KR20050071667A - 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착물, 그의제조방법 및 그의 방사성 약학 조성물 - Google Patents
방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착물, 그의제조방법 및 그의 방사성 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20050071667A KR20050071667A KR1020057007965A KR20057007965A KR20050071667A KR 20050071667 A KR20050071667 A KR 20050071667A KR 1020057007965 A KR1020057007965 A KR 1020057007965A KR 20057007965 A KR20057007965 A KR 20057007965A KR 20050071667 A KR20050071667 A KR 20050071667A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- transition metal
- diphosphine
- group
- imido
- hetero
- Prior art date
Links
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 title claims abstract description 30
- 230000007704 transition Effects 0.000 title claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 12
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 title abstract description 7
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 title abstract description 7
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 title abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 79
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- -1 tetrafluoroborate Chemical compound 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 8
- VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N diphosphane Chemical compound PP VURFVHCLMJOLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- UICBCXONCUFSOI-UHFFFAOYSA-N n'-phenylacetohydrazide Chemical group CC(=O)NNC1=CC=CC=C1 UICBCXONCUFSOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JRNVQLOKVMWBFR-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzenedithiol Chemical compound SC1=CC=CC=C1S JRNVQLOKVMWBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-M 2-aminophenolate Chemical compound NC1=CC=CC=C1[O-] CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-L catecholate(2-) Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1[O-] YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 229940068492 thiosalicylate Drugs 0.000 claims description 4
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 3
- KCZIRQGMWBGPRP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyacetyl)oxyethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound OCC(=O)OCCOC(=O)CO KCZIRQGMWBGPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KNEACWHGVGAXFL-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanolate Chemical compound NCC[O-] KNEACWHGVGAXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930003756 Vitamin B7 Natural products 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011735 vitamin B7 Substances 0.000 claims description 3
- 235000011912 vitamin B7 Nutrition 0.000 claims description 3
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Chemical group CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 claims description 2
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 4
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000009206 nuclear medicine Methods 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1O CDAWCLOXVUBKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- HKASNZKRIQURIX-BZDVOYDHSA-N ethyl (2r)-2-[2-[[(2r)-1-ethoxy-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]ethylamino]-3-sulfanylpropanoate;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCOC(=O)[C@H](CS)NCCN[C@@H](CS)C(=O)OCC HKASNZKRIQURIX-BZDVOYDHSA-N 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKUCHMVHDHABFA-YFKPBYRVSA-N (2r)-2-amino-2-(sulfanylmethyl)butanoic acid Chemical class CC[C@](N)(CS)C(O)=O VKUCHMVHDHABFA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FEJUFSSWIQWAOC-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazidoethane Chemical compound [N-]=[N+]=NCCN=[N+]=[N-] FEJUFSSWIQWAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-sulfanylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CS RXACEEPNTRHYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- SIJNDWFHVBDXDY-IEOVAKBOSA-N [hydroxy(phosphono)methyl]phosphonic acid;technetium-99 Chemical compound [99Tc].OP(=O)(O)C(O)P(O)(O)=O SIJNDWFHVBDXDY-IEOVAKBOSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940127043 diagnostic radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003003 phosphines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940127044 therapeutic radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
- C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0489—Phosphates or phosphonates, e.g. bone-seeking phosphonates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/5004—Acyclic saturated phosphines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/50—Organo-phosphines
- C07F9/52—Halophosphines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명은 화학식(I): [(Me = N-R)L1L2]+Z- (식중, Me, R, L1, L2 및 Z-임)의 방사성 전이금속-이미도 헤테로 착화합물을 제공한다. 이 착물은 치환-불활성[(Me = N-R)L1] 모이어티의 형성을 가능하게 하는 보조적인 트리덴테이트 헤테로-디포스핀 리간드 L1의 존재 하에 강력하게 안정화된 3가의 방사성 금속-이미도기, 통상 테크네튬- 또는 레늄-이미도기를 포함한다. 그러한 모이어티는 불안정한 2개의 시스 위치의 Y 리간드 (여기서, Y는 바람직하게는 할라이드기임)를 포함하는 중간체인 [(Me = N-R)Y2L1]+ 화합물에 고정된다. Y 리간드는 바이덴테이트 리간드 L2에 의해 쉽게 대체되어 최종 산물인 [(Me = N-R)L1L2]+Z- 헤테로착물을 제공한다. 본 발명의 착물은 방사성 약물의 제조에 유용하다: 실제로 생물학적 타겟-추적 특성을 제공하는 생활성 부분이 L2 골격 또는 이미도 R기 상에 도입될 수 있다.
