衝液を注射
した。様々な時点で得られるPET画像の経時的観察は、トレーサー注射の60~90分
後に得られたデータが最良の視覚によるPET画像診断を与えることを明らかにした。(
2)の取込みが葉酸と競合することによって完全に阻害されたのに、処理グループではK
B腫瘍がはっきり目に見えるようになった。これは、in vivoで(2)のFRに対
する結合の高い特異性を立証する。理論に縛られないが、腎臓で見つかった高い放射能は
、腎臓中の近位尿細管細胞中で発現するFRを介した取込みと、腎排泄による放射性トレ
ーサーの潜在的蓄積とが原因であると本明細書では考えている。これはさらに、本明細書
中で述べる生体内分布試験によって立証される。肝臓を除いて他の器官における顕著な取
込みは観察されなかった。競合条件下では肝臓の取込みの顕著な遮断効果が観察された。
実施例:左肩にKB腫瘍異種移植片を有するヌードマウスにおける基準条件および競合条
件の両方の下での本明細書中で述べた化合物のex vivo生体内分布試験は、FR(
+)腫瘍における高いかつ特異的な取込みを実証する。全血、血漿、心臓、腎臓、肝臓、
肺、筋肉、脾臓、KB異種移植片腫瘍組織、およびA549異種移植片腫瘍組織中の18
F-AIF-QC07017および18F-AIF-QC07043の放射性トレーサー
量を求めた(図1A、図1B、および図1C)。最も高いシグナルは腎臓中で観察された
。肝臓中では蓄積が、かなり少ない程度で観察された。理論に縛られないが、腎臓におけ
る放射能の最も高い蓄積は、肝胆汁系、すなわち肝臓、胆汁、および腸/糞便中の放射性
トレーサーの比較的低い取込みと共に、腎排泄が支配的な排泄経路であることを立証して
いると本明細書では考えている。腎臓を除くと、KB異種移植片腫瘍組織中の蓄積は最も
大きく、肝臓中の蓄積に比べて著しく大きい。A549異種移植片腫瘍組織中の蓄積は肝
臓と同等である。KB異種移植片腫瘍組織およびA549異種移植片腫瘍組織の両方にお
ける蓄積は、葉酸との競合条件下で遮断される(図2Aおよび図2B)。18F-AIF
-QC07017および18F-AIF-QC07043のFR特異性は、KB異種移植
片腫瘍組織およびA549異種移植片腫瘍組織の両方が臨床試験中の化合物であるeta
rfolatide(EC20)と同等であった。
件の両方の下での本明細書中で述べた化合物のex vivo生体内分布試験は、FR(
+)腫瘍における高いかつ特異的な取込みを実証する。全血、血漿、心臓、腎臓、肝臓、
肺、筋肉、脾臓、KB異種移植片腫瘍組織、およびA549異種移植片腫瘍組織中の18
F-AIF-QC07017および18F-AIF-QC07043の放射性トレーサー
量を求めた(図1A、図1B、および図1C)。最も高いシグナルは腎臓中で観察された
。肝臓中では蓄積が、かなり少ない程度で観察された。理論に縛られないが、腎臓におけ
る放射能の最も高い蓄積は、肝胆汁系、すなわち肝臓、胆汁、および腸/糞便中の放射性
トレーサーの比較的低い取込みと共に、腎排泄が支配的な排泄経路であることを立証して
いると本明細書では考えている。腎臓を除くと、KB異種移植片腫瘍組織中の蓄積は最も
大きく、肝臓中の蓄積に比べて著しく大きい。A549異種移植片腫瘍組織中の蓄積は肝
臓と同等である。KB異種移植片腫瘍組織およびA549異種移植片腫瘍組織の両方にお
ける蓄積は、葉酸との競合条件下で遮断される(図2Aおよび図2B)。18F-AIF
-QC07017および18F-AIF-QC07043のFR特異性は、KB異種移植
片腫瘍組織およびA549異種移植片腫瘍組織の両方が臨床試験中の化合物であるeta
rfolatide(EC20)と同等であった。
実施例:DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-68Ga放射性トレーサー(
68Ga-QC08009)のin vitro評価
67Gaは68Gaよりも長い半減期を有する(それぞれ約3.3日対約68分)。し
たがって67Gaは、Kd値および組織画像診断のin vitro評価のために68G
aの代用物として使用される。67Gaについて観察されるKd値および組織画像診断の
in vitro評価は、68Gaの予言的なものであることを理解されたい。DUPA
-EAOA-Phe-Phe-NOTA-67Ga(67Ga-NOTA-LC-PSM
A(2))は、ほぼ定量的放射化学収率で調製された。PSMA(-)細胞系(PC3)
およびPSMA(+)細胞系(LnCaPおよびPIP-PC3)の両方でのin vi
tro検討は、PSMAが介在する高いかつ特異的な取込みを明らかにし、Kd=8.4
5±2.16nMであった。PC3はPSMA(-)細胞系であり、LnCaPはPSM
A(+)細胞系であり、またPIP-PC3は、より高いPSMA発現を有するトランス
フェクト細胞系である。PIP-PC3細胞による68Ga-QC08009の取込みは
少量であり、競合させた場合には変化しなかった。LnCaPおよびPIP-PC3によ
る68Ga-QC08009の取込みはかなりの量であり、PIP-PC3細胞が最も高
い取込みを示す。両方のケースにおいてLnCaPおよびPIP-PC3による68Ga
-QC08009の取込みは、競合リガンドによって遮断される。臨床試験中の画像形成
剤である67Ga-DKFZ-PSMA(11)と比較して、67Ga-NOTA-LC
-PSMA(2)は、PSMA(+)前立腺癌組織との優れた結合を実証した。
68Ga-QC08009)のin vitro評価
67Gaは68Gaよりも長い半減期を有する(それぞれ約3.3日対約68分)。し
たがって67Gaは、Kd値および組織画像診断のin vitro評価のために68G
aの代用物として使用される。67Gaについて観察されるKd値および組織画像診断の
in vitro評価は、68Gaの予言的なものであることを理解されたい。DUPA
-EAOA-Phe-Phe-NOTA-67Ga(67Ga-NOTA-LC-PSM
A(2))は、ほぼ定量的放射化学収率で調製された。PSMA(-)細胞系(PC3)
