CN100340300C - 放射性过渡金属－亚氨杂二膦络合物、它们的制备以及其放射性药物组合物 - Google Patents
放射性过渡金属－亚氨杂二膦络合物、它们的制备以及其放射性药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了式(I)的放射性金属杂络合物：[(Me＝N-R)L1L2]+Z-(I)，其中Me、R、L1、L2和Z-具有说明书中指出的含义。该络合物包括三价的放射性金属-亚氨基，通常为锝-或铼-亚氨基，其被辅助的三齿杂二膦配体L1强烈稳定，这使得形成取代-惰性[(Me＝N-R)L1]部分成为可能。该部分固定在中间[(Me＝N-R)Y2(L1)]+化合物中，所述化合物含有两个活性的顺位Y配体，其中Y优选为卤离子基团。后者易于被二齿配体L2置换，最终得到[(Me＝N-R)L1L2]+Z-杂络合物。本发明的络合物可用于制备放射性药物：实际上，可将能赋予生物靶向寻找性质的生物活性片段引入L2骨架或亚氨-R基团上。
Description
发明领域
本发明涉及放射性过渡金属-亚氨杂络合物(heterocomplex)、包含所述络合物的放射性药物以及生产其的方法。更具体而言，本发明的络合物包含放射性锝或铼的亚氨衍生物以及与之配位的两个不同配体。
背景技术
99mTc-亚氨核通常仅在一系列适于研发锝放射性药物的新核中被引用(Archer C.等人，WO 91/03262以及其中引用的参考文献)。尽管使用99Tc和无放射性的Re在“载体添加(carrier added)(ca)”水平或换言之在宏观水平上获得一些其中明确确定存在有亚氨基的实例，但是这种在“无载体添加(nca)”水平或换言之在微观水平的化学的转移迄今为止仍然遇到严重的障碍。术语“宏观”或“载体添加”水平指在10-3至10-5M浓度范围内发生的化学反应。该反应在常规实验室(必要时允许有低水平的放射性)采用1至200mg的非放射性Re或放射性99Tc进行。术语“微观”或“无载体添加”水平指采用微克至纳克级的放射性99mTc或放射性188Re在10-6至10-9M浓度范围内发生的反应(还参见IUPAC化学术语总目录(Compendium of Chemical Terminology)，第2版(1997)，其中“无载体添加”的定义为“...放射性同位素的制备，其中放射性同位素基本不含所述元素的稳定同位素...”)。这些反应通常在医院的核医学部进行，用于临床目的(Deutsch，E.，Libson，K.，锝化学的最新进展：桥联无机化学与核医学(Recent advances in technetium chemistry：bridging inorganic chemistry andnuclear medicine)，Comments Inorg.Chem.，3，83-103，1984)。
通过用99Tc在宏观水平进行研究，仅报道了5种Tc(V)-亚氨络合物的晶体结构。它们包括[Tc(NR)Cl3(PPh3)2]，其中R为苯基(Nicholson T.等人，Inorg.Chim.Acta，187(1991)51)或甲苯基(Dilworth J.等人，Technetium in Chemistry and Nuclear Medicine-3，Raven出版社，纽约，(1990)，109)。通过改变卤离子(由Cl变为Br)和/或膦(由PPh3变为PMePh2和PMe2Ph)，已经生成三种其它的苯基-亚氨化合物，即：[Tc(NPh)Cl3(PMePh2)2]、[Tc(NPh)Br3(PMePh2)2](Rochon F.D.等人，Inorg.Chem.34(1995)2273)和[Tc(NPh)Cl2(PMe2Ph)3]+(Nicholson T.等人，Inorg.Chim.Acta，230(1995)205)。
尽管如此，未曾具体地公开以微观水平成功转移上述制备的可能性，甚至也没有这方面的建议。
所有上述络合物均为与理想的八面体相比略有变形的六次配位化合物。其配位层完全被不会带来强的空间位阻的单齿配体(卤离子和单膦)所填充。在此处，Tc原子离开中间基面(mean basal plane)仅0.11而指向亚氨单元。亚氨核基本是直线型的(Tc＝N-C的平均角度为175.7°)，相当一部分的Tc-N键表现出双键特性(平均值为1.71；参见G.Bandoli等人，Coord.Chem.Rev.，214(2001)43)。
