BR112019010206A2 - composto, composição farmacêutica, e, método para formar imagem de uma ou mais células cancerígenas de próstata - Google Patents

composto, composição farmacêutica, e, método para formar imagem de uma ou mais células cancerígenas de próstata Download PDF

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Abstract

são providos aqui compostos da fórmula (i) ou um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, em que l1 e l2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou um grupo de ligação divalente, r é um marcador detectável ou fármaco terapêutico e b é uma fração de ligação de albumina. também são providas composições incluindo um composto da fórmula (i) junto com um carreador famaceuticamente aceitável, e métodos para formação de imagem de células cancerígenas de próstata usando um composto da fórmula (i).

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA FORMAR IMAGEM DE UMA OU MAIS CÉLULAS CANCERÍGENAS DE PRÓSTATA
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção se refere a pequenas moléculas tendo alta afinidade e especificidade ao antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) e métodos para usá-lo para propósitos de diagnóstico e terapêuticos. SUMÁRIO RELACIONADO À TÉCNICA [002] Antígeno de membrana específico de próstata (PSMA) é exclusivamente sobre-expresso na superfície das células cancerígenas de próstata bem como na neovasculatura de uma variedade de tumores sólidos. Em decorrênca disso, PSMA tem atraído atenção como um biomarcador clínico para deteccção e gerenciamento de câncer de próstata. Geralmente, essas abordagens utilizam um anticorpo especificamente alvejado em PSMA para direcionar agentes de formação de imagem ou terapêuticos. Por exemplo, ProstaScint (Cytogen, Filadélfia, PA), que foi aprovado pela FDA para a deteccção e formação de imagem de câncer de próstata, utiliza um anticorpo para dispensar um radioisótopo quelado (índio-111). Entretanto, é reconhecido atualmente que a tecnologia de ProstaScint é limitada para a deteccção de células mortas e, portanto, sua relevância clínica é questionável.
[003] O sucesso de diagnóstico e terapia de câncer usando anticorpos é limitado por desafios tais como imunogenicidade e fraca permeabilidade vascular. Além do mais, anticorpos grandes ligados aos alvos da superfície da célula apresentam uma barreira para ligação subsequente de anticorpos adicionais a locais da superfície da célula vizinhos resultando em uma menor marcação da superfície celular.
[004] Além de servir como um alvo da superfície celular para anticorpos que dispensam agentes de diagnóstico ou terapêuticos, uma
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2/48 propriedade única e bastante negligenciada de PSMA é sua atividade enzimática. Ou seja, PSMA é capaz de reconhecer e processar moléculas tão pequenas quanto dipeptídeos. Apesar da existência dessa propriedade, ele tem sido bastante inexplorado em termos do desenvolvimento de estratégias de diagnóstico e terapêuticas inovadoras. Existem alguns exemplos recentes na literatura que descreveram resultados na detecção de células cancerígenas de próstata usando inibidores de PSMA de molécula pequena marcada. SUMÁRIO DA INVENÇÃO [005] São providos aqui formação de imagem, agentes de diagnótico e terapêuticos para câncer de próstata que capitalizam na potência e afinidade específica de inibidores de molécula pequena em PSMA. Os agentes de diagnóstico podem ser usados para monitorar e estratificar pacientes para tratamento com agentes terapêuticos apropriados.
[006] Dessa maneira, em um aspecto a presente descrição provê compostos da fórmula (I)
Figure BR112019010206A2_D0001
R2 R2 (I) ou que é um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
L1 e L2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou um grupo de ligação divalente;
R é um marcador detectável ou fármaco terapêutico;
B é uma fração de ligação de albumina;
cada a, b e c é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-Có ou um
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3/48 grupo protetor.
[007] Em um outro aspecto, a presente descrição provê composto da fórmula (Ia)
Figure BR112019010206A2_D0002
(Ia).
[008] Em um outro aspecto, a presente descrição provê compostos da fórmula (Ib)
Figure BR112019010206A2_D0003
(Ib) ou um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
L1 e L2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou um grupo de ligação divalente;
R é um ou fármaco terapêutico ou agente quelante opcionalmente quelando um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo; e cada R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila Ci-Có ou um grupo protetor.
[009] Em um outro aspecto, a presente descrição provê compostos da fórmula (Ic)
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4/48
Figure BR112019010206A2_D0004
(Ic) ou um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, em que d e e são cada qual independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[0010] Em um outro aspecto, a presente descrição provê compostos da fórmula (Id)
Figure BR112019010206A2_D0005
(Id) ou um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, em que d e e são cada qual independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[0011] Em um outro aspecto a presente descrição provê composições farmacêuticas compreendendo um composto do aspecto anterior e um carreador famaceuticamente aceitável.
[0012] Em um outro aspecto a presente descrição provê métodos para formação de imagem de uma ou mais células cancerígenas de próstata ou vasculatura associada a tumor em um paciente compreendendo administrar ao paciente um composto ou uma composição farmacêutica de qualquer dos aspectos anteriores.
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5/48 [0013] Todos os documentos publicamente disponíveis citados neste pedido estão por meio disto incorporados pela referência na sua íntegra até o ponto em que seus preceitos não sejam inconsistentes com a presente descrição.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0014] Em um aspecto, a presente descrição provê compostos úteis como diagnóticos de formação de imagem PET e agentes radioterapêutico para câncer de próstata que capitalizam na potência e afinidade específica de inibidores de molécula pequena em PSMA.
[0015] Na modalidade li do primeiro aspecto são compostos que têm Fórmula estrutural (I)
Figure BR112019010206A2_D0006
R2 R2 (I) ou que é um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
L1 e L2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou um grupo de ligação divalente;
R é um marcador detectável ou fármaco terapêutico;
B é uma fração de ligação de albumina;
cada a, b e c é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-Có ou um grupo protetor.
[0016] Na modalidade E do primeiro aspecto são compostos que têm Fórmula estrutural (Ia)
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Figure BR112019010206A2_D0007
(Ia) ou que são um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
L1 e L2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou um grupo de ligação divalente;
R é um marcador detectável ou fármaco terapêutico;
B é uma fração de ligação de albumina; e cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-Có ou um grupo protetor.
