ES2262002T3

ES2262002T3 - Complejos de hetero-difosfina metal de transicion radiactivo-imido, su preparacion y sus composiciones radiofarmaceuticas.

Info

Publication number: ES2262002T3
Application number: ES03788988T
Authority: ES
Inventors: Francesco Tisato; Cristina Bolzati; Marina Porchia; Fiorenzo Refosco
Original assignee: Bracco Imaging SpA
Current assignee: Bracco Imaging SpA
Priority date: 2002-11-07
Filing date: 2003-10-31
Publication date: 2006-11-16
Anticipated expiration: 2023-10-31
Also published as: EP1560602A1; SI1560602T1; EP1560602B1; EP1417977A1; CN100340300C; KR20050071667A; HK1082911A1; DE60304598T2; US7396523B2; JP2006505599A; US7771704B2; WO2004041311A1; CA2505142A1; CA2505142C; AU2003293642B2; AU2003293642A1; US20080267869A1; ZA200503592B; IL168408A; JP4505332B2

Abstract

Un compuesto complejo de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: Me es un metal de transición radiactivo seleccionado del grupo constituido por 99mTc, 186Re, 188Re; R es un residuo alquílico o alquenílico C1-C15 lineal o ramificado, opcionalmente interrumpido por -O-, -S-, -N(R¿)-, en la que R¿ es H o alquilo C1-C6, y/o opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C5, carboxi, éster, tiol, grupos amino o amido primarios o secundarios, o R es fenilo o un residuo arilo, con R opcionalmente sustituido con una sustancia biológicamente activa, en la que dicha sustancia biológicamente activa se selecciona entre azúcares, aminoácidos, ácidos grasos, vitaminas, hormonas, péptidos, catecolaminas, estando dichas catecolaminas opcionalmente conjugadas, a través de un enlace peptídico, con las otras sustancias biológicamente activas anteriormente mencionadas; L1 es un ligando de hetero-difosfina tridentado de fórmula (II): (Ver fórmula) en la que: R1, R2, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, tienen los mismos significados que R; X es oxígeno, azufre, NR5, en la que R5 es hidrógeno o R; n es un número entero que abarca entre 1 y 5; L2 es un ligando bidentado que comprende una combinación de dos átomos donadores, seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dichos átomos preferentemente cargados negativamente y estando separados por un espaciador de 2 a 4 miembros, siendo dicho espaciador una cadena alifática o parte de un anillo aromático, estando L2 opcionalmente conjugado con una sustancia biológicamente activa como se ha definido anteriormente; Z- es un contraión mononegativo seleccionado del grupo constituido por Cl-, Br-, OH-, ClO4 -, EtO- y tetrafluoroborato.

Description

Complejos de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido, su preparación y sus composiciones radiofarmacéuticas.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un heterocomplejo de metal de transición radiactivo-imido, un compuesto farmacéutico radiactivo que comprende dicho complejo y un procedimiento para su producción. Más particularmente, el complejo de la invención comprende un imido derivado de tecnecio o renio radiactivo y dos ligandos diferentes coordinados con él.

Estado de la técnica

El núcleo de ^{99m}Tc-imido solamente se ha citado genéricamente entre una serie de nuevos núcleos adecuados para el desarrollo de compuestos farmacéuticos radiactivos de tecnecio (Archer C., y col., WO 91/03262 y las referencias allí contenidas). A pesar de unos pocos ejemplos obtenidos a "vehículo añadido (ca)" o, en otras palabras, a nivel macroscópico, el uso de ^{99}Tc y Re frío, en los que se estableció claramente la presencia del grupo imido, la transferencia de esta química a "sin vehículo añadido (nca)" o, en otras palabras, nivel microscópico, se ha encontrado hasta ahora con importantes obstáculos. Los términos nivel "macroscópico" o "vehículo añadido" se refieren a reacciones químicas que se producen a concentraciones en el intervalo de 10^{-3} a 10^{-5} M. Las reacciones se llevan a cabo en laboratorios convencionales (si fuese necesario, autorizados para bajos niveles de radiactividad) usando cantidades entre 1 y 200 mg de Re no radiactivo o ^{99}Tc radiactivo. Los términos nivel "microscópico" o "sin vehículo añadido" se refieren a reacciones que se producen a concentraciones en el intervalo de 10^{-6} a 10^{-9} M con cantidades de microgramos a nanogramos de ^{99m}Tc radiactivo o de ^{188}Re radiactivo (véase también IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2ª edición (1997), en el que se da la siguiente definición para "sin vehículo añadido": "...una preparación de un isótopo radiactivo que está esencialmente exenta de isótopos estables del elemento en cuestión..."). Estas reacciones se realizan de manera rutinaria en los departamentos de medicina nuclear de los hospitales con fines clínicos (Deutsch, E., Libson, K., Recent advances in technetium chemistry: bridging inorganic chemistry and nuclear medicine, Comments Inorg. Chem., 3, 83-103, 1984).

Trabajando a nivel macroscópico con el ^{99}Tc, solamente se ha informado de cinco estructuras cristalinas de especies de Tc(V)-imido. Estas incluyen [Tc(NR)Cl_{3}(PPh_{3})_{2}], en la que R es fenilo (Nicholson T., y col., Inorg. Chim. Acta, 187 (1991), 51) o tolilo (Dilworth J., y col., en Technetium in Chemistry and Nuclear Medicine - 3, Raven Press, Nueva York, (1990), 109). Variando el volumen del haluro (de Cl a Br) y/o de la fosfina (de PPh_{3} a PMePh_{2} y PMe_{2}Ph), se han producido tres compuestos de fenil-imido adicionales, es decir: [Tc(NPh)Cl_{3}(PMePh_{2})_{2}], [Tc(NPh)Br_{3}(PMePh_{2})_{2}]
(Rochon F.D., y col., Inorg. Chem. 34 (1995), 2273) y [Tc(NPh)Cl_{2}(PMe_{2}Ph)_{3}]^{+} (Nicholson T., y col., Inorg. Chim. Acta, 230 (1995), 205).