在Tc(V)-亚氨化合物的配位层中引入螯合配体的可能性分别由不同的作者加以证实。Nicholson等人(Inorg.Chim.Acta，196(1992)27)引入简单的二齿二膦，即1，2-二(二苯膦)乙烷(dppe)，以生成[Tc(NPh)Cl3(dppe)]。Tisato等人(J.Organom.Chem.637-639(2001)772)利用1，2-二(二苯膦)二茂铁基(dppf)来生成相似的[Tc(NPh)Cl3(dppf)]络合物。类似地，通过使用二齿的(2-二苯膦(diphenylphosphine))苯胺(H2dpa)或四齿的N，N′-二[(2-二苯膦)苯基]丙-1，3-二胺合成了铼(Re)络合物(Refosco F.等人，J.Chem.Soc.Dalton Trans 1998，923-930)。
尽管有上述结果，但是为稳定99mTc-亚氨核而作出的连续大量努力仍然出人意料地遭到失败，因为没有发现适宜的给电子原子组合来支持该基团，然而正相反，当为有几分相似的99mTc-氧络(99mTc-oxo)核和99mTc-氮络(99mTc-nitrido)核时则成功地实现了该目标。氧络部分[99mTc(O)]3+、亚氨部分[99mTc(NR)]3+和氮络部分[99mTc(N)]2+为等电子核，其中金属为5+氧化态，并且在此处认为锝-亚氨基是氧核与氮核的中间状态。先前的研究已经确定：Tc(V)-氧络基团可容易被四齿配体所稳定，如在用于临床的放射性药物Ceretec、Technescan和Neurolite中的N4-六甲基丙烯胺肟(HM-PAO)、N3S-巯基乙酰基三甘氨酰(MAG3)和N2S2-双半胱乙酯(ECD)所证明的。另一方面，Tc(V)-氮络基团优选两种不同多齿配体的组合。先前有关99Tc-亚氨络合物的研究已经证明：通常获得变形的八面体环境，其配位作用由单齿配体、优选叔单膦和卤离子构成。尝试用多种多齿螯合配体来替换原型前体[Tc(NPh)Cl3(PPh3)2]中存在的基于磷的单齿供体未能成功，这表明亚氨基仅被单齿单膦配体所稳定。
发明内容
现已令人惊奇地发现：可能用三齿杂二膦配体L1来替换两个单齿三苯膦取代基，其中所述L1在连接所述两个膦基团的间隔链中包含给电子杂原子，而不影响所得[(Me＝N-R)Y2(L1)]+Y-化合物中亚氨基的稳定性，其中Y为离去基团如卤原子、羟基或烷氧基。该三齿杂二膦螯合物的面式构型使两个Y基团顺式配位，所述Y基团从而易于被适宜的二齿配体L2取代，得到最终所需的[(Me＝N-R)L1L2]+Z-金属杂络合物。
因此，本发明首先提供了式(I)的放射性过渡金属-亚氨杂二膦络合化合物：
[(Me＝N-R)L1L2]+Z- (I)，
其中：
Me为选自99mTc、186Re和188Re的放射性过渡金属；
R为直链或支链的C1-C15烷基或链烯基，其任选被-O-、-S-、-N(R′)-间隔，其中R′为H或C1-C6烷基，和/或任选被卤素、羟基、C1-C5烷氧基、羧基、酯、硫醇、伯氨或仲氨或者酰氨基取代，或者R为苯基或芳基，R任选被生物活性物质取代，其中所述生物活性物质选自糖、氨基酸、脂肪酸、维生素、激素、肽和儿茶酚胺，所述儿茶酚胺任选经肽键与上述其它生物活性物质结合；
L1为式(II)的三齿杂二膦配体：
其中：
R1、R2、R3和R4可以相同或不同，如R所定义；
X为氧、硫或NR5，其中R5为氢或R；
n为1至5的整数；
L2为二齿配体，其包含两个选自氧、硫和氮的给电子原子的组合，其中所述原子优选带有负电荷且被2至4元间隔基隔开，所述间隔基为脂肪链或芳环一部分，L2任选与上述所定义的生物活性物质结合；
Z-为带有单个负电荷的抗衡离子，选自Cl-、Br-、OH-、ClO4 -、烷氧离子且优选EtO-，以及四氟硼酸根离子。
优选的R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、辛基、癸基、十二烷基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、苯基、苄基、甲苯基、4-甲氧基苄基、4-乙氧基苄基或水杨基。