[0017] Inúmeras frações de ligação de albumina úteis nos compostos e métodos da invenção são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, frações descritas e referidas no seguinte (cada uma das quais está incorporada aqui pela referência): Ghuman et al., “Structural Basis of the Drug-binding Specificity of Human Serum Albumin,” Journal of Molecular Biology, 353(1), 14 October 2005, 38-52; Carter, D.C. and Ho, J. X. (1994) “Structure of serum albumin,” Adv. Protein Chem., 45, 153-203; Curry, S. (2009) “Lessons from the crystallographic analysis of small molecule binding to human serum albumin,” Drug Metab. Pharmacokinet., 24, 342-357; Kratochwila, N. A. et al. (2002) “Predicting plasma protein binding of drugs: a new approach,” Biochem. Pharmacol., 64, 1355-1374; Zsila et al. (2011) “Evaluation of drug-human serum albumin binding interactions with support vector machine aided online automated docking,” Bioimformatics 27(13), 1806-1813; Elsadek et al., J Control Release., “Impact of albumin on drug delivery—new applications on the horizon,” 2012 Jan 10;157(l):4-28; Nemati
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7/48 et al., “Assessment of Binding Affinity between Drugs and Human Serum Albumin Using Nanoporous Anodic Alumina Photonic Crystals,” Anal Chem. 2016 Jun 7;88(11):5971 -80; Larsen, Μ. T. et al., “Albumin-based drug delivery: harnessing nature to cure disease,” Mol Cell. Ther., 2016, Feb 27;4:3; Howard, K. A., “Albumin: the next-generation delivery technology,” Ther. Deliv., 2015, Mar;6(3):265-8; Sleep D. et al., “Albumin as a versatile platform for drug half-life extension,” Biochim. Biophys. Acta., 2013, Dec;1830(12):5526-34; Sleep, D., “Albumin and its application in drug delivery,” Expert Opin. Drug Deliv., 2015, May;12(5):793-812; Qi, J et al., “Multidrug Delivery Systems Based on Human Serum Albumin for Combination Therapy with Three Anticancer Agents,” Mol. Pharm., 2016, Aug 8., Article ASAP Epub ahead of print; Karimi M. et al., “Albumin nanostructures as advanced drug delivery systems,” Expert Opin. Drug Deliv., 2016, Jun 3:1-15, Article ASAP Epub ahead of print; Gou, Y. et al., “Developing Anticancer Copper(II) Pro-drugs Based on the Nature of Cancer Cells and the Human Serum Albumin Carrier IIA Subdomain,” Mol. Pharm., 2015, Oct 5;12(10):3597-609; Yang, F. et al., “Interactive associations of drug-drug and drug-drug-drug with IIA subdomain of human serum albumin,” Mol. Pharm.,2012, Nov 5;9(ll):3259-65; Agudelo, D. et al., “An overview on the delivery of antitumor drug doxorubicin by carrier proteins,” Int. J. Biol. Macromol., 2016, Jul;88:354-60; Durandin, N. A. et al., “Quantitative parameters of complexes of tris(l-alkylindol-3-il)methylium salts with serum albumin: Relevance for the design of drug candidates,” J. Photochem. Photobiol. B., 2016, Jul 18;162:570-576; Khodaei, A. et al., “Interactions Between Sirolimus and Anti-Inflammatory Drugs: Competitive Binding for Human Serum Albumin,” Adv. Pharm. Bull., 2016, Jun;6(2):227-33; Gokara, M. et al., “Unravelling the Binding Mechanism and Protein Stability of Human Serum Albumin while Interacting with Nefopam Analogues: A Biophysical and Insilco approach,” J. Biomol. Struct. Dyn., 2016, Jul 25:1-44;
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Zhang, H. et al., “Affinity of miriplatin to human serum albumin and its effect on protein structure and stability,” Int. J. Biol. Macromol., 2016, Jul 22;92:593-599; Bijelic, A. et al., “X-ray Structure Analysis of Indazolium trans-[Tetrachlorobis(lH-indazole)ruthenate(III)] (KP1019) Bound to Human Serum Albumin Reveals Two Ruthenium Binding Sites and Provides Insights into the Drug Binding Mechanism,” J. Med. Chem., 2016, Jun 23;59(12):5894-903; Fasano, M. et al., “The Extraordinary Ligand Binding Properties of Human Serum Albumin,” Life, 57(12): 787 - 796. Ligação de albumina é também utilizada em muitos fármacos conhecidos, tais como varfarina, lorazepam, e ibuprofeno.
[0018] Em algumas modalidades, a fração de ligação de albumina pode ser uma fração de ligação de albumina bicíclica, tal como aquela descrita em Pollaro, L. et al. “Bicyclic Peptides Conjugated to an AlbuminBinding Tag Diffuse Efficiently into Solid Tumors” Mol. Cancer Ther. 2015, 14, 151-161.
[0019] Em algumas modalidades, a fração de ligação de albumina pode ser uma ligação de albumina Fab, tal como aquela descrita em Dennis, M. S. et al. “Imaging Tumors with an Albumin-Binding Fab, a Novel TumorTargeting Agent” Cancer Res. 2007, 67, 254-261.
[0020] Em algumas modalidades, a fração de ligação de albumina pode ser um Corante Azul de Evans, tal como aquele descrito em Jacobson, O. et al. “Albumin-Binding Evans Blue Derivatives for Diagnostic Imaging and Production of Long-Acting Therapeutics” Bioconjugate Chem., 2016, 27 (10), 2239-2247; and Chen, H. et al. “Chemical Conjugation of Evans Blue Derivado: A Strategy to Develop Long-Acting Therapeutics through Albumin Binding” Theranostics., 2016 6 (2), 243-253.
[0021] Em algumas modalidades de acordo com a invenção, B é
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9/48 [0022] em que
Figure BR112019010206A2_D0008
Na modalidade E são compostos que são da fórmula (Ib)
Figure BR112019010206A2_D0009
(Ib) ou que são um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos,
L1 e L2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou um grupo de ligação divalente;
R é um marcador detectável ou fármaco terapêutico;
B é uma fração de ligação de albumina; e cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-Có ou um grupo protetor.
[0023] Na modalidade I3 são compostos que são da fórmula (Ic)
Figure BR112019010206A2_D0010
(Ic) ou que são um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
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L1 e L2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou um grupo de ligação divalente;
R é um marcador detectável ou fármaco terapêutico;
B é uma fração de ligação de albumina;
cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-Có ou um grupo protetor; e d e e são cada qual independentemente 1, 2, 3, 4 ou 5.
[0024]
Na modalidade I4 são compostos que são da fórmula (Id)
Figure BR112019010206A2_D0011
(Id) ou que são um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
L1 e L2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou um grupo de ligação divalente;
R é um marcador detectável ou fármaco terapêutico; cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-Có ou um grupo protetor; e d e e são cada qual independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5.
[0025] Grupos de ligação divalente incluem grupos da fórmula, (alquil-Co-Cio -Q)o-i-alquila Co-cio, em que Q é uma ligação, arila (por exemplo, fenil), heteroarila, cicloalquila C3-C8, ou heterociclila; e não mais que um metileno em cada grupo alquila é opcionalmente e independentemente substituído por -O-, -S-, -N(R00)-, -C(H)=C(H)-, -C^C-, -C(O)-, -S(O)-, Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 20/68
11/48
S(0)2-, -P(O)(OR00)-, -OP(O)(OR00)-, -P(O)(OR00)O-, -N(R00)P(O)(OR00)-, P(O)(OR00)N(R00)-, -OP(O)(OR00)O-, -OP(O)(OR00)N(R00)-,
N(R00)P(O)(OR00)O-, -N(R00)P(O)(OR00)N(R00)-, -C(0)0-, -C(O)N(R00)-, 0C(0)-, -N(R00)C(O)-, -S(0)0-, -0S(0)-, -S(O)N(R00)-, -N(R00)S(O)-, S(0)20-, -0S(0)2-, -S(O)2N(R00)-, -N(R00)S(O)2-, 0C(0)0-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O-, -N(R00)C(O)N(R00)-, -0S(0)0-, -OS(O)N(R00)-, N(R00)S(O)O-, -N(R00)S(O)N(R00)-, -0S(0)20-, -OS(O)2N(R00)-, N(R00)S(O)2O-, ou -N(R00)S(O)2N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila Ci-Có.
[0026] Grupos de ligação divalente podem também incluem peptídeos compreendendo resíduos de aminoácidos naturais e não naturais de 1-10.