およびPSMA(+)細胞系(LnCaPおよびPIP-PC3)の両方でのin vi
tro検討は、PSMAが介在する高いかつ特異的な取込みを明らかにし、Kd=8.4
5±2.16nMであった。PC3はPSMA(-)細胞系であり、LnCaPはPSM
A(+)細胞系であり、またPIP-PC3は、より高いPSMA発現を有するトランス
フェクト細胞系である。PIP-PC3細胞による68Ga-QC08009の取込みは
少量であり、競合させた場合には変化しなかった。LnCaPおよびPIP-PC3によ
る68Ga-QC08009の取込みはかなりの量であり、PIP-PC3細胞が最も高
い取込みを示す。両方のケースにおいてLnCaPおよびPIP-PC3による68Ga
-QC08009の取込みは、競合リガンドによって遮断される。臨床試験中の画像形成
剤である67Ga-DKFZ-PSMA(11)と比較して、67Ga-NOTA-LC
-PSMA(2)は、PSMA(+)前立腺癌組織との優れた結合を実証した。
実施例:DUPA-EAOA-Phe-Phe-NOTA-68Ga放射性トレーサー(
68Ga-QC08009)のin vivo PET画像診断およびBioD検定
PSMA(+)LnCaP異種移植片を有するマウスでの68Ga-NOTA-LC-
PSMA(2)放射性トレーサーによるin vivo micro-PET/CTスキ
ャンは、PSMA(+)腫瘍の4.29%IDの取込みを示した。注射の1時間後、放射
性トレーサーの大部分が膀胱中に見出された。理論に縛られないが、データは主要な排泄
経路が尿であることを立証していると本明細書では考えている。これに加えて、他の組織
と比べて腎臓中で放射性トレーサーの少量の蓄積が観察された。理論に縛られないが、他
の組織と比べてマウスの腎臓における比較的高いPSMAの発現が、腎臓中での68Ga
-NOTA-LC-PSMA(2)放射性トレーサーの少量の蓄積の理由の少なくとも一
部を説明していると本明細書では考えている。
68Ga-QC08009)のin vivo PET画像診断およびBioD検定
PSMA(+)LnCaP異種移植片を有するマウスでの68Ga-NOTA-LC-
PSMA(2)放射性トレーサーによるin vivo micro-PET/CTスキ
ャンは、PSMA(+)腫瘍の4.29%IDの取込みを示した。注射の1時間後、放射
性トレーサーの大部分が膀胱中に見出された。理論に縛られないが、データは主要な排泄
経路が尿であることを立証していると本明細書では考えている。これに加えて、他の組織
と比べて腎臓中で放射性トレーサーの少量の蓄積が観察された。理論に縛られないが、他
の組織と比べてマウスの腎臓における比較的高いPSMAの発現が、腎臓中での68Ga
-NOTA-LC-PSMA(2)放射性トレーサーの少量の蓄積の理由の少なくとも一
部を説明していると本明細書では考えている。
Claims (19)
- 式
B-L-P
の接合体
(式中、Bは、ビタミン受容体結合リガンド、PSMA結合リガンド、およびPSMA阻
害剤から選択される標的薬のラジカルであり、Lは、二価リンカーであり、Pは、放射性
核種または放射性核種含有基などの画像形成剤または放射線治療薬のラジカル、あるいは
その前駆体、あるいは金属キレート基などの放射性核種または放射性核種含有基に結合す
ることができる化合物のラジカルである)またはその薬学的に許容できる塩。 - 葉酸-Aspを含む、請求項1に記載の接合体。
- 葉酸-Argを含む、請求項1に記載の接合体。
- 前記リンカーが、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、またはこれらの組合せ
を含むポリペプチドを含む、請求項1に記載の接合体。 - 前記リンカーが、式NH-(CH2)2-NHのジラジカルを含まない、請求項1に記
載の接合体。 - 式
か、キレート化金属を含むその誘導体を含む、請求項1に記載の接合体。 - 葉酸-PEGを含む、請求項1に記載の接合体。
- 式
か、キレート化金属を含むその誘導体を含む、請求項7に記載の接合体。 - 式
か、キレート化金属を含むその誘導体を含む、請求項7に記載の接合体。 - 前記標的薬が、PSMA結合リガンドまたはPSMA阻害薬のラジカルである、請求項
1に記載の接合体。 - 式
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数であ
る)、あるいは
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数であ
る)、あるいは
(式中、WはOまたはSである)を含む、請求項10に記載の接合体。 - 前記リンカーが、フェニルアラニン、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、ま
たはそれらの組合せを含むポリペプチドを含む、請求項10に記載の接合体。 - 式
か、キレート化金属を含むその誘導体を含む、請求項10に記載の接合体。 - 式
(式中、nは1、2、3、4、5、6、7、8、9、または10から選択される整数であ
る)を含む、請求項10に記載の接合体。 - 前記リンカーが、式
を含む、請求項10に記載の接合体。 - 前記リンカーが、式
を含む、請求項10に記載の接合体。 - 式
か、キレート化金属を含むその誘導体を含む、請求項14に記載の接合体。 - 前記放射性核種が、陽電子放出放射性核種である、請求項1~17のいずれか一項に記
載の接合体。 - 前記放射性核種が、放射性治療薬である、請求項1~17のいずれか一項に記載の接合
体。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361904400P | 2013-11-14 | 2013-11-14 | |
US201361904387P | 2013-11-14 | 2013-11-14 | |
US61/904,400 | 2013-11-14 | ||
US61/904,387 | 2013-11-14 | ||
US201361909822P | 2013-11-27 | 2013-11-27 | |