优选的式(II)三齿杂二膦配体L1为其中n＝2的那些。最优选的配体L1选自：
(C6H5)2PCH2CH2N(H)CH2CH2P(C6H5)2；
(C6H5)2PCH2CH2N(CH3)CH2CH2P(C6H5)2；
(CH3)2PCH2CH2N(CH3)CH2CH2P(CH3)2；
(C6H5)2PCH2CH2SCH2CH2P(C6H5)2；
(C6H5)2PCH2CH2OCH2CH2P(C6H5)2；
(C6H5)2PCH2CH2N(CH2CH2OCH3)CH2CH2P(C6H5)2。
二齿配体L2优选在两个给电子原子之间包含如上定义的2或3元间隔基。适宜的给电子原子的组合优选带有负电荷，为[O-，O-]、[N-，O-]、[S-，O-]、[N-，N-]、[N-，S-]和[S-，S-]。优选的二齿配体是儿茶酚阴离子(2-)、碳酸根(2-)、1，2-氨基苯酚阴离子(2-)、1，2-苯二硫醇阴离子(2-)、乙二醇阴离子(2-)、乙二胺阴离子(2-)、乙二硫醇阴离子(2-)、1，2-苯二胺阴离子(2-)、1，2-氨基硫代苯酚阴离子(2-)、硫代水杨酸根(2-)或1，2-氨基乙醇阴离子(2-)等。
二齿配体L2优选载有如上所定义的生物活性物质。在所述的生物活性物质中，优选的是儿茶酚胺，如多巴胺、左旋多巴(L-DOPA)和3-羟酪胺(3-hydroxythyramine)。儿茶酚胺反过来可经肽键与其它生理活性物质结合。在本发明的优选实施方案中，维生素H与多巴胺结合。
式(I)的放射性化合物可通过使式(III)的中间化合物：
[(Me＝N-R)Y2(L1)]+Y- (III)
与二齿配体L2反应而获得，
其中Me、R、L1和L2如上定义，且Y为卤素(优选氯或溴)、羟基或烷氧基(优选乙氧基)，或者是可容易地进行亲核取代反应的离去基团。
该反应通常在有机溶剂中进行，可存在有有机碱或者在缓冲条件下进行，优选在磷酸盐缓冲液中进行。优选的溶剂为醇和氯化溶剂。优选的有机碱为叔胺，更优选为三乙胺。反应温度为室温至溶剂的回流温度。
终产物采用常规技术进行分离和纯化，所述常规技术如下述实验部分详细描述的成盐、结晶和色谱法。
按照下述流程图1的描述，由放射性过渡金属氧化物依次合成式(III)的中间化合物，其中所述的放射性过渡金属氧化物优选是99mTcO4 -、186ReO4 -或188ReO4 -，更优选是99mTcO4 -，将其在酸性含水醇溶液中以及在适宜亚氨供体(D)的存在下用过量叔单膦(优选PPh3)处理，得到式(IV)的亚氨络合物，其中Me、R和Y如上定义。然后用上述配体L1继续处理，得到所需的式(III)中间体。
流程图1
根据本发明，适宜的亚氨供体D优选是1-取代-2-乙酰基肼，最优选是1-苯基-2-乙酰基肼(PAH)。
L1与式(IV)亚氨络合物的反应优选在有机溶剂如醇、氯化溶剂、乙腈或其混合物中进行，可以存在或不存在有机碱如三乙胺，温度为室温至溶剂的回流温度。所需式(III)中间体的最终纯化在下述实验部分充分描述。最终得以证明：本发明的优选的99mTc-亚氨杂络合物可经三步法以高锝酸钠为原料在微观水平获得，其中所述高锝酸钠从市售99Mo/99mTc发生器中洗脱而得。在第一步，将高锝酸盐在盐酸酸化的含水醇溶液中以及在1-苯基-2-乙酰基肼的存在下用过量叔单膦处理。在第二步，加入在有机溶剂中的三齿杂二膦配体，得到中间络合物[99mTc(NPh)Cl2(L1)]+Y-。通过用磷酸盐缓冲液调节pH至7.4和通过加入优选的二齿配体L2，以高的放射化学产率生成所需的亚氨杂络合物(参见表1)。
本发明的优选络合物为：
[99mTc(NPh)(PNHP)(O，N-ap)]；
[99mTc(NPh)(PNHP)(O，O-car)]；
[99mTc(NPh)(PNMeP)(O，N-ap)]；
[99mTc(NPh)(PNMeP)(S，N-atp)]；
[99mTc(NPh)(PNMeP)(O，O-cat)]；
[99mTc(NPh)(PNMeP)(S，O-tsa1)]；
[99mTc(NPh)(PNMeP)(S，S-bdt)]；
其中，
PNHP指(C6H5)2PCH2CH2N(H)CH2CH2P(C6H5)2；
PNMeP指(C6H5)2PCH2CH2N(CH3)CH2CH2P(C6H5)2；
O，N-ap指2-氨基苯酚阴离子(2-)；