[0027] Na modalidade I5, o grupo de ligação divalente é selecionado a partir de um dos seguintes grupos da fórmula, em que em cada caso a extremidade marcada por * é afixada ao agente quelante:
(a) *-(OCH2CH2)n-, em que n é 1 - 20 (por exemplo, 4-12, ou 4, ou 8, ou 12);
(b) -(C(O)-(CH2)0-i-CH(R1)N(R2))m-*, em que m é 1-8 ;
cada R1 é independentemente da cadeia lateral de um aminoácido natural ou não natural (por exemplo, cada R1 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-Có, arila, heteroarila, arilalquila Ci-Có, ou heteroarilalquila Ci-Có, em que os grupos alquila, arilalquila, e heteroarilalquila são opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos R11, em que cada R11 é independentemente halo, ciano, -OR12, -SR12, -N(R12)2, -C(O)OR12, C(O)N(R12)2, -N(R12)C(=NR12)N(R12)2, ou alquila Ci-Có, em que cada R12 é independentemente hidrogênio ou alquila Ci-Có);
cada R2 é independentemente hidrogênio ou considerados juntos com R1 no mesmo resíduo para formar um heterociclila (por exemplo,
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12/48 tendo 5 membros);
(c) -(C(0)(CH2)p-(C(0))o-i-NH)-*, em que p é 1 - 30 (por exemplo, p é 1 - 7) (por exemplo, ácido 6-amino-hexanóico, -C(O)(CH2)5NH*);
(d) -(C(0)-(CH2)r-fenil-(G)o-i-(CH2)q-(C(0))o-i-NH)-*, em que G é -O- ou -N(H)-, r e q são cada qual independentemente 0-30 (por exemplo, 0 - 20; ou 0 - 10, ou 0-6, ou 1-6) (por exemplo, -(C(0)-fenil-N(H)(CH2)q-(C(0))o-i-NH)-*, em que q é 1-6;
ou -(C(O)-(CH2)r-fenil-(CH2)q-NH)-*, em que r e q são cada qual independentemente 0-6;
ou os dois substituintes na fenila são para um como o outro, tal como em ácido 4-aminometilbenzóico,
Figure BR112019010206A2_D0012
onde r é 0, e q
Figure BR112019010206A2_D0013
NH é 1; ou como em ácido 4-aminoetilbenzóico, onde r é 0 e q é 2); ou
Figure BR112019010206A2_D0014
Figure BR112019010206A2_D0015
em que
L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é 1 a 0; e
L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)uC(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que a extremidade # de L3 é afixada ao grupo dibenzociclo-octina ou triazolila acima,
Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que n é 1 - 20
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 22/68
13/48 (por exemplo, 4 - 12, ou 4, ou 8, ou 12), e em que a extremidade **- é afixada a Z;
u é 1 a 30; e
Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, S(O)2N(R00)-, -N(R00)S(0)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O-, ou -N(R00)C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila Ci-Có;
Figure BR112019010206A2_D0016
z,nÇ^L3
Nx -Jj
N (f)
Nv -Tj
N
L2
OU
L2 em que
L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é 1 a 30; e
L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)uC(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que a extremidade # de L3 é afixada ao grupo dibenzociclo-octina ou triazolila acima,
Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que n é 1 - 20 (por exemplo, 4 - 12, ou 4, ou 8, ou 12), e em que a extremidade **- é afixada a Z;
u é 1 a 30; e
Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, S(O)2N(R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O-, ou -N(R00)C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila Ci-Có;
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 23/68
14/48
Figure BR112019010206A2_D0017
(g)
Figure BR112019010206A2_D0018
em que
L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é 1 a 30; e
L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)uC(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que a extremidade # de L3 é afixada ao grupo dibenzociclo-octina ou triazolila acima,
Y é -(CH2)v- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que n é 1 - 20 (por exemplo, 4 - 12, ou 4, ou 8, ou 12), e em que a extremidade **- é afixada a Z;
u é 1 a 30; e
Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, S(O)2N(R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O-, ou -N(R00)C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila Ci-Có;
(h)
Figure BR112019010206A2_D0019
Figure BR112019010206A2_D0020
Figure BR112019010206A2_D0021
em que
L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é 1 a 30; e
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 24/68
15/48
L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)uC(0)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que a extremidade # de L3 é afixada ao grupo dibenzociclo-octina ou triazolila acima,
Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que n é 1 - 20 (por exemplo, 4 - 12, ou 4, ou 8, ou 12), e em que a extremidade **- é afixada a Z;
u é 1 a 30; e
Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, S(O)2N(R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O-, ou -N(R00)C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou
Figure BR112019010206A2_D0022
Figure BR112019010206A2_D0023
em que
L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é 1 a 30; e
L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)uC(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que a extremidade # de L3 é afixada ao grupo dibenzociclo-octina ou triazolila acima,
Y é -(CH2)v- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que n é 1 - 20 (por exemplo, 4 - 12, ou 4, ou 8, ou 12), e em que a extremidade **- é afixada a Z;
u é 1 a 30; e
Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, S(O)2N(R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O-, ou -N(R00)C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila Ci-Có;
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 25/68
16/48
Figure BR112019010206A2_D0024
em que
L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é 1 a 30; e
L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)uC(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que a extremidade # de L3 é afixada ao grupo dibenzociclo-octina ou triazolila acima,
Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que n é 1 - 20 (por exemplo, 4 - 12, ou 4, ou 8, ou 12), e em que a extremidade **- é afixada a Z;
u é 1 a 30; e
Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, S(O)2N(R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O-, ou -N(R00)C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila Ci-Có;
Figure BR112019010206A2_D0025
em que
L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é 1 a 30; e
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 26/68
17/48
L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)uC(0)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que a extremidade # de L3 é afixada ao grupo dibenzociclo-octina ou triazolila acima,
Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que n é 1 - 20 (por exemplo, 4 - 12, ou 4, ou 8, ou 12), e em que a extremidade **- é afixada a Z;
u é 1 a 30; e
Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, S(O)2N(R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O-, ou -N(R00)C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila Ci-Có;
Figure BR112019010206A2_D0026
Figure BR112019010206A2_D0027
Figure BR112019010206A2_D0028
Figure BR112019010206A2_D0029
em que
L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é 1 a 30; e
L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)uC(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 27/68
18/48 a extremidade # de L3 é afixada ao grupo dibenzociclo-octina ou triazolila acima,
Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que n é 1 - 20 (por exemplo, 4 - 12, ou 4, ou 8, ou 12), e em que a extremidade **- é afixada a Z;
u é 1 a 30; e
Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-, S(O)2N(R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O-, ou -N(R00)C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila Ci-C6;
e (m) combinações dos anteriores, em que em cada caso, a extremidade *- é afixada ao agente quelante, tais como:
(i) -(CH2CH20)n-(C(0)(CH2)p-(C(0))o-i-NH)-*, onde n e p são como definido anteriormente (por exemplo, n é 4 e p é 6);
(ii) -(CH2CH20)n-(C(0)-(CH2)o_i-CH(R1)N(R2))m-*, onde R1, R2, nem são como definido anteriormente (por exemplo, n é 4 e m é 2);
(iii) -(CH2CH20)n-(C(0)-(CH2)r-fenil-(G)o-i-(CH2)q-(C(0))o-iNH)-*, onde G, n, q, e r são como definido anteriormente (por exemplo, n é 4, q é 1, e r é 0);
(iv) -(C(0)-(CH2)o_i-CH(R1)N(R2))m-(C(0)(CH2)p-(C(0))o-iNH)-*, onde R1, R2, m e p são como definido anteriormente (por exemplo, m é 2 e p é 6);
(v) -(C(0)-(CH2)o_i-CH(R1)N(R2))m-(C(0)-(CH2)r-fenil-(G)oi-(CH2)q-(C(0))o-i-NH)-*, onde G, R1, R2, m, q, e r são como definido anteriormente (por exemplo, m é 2, qél,eré0;oumé2, qé2, eréO);
(vi) -(C(0)(CH2)p-(C(0))o-i-NH)-(C(0)-(CH2)r-fenil-(G)o-i(CH2)q-(C(0))o-i-NH)-*, onde G, p, q, e r são como definido anteriormente (por exemplo, p é 6, q é 1, e r é 0; p é 6, q é 2, e r é 0; p é 5, q é 1, e r é 0; ou p
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 28/68
19/48 é 5, q é 2,e r é 0);
(vii) -(C(0)(CH2)p-(C(0))o-i-NH)-(C(0)-(CH2)o_iCH(R1)N(R2))m-*, onde R1, R2, m e p são como definido anteriormente (por exemplo, m é 2 e p é 6);
(viii) -(C(0)-(CH2)r-fenil-(G)o-i-(CH2)q-(C(0))o-i-NH)(C(0)-(CH2)o-i-CH(R1)N(R2))m-*, onde G, R1, R2, m, q, e r são como definido anteriormente (por exemplo, m é 2, qél,eré0;oumé2, qé2, eréO);
(ix) -(C(0)-(CH2)r-fenil-(G)o-i-(CH2)q-(C(0))o-i-NH)(C(0)(CH2)p-(C(0))o-i-NH)-*, onde G, p, q, e r são como definido anteriormente (por exemplo, pé 6, q é 1, e r é 0; p é 6, qé2, eréO;pé5, qé 1, e r é 0; ou p é 5, q é 2, e r é 0);
(x) -(C(0)(CH2)p-(C(0))o-i-NH)-(CH2CH20)n-*, onde n e p são como definido anteriormente (por exemplo, n é 4 e p é 6);
(xi) -(C(0)-(CH2)o_i-CH(R1)N(R2))m-(CH2CH20)n-*, onde R1,
R2, nem são como definido anteriormente (por exemplo, n é 4 e m é 2); e (xii) -(C(0)-(CH2)r-fenil-(G)o-i-(CH2)q-(C(0))o-i-NH)- (CH2CH2O)n-*, onde G, n, q, e r são como definido anteriormente (por exemplo, n é 4, q é 1, e r é 0; n é 4, q é 2, e r é 0);
(xiii) -(C(O)(CH2)pN(H)C(O)(CH2)pNH-)*, onde cada p é independentemente como definido anteriormente (por exemplo, cada p é 5, C(O)(CH2)5NH-C(O)(CH2)5NH-*);
(xiv) uma ligação covalente.