US61/909,822 | 2013-11-27 | ||
JP2021175168A JP7299285B2 (ja) | 2013-11-14 | 2021-10-27 | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021175168A Division JP7299285B2 (ja) | 2013-11-14 | 2021-10-27 | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023107988A true JP2023107988A (ja) | 2023-08-03 |
JP2023107988A5 JP2023107988A5 (ja) | 2023-09-15 |
Family
ID=53058011
Family Applications (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016529948A Active JP6464166B2 (ja) | 2013-11-14 | 2014-11-13 | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
JP2018208786A Pending JP2019023232A (ja) | 2013-11-14 | 2018-11-06 | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
JP2020060644A Pending JP2020165975A (ja) | 2013-11-14 | 2020-03-30 | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
JP2021175168A Active JP7299285B2 (ja) | 2013-11-14 | 2021-10-27 | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
JP2023098521A Pending JP2023107988A (ja) | 2013-11-14 | 2023-06-15 | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016529948A Active JP6464166B2 (ja) | 2013-11-14 | 2014-11-13 | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
JP2018208786A Pending JP2019023232A (ja) | 2013-11-14 | 2018-11-06 | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
JP2020060644A Pending JP2020165975A (ja) | 2013-11-14 | 2020-03-30 | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
JP2021175168A Active JP7299285B2 (ja) | 2013-11-14 | 2021-10-27 | 陽電子放出断層撮影用の化合物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20160287731A1 (ja) |
EP (3) | EP3777898A3 (ja) |
JP (5) | JP6464166B2 (ja) |
KR (1) | KR102457827B1 (ja) |
CN (2) | CN105849568B (ja) |
AU (3) | AU2014348601A1 (ja) |
BR (1) | BR112016010927A2 (ja) |
CA (1) | CA2930581A1 (ja) |
EA (1) | EA035171B1 (ja) |
IL (2) | IL245612A0 (ja) |
MX (2) | MX2016006219A (ja) |
SG (1) | SG10201803618RA (ja) |
TW (1) | TWI657827B (ja) |
WO (1) | WO2015073678A1 (ja) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3388086B1 (en) | 2007-08-17 | 2020-10-07 | Purdue Research Foundation | Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using |
US9951324B2 (en) | 2010-02-25 | 2018-04-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
WO2014078484A1 (en) | 2012-11-15 | 2014-05-22 | Endocyte, Inc. | Conjugates for treating diseases caused by psma expressing cells |
MY194484A (en) | 2013-10-18 | 2022-11-30 | Deutsches Krebsforsch | Labeled Inhibitors of Prostate Specific Membrane Antigen (PSMA), Their use as Imaging Agents and Pharmaceutical Agents for the Treatment of Prostate Cancer |
US10188759B2 (en) | 2015-01-07 | 2019-01-29 | Endocyte, Inc. | Conjugates for imaging |