S，N-atp指2-氨基硫代苯酚阴离子(2-)；
O，O-cat指儿茶酚阴离子(2-)；
O，O-car指碳酸根(2-)；
S，O-tsal指硫代水杨酸根(2-)；
S，S-bdt指1，2-苯二硫醇阴离子(2-)
已经使用[99Tc(NPh)Cl3(PPh3)2]和[Re(NPh)Cl3(PPh3)2]作为前体在宏观水平对含亚氨络合物的反应活性进行了充分研究。
这些前体与三齿杂二膦配体L1反应，得到[Me(NPh)Cl2(L1)][Cl]类的中间化合物。该杂二膦配体由于插在二膦链中的电子供体X杂原子的存在而作为三齿供体，并产生三种不同的八面体构型，如下述的式(IIIA)面式顺式、(IIIB)经式，顺式和(IIIC)经式，反式所示。
面式，顺式. 经式，顺式 经式，反式
在式(IIIA)、(IIIB)和(IIIC)中，a表示配体L1所占的位置，b表示配体Y所占的位置。
在经式，顺式-[Me(NPh)Cl2(L1)]+中间化合物中，就亚氨核而言处于反位的卤离子基团可容易地被亲核配体(如乙醇阴离子)所取代，这表明卤离子配体是活性(labile)的，并且是良好的离去基团。在类似的取代反应中，顺位卤离子被二齿亲核配体如乙二醇或儿茶酚等置换，生成[Me(NPh)L1L2]+Z-类的亚氨杂络合物。因此，经式顺式-[Me(NPh)Cl2L1]+和面式顺式-[Me(NPh)Cl2L1]+两种异构体均是生产混合的亚氨杂络合物的有用中间体。反之，由于L1二膦的经式配位以及反式卤离子的构型所施加的强的空间位阻，经式，反式-[Me(NPh)Cl2L1]+异构体以微不足道的产率生成杂络合物。因此，中间化合物中卤离子互为顺位是获得本发明的杂络合物的基本必要条件。
在最终的杂络合物中，L1配体的立体化学始终是面式的，二齿配体L2填充八面体赤道面上剩余的两个位置。
在下述实施例中对本发明做进一步详细的说明。
实施例
在下述实施例中所用的三齿杂二膦配体L1和二齿配体L2缩写如下：
三齿杂二膦配体L1：
PNHP ；(C6H5)2PCH2CH2N(H)CH2CH2P(C6H5)2
PNMeP ；(C6H5)2PCH2CH2N(CH3)CH2CH2P(C6H5)2
MePNMePMe ；(CH3)2PCH2CH2N(CH3)CH2CH2P(CH3)2
PNOMeP ；(C6H5)2PCH2CH2N(CH2CH2OCH3)CH2CH2P(C6H5)2
POP ；(C6H5)2PCH2CH2OCH2CH2P(C6H5)2
PSP ；(C6H5)2PCH2CH2OCH2CH2P(C6H5)2
二齿配体L2：
O，O-cat； 儿茶酚阴离子(2-)
O，O-car； 碳酸根(2-)
N，N-pda； 1，2-苯二胺阴离子(2-)
S，S-bdt； 1，2-苯二硫醇阴离子(2-)
O，O-eg； 乙二醇阴离子(2-)
N，N-en； 乙二胺阴离子(2-)
S，S-edt； 乙二硫醇阴离子(2-)
O，N-ap； 1，2-氨基苯酚阴离子(2-)
S，N-atp； 1，2-氨基硫代苯酚阴离子(2-)
S，O-tsal； 硫代水杨酸根(2-)
O，N-ae； 1，2-氨基乙醇阴离子(2-)
使用99Tc和Re在宏观(ca)水平的化学
实施例1：经式，顺式-[99Tc(NPh)Cl2(PNHP)][Cl]的合成
于搅拌下向[Tc(NPh)Cl3(PPh3)2](45mg)的二氯甲烷/甲醇(5mL/1mL)溶液中加入1.1当量的固体PN(H)P。上述褐色混合物在2分钟内变为褐绿色。在3小时后通入氮气流使溶液变干。将油状残留物用乙醚处理，并将所得褐绿色固体过滤。将固体粗品在滤器上用丙酮(2mL)洗涤。所得浅绿色固体在氮气中干燥(产量22mg，60％)。产物可溶于氯化溶剂和乙腈，微溶于醇，不溶于乙醚。
31P-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：31.6(bs).
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：9.70(bs，1H；N-H)，8.06(m，4H，PPh2)，7.51(m，13H，PPh2+NPhγ，α)，7.02(m，6H，PPh2)，6.86(t，2H，NPhβ)，3.97(bt，2H，CH2)，3.34(bm，6H，CH2).