[0028] Na modalidade Ea, o grupo de ligação divalente é selecionado a partir de um dos seguintes grupos da fórmula, em que em cada caso, a extremidade *- é afixada ao agente quelante:
(xv) -(C(0)(CH2)p-(C(0))o-i-NH)-*, em que p é 1 - 7, (por exemplo, ácido 6-amino-hexanóico, -C(O)(CH2)5NH-*);
(xvi) -(C(0)-(CH2)r-fenil-(G)o-i-(CH2)q-(C(0))o-i-NH)-*, em que G é -N(H)-, r é 0 - 6 (por exemplo, 0-3, ou 0-2, ou 0, ou 1, ou 2, ou
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 29/68
20/48
1-6), q é 1 - 6 (por exemplo, 1-3, ou 1-2, ou 1, ou 2) (por exemplo, os dois substituintes na fenila são para um como o outro, tal como em ácido 4-aminometilbenzóico, ° NH~) , onde r é e q é 1; ou as em ácido 4-aminoetilbenzóico, *, onde r é 0 e q é 2); ou (xvii) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-i-NH)-(C(O)-(CH2)r-fenil(G)o-i-(CH2)q-(C(0))o-i-NH)-*, onde G, p, q, e r são como definido anteriormente (por exemplo, pé 6, q é 1, e r é 0; p é 6, qé2, eréO;pé5, qé 1, e r é 0; ou p é 5, q é 2, e r é 0);
(xviii) -(C(0)-(CH2)r-fenil-(G)o_i-(CH2)q-(C(0))o_i-NH)(C(0)(CH2)p-(C(0))o-i-NH)-*, onde G, p, q, e r são como definido anteriormente (por exemplo, pé 6, q é 1, e r é 0; p é 6, qé2, eréO;pé5, qé 1, e r é 0; ou p é 5, q é 2, e r é 0);
(xix) -(C(O)(CH2)pN(H)C(O)(CH2)pNH-)*, onde cada p é independentemente como definido anteriormente (por exemplo, cada p é 5, C(O)(CH2)5NH-C(O)(CH2)5NH-);
(xx) uma ligação covalente.
[0029] Na modalidade Isb, o grupo de ligação divalente é selecionado a partir de um dos seguintes grupos da fórmula, em que em cada caso, a extremidade *- é afixada ao agente quelante:
(xxi) -(C(0)(CH2)p-(C(0))o-i-NH)-*, em que p é 4 - 6, (por exemplo, ácido 6-amino-hexanóico, -C(O)(CH2)5NH-*);
(xxii) -(C(0)-(CH2)r-fenil-(G)o_i-(CH2)q-(C(0))o_i-NH)-*, em que G é -N(H)-, r é 0-6 e q é 1 - 3 (por exemplo, os dois substituintes na fenila são para um como o outro, tal como em ácido 4-aminometilbenzóico,
Figure BR112019010206A2_D0030
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 30/68
21/48 ο χ=/
1; ou as em ácido 4-aminoetilbenzóico, *, onde q é 2); ou (xxiii) -(C(O)(CH2)p-(C(O))0-i-NH)-(C(O)-(CH2)r-fenil(G)o-i-(CH2)q-(C(0))o-i-NH)-*, onde p, q, e r são como definido anteriormente (por exemplo, p é 6, q é 1, e r é 0; p é 6, q é 2, ou r é 0; p é 5, q é 1, e r é 0; ou p é 5, q é 2, e r é 0);
(xxiv) -(C(0)-(CH2)r-fenil-(G)o_i-(CH2)q-(C(0))o_i-NH)(C(0)(CH2)p-(C(0))o-i-NH)-*, onde G, p, q, e r são como definido anteriormente (por exemplo, pé 6, q é 1, e r é 0; p é 6, qé2, eré0;pé5, qé 1, e r é 0; ou p é 5, q é 2, e r é 0);
(xxv) -(C(O)(CH2)pN(H)C(O)(CH2)pNH-)*, onde cada p é independentemente como definido anteriormente (por exemplo, cada p é 5, C(O)(CH2)5NH-C(O)(CH2)5NH-*);
(xxvi) uma ligação covalente.
[0030] Na modalidade ric, o grupo de ligação divalente é selecionado a partir de um dos seguintes grupos da fórmula, em que em cada caso, a extremidade *- é afixada ao agente quelante:
(i) -C(O)(CH2)5NH-*;
(ii) “4* ;
Figure BR112019010206A2_D0031
(iii)
Figure BR112019010206A2_D0032
Figure BR112019010206A2_D0033
(v) o (vi)-C(O)(CH2)5NH-C(O)(CH2)5NH-*;
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 31/68
22/48 (vii) alquila Ci-Có;
(viii) alquila Ci-Có-NH-;
(ix) uma ligação covalente.
[0031] Na modalidade E, L1 é uma fração da fórmula L1A-NHCH2CH2-(OCH2CH2.)y-C(O)-, em que y é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; e
L1A é um grupo de ligação divalente.
[0032] Na modalidade Ea, os compostos são da modalidade E em que y é selecionado a partir de um dos seguintes grupos (la)-(lx):
(la) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12. (1b) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.
(1c) 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. (Id) 1,2, 3,4, 5 ou 6.
(le) 1, 2, 3 ou 4. (If) 1 ou 2.
(Ig) 6, 7, 8,9, 10, 11 ou 12. (Ih) 6, 7, 8, 9 ou 10.
(li) 3,4, 5, 6, 7 ou 8. (lj) 2, 4, 6, 8, 10 ou 12.
(Ik) 2, 4, 6 ou 8. (11) 1,3,5, 7, 9 ou 11.
(Im) 1. (In) 2.
(Io) 3. (lp)4.
(lq) 5. (Ir) 6.
(Is) 7. (li) 8.
(lu) 9. (Iv) 10.