CU24524B1 (es) | 2015-09-30 | 2021-06-08 | Deutsches Krebsforsch | Inhibidores marcados con 18f mejorados del antígeno de membrana específica de próstata (psma) como agentes de formación de imágenes para cáncer de próstata |
US10688200B2 (en) * | 2015-12-31 | 2020-06-23 | Five Eleven Pharma Inc. | Urea-based prostate specific membrane antigen (PSMA) inhibitors for imaging and therapy |
WO2017117687A1 (en) | 2016-01-10 | 2017-07-13 | British Columbia Cancer Agency Branch | 18/19f-labelled compounds which target the prostate specific membrane antigen |
EP3493851A4 (en) * | 2016-08-02 | 2020-06-24 | ISI Life Sciences, Inc. | NEW SCAFFOLDS FOR THE INTRACELLULAR ADMINISTRATION OF COMPOUNDS FOR THE DETECTION OF CANCER CELLS. |
EP3493855A4 (en) | 2016-08-02 | 2020-04-01 | ISI Life Sciences, Inc. | METHOD FOR DETECTION OF CANCER CELLS. |
US10239891B2 (en) | 2017-05-15 | 2019-03-26 | Indicator Systems International, Inc. | Compositions to detect remnant cancer cells |
BR112019002560B1 (pt) | 2016-08-10 | 2022-08-16 | Cancer Targeted Technology Llc | Composto, composição farmacêutica, seus usos e método de preparação do mesmo |
BR112019010206A2 (pt) * | 2016-11-23 | 2019-09-03 | Cancer Targeted Tech Llc | composto, composição farmacêutica, e, método para formar imagem de uma ou mais células cancerígenas de próstata |
CN106632341A (zh) * | 2016-12-27 | 2017-05-10 | 天津阿尔塔科技有限公司 | 一种d‑叶酸的合成方法 |
US10753942B2 (en) | 2017-05-15 | 2020-08-25 | Indicator Systems International, Inc. | Methods to detect remnant cancer cells |
WO2019246445A1 (en) * | 2018-06-20 | 2019-12-26 | The Research Foundation For The State University Of New York | Triazamacrocycle-derived chelator compositions for coordination of imaging and therapy metal ions and methods of using same |
CN108997170B (zh) * | 2018-08-07 | 2021-04-06 | 贾国苓 | 一种易碱解多羧基螯合物及其制备工艺 |
WO2020108753A1 (en) * | 2018-11-28 | 2020-06-04 | ITM Isotopen Technologien München AG | Novel tumor antigen binding agents and uses thereof |
CN114401947A (zh) | 2019-06-21 | 2022-04-26 | 省卫生服务机构 | 靶向前列腺特异性膜抗原的放射性标记化合物 |
CN110627837A (zh) * | 2019-09-10 | 2019-12-31 | 齐鲁工业大学 | 一种检测一氧化碳的金属有机框架材料及制备方法和应用 |
WO2022006007A1 (en) * | 2020-06-29 | 2022-01-06 | The General Hospital Corporation | Methods for imaging bacterial infections |
AU2022241653A1 (en) * | 2021-03-20 | 2023-11-02 | Ferric Contrast Inc. | Iron(III) macrocyclic complexes with mixed hydroxyl pendants as MRI contrast agents |
BR112023021189A2 (pt) * | 2021-04-16 | 2024-02-06 | Novartis Ag | Agentes radioterapêuticos que têm o receptor de folato como alvo e uso do mesmo |
CN114028590B (zh) * | 2021-11-18 | 2022-09-06 | 北京大学 | 颗粒酶b靶向配合物、放射性药物及其制备方法和应用 |