No obstante, nunca se ha dado una descripción específica, ni siquiera sugerencias, sobre la posibilidad de transferir con éxito las preparaciones anteriores también a nivel microscópico.

Todas las especies anteriores son compuestos hexacoordinados con una leve distorsión del octaedro ideal. La esfera de coordinación está completamente ocupada con ligandos monodentados (haluros y monofosfinas) que no suponen impedimentos estéricos fuertes. En relación a esto, el átomo de Tc está desplazado del plano basal medio hacia la unidad imido sólo 0,11 \ring{A}. El núcleo imido es esencialmente lineal (ángulo Tc=N-C medio 175,7°) con una notable porción del enlace Tc-N que presenta carácter de doble enlace (valor medio 1,71 \ring{A}; véase G. Bandoli y col., Coord. Chem. Rev., 214 (2001), 43).

La posibilidad de introducir ligandos quelados en la esfera de coordinación de los compuestos de Tc(V)-imido se demostró de manera separada por autores diferentes. Nicholson y col. (Inorg. Chim. Acta, 196 (1992), 27) introdujo una difosfina bidentada simple, es decir, 1,2-bis(difenilfosfina)etano (dppe) para dar [Tc(NPh)Cl_{3}(dppe)]. Tisato y col. (J. Organom. Chem., 637-639 (2001), 772) utilizó el residuo de 1,2-bis(difenilfosfina)ferrocenilo (dppf) para producir el complejo de [Tc(NPh)Cl_{3}(dppf)] análogo. De manera similar, se sintetizaron los complejos de renio (Re), usando la (2-difenilfosfina)bencenamina bidentada (H_{2}dpa), o la N,N'-bis[(2-difenilfosfina)fenil]propan-1,3-diamina tetradentada (Refosco F., y col., J. Chem. Soc. Dalton Trans, 1998, 923-930).

A pesar de los resultados anteriores, los exhaustivos esfuerzos sucesivos para estabilizar el núcleo de ^{99m}Tc-imido sorprendentemente han fracasado, debido a que no se han encontrado combinaciones apropiadas de átomos donadores para soportar este grupo, aunque, por el contrario, este objetivo se consiguió con éxito en el caso de los núcleos de ^{99m}Tc-oxo y ^{99m}Tc-nitrido algo similares. Las fracciones oxo [^{99m}Tc(O)]^{3+}, imido [^{99m}Tc(NR)]^{3+} y nitrido [^{99m}Tc(N)]^{2+} son núcleos isoelectrónicos, estando el metal en el estado de oxidación 5^{+}, y en relación a esto, el grupo tecnecio-imido se puede considerar como intermedio entre los núcleos oxo y nitrido. Investigaciones previas han establecido que los grupos Tc(V)-oxo se estabilizan fácilmente con ligandos tetradentados, como se demuestra por la N_{4}-hexametilpropilenaminoxima (HM-PAO), N_{3}S-mercaptoacetiltriglicilo (MAG_{3}) y el dímero N_{2}S_{2}-etilcisteína (ECD) en los compuestos farmacéuticos radiactivos Ceretec®, Technescan® y Neurolite® usados clínicamente. Por otra parte, el grupo Tc(V)-nitrido prefiere una combinación de dos ligandos polidentados diferentes. Estudios previos sobre los complejos de ^{99}Tc-imido han demostrado que normalmente se consiguen entornos octaédricos distorsionados, con la coordinación soportada por ligandos monodentados, preferentemente monofosfinas terciarias y haluros. Los intentos por sustituir los donadores monodentados basados en P presentes en el precursor prototipo [Tc(NPh)Cl_{3}(PPh_{3})_{2}] con diversos quelatos polidentados no han tenido éxito, lo que indica que el grupo imido solamente se estabilizaría con la presencia de ligandos de monofosfina monodentados.

Descripción de la invención

Sorprendentemente ahora se ha encontrado que es posible reemplazar los dos sustituyentes de trifenilfosfina monodentados con un ligando de hetero-difosfina tridentado L^{1} que comprende un heteroátomo donador de electrones en la cadena espaciadora que une dichos dos grupos fosfina, sin afectar a la estabilidad del grupo imido en los compuestos [(Me=N-R)Y_{2}(L^{1})]^{+}Y^{-} resultantes, en la que Y es un grupo saliente, como un átomo de halógeno, un hidroxi o un grupo alcoxi. La configuración facial del quelato de hetero-difosfina tridentado induce una coordinación cis de los dos grupos Y, que a su vez se pueden sustituir fácilmente con ligandos bidentados L^{2} adecuados para dar el heterocomplejo metálico final [(Me=N-R)L^{1}L^{2}]^{+}Z^{-} deseado.

Por consiguiente, la presente invención proporciona principalmente un compuesto complejo de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido de fórmula (I):

(I)[(Me=N-R)L^{1}L^{2}]^{+}Z^{-}

en la que:

Me es un metal de transición radiactivo seleccionado del grupo constituido por ^{99m}Tc, ^{186}Re, ^{188}Re;

R es un residuo alquílico o alquenílico C_{1}-C_{15} lineal o ramificado, opcionalmente interrumpido por -O-, -S-,
-N(R')-, en la que R' es H o alquilo C_{1}-C_{6}, y/o opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, carboxi, éster, tiol, grupos amino o amido primarios o secundarios, o R es fenilo o un residuo arilo, con R opcionalmente sustituido con una sustancia biológicamente activa, en la que dicha sustancia biológicamente activa se selecciona entre azúcares, aminoácidos, ácidos grasos, vitaminas, hormonas, péptidos, catecolaminas, estando dichas catecolaminas opcionalmente conjugadas, a través de un enlace peptídico, con otras sustancias biológicamente activas anteriormente mencionadas;

L^{1} es un ligando de hetero-difosfina tridentado de fórmula (II):

1

en la que:

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, tienen los mismos significados que R;

X es oxígeno, azufre, NR^{5}, en la que R^{5} es hidrógeno o R;

n es un número entero que abarca entre 1 y 5;

L^{2} es un ligando bidentado que comprende una combinación de dos átomos donadores, seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, dichos átomos estando preferentemente cargados negativamente y estando separados por un espaciador de 2 a 4 miembros, siendo dicho espaciador una cadena alifática o parte de un anillo aromático, estando L^{2} opcionalmente conjugado con una sustancia biológicamente activa como se ha definido anteriormente;

Z^{-} es un contraión mononegativo seleccionado del grupo constituido por Cl^{-}, Br^{-}, OH^{-}, ClO_{4}^{-}, alcoxilato, preferentemente EtO^{-}, y tetrafluoroborato.

R preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, octilo, decilo, dodecilo, propenilo, butenilo, pentenilo, fenilo, bencilo, tolilo, 4-metoxibencilo, 4-etoxibencilo, y salicilo.

Los ligandos de hetero-difosfina tridentados L^{1} preferidos de fórmula (II) son aquellos en los que n = 2. Los ligandos L^{1} más preferidos se seleccionan del grupo constituido por:

(C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

(C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

(CH_{3})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}P(CH_{3})_{2};

(C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

(C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

(C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OCH_{3})CH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2}.

Los ligandos bidentados L^{2} preferentemente comprenden un espaciador de 2 ó 3 miembros como se ha definido anteriormente entre los dos átomos donadores de electrones. Las combinaciones adecuadas de átomos donadores de electrones, preferentemente cargados negativamente, son [O^{-},O^{-}], [N^{-},O^{-}], [S^{-},O^{-}], [N^{-},N^{-}], [N^{-},S^{-}], y [S^{-},S^{-}]. Los ligandos bidentados preferidos son catecolato^{(2-)}; carbonato^{(2-)}; 1,2-aminofenolato^{(2-)}; 1,2-bencenoditiolato^{(2-)}; etilenglicolato^{(2-)}; etilendiaminato^{(2-)}; etilenditiolato^{(2-)}; 1,2-fenilendiaminato^{(2-)}; 1,2-aminotiofenolato^{(2-)}; tiosali-
cilato^{(2-)}; 1,2-aminoetanolato^{(2-)} y similares.

Los ligandos bidentados L^{2} preferentemente llevan una sustancia biológicamente activa como se ha definido anteriormente. Entre dichas sustancias biológicamente activas se prefieren las catecolaminas, como la dopamina, el L-DOPA y la 3-hidroxitiramina. Las catecolaminas a su vez pueden estar conjugadas, a través de un enlace peptídico, con otras sustancias fisiológicamente activas. En una forma de realización preferida de la invención, la vitamina H está conjugada con la dopamina.

Los compuestos radiactivos de fórmula (I) se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto intermedio de fórmula (III):

(III)[(Me=N-R)Y^{2}(L^{1})]^{+}Y^{-}

con un ligando bidentado L^{2},

en la que Me, R, L^{1} y L^{2} son como se ha definido anteriormente e Y es halógeno, preferentemente cloro, o bromo, hidroxi o alcoxi, preferentemente etoxi, o un grupo saliente que puede experimentar fácilmente una sustitución nucleófila.

La reacción normalmente se lleva a cabo en un disolvente orgánico, en presencia de una base orgánica, o en condiciones tamponadas, preferentemente en tampón fosfato. Los disolventes preferidos son alcoholes y disolventes clorados. Las bases orgánicas preferidas son aminas terciarias, y más preferida es la trietilamina. La temperatura de reacción abarca entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo del disolvente.

El producto final se separa y se purifica con técnicas convencionales como salificación, cristalización, cromatografía como se describe con detalle en la siguiente sección experimental.

Los compuestos intermedios de fórmula (III) se sintetizan a su vez como se describe en el Esquema 1 a continuación a partir de óxidos de metales de transición radiactivos, preferentemente ^{99m}TcO_{4}^{-}, ^{186}ReO_{4}^{-} o ^{188}ReO_{4}^{-}, más preferentemente ^{99m}TcO_{4}^{-}, que se tratan con un exceso de monofosfinas terciarias, preferentemente PPh_{3}, en disoluciones hidro-alcohólicas ácidas y en presencia de un donador de imido adecuado (D), para dar un imido complejo de fórmula (IV), en la que Me, R e Y son como se ha definido anteriormente. El tratamiento sucesivo con un ligando L^{1} descrito anteriormente da los intermedios deseados de fórmula (III).

Esquema 1

100

Los donadores de imido D adecuados según la invención son preferentemente 2-acetilhidracinas 1-sustituidas, lo más preferentemente 1-fenil-2-acetilhidracina (PAH).

La reacción de L^{1} con imido complejos de fórmula (IV) preferentemente se lleva a cabo en disolventes orgánicos como alcoholes, disolventes clorados, acetonitrilo o una de sus mezclas, opcionalmente en presencia de una base orgánica como trietilamina, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo del disolvente. La purificación final del intermedio deseado de fórmula (III) se describe con detalle en la siguiente sección experimental. Finalmente se ha demostrado que los heterocomplejos de ^{99m}Tc-imido preferidos según la invención se pueden obtener a nivel microscópico mediante una aproximación en tres etapas partiendo de la sal de pertecneciato de sodio eluida de un generador de ^{99}Mo/^{99m}Tc comercial. En la primera etapa el pertecneciato se trata con un exceso de monofosfina terciaria en disoluciones hidro-alcohólicas acidificadas con ácido clorhídrico y en presencia de 1-fenil-2-acetilhidracina. En la segunda etapa, la adición de ligando de hetero-difosfina tridentado en un disolvente orgánico da las especies intermedias [^{99m}Tc(NPh)Cl_{2}(L^{1})]^{+}Y^{-}. Ajustando el pH a 7,4 con tampón fosfato, y añadiendo el ligando bidentado L^{2} preferido, se produce el imido heterocomplejo deseado con un elevado rendimiento radioquímico (véase Tabla 1).