(Iw) 11. (Ix) 12.
[0033] Na modalidade I7, os compostos são da modalidade E, em que
L1Aé o o
Figure BR112019010206A2_D0034
em que w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
anel A é heterocíclico;
e L1B é um ligante divalente.
[0034] Na modalidade ba, os compostos são da modalidade I7 em que L1B é alquil Ci-C6-NH-.
[0035] Na modalidade I7b, os compostos são da modalidade I7 em que L1Aé
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 32/68 /48 ο ο
Figure BR112019010206A2_D0035
em que w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
anel Ai é heterocíclico; e L1B é um ligante divalente.
[0036] Na modalidade bc, os compostos são da modalidade bb em que L1B é alquil Ci-Có-NH-.
[0037] Na modalidade bd, os compostos são da modalidade b, em que L1A é
Figure BR112019010206A2_D0036
em que w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
anel Ai é heterocíclico; e
L1B é um ligante divalente.
[0038] Na modalidade be, os compostos são da modalidade bd em que L1B é alquil Ci-Có-NH-.
[0039] Na modalidade bf, os compostos são da modalidade b, em que L1A é o o
Figure BR112019010206A2_D0037
em que w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
anel Ai é heterocíclico; e
L1B é um ligante divalente.
[0040] Na modalidade I7g, os compostos são da modalidade bf
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 33/68
24/48 em que L1B é alquil Ci-Có-NH-.
[0041] Na modalidade I7h, os compostos são da modalidade I7, em que
L1Aé ο ο
Figure BR112019010206A2_D0038
em que x é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e anel Ai é heterocíclico.
[0042] Na modalidade I7j, os compostos são da modalidade I7h, em que L1A é o o
Figure BR112019010206A2_D0039
N H em que w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e anel Ai é heterocíclico.
[0043] Na modalidade I7j, os compostos são da modalidade I7, em que L1A é
Figure BR112019010206A2_D0040
em que w é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e anel Ai é heterocíclico.
[0044] Na modalidade I7k, os compostos são de qualquer uma das modalidades I7a-i7j, em que w é selecionado a partir de um dos seguintes grupos (4a)-(4p):
(4a) 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. (4b) 1, 2, 3, 4 ou 5.
(4c) 1, 2, 3 ou 4. (4d) 1, 2 ou 3.
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 34/68
25/48
(4e) 1 ou 2. (4f) 2, 3,4, 5 ou 6.
(4g) 2, 3, 4 ou 5. (4h) 2, 3 ou 4.
(4i) 2 ou 3 (4j)3ou4.
(4k) 1. (41) 2.
(4m) 3. (4n) 4.
(4o) 5. (4p) 6.
[0045] Na modalidade I71, os compostos são da modalidade I7, em que L1A é
Figure BR112019010206A2_D0041
[0046] Na modalidade I7m, os compostos são da modalidade I7 em que L1A é
Figure BR112019010206A2_D0042
[0047] Na modalidade I7n, os compostos são da modalidade I7, em que L1A é
Figure BR112019010206A2_D0043
[0048] Na modalidade Is, L2 é um grupo da fórmula
Figure BR112019010206A2_D0044
em que m é 1, 2, 3, ou 4;
cada n é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou
12;
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26/48 desde que m-(n+2) seja maior ou igual a 3 e menor ou igual a
21;
ou um grupo da fórmula
Figure BR112019010206A2_D0045
em que o e p são cada qual independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8,9, 10, 11 ou 12;
ou um grupo da fórmula
Figure BR112019010206A2_D0046
ou um grupo da fórmula
Figure BR112019010206A2_D0047
em que X e Y são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, hidróxi ou alcóxi;
ou uma combinação dos mesmos.
[0049] Na modalidade Isa, os compostos são da modalidade Is em que m é selecionado a partir de um dos seguintes grupos (2a)-(2o):
(2a) 1, 2, 3 ou 4. (2b) 1, 2 ou 3. (2c) 1 ou 2. (2d) 1. (2e) 2, 3 ou 4.
(2f) 1 ou 3. (2g) 2 ou 4. (2h) 1 ou 2. (2i) 2 ou 3. (2j) 3 ou 4.
(2k) 1 ou 4. (21) 1. (2m) 2. (2n) 3. (2o) 4.
[0050] Na modalidade Isb, os compostos são da modalidade Is ou Isa em que cada η, o e p é independentemente selecionado a partir de um dos seguintes grupos (3a)-(3x):
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27/48
(3a) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12. (3b) 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9 ou 10.
(3c) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. (3d) 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
(3e) 1, 2, 3 ou 4. (3f) 1 ou 2.
(3g) 6, 7,8,9, 10, 11 ou 12. (3h) 6, 7, 8, 9 ou 10.
(3i) 3, 4, 5, 6, 7 ou 8. (3,j) 2, 4, 6, 8, 10 ou 12.
(3k) 2, 4, 6 ou 8. (31) 1,3, 5, 7, 9 ou 11.
(3m) 1. (3n) 2.
(3o) 3. (3p) 4.
(3q) 5. (3r) 6.
(3s) 7. (3t) 8.
(3u) 9. (3v) 10.
(3w) 11. (3x) 12.
ou um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0051] Na modalidade Isc, os compostos são da modalidade Is, em que
L2 é da fórmula.
Figure BR112019010206A2_D0048
[0052] Na modalidade I9, a presente descrição provê compostos da fórmula (le)
Figure BR112019010206A2_D0049
(le).
[0053] Na modalidade I10, a presente descrição provê compostos da fórmula (If)
Figure BR112019010206A2_D0050
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 37/68
28/48 (If).
[0054] Na modalidade In, a presente descrição provê compostos da fórmula (Ig)
Figure BR112019010206A2_D0051
(Ig).
[0055] Na modalidade I12, a presente descrição provê compostos da fórmula (Ih)
Figure BR112019010206A2_D0052
(Ih).