实施例2：经式，顺式-[Re(NPh)Cl2(PNHP)][Cl]的合成
向[Re(NPh)Cl3(PPh3)2](104mg，0.11mmol)在CH2Cl2中的悬浮液中滴加过量的溶于CH2Cl2中的PNHP·HCl(75mg，0.16mmol)和50μl NEt3(0.38mmol)。将反应混合物回流2小时，然后于室温下搅拌过夜。所得溶液为橄榄绿色。除去溶剂，将绿色固体用乙醚和水洗涤并真空干燥。该固体在CDCl3中的31P-NMR谱在4.3和8.4ppm处显示出两个峰，这表示存在有两种新的产物。通过从CH2Cl2/正己烷混合物中结晶获得纯产物。得到灰蓝色晶体(终产率为30-40％)，该化合物经鉴定为[Re(NPh)Cl2(PN(H)P)]Cl。该产物在空气中是稳定的，可溶于CH2Cl2和CHCl3，极易溶于EtOH和MeOH，不溶于H2O、己烷和Et2O。
31P-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：8.48(s).
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：8.07(m，4H，PPh2)，7.71(d，2H，)，7.50(m，11H，PPh2+NPhγ)，7.03(m，6H，PPh2)，6.87(t，2H，NPhβ)，4.01(bt，2H，CH2)，3.39(bm，2H，CH2)，3.22(bm，4H，CH2)，9.5(b，1H，NH).
实施例3：经式，顺式-[Re(NPh)(OEt)Cl(PNHP)][Cl]的合成
向[Re(NPh)Cl3(PPh3)2](52mg，0.057mmol)在EtOH中的悬浮液中滴加过量的溶于EtOH中的PNHP·HCl(43mg，0.089mmol)和25μl NEt3(0.19mmol)。将反应混合物回流4小时：所得溶液为绿黄色。在氮气流下浓缩体积，并加入Et2O：数小时后形成大的亮蓝色的[Re(NPh)(OEt)Cl(PNHP)]Cl晶体。
31P-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：-0.20(s).
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：9.5(b，1H，NH)，8.00(m，4H，PPh2)，7.53(m，13H，PPh2+NPh)，7.07(m，6H，PPh2)，6.87(t，2H，NPhβ)，3.99(bt，2H，CH2)，3.41(m，2H，CH2)，3.18(m，2H，CH2)，2.98(m，2H，CH2)，2.64(q，2H；O-CH2-CH3)，-0.13(t，3H；O-CH2-CH3).
实施例4：面式，顺式-[Re(NPh)Cl2(PNMeP)][Cl]的合成
向[Re(NPh)Cl3(PPh3)2]在CH2Cl2中的悬浮液中加入略过量的PNMeP(86mg，0.19mmol)。将反应混合物回流24小时。浓缩所得绿黄色溶液并加入Et2O。对沉淀进行TLC分析，表明是不同产物的混合物，因此通过色谱柱进行分离(硅胶，CHCl3/EtOH 3/2)。收集到三种级分，其中两种为黄色，一种为绿色。绿色产物经鉴定为[Re(NPh)Cl2(PNMeP)]Cl。
31P{H}-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：19.9(s).
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：4.08，3.45 and 2.95(m，8H CH2)，2.61(s，3H，CH3).
实施例5：经式，反式-[Re(NPh)Cl2(PNMeP)][Cl]的合成
将[Re(NPh)Cl3(PPh3)2](100mg，0.11mmol)和PNMeP·HCl(86mg，0.17mmol)在乙腈中混合。经回流15分钟，反应混合物变为浅绿色。另外回流数小时，沉淀出绿色固体。4小时后，将混合物降至室温并过滤。所得绿色粉末用Et2O洗涤，产物可溶于CH2Cl2，极易溶于CHCl3，几乎不溶于Et2O和苯。经NMR分析证明，溶液中存在有两种异构体(产率70％)，经鉴定为顺式-[Re(NPh)Cl2(PNMeP)]Cl·HCl。
1H-NMR(300MHz，CD2Cl2，ppm)：6.59(d)；6.74(t)；7.45(t)(5H，NPh)；7.10(m)；7.24(m)；7.37(m)；7.55(m)；7.70(m)；7.85(m)；7.96(m)(20H，PPh2)；3.74(m)；3.35(m)；3.08(m)(8H，CH2)；2.99(d)；2.69(d)CH3.31P{H}NMR(300MHz，CD2Cl2，ppm)：-25.1(s)；-26.9(s).