Los complejos preferidos de la invención son:

: [^{99m}Tc(NPh)(PNHP)(O,N-ap)];

: [^{99m}Tc(NPh)(PNHP)(O,O-car)];

: [^{99m}Tc(NPh)(PNMeP)(O,N-ap)];

: [^{99m}Tc(NPh)(PNMeP)(S,N-atp)];

: [^{99m}Tc(NPh)(PNMeP)(O,O-cat)];

: [^{99m}Tc(NPh)(PNMeP)(S,O-tsal)];

: [^{99m}Tc(NPh)(PNMeP)(S,S-bdt)];

\vskip1.000000\baselineskip

en las que

: PNHP significa (C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

: PNMeP significa (C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

: O,N-ap significa 2-aminofenolato^{(2-)};

: S,N-atp significa 2-aminotiofenolato^{(2-)};

: O,O-cat significa catecolato^{(2-)};

: O,O-car significa carbonato^{(2-)};

: S,O-tsal significa tiosalicilato^{(2-)};

: S,S-bdt significa 1,2-bencenoditiolato^{(2-)}.

\vskip1.000000\baselineskip

La radiactividad de las especies que contienen imido se ha estudiado en profundidad a nivel macroscópico usando [^{99}Tc(NPh)Cl_{3}(PPh_{3})_{2}] y [Re(NPh)Cl_{3}(PPh_{3})_{2}] como precursores.

Estos precursores reaccionan con ligandos de hetero-difosfina tridentados L^{1} para dar compuestos intermedios del tipo [Me(NPh)Cl_{2}(L^{1})][Cl]. El ligando de hetero-difosfina actúa como donador tridentado debido a la presencia del heteroátomo donador de electrones X interpuesto en la cadena de difosfina y da lugar a tres configuraciones octaédricas diferentes, mostradas en las siguientes fórmulas: (IIIA) fac,cis; (IIIB) mer,cis; y (IIIC) mer,trans.

2

En las fórmulas (IIIA), (IIIB), y (IIIC) a denota las posiciones ocupadas por el ligando L^{1} y b denota las posiciones ocupadas por el ligando Y.

El grupo haluro, en posición trans con respecto al núcleo imido en los compuestos intermedios mer,cis-[Me(NPh)Cl_{2}(L^{1})]^{+}, experimenta fácilmente una sustitución con ligandos nucleófilos (como etanolato), lo que indica que los ligandos haluro son lábiles y buenos grupos salientes. En reacciones de sustitución similares, los haluros en posición cis son reemplazados por ligandos nucleófilos bidentados como etilenglicol o catecol o similares para dar imido heterocomplejos del tipo [Me(NPh)L^{1}L^{2}]^{+}Z^{-}. Así, ambos isómeros mer,cis-[Me(NPh)Cl_{2}(L^{1})]^{+} y fac,cis-[Me(NPh)Cl_{2}(L^{1})]^{+} son intermedios útiles para la producción de imido heterocomplejos mixtos. Por el contrario, los isómeros mer,trans-[Me(NPh)Cl_{2}(L^{1})]^{+} dan lugar a heterocomplejos con un rendimiento muy bajo, como resultado de los fuertes impedimentos estéricos impuestos por la coordinación meridional de la difosfina L^{1} combinada con la configuración del haluro en trans. Así, es un requisito previo esencial una mutua posición en cis de los grupos haluro en los compuestos intermedios para la obtención de los heterocomplejos de la invención.

La estereoquímica del ligando L^{1} en el heterocomplejo final siempre es facial, con el ligando bidentado L^{2} ocupando las dos posiciones residuales en el plano ecuatorial del octaedro.

La presente invención se ilustra con mayor detalle en los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Los ligandos de hetero-difosfina tridentados L^{1} y los ligandos bidentados L^{2} usados en los siguientes ejemplos se abrevian de la siguiente manera:

Ligandos de hetero-difosfina tridentados L^{1}:

PMeP: (C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

PNMEP: (C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

MePNMePMe: (CH_{3})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}P(CH_{3})_{2};

PNOMeP: (C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OCH_{3})CH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

POP: (C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

PSP: (C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2}.

\vskip1.000000\baselineskip

Ligandos bidentados L^{2}:

O,O-cat: catecolato^{(2-)};

O,O-car: carbonato^{(2-)};

N,N-pda: 1,2-fenilendiaminato^{(2-)};

S,S-bdt: 1,2-bencenoditiolato^{(2-)};

O,O-eg: etilenglicolato^{(2-)};

N,N-en: etilendiaminato^{(2-)};

S,S-edt: etilenditiolato^{(2-)};

O,N-ap: 1,2-aminofenolato^{(2-)};

S,N-atp: 1,2-aminotiofenolato^{(2-)};

O,S-tsal: tiosalicilato^{(2-)};

O,N-ae: 1,2-aminoetanolato^{(2-)};

\newpage

Química a nivel macroscópico (ca) usando ^{99}Tc y Re

Ejemplo 1

Síntesis de mer,cis-[^{99}Tc(NPh)Cl_{2}(PNHP)][Cl]

A una disolución de [Tc(NPh)Cl_{3}(PPh_{3})_{2}] (45 mg) en diclorometano/metanol (5 ml/1 ml) se le añadió 1,1 equivalentes de PN(H)P sólido con agitación. La mezcla parda se volvió verduzca en 2 minutos. Después de 3 h, la disolución se llevó hasta sequedad con una corriente de nitrógeno. El residuo oleoso se trató con dietiléter y el sólido verduzco resultante se filtró. El sólido en bruto se lavó sobre el filtro con acetona (2 ml). El sólido verde claro se secó en nitrógeno (rendimiento 22 mg, 60%). Este producto es soluble en disolventes clorados y acetonitrilo, ligeramente soluble en alcoholes, e insoluble en dietiléter.