[0056] Na modalidade I13, a presente descrição provê compostos da
Figure BR112019010206A2_D0053
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 38/68
29/48 [0057] Na modalidade lu, a presente descrição provê compostos da fórmula (Ij)
Figure BR112019010206A2_D0054
[0058] Na modalidade I15, os compostos são de qualquer uma das modalidades I1-I14, em que R é um agente quelante opcionalmente quelando um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou
MRI-ativo. O agente quelante pode compreender qualquer quelante conhecido na técnica, vide, por exemplo, Parus et al., “Chemistry and bifunctional chelating agents for binding (177)Lu,” Curr Radiopharm. 2015;8(2):86-94;
Wãngler el al., “Chelating agents and their use in radiopharmaceutical sciences,” Mini Rev Med Chem. 2011 Oct;ll(ll):968-83; Liu, “Bifunctional
Coupling Agents for Radiolabeling of Biomolecules and Target-Specific Delivery of Metallic Radionuclides,” Adv Drug Deliv Rev. 2008 September;
60(12): 1347-1370. Exemplos específicos incluem, por exemplo:
Quelante Estrutura R
DOTA COOH ^N^XNf'C00H HOOC--/N\__/N^ HO OC COOH . C )0 HOOC-^/N\__/N^ HOOC
DOTA- NHS HOOC--ZN\__/N^ HOOC COOH . Γ Ί 0 HOOC-^N\__/N^ HOOC
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30/48
Quelante Estrutura R
p-SCNBn-NOTA HO OC/=\ ' /—(\ // NOS N-Z z M HO OC —7 \ CO OH HOOC^ /=\ (1 s N HOOC^n'--7 \ COOH
p-SCNBn-PCTA HOOC /=\ /—V zHncs Vn < HOOC^ COOH HOOC /=\ LJ A Zi Vn HOOC^ i00H
p-SCNBn-Oxo- DO3A HOOC c ru HOOC^V/^ NCS HOOC HOOC /O7 X HOOC-^/N\__/N^ hooc s-^y
e desferriox amine-pSCN A.I+-Â H 5 i Ço 0H (ίί%Η 5 WHh h ^4ΎΝγ> S CA NOS 0 0 Ç ÓH yN'OH °YNHO H VyVi S ^^NH
Ácido dietilenotri aminapent a-acético (DTPA) Λοΐ°γ° HO^^\ J O <xOH \<0H O 0 HOÃ °γ°Η ho^n^n^nJ 0 Sr0H V 0 0
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31/48
Quelante Estrutura R
O
Ácido 1,4,8,11- SdH ^OH
tetra- oh -N OH X
azaciclotet O=é í
radecanol, N
4,8,11- / /=O / )=o
tetraacético Ho' -N^ HO Γ)
(TETA) 43
OH
Ácido N,N'-Di(2hidroxiben y —\ / OH Kv
zil)etileno HO l\E O HO ,N 0
diamina- N,N’diacético (HBED) HO^, x/OH HO^J\ .JDH IJ
Ácido 4(4,7-bis(2- 0 OH O^
(tercbutóxi)-2oxoetil)- v y o^z
1,4,7triazaciclo -y° N n’ O \ 'l0 ZN N\ 0
nonan-1- N~ \ -M /
il)-5-(terc- 0/
butóxi)-5oxopentan -O
óico ^T°
(NODAG)
Ácido 2,2'(1,4,8,11-
tetra-
azabiciclo[ 6.6.2]hexa NÇ 43 H <
decano- 0 O Ο Γ 0
4,11- HO^
diil)diacéti HO Γ
CO
(CBTE2A)
Ácido 6amino-2(11(fosfonom O O
etil)- II ll r
1,4,8,11- (HO)2P^I /N (Η<%Ρ^Λ 4K
tetra- 1 o j °
azabiciclo[
6.6.2]hexa N OH N
decan-4-
il)hexanói x\^NH2 ^x^nh2
CO
(CBTE1K1P)
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 41/68
32/48
Quelante Estrutura R
HOPO 0 H0'kA i Ί O' Aj, Jj H fl ?H UkrOH Z^An H M N || O V™ 0 0 Η0'μΆ Ί H o oh ÍX° pA -1- M AA~OH 0
DTPA O Aoh h0Y^n^ n'^'n^Y°h O k^O 0 OH OH 0 Aoh HOy-N^N^N'y 0 0 OH OH
EDTA H0Y° |A>h °y^ o^oh OH H0Y° (Ah V- A y oy OH
CHX-A''- DTPA NCS ό λ q5> OH N O'OH o—1 y h<A> oh S ηνΆ ψ A°h qAa ΟΗ^γ^ N O^OH V ηοΛο oh
NODASA HO °K w ðH / NO V-N-V °y-J HO 0 ( 0 Xr ho n nW / \ ° V-N-V HO
TCMC o^ , 0 H2N yN N. NH2 h2n nh2 H2N /N n. hn—1 h2n nh2
TETA H h2n n H Η H H2N^N^N^Ny H f
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33/48
Figure BR112019010206A2_D0055
[0059] Por exemplo, na modalidade Ii5a, R pode ser DOTA, ligado a qualquer de seus
Figure BR112019010206A2_D0056
HOOC [0060] quatro grupos do ácido carboxílico:
Figure BR112019010206A2_D0057
[0061] [0062]
Figure BR112019010206A2_D0058
Na modalidade lisa, pode ser hooc
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34/48
Figure BR112019010206A2_D0059
Figure BR112019010206A2_D0060
Figure BR112019010206A2_D0061
[0063]
Na modalidade Ii5e, R pode ser [0064]
Na modalidade Ii5f, R pode ser [0065]
Na modalidade Ii5g, R pode ser
Figure BR112019010206A2_D0062
[0066]
Figure BR112019010206A2_D0063
[0067] Na modalidade Ii5i, R pode ser
Figure BR112019010206A2_D0064
[0068] Na modalidade Ii5j, R pode ser
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 44/68
35/48
Figure BR112019010206A2_D0065
Figure BR112019010206A2_D0066
[0069]
Na modalidade Ii5k, R pode ser
Figure BR112019010206A2_D0067
[0070]
Na modalidade Im, R pode ser
Figure BR112019010206A2_D0068
[0071]
Na modalidade Ii5m, R pode ser
Figure BR112019010206A2_D0069
[0072]
Na modalidade Ii5n, R pode ser
Figure BR112019010206A2_D0070
[0073]
Na modalidade I150, R pode ser
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 45/68
36/48
Figure BR112019010206A2_D0071
[0074]
Na modalidade Ii5P, R pode ser
Figure BR112019010206A2_D0072
[0075]
Na modalidade Ii5q, R pode ser
Figure BR112019010206A2_D0073
[0076]
Na modalidade Ii5r, R pode ser
Figure BR112019010206A2_D0074
[0077]
Na modalidade Ii5S, R pode ser
Figure BR112019010206A2_D0075
[0078] a modalidade list, R pode ser
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37/48
Figure BR112019010206A2_D0076
OH [0079] Na modalidade Ii5u, R pode ser
Figure BR112019010206A2_D0077
[0080] Se necessário, quelantes bifuncionais adicionais podem também ser facilmente preparados usando procedimentos da literatura.
[0081] Na modalidade Ii6*, cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo selecionado dentre 66Ga, 68Ga, 64Cu, 89Zr, i86/i88j^e, 89γ, 90γ, ΐ77γπ, i53gm, 2i2gj, 213bí? 225Ac, 227Th, ulIn, 212Pb e 223Ra.
[0082] Na modalidade Ii6, cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo selecionado dentre 68Ga, 64Cu, 89Zr, 186/188Re, 90Y, 177Lu, 153Sm, 213Bi, 225Ac, 227Th, e 223Ra.
[0083] Na modalidade Ii6a, cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 89Zr.
[0084] Na modalidade Ii6b, cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 64Cu.
[0085] Na modalidade Ii6c, cada qual dos compostos anteriores pode
Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 47/68
38/48 ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é com68Ga.
[0086] Na modalidade Iiód, cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 186/188Re.
[0087] Na modalidade Iióe, cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 90Y.
[0088] Na modalidade Iióf, cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 177Lu.
[0089] Na modalidade Ii6g, cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 153Sm.
[0090] Na modalidade Ii6h, cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 213Bi.
[0091] Na modalidade Ii6i, cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 225Ac.
[0092] Na modalidade Iiój, cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 227Th.
[0093] Na modalidade Ii6k? cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 223Ra.
[0094] Na modalidade Ii6i, cada qual dos compostos anteriores pode ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 66Ga.
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39/48
[0095] Na modalidade Iióm, cada qual dos compostos anteriores pode
ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 89Y.
[0096] Na modalidade Iión, cada qual dos compostos anteriores pode
ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 212Bi.
[0097] Na modalidade Ii6o, cada qual dos compostos anteriores pode
ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é U1ln.
[0098] Na modalidade Ii6P, cada qual dos compostos anteriores pode
ser quelado com um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é , 212Pb.
[0099] Na modalidade In, os compostos são de qualquer uma das
modalidades Ii-Iiój, em que R1 e R2 são cada qual independentemente selecionado a partir de um dos grupos (5a) - (5o):
(5a) hidrogênio, alquila Ci-Có ou um grupo protetor.
[00100] (5b) hidrogênio ou alquila Ci-Có.
[00101] (5c) alquila Ci-Có ou um grupo protetor.
[00102] (5d) alquila Ci-Có
[00103] (5e) hidrogênio ou um grupo protetor.
[00104] (5f) hidrogênio.