WO2023164161A2 (en) * | 2022-02-24 | 2023-08-31 | Purdue Research Foundation | Conjugates, compositions, and methods for hydroxyapatite-targeted imaging and therapy |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5795877A (en) | 1996-12-31 | 1998-08-18 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Inhibitors of NAALADase enzyme activity |
US5672592A (en) | 1996-06-17 | 1997-09-30 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain phosphonomethyl-pentanedioic acid derivatives thereof |
US5902817A (en) | 1997-04-09 | 1999-05-11 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Certain sulfoxide and sulfone derivatives |
US5863536A (en) | 1996-12-31 | 1999-01-26 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Phosphoramidate derivatives |
US5962521A (en) | 1997-04-04 | 1999-10-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Hydroxamic acid derivatives |
US6093382A (en) * | 1998-05-16 | 2000-07-25 | Bracco Research Usa Inc. | Metal complexes derivatized with folate for use in diagnostic and therapeutic applications |
AUPQ014799A0 (en) * | 1999-05-04 | 1999-05-27 | Access Pharmaceuticals Australia Pty Limited | Amplification of folate-mediated targeting to tumor cells using polymers |
US6692724B1 (en) * | 1999-10-25 | 2004-02-17 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Ethylenedicysteine (EC)-drug conjugates, compositions and methods for tissue specific disease imaging |
EP1286704B1 (en) * | 2000-06-02 | 2014-07-23 | Board of Regents, The University of Texas System | ETHYLENEDICYSTEINE (EC)-glucose analog CONJUGATES |
EP1389209B1 (en) | 2001-04-24 | 2009-04-08 | Purdue Research Foundation | Folate mimetics and folate-receptor binding conjugates thereof |
ES2500922T3 (es) * | 2002-05-06 | 2014-10-01 | Endocyte, Inc. | Agentes de formación de imágenes dirigidos al receptor de folato |
US7597876B2 (en) * | 2007-01-11 | 2009-10-06 | Immunomedics, Inc. | Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules |
NZ541846A (en) | 2003-01-27 | 2008-12-24 | Endocyte Inc | Vitamin receptor binding drug delivery conjugates |
SI1592457T1 (sl) * | 2003-01-27 | 2012-12-31 | Endocyte, Inc. | Konjugat folat-vinblastin kot zdravilo |
US20050085417A1 (en) * | 2003-10-16 | 2005-04-21 | Thomas Jefferson University | Compounds and methods for diagnostic imaging and therapy |
JP5149620B2 (ja) | 2004-07-23 | 2013-02-20 | エンドサイト,インコーポレイテッド | 2価リンカーおよびその結合体 |
WO2007006041A2 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Purdue Research Foundation | Imaging and therapeutic method using monocytes |
BRPI0615354A2 (pt) | 2005-08-19 | 2011-05-17 | Endocyte Inc | conjugado de liberação de fármaco de ligação de receptor, composição farmacêutica que o compreende, bem como seu uso |