RMN ^{31}P (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): 31,6 (sa).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): 9,70 (sa, 1H; N-H), 8,06 (m, 4H, PPh_{2}), 7,51 (m, 13H, PPh_{2}+NPh\gamma,\alpha), 7,02 (m, 6H, PPh_{2}), 6,86 (t, 2H, NPh\beta), 3,97 (ta, 2H, CH_{2}), 3,34 (ma, 6H, CH_{2}).

Ejemplo 2

Síntesis de mer,cis-[Re(NPh)Cl_{2}(PNHP)][Cl]

A una suspensión de [Re(NPh)Cl_{3}(PPh_{3})_{2}] (104 mg, 0,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió gota a gota un exceso de PNHP\cdotHCl (75 mg, 0,16 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} con 50 \mul de NEt_{3} (0,38 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La disolución resultante era de color verde oliva. El disolvente se retiró y el sólido verde se lavó con dietiléter, agua y se secó sobre vacío. El espectro de RMN ^{31}P de dicho sólido en CDCl_{3} presentó dos picos a 4,3 y 8,4 ppm, que sugerían la presencia de dos nuevos productos. Se obtuvo un producto puro por cristalización en una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/n-hexano. Se obtuvieron cristales azul-grisáceo (rendimiento final del 30-40%) y el compuesto se identificó como [Re(NPh)Cl_{2}(PN(H)P)]Cl. El producto es estable al aire y soluble en CH_{2}Cl_{2}, CHCl_{3}, bastante soluble en EtOH y MeOH, e insoluble en H_{2}O, hexano y Et_{2}O.

RMN ^{31}P (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): 8,48 (s).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): 8,07 (m, 4H, PPh_{2}), 7,71 (d, 2H), 7,50 (m, 11H, PPh_{2}+NPh\gamma), 7,03 (m, 6H, PPh_{2}), 6,87 (t, 2H, NPh\beta), 4,01 (ta, 2H, CH_{2}), 3,39 (ma, 2H, CH_{2}), 3,22 (ma, 4H, CH_{2}), 9,5 (a, 1H, NH).

Ejemplo 3

Síntesis de mer,cis-[Re(NPh)(OEt)Cl(PNHP)][Cl]

A una suspensión de [Re(NPh)Cl_{3}(PPh_{3})_{2}] (52 mg, 0,057 mmol) en EtOH se le añadió gota a gota un exceso de PNHP·HCl (43 mg, 0,089 mmol) disuelto en EtOH con 25 \mul de NEt_{3} (0,19 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 4 horas: la disolución resultante era de color verde amarillento. El volumen se redujo en una corriente de nitrógeno y se le añadió Et_{2}O: después de pocas horas se formaron grandes cristales azul brillante de [Re(NPh)(OEt)Cl(PNHP)][Cl].

RMN ^{31}P (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): -0,20 (s).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): 9,5 (a, 1H, NH), 8,00 (m, 4H, PPh_{2}), 7,53 (m, 13H, PPh_{2}+NPh), 7,07 (m, 6H, PPh_{2}), 6,87 (t, 2H, NPh\beta), 3,99 (ta, 2H, CH_{2}), 3,41 (m, 2H, CH_{2}), 3,18 (m, 2H, CH_{2}), 2,98 (m, 2H, CH_{2}), 2,64 (c, 2H, O-CH_{2}-CH_{3}), -0,13 (t, 3H, O-CH_{2}-CH_{3}).

Ejemplo 4

Síntesis de fac,cis-[Re(NPh)Cl_{2}(PNMeP)][Cl]

A una suspensión de [Re(NPh)Cl_{3}(PPh_{3})_{2}] en CH_{2}Cl_{2} se le añadió un ligero exceso de PNMeP (86 mg, 0,19 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 24 h. El volumen de la disolución verde amarillento resultante se redujo y se le añadió Et_{2}O. Un análisis por TLC del precipitado mostró una mezcla de diferentes productos, de manera que se llevó a cabo la separación por medio de una columna cromatográfica (gel de sílice, CHCl_{3}/EtOH 3/2). Se recogieron dos fracciones amarillas y una verde. El producto verde se identificó como [Re(NPh)Cl_{2}(PNMeP)][Cl].

RMN ^{31}P{H} (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): 19,9 (s).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): 4,08, 3,45 y 2,95 (m, 8H, CH_{2}), 2,61 (s, 3H, CH_{3}).

Ejemplo 5

Síntesis de mer,trans-[Re(NPh)Cl_{2}(PNMeP)][Cl]

Se mezcló [Re(NPh)Cl_{3}(PPh_{3})_{2}] (100 mg, 0,11 mmol) y PNMeP\cdotHCl (86 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo. Calentando a temperatura de reflujo durante 15 minutos la mezcla de reacción se volvió verde claro. Un calentamiento a reflujo adicional depositó un sólido verde en unas pocas horas. Después de 4 h, la mezcla se dejó alcanzar temperatura ambiente y se filtró. El polvo verde se lavó con Et_{2}O y resultó soluble en CH_{2}Cl_{2}, bastante soluble en CHCl_{3} y prácticamente insoluble en Et_{2}O y benceno. El análisis por RMN puso en evidencia la presencia de dos isómeros en disolución (rendimiento del 70%), que a continuación se caracterizó como cis-[Re(NPh)Cl_{2}(PNMeP)]Cl\cdotHCl.

RMN ^{1}H (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}, ppm): 6,59 (d); 6,74 (t); 7,45 (t) (5H, NPh); 7,10 (m); 7,24 (m); 7,37 (m); 7,55 (m); 7,70 (m); 7,85 (m); 7,96 (m) (20H, PPh_{2}); 3,74 (m); 3,35 (m); 3,08 (m) (8H, CH_{2}); 2,99 (d); 2,69 (d) CH_{3}.

RMN ^{31}P{H} (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}, ppm): -25,1 (s); -26,9 (s).