[00105] (5g) um grupo protetor
[00106] (5h) Qualquer um dos grupos (5a) - (5d), onde alquila Ci-Có é
metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila ou n-hexila.
[00107] (5i) Qualquer um dos grupos (5a) - (5d), onde alquila Ci-Có é
metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila ou terc-butila.
[00108] (5j) Qualquer um dos grupos (5a) - (5d), onde alquila Ci-Có é
metila, etila, n-propila ou terc-butila.
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40/48 [00109] (5k) Qualquer um dos grupos (5a) - (5d), onde alquila Ci-Có é metila, etila ou terc-butila.
[00110] (51) Qualquer um dos grupos (5a) - (5d), onde alquila Ci-Có é metila ou etila.
[00111] (5m) Qualquer um dos grupos (5a) - (5d), onde alquila Ci-Có é metila.
[00112] (5n) Qualquer um dos grupos (5a) - (5d), onde alquila Ci-Có é etila.
[00113] (5o) Qualquer um dos grupos (5a) - (5g), onde alquila Ci-Có é terc-butila.
[00114] Um “grupo protetor” como usado aqui inclui, mas não se limitando a grupos benzila, t-butil éster, alil éster, alquil ésteres (por exemplo, metila, etila, propila, butila), fluorenilmetoxicarbonila opcionalmente substituídos (Fmoc), e grupos protetores amino, ácido carboxílico e ácido fosforoso descritos em Greene's Protective Groups in Organic Síntese, 4th Edition (que está incorporado pela referência). Em algumas modalidades, R1 é um grupo protetor do ácido carboxílico (por exemplo, um metil ou t-butil éster). Em algumas modalidades, R2 é um grupo protetor de nitrogênio (por exemplo, Boc, ou benzila).
[00115] Opcionalmente grupos benzila incluem, mas não se limitando a grupos protetores benzila, trifenilmetila (tritil), difenilmetila, o-nitrobenzila,
2.4.6- trimetilbenzila, p-bromobenzila, p-nitrobenzila, p-metoxibenzila (PMB),
2.6- dimetoxibenzila, 4-(metilsulfinil)benzila, 4-sulfobenzila, 4- azidometoxibenzila, e piperonila não substituídos, e benzila para ácido carboxílico e fosforoso descritos em Greene’s Protective Groups in Organic Síntese (cujas partes relevantes estão incorporadas pela referência).
[00116] Na modalidade Ii8, o composto da fórmula (I) pode ser selecionado a partir do seguinte
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Figure BR112019010206A2_D0078
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42/48
Figure BR112019010206A2_D0079
[00117] Na modalidade 119, a presente descrição provê uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I) e um carreador famaceuticamente aceitável.
[00118] Na modalidade I2o, a presente descrição provê um método para formação de imagem de uma ou mais células cancerígenas de próstata em um paciente compreendendo administrar ao paciente um composto da fórmula (I) ou uma composição farmacêutica dos mesmos. O método pode incluir adicionalmente formação de imagem do composto da fórmula (I) in vivo. A formação de imagem pode ser realizada com qualquer das técnicas de formação de imagem PET conhecidas na técnica.
[00119] Na modalidade IIi deste aspecto, a descrição provê compostos da fórmula (II)
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43/48
Figure BR112019010206A2_D0080
(Π) ou um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, em que
L1 e L2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou um grupo de ligação divalente;
d e e são cada qual independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;
Figure BR112019010206A2_D0081
cada R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila Ci-Có ou um grupo protetor.
[00120]
Na modalidade Ilia, RG é -NH2.
[00121]
Na modalidade Ilib, RG é
Figure BR112019010206A2_D0082
[00122] Na modalidade II2, o composto é da modalidade Iii, em que
RG-L1- é da fórmula LRG-NH-CH2CH2-(OCH2CH2-)y-C(O)-, em que y é 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12; e
Figure BR112019010206A2_D0083
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44/48 [00123] Na modalidade II3, y na modalidade ΙΙι-IIib ou II2 é selecionado a partir de um dos grupos (la)-(lx).
[00124] Em um outro aspecto, a descrição provê um método para preparar um composto de acordo com Fórmula (I). Compostos de acordo com a invenção podem ser produzidos usando técnicas reconhecidas na técnica combinadas com métodos análogos àqueles descritos a seguir.
Definições [00125] Como usado aqui, o termo “células” deve se referir a uma célula que é in vitro, ex vivo ou in vivo. Em algumas modalidades, uma célula ex vivo pode ser parte de uma amostra de tecido cortada de um organismo tal como um mamífero. Em algumas modalidades, uma célula in vitro pode ser uma célula em uma cultura celular. Em algumas modalidades, uma célula in vivo é uma célula viva em um organismo tal como um mamífero.
[00126] Como usado aqui, o termo “entrar em contato” se refere a ligação entre si de frações indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, “entrar em contato” PSMA com um composto inclui a administração de um composto descrito aqui a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, bem como, por exemplo, introduzir um composto em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo PSMA.
[00127] Como usado aqui, o termo “indivíduo” ou “paciente,” usado intercambiavelmente, se refere a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, porco, gado, ovelha, cavalos, ou primatas, e acima de tudo preferivelmente humanos.
[00128] Como usado aqui, a expressão “sal famaceuticamente aceitável” se refere tanto a ácido famaceuticamente aceitável quanto a sais de adição de base e solvatos. Tais sais famaceuticamente aceitáveis incluem sais de ácidos tais como clorídrico, fosfórico, bromídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenossulfônico, metanossulfônico, nítrico, benzóico, cítrico,
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45/48 tartárico, maleico, hidroiódico, alcanóico tais como acético, HOOC-(CH2)nCOOH onde n é 0-4, e similares. Sais de adição de base incluem sais de bases farmacêuticos não tóxicos tais como sódio, potássio, cálcio, amônio, e similares. Em certas modalidades, o sal famaceuticamente aceitável é um sal de sódio. Versados na técnica reconhecerão uma ampla variedade de sais de adição famaceuticamente aceitáveis não tóxicos.
[00129] Composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral, tais como, por exemplo, por vias intra-articular (nas juntas), intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, e subcutânea, incluem soluções de injeção estéreis isotônicas aquosas e não aquosas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido, e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão, solubilizantes, agentes de espessamento, estabilizantes, e conservantes. Composições podem ser administradas, por exemplo, por infusão intravenosa, oralmente, topicamente, intraperitonealmente, intravesicalmente ou intratecalmente.
[00130] O termo “alquila” como usado aqui, significa um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 10 átomos de carbono, a menos que de outra forma especificada. Exemplos representativos de alquila incluem, mas não se limitando a metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, nhexila, 3-metil-hexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, noctila, n-nonila, e n-decila. Quando um grupo “alquila” é um grupo de ligação entre duas outras frações, então ele pode também ser uma cadeia reta ou ramificada; exemplos incluem, mas não se limitando a -CH2-, -CH2CH2-, CH2CH2CHC(CH3)-, -CH2CH(CH2CH3)CH2-.