EP1940841B9 (fr) * | 2005-10-07 | 2017-04-19 | Guerbet | Composes comprenant une partie de reconnaissance d'une cible biologique, couplee a une partie de signal capable de complexer le gallium |
US9265746B2 (en) * | 2006-05-31 | 2016-02-23 | Merck & Cie | Method for cell-specific targeting |
US10925977B2 (en) * | 2006-10-05 | 2021-02-23 | Ceil>Point, LLC | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
EP2117604B1 (en) * | 2007-01-11 | 2017-07-26 | Immunomedics, Inc. | Methods and compositions for improved f-18 labeling of proteins, peptides and other molecules |
CA2677792C (en) * | 2007-02-07 | 2015-04-14 | Purdue Research Foundation | Positron emission tomography imaging method |
US20100104626A1 (en) * | 2007-02-16 | 2010-04-29 | Endocyte, Inc. | Methods and compositions for treating and diagnosing kidney disease |
WO2009002993A1 (en) | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Endocyte, Inc. | Conjugates containing hydrophilic spacer linkers |
US9044468B2 (en) * | 2007-06-26 | 2015-06-02 | The Johns Hopkins University | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), biological evaluation, and use as imaging agents |
EP3388086B1 (en) * | 2007-08-17 | 2020-10-07 | Purdue Research Foundation | Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using |
PT2644594T (pt) * | 2007-09-28 | 2017-11-20 | Pfizer | Direcionamento a células cancerosas utilizando nanopartículas |
EP2320913A4 (en) * | 2008-08-09 | 2012-10-03 | Univ Iowa Res Found | NUKLEINSÄUREAPTAMERE |
HRP20221195T1 (hr) * | 2009-03-19 | 2022-12-09 | The Johns Hopkins University | Spojevi koji ciljaju psma i njihova uporaba |
US9951324B2 (en) * | 2010-02-25 | 2018-04-24 | Purdue Research Foundation | PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using |
WO2011106639A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Purdue Research Foundation | Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using |
CN101863924B (zh) * | 2010-05-17 | 2012-06-27 | 北京师范大学 | 99mTc标记肼基烟酰胺基-二氧辛酰-叶酸配合物及制备方法 |
AU2012294639B2 (en) * | 2011-08-05 | 2017-10-26 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Radiolabeled prostate specific membrane antigen inhibitors |
WO2013130776A1 (en) * | 2012-02-29 | 2013-09-06 | Purdue Research Foundation | Folate receptor alpha binding ligands |
IN2015DN04147A (ja) * | 2012-10-16 | 2015-10-16 | Endocyte Inc | |
CA2921507A1 (en) * | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Robert Doyle | Compositions comprising vitamin b12 and intrinsic factor and methods of use thereof |
CN103951668A (zh) * | 2014-04-25 | 2014-07-30 | 广州军区广州总医院 | 叶酸衍生物的正电子核素标记物及其应用 |
-
2014
- 2014-11-13 EP EP20180928.2A patent/EP3777898A3/en active Pending