El polvo verde pálido (cis-[Re(NPh)Cl_{2}(PNMeP)]Cl\cdotHCl) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} en presencia de un exceso de NEt_{3}. El análisis por RMN puso en evidencia la conversión cuantitativa al complejo mer,trans-[Re(NPh)Cl_{2}
(PNMeP)]Cl.

RMN ^{31}P (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): 19,9 (s).

RMN ^{1}H (CDCl_{3}, ppm): 7,6-7,1 (20H; PPh_{2}), 4,08, 3,45 y 2,95 (m, 8H; protones metilénicos); 2,61 (s, 3H, CH_{3}).

Ejemplo 6

Síntesis de fac-[^{99}Tc(NPh)(O,O-cat)(PNHP)][ClO_{4}]

A una disolución de [^{99}Tc(NPh)Cl_{2}(PNHP)][Cl] (26 mg, 0,04 mmol) en metanol (5 ml), preparada según el Ejemplo 1, se le añadió catecol (5,2 mg, 0,047 mmol) y trietilamina (6,7 \mul, 0,047 mmol). El color de la mezcla se volvió inmediatamente morado intenso. La disolución se agitó durante 4 h y se concentró hasta 2 ml con una corriente de nitrógeno. Se añadió una gota de una disolución saturada de NaClO_{4} en MeOH a la disolución. Después de un día, se formaron cristales gris oscuro; se recogieron sobre un filtro y se lavaron con 1 x 2 ml de MeOH.

RMN ^{31}P (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): 46,5 (sa).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, ppm): 7,77 (t, 4H), 7,49 (t, 4H), 7,40 (t, 4H), 7,22 (m, 6H), 7,02 (m, 7H), 6,87 (m, 2H), 6,71 (m, 2H), 3,5-2,7 (8H).

Ejemplo 7

Síntesis de fac-[Re(NPh)(O,O-cat)(PNHP)][Cl]

A una disolución azulada de [Re(NPh)Cl_{2}(PNHP)]Cl en CH_{2}Cl_{2} (40 mg, 0,05 mmol), preparada según el Ejemplo 2, se le añadió catecol (H_{2}cat) (5 mg, 0,045 mmol) y 20 \mul de NEt_{3} a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se volvió roja inmediatamente. La disolución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de 15 h se retiró el disolvente, el residuo se trató con dietiléter y el sólido rojo oscuro resultante se filtró y se lavó varias veces con n-hexano, dietiléter y agua. Se obtuvo [Re(NPh)(O,O-cat)(PNHP)]Cl con un rendimiento final del 53%.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,85-7,07 (m, 25H, NPh y PPh_{2}), 6,91-6,73 (m, 4H, catH).

RMN ^{31}P: 19,5 (s).

Se añadió una cantidad estequiométrica de NBu_{4}BF_{4} a una disolución de [Re(NPh)(O,O-cat)(PNHP)]Cl en CH_{2}Cl_{2} y precipitó un producto rojo anaranjado tras la adición de n-hexano. Según el análisis elemental, este polvo se caracterizó como la sal de tetrafluoroborato de [Re(NPh)(O,O-cat)(PNHP)].

RMN ^{31}P: 19,5 (s).

Anal. El.:: ReN_{2}C_{40}H_{38}O_{2}P_{2}BF_{4}. P.M: 913,7

Calculado:: C 52,6; N 3,2; H 5,1

Hallado:: C 52,9; N 3,2; H 5,1.

\newpage

Ejemplo 8

Síntesis de fac-[Re(NPh)(O,O-eg)(PNHP)][Cl]

A una disolución azulada de [Re(NPh)Cl_{2}(PNHP)]Cl en CH_{2}Cl_{2} (40 mg, 0,05 mmol) del Ejemplo 2, se le añadió 30 \mul de etilenglicol y 20 \mul de NEt_{3} a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 1 h y a continuación se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La disolución se volvió gris. Después de la retirada del disolvente con una corriente suave de nitrógeno, el residuo oleoso se trató con dietiléter y el sólido gris resultante se filtró. El sólido en bruto se purificó lavando, sobre el filtro, con n-hexano y agua. Los cristales grises de [Re(NPh)(O,O-eg)(PNHP)][Cl], también adecuados para análisis difractométricos por rayos X se obtuvieron por cristalización en una disolución de CH_{2}Cl_{2}/n-hexano.

RMN ^{31}P{H} (300 MHz, CD_{2}Cl_{2}): 17,2.

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): 7,74-6,91 (m, 25H, NPh y PPh_{2}), 4,98 (a, 1H, NH), 4,78 (d, 2H, CH_{2}), 4,60 (d, 2H, CH_{2}), 3,2-2,9 (m, 8H, PCH_{2}CH_{2}N).

Ejemplo 9

Síntesis de fac-[Re(NPh)(O,O-eg)(PNMeP)][Cl]

A una disolución de fac,cis-[Re(NPh)Cl_{2}(PNMeP)]Cl del Ejemplo 4 en CH_{3}CN (50 mg, 0,06 mmol) se le añadió 30 \mul de etilenglicol y 20 \mul de NEt_{3}. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 24 h. El volumen de la disolución verde oscuro se redujo y el residuo oleoso se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. El exceso de etilenglicol se retiró por extracción con agua. La fase orgánica se secó y se recuperó un polvo verde, caracterizado como fac-[Re(NPh)(O,O-eg)(PNMeP)]Cl (rendimiento del 43%).

RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}, \delta ppm): 6,98-7,48 (m, 25H, NPh y PPh_{2}), 4,91-4,76 (m, 4H, CH), 3,58 (m), 3,27 (m), 2,27 (m) (8H, -CH_{2}CH_{2}-PNP); 2,34 (s, 3H, N-CH_{3}).

^{31}P (CDCl_{3}): 24,3 (s).