Description
본 발명은 방사성 전이금속-이미도 헤테로 착물, 상기 착물을 포함하는 방사성 약학적 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명의 착물은 방사성 테크네튬 또는 레늄의 이미도 유도체 및 이들과 배위결합된 서로 다른 두개의 리간드를 포함한다.
99nTc-이미도 코어는 테크네튬 방사성 약물을 개발하기에 적합한 일련의 새로운 코어 중에서 일반적으로 인용되고 있을 뿐이다(Archer C. et al. WO 91/03262 및 상기 문헌내의 참고문헌들 참조). "캐리어 첨가(carrier added; ca) 레벨, 다른 말로 거시적 레벨(macroscopic level)에서, 99Tc와 냉(冷)Re를 이용하여 얻은 것으로서 이미도기의 존재가 명백하게 확정된 몇몇 예가 있기는 하지만, "담체 무첨가(no carrier added; nca) 레벨, 달리 말하면 미시적 레벨(microscopic level)에서의 이러한 화학의 전이는 지금까지 심각한 장애에 부딪혀왔다. "거시적" 또는 "캐리어 첨가" 레벨이라는 용어는 10-3 내지 10-5 M 범위의 농도에서 발생하는 화학적 반응을 의미한다. 이 반응은 (낮은 수준의 방사성에 대해서 허용되어져야 한다면) 통상의 실험실에서 1 내지 200 ㎎의 비방사성 Re 또는 방사성 99Tc를 이용하여 실시된다. "미시적" 또는 "캐리어 무첨가" 레벨이라는 용어는 마이크로그램 내지는 나노그램의 방사성 99mTc 또는 방사성 188Re를 이용하여 10-6 내지 10-9 M 범위의 농도에서 발생하는 반응을 의미한다 (IUPAC Compendium of Chemical Terminology, 2nd Edition (1997) 참조; 이 문헌에서 "캐리어 무첨가"에 대한 정의는 다음과 같다: "..해당 원소의 안정한 동위원소를 필수적으로 가지고 있지 않는 방사성 동위원소의 제조.."). 이러한 반응은 병원의 핵의학 부서에서 임상용으로 일상적으로 실시된다 (Deutsch, E., Libson, K., Recent advanced in technetium chemistry: bridging inorganic chemistry and nuclear medicine, Comments Inorg. Chem., 3, 83-103, 1984 참조).
99Tc를 이용하는 거시적 레벨에서의 작업에서는 Tc(V)-이미도종의 결정구조 5개만이 보고되어 있다. 이들은 [Tc(NR)Cl3(PPh3)2] (식중, R은 페닐(Nicholson T. et al. Inorg. Chim. Acta, 187(1991) 51 참조) 또는 톨릴(Dilworth J. et al. in Technetium in Chemistry and Nuclear Medicine - 3, Raven Press, New York, (1990), 109 참조))을 포함한다. 할라이드 (Cl 내지 Br) 및/또는 포스핀 (PPh3 내지 PMePh2 및 PMe2Ph) 모두의 벌크성을 변화시킴으로써 세개의 페닐-이미도 화합물, 즉 [Tc(NPh)Cl3(PMePh2)2], [Tc(NPh)Br3(PMePh2)2] (Rochon F.D. et al. Inorg. Chem. 34(1995) 2273] 및 [Tc(NPh)Cl2(PMe2Ph)3]+ (Nicholson T. et al. Inorg. Chim. Acta, 230(1995) 205 참조)이 더 제조되었다.