- 2014-11-13 KR KR1020167015740A patent/KR102457827B1/ko active IP Right Grant
- 2014-11-13 US US15/035,936 patent/US20160287731A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-13 EA EA201690862A patent/EA035171B1/ru unknown
- 2014-11-13 CA CA2930581A patent/CA2930581A1/en active Pending
- 2014-11-13 EP EP14861854.9A patent/EP3069147A4/en not_active Withdrawn
- 2014-11-13 CN CN201480071256.XA patent/CN105849568B/zh active Active
- 2014-11-13 MX MX2016006219A patent/MX2016006219A/es unknown
- 2014-11-13 WO PCT/US2014/065467 patent/WO2015073678A1/en active Application Filing
- 2014-11-13 SG SG10201803618RA patent/SG10201803618RA/en unknown
- 2014-11-13 JP JP2016529948A patent/JP6464166B2/ja active Active
- 2014-11-13 CN CN201810300332.XA patent/CN108514646B/zh active Active
- 2014-11-13 BR BR112016010927A patent/BR112016010927A2/pt active Search and Examination
- 2014-11-13 EP EP19167560.2A patent/EP3533473A3/en not_active Withdrawn
- 2014-11-13 AU AU2014348601A patent/AU2014348601A1/en not_active Abandoned
- 2014-11-14 TW TW103139664A patent/TWI657827B/zh active
-
2016
- 2016-05-11 IL IL245612A patent/IL245612A0/en active IP Right Grant
- 2016-05-12 MX MX2022014611A patent/MX2022014611A/es unknown
-
2018
- 2018-08-20 IL IL261259A patent/IL261259B/en active IP Right Grant
- 2018-10-10 US US16/157,024 patent/US20190275181A1/en not_active Abandoned
- 2018-11-06 JP JP2018208786A patent/JP2019023232A/ja active Pending
-
2020
- 2020-03-30 JP JP2020060644A patent/JP2020165975A/ja active Pending
-
2021
- 2021-01-07 AU AU2021200067A patent/AU2021200067B2/en active Active
- 2021-09-29 US US17/488,810 patent/US20220125958A1/en active Pending
- 2021-10-27 JP JP2021175168A patent/JP7299285B2/ja active Active
-
2023
- 2023-05-02 AU AU2023202704A patent/AU2023202704A1/en active Pending
- 2023-06-15 JP JP2023098521A patent/JP2023107988A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7299285B2 (ja) | 陽電子放出断層撮影用の化合物 | |
JP7449864B2 (ja) | エバンスブルー誘導体の化学結合体ならびに前立腺癌を標的とするための放射線療法および造影剤としてのその使用 | |
ES2914593T3 (es) | Agentes de unión a PSMA y usos de los mismos | |
ES2438008T3 (es) | Agentes de formación de imágenes dirigidos a vitaminas | |
JP2023139063A (ja) | 画像化および内部放射線療法のためのpsmaリガンド | |
CA2991498A1 (en) | Hbed-bisphosphonates, radiometal conjugates thereof and their use as theranostic agents | |
KR101570452B1 (ko) | 18f-표지된 폴레이트 | |
JP2024505374A (ja) | デュアルモード放射性トレーサーおよびその療法 | |
NZ719939B2 (en) | Compounds for positron emission tomography |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230714 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230714 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230906 |