将该浅绿色粉末(顺式-[Re(NPh)Cl2(PNMeP)]Cl·HCl)在过量NEt3的存在下溶于CH2Cl2中。经NMR分析证明其定量转化为经式，反式-[Re(NPh)Cl2(PNMeP)]Cl络合物。
31P-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：19.9(s)
1H-NMR(CDCl3，ppm)＝7.6-7.1(20H；PPh2)4.08，3.45和2.95(m，8H；亚甲基质子)；2.61(s，3H；CH3)。
实施例6：面式-[99Tc(NPh)(O，O-cat)(PNHP)][ClO4]的合成
向按照实施例1制备的[99Tc(NPh)Cl2(PNHP)][Cl](26mg，0.04mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入儿茶酚(5.2mg，0.047mmol)和三乙胺(6.7μL，0.047mmol)。混合物的颜色立即变为深紫色。将该溶液搅拌4小时，经氮气流浓缩至2mL。向溶液中加入1滴NaClO4在MeOH中的饱和溶液。1天后，生成暗灰色晶体；在滤器上收集晶体，并用1×2mL MeOH洗涤。
31P-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：46.5(bs).
1H-NMR(300MHz，CDCl3，ppm)：7.77(t，4H)，7.49(t，4H，)，7.40(t，4H)，7.22(m，6H)7.02(m，7H)，6.87(m，2H)，6，71(m，2H)，3.5-2.7(8H).
实施例7：面式-[Re(NPh)(O，O-cat)(PNHP)][Cl]的合成
于室温下向按照实施例2制备的[Re(NPh)Cl2(PNHP)]Cl在CH2Cl2(40mg，0.05mmol)中的浅蓝色溶液中加入儿茶酚(H2cat)(5mg，0.045mmol)和20μl NEt3。反应混合物立即变为红色。于室温下将溶液搅拌过夜。15小时后除去溶剂，残留物用乙醚处理，所得红褐色固体过滤并用正己烷、乙醚和水洗涤数次。得到[Re(NPh)(O，O-cat)(PNHP)]Cl，终产率为53％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.85-7.07(m，25H，NPh和PPh2)，6.91-6.73(m，4H，catH)。31P-NMR：19.5(s)。将化学计量的NBu4BF4加入[Re(NPh)(O，O-cat)(PNHP)]Cl的CH2Cl2溶液中，并加入正己烷沉淀出橙红色产物。根据元素分析，该粉末被鉴定为[Re(NPh)(O，O-cat)(PNHP)]的四氟硼酸盐。
31P-NMR：19.5(s).
元素分析：ReN2C40H38O2P2BF4，MW 913.7
计算值：C 52.6，N 3.2，H 5.1
实际值：C 52.9，N 3.2，H 5.1。
实施例8：面式-[Re(NPh)(O，O-eg)(PNHP)][Cl]的合成
于室温下向实施例2的[Re(NPh)Cl2(PNHP)]Cl(40mg，0.05mmol)在CH2Cl2中的浅蓝色溶液中加入30μl乙二醇和20μl NEt3。将反应混合物回流1小时，然后于室温下搅拌24小时。溶液变为灰色。在缓慢通入氮气流除去溶剂后，将油状残留物用乙醚处理，并将所得灰色固体过滤。将固体粗品在滤器上用正己烷和水洗涤纯化。通过从CH2Cl2/正己烷溶液中结晶，得到灰色的[Re(NPh)(O，O-eg)(PNHP)]Cl晶体，该晶体也适合于X-射线衍射分析。
31P{H}NMR(300MHz，CD2Cl2)17.2.1H-NMR(300MHz，CDCl3)：7.74-6.91(m，25H，NPh和PPh2)，4.98(b，1H，NH)，4.78(d，2H，CH2)，4.60(d，2H，CH2)，3.2-2.9(m，8H，PCH2CH2N)。
实施例9：面式-[Re(NPh)(O，O-eg)(PNMeP)][Cl]的合成
向实施例4的面式，顺式-[Re(NPh)Cl2(PNMeP)]Cl(50mg，0.06mmol)在CH3CN中的溶液中加入30μl乙二醇和20μl NEt3。将反应混合物回流24小时。浓缩暗绿色溶液，并将油状残留物溶于CH2Cl2中。通过水萃取除去过量的乙二醇。干燥有机相并回收绿色粉末(产率43％)，该粉末经鉴定为面式-[Re(NPh)(O，O-eg)(PNMeP)]Cl。