[00131] O termo “heterociclila” como usado aqui significa um heterociclo monocíclico ou um heterociclo bicíclico. O heterociclo
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46/48 monocíclico é um anel de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros contendo pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, N, e S onde o anel é saturado ou insaturado, mas não aromático. O anel de 3 ou 4 membros contém 1 heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em O, N e S. O anel de 5 membros pode conter zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S. O anel de 6 ou 7 membros contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em O, N e S. O heterociclo monocíclico é conectado à fração molecular mãe através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido no heterociclo monocíclico. Exemplos representativos de heterociclo monocíclico incluem, mas não se limitando a azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetrahidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila (sulfona de tiomorfolina), tiopiranila, e tritianila. O heterociclo bicíclico é um heterociclo monocíclico fundido tanto a um fenila, um cicloalquila monocíclico, um cicloalquenila monocíclico, um heterociclo monocíclico, ou um heteroarila monocíclico. O heterociclo bicíclico é conectado à fração molecular mãe através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido na porção de heterociclo monocíclico do sistema de anel bicíclico. Exemplos representativos de heterociclilas bicíclicos incluem, mas não se limitando a
2,3 -di-hidrobenzofuran-2-ila, 2,3 -di-hidrobenzofuran-3 -ila, indolin-1 -ila, indolin-2-ila, indolin-3-ila, 2,3-di-hidrobenzotien-2-ila, deca-hidroquinolinila, deca-hidroisoquinolinila, octa-hidro-lH-indolila, e octa-hidrobenzofuranila.
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47/48
Grupos heterociclila são opcionalmente substituídos com um ou dois grupos que são cada qual independentemente oxo ou tia. Em certas modalidades, o heterociclila bicíclico é um anel heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros fundido ao anel fenila, um cicloalquila monocíclico de 5 ou 6 membros, um cicloalquenila monocíclico de 5 ou 6 membros, um heterociclila monocíclico de 5 ou 6 membros, ou um heteroarila monocíclico de 5 ou 6 membros, em que o heterociclila bicíclico é opcionalmente substituído por um ou dois grupos que são cada qual independentemente oxo ou tia.
[00132] O termo “oxo” como usado aqui significa um grupo =0.
[00133] O termo “saturado” como usado aqui significa que a estrutura química referenciada não contém nenhuma das múltiplas ligações carbonocarbono. Por exemplo, um grupo cicloalquila saturado como definido aqui inclui ciclo-hexila, ciclopropila, e similares.
[00134] O termo “tia” como usado aqui significa um grupo =S.
[00135] O termo “insaturado” como usado aqui significa que a estrutura química referenciada contém pelo menos uma múltipla ligação carbono-carbono, mas não é aromática. Por exemplo, um grupo cicloalquila insaturado como definido aqui inclui ciclo-hexenila, ciclopentenila, ciclohexadienila, e similares.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Síntese do Exemplo μ u u H2, Pd/C u u
KHCO3
O BnO;;C Ô KO;;C Ô
ÒOjBn 17 ÒOJ<
(0.800 g) (0.475 g, 99.2%)
O ,, .. H„. Pd/C
CBZ-AH-NHS (0.169 g, 64.7%)
Figure BR112019010206A2_D0084
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Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto que é da fórmula (I)
    Figure BR112019010206A2_C0001
    R2 R2 (I) ou que é um sal famaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que
    L1 e L2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou um grupo de ligação divalente;
    R é um marcador detectável ou fármaco terapêutico;
    B é uma fração de ligação de albumina;
    cada a, b e c é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-Có ou um grupo protetor.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula (Ia)
    Figure BR112019010206A2_C0002
    (Ia) ou que é um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que
    L1 e L2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou um grupo de ligação divalente;
    R é um marcador detectável ou fármaco terapêutico;
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    2/9
    B é uma fração de ligação de albumina; e cada R2 é independentemente hidrogênio, alquila Ci-Có ou um grupo protetor.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula (Ib)
    Figure BR112019010206A2_C0003
    (Ib) ou um sal famaceuticamente aceitável dos mesmos, caracterizado pelo fato de que
    L1 e L2 são cada qual independentemente uma ligação covalente ou um grupo de ligação divalente;
    R é um fármaco terapêutico ou agente quelante opcionalmente quelando um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECTativo, ou MRI-ativo; e cada R1 e R2 são cada qual independentemente hidrogênio, alquila Ci-Có ou um grupo protetor.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (Ic)
    Figure BR112019010206A2_C0004
    b| COOH
    ΙλΤ
    HOOC N N COOH
    R2 R2
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    3/9 (Ic) ou um sal famaceuticamente aceitável do mesmo, em que d e e são cada qual independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou
  5. 5.
    5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (Id)
    Figure BR112019010206A2_C0005
    (Id) ou um sal famaceuticamente aceitável do mesmo, em que d e e são cada qual independentemente 0, 1, 2, 3, 4 ou
    5.
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 5, caracterizado pelo fato de que L1 é
    Figure BR112019010206A2_C0006
    Figure BR112019010206A2_C0007
    em que
    L2 é -(CH2)tN(H)-*, em que t é 1 a 30; e
    L3 é #-(CH2)u-C(O)-, #-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, #-C(O)-(CH2)uC(O)- ou #-C(O)-(CH2)u-Z-Y-C(O)-, em que
    Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 61/68
    4/9 a extremidade # de L3 é afixada ao grupo dibenzociclo-octina ou triazolila acima,
    Y é -(CH2)u- ou **-CH2CH2-(OCH2CH2)n-, em que n é 1 - 20 (por exemplo, 4 - 12, ou 4, ou 8, ou 12), e em que a extremidade **- é afixada a Z;
    u é 1 a 30; e
    Z é -C(O)O-, -C(O)N(R00)-, -OC(O)-, -N(R00)C(O)-,
    S(O)2N(R00)-, -N(R00)S(O)2-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R00)-, -N(R00)C(O)O-, ou -N(R00)C(O)N(R00)-, em que cada R00 é independentemente hidrogênio ou alquila Ci-Có.
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 6, caracterizado pelo fato de que
    L2 é um grupo da fórmula em que m é 1, 2, 3, ou 4;
    cada n é independentemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou
    12;
    desde que m-(n+2) seja maior ou igual a 3 e menor ou igual a
    21;
    ou um grupo da fórmula co2h 0 o p em que o e p são cada qual independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5,
    6, 7, 8,9, 10, 11 ou 12;
    ou um grupo da fórmula
    Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 62/68
    5/9
    Figure BR112019010206A2_C0008
    ou um grupo da fórmula
    Figure BR112019010206A2_C0009
    H
    X em que X e Y são cada qual independentemente hidrogênio, halogênio, hidroxi ou alcoxi;
    ou uma combinação dos mesmos.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (le
    Figure BR112019010206A2_C0010
    (le).
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (If)
    Figure BR112019010206A2_C0011
    (Se).
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 63/68
    6/9 pelo fato de que o composto é da fórmula (Ig)
    Figure BR112019010206A2_C0012
    (Ig).
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (Ih)
    Figure BR112019010206A2_C0013
    (Ih).
  12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (Ii)
    Figure BR112019010206A2_C0014
  13. 13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é da fórmula (Ij)
    Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 64/68
    7/9
    Figure BR112019010206A2_C0015
    (Ij).
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 13, caracterizado pelo fato de que R compreende DOTA, NOTA, PCTA,
    D03A, ou desferrioxamina.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 14, caracterizado pelo fato de que o agente quelante está quelando um radioisótopo terapêutico ou um radioisótopo PET-ativo, SPECT-ativo, ou MRI-ativo que é 66Ga, 68Ga, 64Cu, 89Zr, 186/188Re, 89Y, 90Y, 177Lu, 153Sm, 212Bi, 213Bi, 225Ac, 227Th, inIn, 212Pb e 223Ra.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que cada R1 é hidrogênio.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações
    1 a 16, caracterizado pelo fato de que cada R2 é hidrogênio.
  18. 18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    Figure BR112019010206A2_C0016
    Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 65/68
    8/9
    Figure BR112019010206A2_C0017
    Petição 870190046884, de 20/05/2019, pág. 66/68
    9/9
    Figure BR112019010206A2_C0018
  19. 19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 e um carreador famaceuticamente aceitável.
  20. 20. Método para formar imagem de uma ou mais células cancerígenas de próstata em um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 18 ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação 19.
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B07G Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021

B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]