Ejemplo 10

Síntesis de fac-[Re(NPh)(O,N-ap)(PNMeP)][Cl]

A una suspensión de [Re(NPh)Cl_{3}(PPh_{3})_{2}] en CH_{2}Cl_{2} (90 mg, 0,1 mmol) se le añadió PNMeP (53 mg, 0,11 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos se le añadió 1,2-aminofenol (17 mg, 0,16 mmol) y 20 \mul de NEt_{3} y la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después de 10 minutos la disolución viró de verde a marrón oscuro. Después de calentar a temperatura de reflujo durante 30 min, la disolución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se retiró y el residuo se trató con dietiléter. El sólido rojo oscuro se filtró y se redisolvió en CH_{2}Cl_{2}. La elución en una columna de sílice con CHCl_{3}/MeOH 85/15 separó un subproducto amarillo y el fac-[Re(NPh)(O,N-ap)(PNMeP)]Cl rojo.

^{31}P (CDCl_{3}): 17,8 (d), 10,1 (d).

Química a nivel microscópico (nca) empleando ^{99m}Tc

Ejemplo 11

Síntesis del intermedio [^{99m}Tc(NPh)Cl_{2}(L^{1})]^{+}Y^{-}

Se añadieron 0,1 ml de una solución salina fisiológica que contenía [^{99m}TcO_{4}]^{-} (50 Mbq) a un vial que contenía 10 mg de PAH, 3 mg de PPh_{3}, 0,1 ml de HCl 1 M y 1,5 ml de MeOH. La disolución resultante se calentó a 65°C durante 30 min. Después de esto, se añadieron 0,2 ml de una disolución alcohólica que contenía 3 mg de un ligando de hetero-difosfina L^{1} apropiado (PNHP o PNMeP o PNOMeP). La disolución resultante se mantuvo a 65°C durante 30 minutos más.

El análisis por TLC de las especies intermedias de [^{99m}Tc(NPh)Cl_{2}(L^{1})]^{+} mostró una mezcla de diferentes productos. Este comportamiento es concordante con las evidencias producidas a nivel macroscópico, en el cual se caracterizaron algunas especies intermedias.

Ejemplo 12

Síntesis de [^{99m}Tc(NPh)L^{1}L^{2}]^{+}Z^{-}

Esta preparación en tres etapas implica la formación preliminar de una mezcla de complejos intermedios de fórmula general [^{99m}Tc(NPh)Y_{2}(L^{1})] (Y = haluros, agua, hidroxi, alcoxi) seguido de su conversión al compuesto final asimétrico mediante reacciones con el ligando bidentado L^{2}. Detalladamente, 0,250 ml de tampón fosfato 1 M, pH 7,4, seguido de 0,2 ml de una disolución de metanol que contenía 5 mg de un ligando bidentado L^{2} apropiado se añadieron al vial que contenía el compuesto intermedio, obtenido como se ha descrito anteriormente. La mezcla se calentó a 65°C durante 1 h. El rendimiento radioquímico evaluado por cromatografía TLC se presenta la Tabla 1.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 1

\begin{minipage}[t]{155mm} TLC SiO_{2}: ^{a}EtOH/CHCl_{3}/C_{6}H_{6} (1/2/1,5); ^{b}CHCl_{3}/MeOH (2% de NH_{4}OH al 20%) 85/15; ^{c}CHCl_{3}/MeOH (2% de NH_{4}OH al 20%) 90/10; ^{d}CHCl_{3}/MeOH (2% de NH_{4}OH al 20%) 95/5; \end{minipage}
Complejos	\; TLC, R_{f}	Rend. %
[^{99m}Tc(NPh)(PNHP)(O,N-ap)]	0,42^{b}	62
[^{99m}Tc(NPh)(PNMeP)(O,N-ap)]	0,24^{a}; 0,45^{b}; 0,14^{c}	97
[^{99m}Tc(NPh)(PNMeP)(S,N-atp)]	0,28^{a}; 0,28^{c}	85
[^{99m}Tc(NPh)(PNMeP)(O,O-cat)]	0,85^{a}; 0,85^{c}; 0,5^{d}	91
[^{99m}Tc(NPh)(PNMeP)(S,O-tsal)]	0,78^{a}; 0,75^{c}; 0,35^{d}	90
[^{99m}Tc(NPh)(PNMeP)(S,S-bdt)]	0,74^{a}; 1^{b,c,d}	98

\vskip1.000000\baselineskip

Los valores de R_{f} presentados por los compuestos de la Tabla 1 están en total armonía con aquellos presentados por los compuestos correspondientes obtenidos a nivel macroscópico, usando ^{99}Tc, confirmando así que para los compuestos de la invención es posible la transferencia de nivel macroscópico a nivel microscópico.

Los complejos de hetero-difosfina metal-imido de la presente invención demuestran ser útiles en el campo radiofarmacéutico, tanto en la obtención de imágenes radiodiagnósticas, cuando el ^{99m}Tc es el metal radiactivo empleado, como en radioterapia cuando el ^{186}Re y el ^{188}Re son los metales radiactivos.

Por consiguiente, la invención además engloba el uso de estos complejos en el campo de la radiofarmacéutica diagnóstica y/o terapéutica y de las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos en mezcla con vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.

Claims

1. Un compuesto complejo de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido de fórmula (I):

(I)[(Me=N-R)L^{1}L^{2}]^{+}Z^{-}

en la que:

R es un residuo alquílico o alquenílico C_{1}-C_{15} lineal o ramificado, opcionalmente interrumpido por -O-, -S-,
-N(R')-, en la que R' es H o alquilo C_{1}-C_{6}, y/o opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1}-C_{5}, carboxi, éster, tiol, grupos amino o amido primarios o secundarios, o R es fenilo o un residuo arilo, con R opcionalmente sustituido con una sustancia biológicamente activa, en la que dicha sustancia biológicamente activa se selecciona entre azúcares, aminoácidos, ácidos grasos, vitaminas, hormonas, péptidos, catecolaminas, estando dichas catecolaminas opcionalmente conjugadas, a través de un enlace peptídico, con las otras sustancias biológicamente activas anteriormente mencionadas;

L^{1} es un ligando de hetero-difosfina tridentado de fórmula (II):

3

en la que:

X es oxígeno, azufre, NR^{5}, en la que R^{5} es hidrógeno o R;

n es un número entero que abarca entre 1 y 5;

L^{2} es un ligando bidentado que comprende una combinación de dos átomos donadores, seleccionados del grupo constituido por oxígeno, azufre y nitrógeno, estando dichos átomos preferentemente cargados negativamente y estando separados por un espaciador de 2 a 4 miembros, siendo dicho espaciador una cadena alifática o parte de un anillo aromático, estando L^{2} opcionalmente conjugado con una sustancia biológicamente activa como se ha definido anteriormente;

Z^{-} es un contraión mononegativo seleccionado del grupo constituido por Cl^{-}, Br^{-}, OH^{-}, ClO_{4}^{-}, EtO^{-} y tetrafluoroborato.