1H-NMR(300MHz，CDCl3，δppm)：6.98-7.48(m，25H，NPh和PPh2)；4.91-4.76(m，4H CH)；3.58(m)，3.27(m)e 2.27(m)(8H，-CH2CH2-PNP；2.34(s，3H，N-CH3)。
31P(CDCl3)：＝24.3(s)。
实施例10：面式-[Re(NPh)(O，N-ap)(PNMeP)][Cl]的合成
于室温下向[Re(NPh)Cl3(PPh3)2](90mg，0.1mmol)在CH2Cl2中的悬浮液中加入PNMeP(53mg，0.11mmol)。5分钟后加入1，2-氨基苯酚(17mg，0.16mmol)和20μl NEt3，并将反应混合物回流。10分钟后溶液由绿色变为深褐色。回流30分钟后，将溶液于室温下搅拌过夜。除去溶剂并将残留物用乙醚处理。将红褐色固体过滤并再次溶于CH2Cl2中。在硅胶柱上用CHCl3/MeOH 85/15洗脱，分离出黄色的副产物和红色的面式-[Re(NPh)(O，N-ap)(PNMeP)][Cl]。
31P(CDCl3)：＝17.8(d)，10.1(d)。
使用99mTc在微观(nca)水平的化学
实施例11：中间体[99mTc(NPh)Cl2(L1)]+Y-的合成
将0.1mL含有[99mTO4]-(50Mbq)的生理盐水加入装有10mg PAH、3mg PPh3、0.1mL 1M HCl和1.5mL MeOH的小瓶中。将所得溶液于65℃加热30分钟。之后，加入0.2mL含有3mg适宜L1杂二膦配体(PNHP或PNMeP或PNOMeP)的醇溶液。所得溶液于65℃另外维持30分钟。
对中间体[99mTc(NPh)Cl2(L1)]+络合物进行TLC分析，表明是不同产物的混合物。这与在宏观水平所得的证据一致，在宏观水平鉴定了某些中间络合物。
实施例12：[99mTc(NPh)L1L2]+Z-的合成
该三步法制备包括首先生成具有通式[99mTc(NPh)Y2L1](Y＝卤离子、水、羟基或烷氧基)的中间络合物的混合物，之后通过与二齿配体L2反应将其最终转化为非对称的化合物。具体而言，将0.250mL磷酸盐缓冲液(1M，pH7.4)加入装有如上获得的中间化合物的小瓶中，之后加入0.2mL含有5mg适宜二齿配体L2的甲醇溶液。将混合物于65℃加热1小时。通过TLC色谱法计算放射化学产率，报道于表1中。
表1：TLC SiO2：aEtOH/CHCl3/C6H6(1/2/1.5)；bCHCl3/MeOH(2％NH4OH20％)85/15；cCHCl3/MeOH(2％NH4OH 20％)90/10；dCHCl3/MeOH(2％NH4OH 20％)95/5
| 络合物 | TLC，Rf | 产率％ |
| [99mTc(NPh)(PNHP)(O，N-ap)][99mTc(NPh)(PNMeP)(O，N-ap)][99mTc(NPh)(PNMeP)(S，N-atp)][99mTc(NPh)(PNMcP)(O，O-cat)][99mTc(NPh)(PNMeP)(S，O-tsal)][99mTc(NPh)(PNMeP)(S，S-bdt)] | 0.42b0.24a；0.45b；0.14c0.28a；0.28c0.85a；0.85c；0.5d0.78a；0.75c，0.35d0.74a；1b，c，d | 629785919098 |
表1中化合物的Rf值与使用99Tc在宏观水平所获得的相应化合物的Rf值完全一致，因而证明：对于本发明的化合物，由宏观水平转移至微观水平是可能的。
本发明的金属-亚氨杂二膦络合物被证明可用于放射性药物领域，当使用放射性金属99mTc时可用于放射诊断造影，或者当使用放射性金属186Re和188Re时可用于放射疗法。
因此，本发明还包括这些络合物在诊断和/或治疗性的放射性药物领域中的用途以及包含所述化合物和可药用载体和/或赋形剂的药物组合物。
Claims (18)
1.式(I)的放射性过渡金属-亚氨杂二膦络合物：
[(Me＝N-R)L1L2]+Z- (I)，
其中：
Me为选自99mTc、186Re和188Re的放射性过渡金属；
R为直链或支链的C1-C15烷基或链烯基，其任选被-O-、-S-、-N(R′)-间隔，其中R′为H或C1-C6烷基，和/或任选被卤素、羟基、C1-C5烷氧基、羧基、酯、硫醇、伯氨或仲氨或者酰氨基取代，或者R为苯基或芳基，R任选被生物活性物质取代，其中所述生物活性物质选自糖、氨基酸、脂肪酸、维生素、激素、肽和儿茶酚胺，所述儿茶酚胺任选经肽键与上述其它生物活性物质结合；
L1为式(II)的三齿杂二膦配体：
其中：
R1、R2、R3和R4可以相同或不同，如R所定义；