2. Un complejo de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido según la reivindicación 1, en el que el metal de transición radiactivo es ^{99m}Tc.

3. Un complejo de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R se selecciona del grupo constituido por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, octilo, decilo, dodecilo, propenilo, butenilo, pentenilo, fenilo, bencilo, tolilo, 4-metoxibencilo, 4-etoxibencilo, y salicilo.

4. Un complejo de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido según la reivindicación 3, en el que R está sustituido con una sustancia biológicamente activa, siendo dicha sustancia una catecolamina seleccionada del grupo constituido por dopamina, L-DOPA, 3-hidroxitiramina, opcionalmente conjugada, a través de un enlace peptídico, con otra sustancia biológicamente activa de la reivindicación 1.

5. Un complejo según la reivindicación 4, en el que la dopamina está conjugada con la vitamina H.

6. Un complejo de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido según la reivindicación 1, en el que L^{1} se selecciona del grupo constituido por:

(C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

(C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

(C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}OCH_{3})CH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

(CH_{3})_{2}PCH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}P(CH_{3})_{2};

(C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}SCH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2};

(C_{6}H_{5})_{2}PCH_{2}CH_{2}OCH_{2}CH_{2}P(C_{6}H_{5})_{2}.

7. Un complejo de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido según la reivindicación 1, en el que L^{2} comprende una combinación de dos átomos donadores de electrones seleccionados del grupo constituido por [O^{-},O^{-}], [N^{-},O^{-}], [S^{-},O^{-}], [N^{-},N^{-}], [N^{-},S^{-}], y [S^{-},S^{-}], estando dichos átomos separados por un espaciador de 2 a 4 miembros, en el que dicho espaciador es una cadena alifática o parte de un anillo aromático.

8. Un complejo según la reivindicación 7, en el que L^{2} se selecciona del grupo constituido por catecolato^{(2-)}; carbonato^{(2-)}; 1,2-fenilendiaminato^{(2-)}; 1,2-bencenoditiolato^{(2-)}; etilenglicolato^{(2-)}; etilendiaminato^{(2-)}; etilenditio-
lato^{(2-)}; 1,2-aminofenolato^{(2-)}; 1,2-aminotiofenolato^{(2-)}; tiosalicilato^{(2-)}; y 1,2-aminoetanolato^{(2-)}.

9. Un complejo según la reivindicación 7, en el que L^{2} está conjugado con una catecolamina seleccionada del grupo constituido por dopamina, L-DOPA, 3-hidroxitiramina, opcionalmente conjugada con otra sustancia biológicamente activa de la reivindicación 1.

10. Un complejo según la reivindicación 9, en el que la dopamina está conjugada con la vitamina H.

11. Un complejo de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido según la reivindicación 1, en el que Z^{-} es Cl^{-}, ClO_{4}^{-}, EtO^{-}, y tetrafluoroborato.

12. Un procedimiento para la preparación de los compuestos radiactivos de fórmula (I) que comprende las siguientes etapas:

- la reacción de un óxido de un metal de transición MeO_{4}^{-} con un exceso de monofosfina terciaria, en una disolución hidro-alcohólica acidificada con ácido clorhídrico en presencia de una 2-acetilhidracina 1-sustituida, para dar un imido complejo de fórmula (IV):

(IV)[(Me=N-R)Y_{3}(PPh_{3})_{2}]

en la que

Me es ^{99m}TcO_{4}^{-}, ^{186}ReO_{4}^{-} o ^{188}ReO_{4}^{-},

R es como se ha definido en la reivindicación 1;

Y es Cl, Br, OH,

- la reacción de dicho compuesto de fórmula (IV) con un ligando de hetero-difosfina tridentado L^{1}, en disolventes orgánicos seleccionados entre alcoholes, disolventes clorados, acetonitrilo o una de sus mezclas, opcionalmente en presencia de una base orgánica, a una temperatura en el intervalo entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo del disolvente, para dar el compuesto intermedio de fórmula (III):

(III)[(Me=N-R)Y_{2}(L^{1})]^{+}Y^{-}

en la que:

Me, R, Y, L^{1} son como se ha definido anteriormente,

- la reacción de dicho compuesto intermedio de fórmula (III) con un ligando bidentado L^{2} en una disolución alcohólica, después de ajustar el pH a 7,4 con tampón fosfato.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que dicha 2-acetilhidracina 1-sustituida es 1-fenil-2-acetilhidracina.

14. Un procedimiento según la reivindicación 12, en el que el óxido del metal de transición es ^{99m}TcO.

\newpage

15. Un compuesto intermedio de fórmula (III):

(III)[(Me=N-R)Y_{2}(L^{1})]^{+}Y^{-}

en la que Me, R, Y, L^{1} son como se ha definido anteriormente.

16. Un complejo de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido de fórmula (I) para su uso en la obtención de imágenes radiodiagnósticas.

17. Un complejo de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido de fórmula (I) para su uso en radioterapia.

18. Una composición farmacéutica que comprende un complejo de hetero-difosfina metal de transición radiactivo-imido de fórmula (I) en mezcla con vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.