X为氧、硫或NR5，其中R5为氢或R；
n为1至5的整数；
L2为二齿配体，其包含两个选自氧、硫和氮的给电子原子的组合，其中所述原子任选带有负电荷且被2至4元间隔基隔开，所述间隔基为脂肪链或芳环一部分，L2任选与上述所定义的生物活性物质结合；
Z-为带有单个负电荷的抗衡离子，选自Cl-、Br-、OH-、ClO4 -、EtO-和四氟硼酸根离子。
2.权利要求1的放射性过渡金属-亚氨杂二膦络合物，其中放射性过渡金属为99mTc。
3.前述权利要求中任一项所述的放射性过渡金属-亚氨杂二膦络合物，其中R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、辛基、癸基、十二烷基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、苯基、苄基、甲苯基、4-甲氧基苄基、4-乙氧基苄基或水杨基。
4.权利要求3的放射性过渡金属-亚氨杂二膦络合物，其中R被生物活性物质取代，所述物质为选自多巴胺、L-DOPA和3-羟酪胺的儿茶酚胺，其任选经肽键与权利要求1的另一生物活性物质结合。
5.权利要求4的络合物，其中多巴胺与维生素H结合。
6.权利要求1的放射性过渡金属-亚氨杂二膦络合物，其中L1选自：
(C6H5)2PCH2CH2N(H)CH2CH2P(C6H5)2；
(C6H5)2PCH2CH2N(CH3)CH2CH2P(C6H5)2；
(C6H5)2PCH2CH2N(CH2CH2OCH3)CH2CH2P(C6H5)2；
(CH3)2PCH2CH2N(CH3)CH2CH2P(CH3)2；
(C6H5)2PCH2CH2SCH2CH2P(C6H5)2；
(C6H5)2PCH2CH2OCH2CH2P(C6H5)2
7.权利要求1的放射性过渡金属-亚氨杂二膦络合物，其中L2包含两个给电子原子的组合，该组合选自[O-，O-]、[N-，O-]、[S-，O-]、[N-，N-]、[N-，S-]和[S-，S-]，所述原子被2至4元间隔基隔开，其中所述间隔基为脂肪链或芳环一部分。
8.权利要求7的络合物，其中L2选自儿茶酚阴离子(2-)、碳酸根(2-)、1，2-苯二胺阴离子(2-)、1，2-苯二硫醇阴离子(2-)、乙二醇阴离子(2-)、乙二胺阴离子(2-)、乙二硫醇阴离子(2-)、1，2-氨基苯酚阴离子(2-)、1，2-氨基硫代苯酚阴离子(2-)、硫代水杨酸根(2-)和1，2-氨基乙醇阴离子(2-)。
9.权利要求7的络合物，其中L2与选自多巴胺、L-DOPA和3-羟酪胺的儿茶酚胺结合，所述儿茶酚胺任选与权利要求1的另一生物活性物质结合。
10.权利要求9的络合物，其中多巴胺与维生素H结合。
11.权利要求1的放射性过渡金属-亚氨杂二膦络合物，其中Z-为Cl-、ClO4 -、EtO-或四氟硼酸根离子。
12.制备权利要求1至11任一项的式(I)的放射性络合物的方法，该方法包括以下步骤：
-使过渡金属氧化物MeO4 -在盐酸酸化的含水醇溶液和在1-取代的2-乙酰基肼的存在下与过量叔单膦反应，得到式(IV)的亚氨络合物：
[(Me＝N-R)Y3(PPh3)2] (IV)，
其中：
Me为99mTc、186Re或188Re；
R如权利要求1中定义；
Y为Cl、Br或OH，
-使所述式(IV)化合物与三齿杂二膦配体L1反应，该反应在选自醇、氯化溶剂、乙腈或其混合物的有机溶剂中进行，存在或不存在有有机碱，温度为室温至溶剂的回流温度，得到式(III)的中间化合物：
[(Me＝N-R)Y2(L1)]+Y- (III)
其中：
Me、R、Y和L1如上定义，
-在用磷酸盐缓冲液调节pH至7.4后，使所述式(III)中间化合物与二齿配体L2在醇溶液中反应。
13.权利要求12的方法，其中所述1-取代的2-乙酰基肼为1-苯基-2-乙酰基肼。
14.权利要求12的方法，其中过渡金属氧化物为99mTcO4 -。
15.式(III)的中间化合物：
[(Me＝N-R)Y2(L1)]+Y- (III)
其中Me、R、Y和L1如上定义。
16.权利要求1至11任一项的式(I)的放射性过渡金属-亚氨杂二膦络合物在制备用于放射诊断造影的物质中的用途。
17.权利要求1至11任一项的式(I)的放射性过渡金属-亚氨杂二膦络合物在制备用于放射疗法的物质中的用途。
18.药物组合物，该组合物包含权利要求1至11任一项的式(I)的放射性过渡金属-亚氨杂二膦络合物和可药用的载体和/或赋形剂。
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