그럼에도 불구하고, 전술한 제법을 미시적 레벨에서도 성공적으로 이행할 가능성에 대한 구체적인 개시나 어떠한 제안도 제시되어 있지 않다.
전술한 종들은 모두 이상적인 팔면체가 약간 왜곡된 6-배위결합된 화합물이다. 배위결합된 구는 전체가 심각한 입체장애를 부여하지 않는 모노덴데이트 리간드(할라이드와 모노포스핀)로 채워져 있다. 이와 관련하여, Tc 원자는 평균 기저면에서 이미도 단위쪽으로 0.11Å만큼 이탈된다. 이미도 코어는 필수적으로 선형(Tc=N-C 각 175.7°)이며, 이중 결합 특성(평균값 1.71Å; G. Bandoli et al., Coord. Chem. Rev., 214(2001) 43 참조)을 나타내는 Tc-N 결합의 표시부를 갖는다.
킬레이트 리간드를 Tc(V)-이미도 화합물의 배위결합 구에 도입할 가능성이 서로 다른 저자들에 의해 각각 설명되었다. 니콜슨 등(Nicholson et al., Inorg. Chim. Acta, 196(1992) 27)은 간단한 바이덴테이트 디포스핀, 즉 1,2-비스(디페닐포스핀)에탄(dppe)를 도입하여 [Tc(NPh)cl3(dppe)]를 수득하였다. 티사토 등(Tisato et al., J. Organom. Chem. 637-639(2001) 772)은 1,2-비스(디페닐포스핀)페로세닐 잔기(dppf)를 이용하여 동족체인 [Tc(NPh)Cl3(dppf)] 착물을 생성한다. 유사하게는,바이덴테이트 (2-디페닐포스핀)벤젠아민(H2dpa), 또는 테트라덴테이트 N,N'-비스[(디페닐포스핀)페닐]프로판-1,3-디아민(Refosco F. et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans 1998, 923-930)을 사용하여 레늄(Re) 착물을 합성하였다.
전술한 바와 같은 결과에도 불구하고 99mTc-이미도 코어를 안정화시키기 위한 지속적이고도 광범위한 노력들이 놀랍게도 실패하였는데, 이는 이러한 그룹들을 지지할만한 도너 원자들의 적절한 조합이 발견되지 않았기 때문이다. 반면에, 다소 유사한 99mTc-oxo 및 99mTc-니트리도 코어들의 경우에는 이러한 목적들이 성공적으로 달성되었다. Oxo [99mTc(O)]3+, 이미도[99mTc(NR)]3+ 및 니트리도[99mTc(N)]2+ 모이어티들이 등전자 코어이며, 금속은 5+ 산화상태에 있으며, 이와 관련해서 테크네튬-이미도기는 옥소와 니트리도 코어 사이의 중간체로서 간주될 수 있다. 이전의 연구조사에서는, Tc(V)-옥소기는 임상적으로 사용된 Ceretec®, Technescan® 및 Neurolite® 방사성 약물 중에서 N4-헥사메틸프로필렌아민옥심(HM-PAO), N3S-머캅토아세틸트리글리시딜(MAG3) 및 N2S2-에틸시스테인 다이머(ECD)로 표시되는 바와 같은 테트라덴테이트 리간드에 의해 쉽게 안정화된다. 한편, Tc(V)-니트리도기는 두개의 서로 다른 폴리덴테이트 리간드의 조합을 선호한다. 99Tc-이미도 착물에 대한 종래의 연구 결과로부터, 때로는 왜곡된 팔면체 환경이 달성되며, 배위결합은 모노덴테이트 리간드, 바람직하게는 3차 모노포스핀 및 할라이드에 의해 지지된다는 것을 알 수 있다. 원형 전구체[Tc(NPh)Cl3(PPh3)2]에 존재하는 모노덴테이트 P계 도너를 여러가지 폴리덴테이트 킬레이트로 대체하려는 시도는 성공적이지 않았으며, 이는 이미도기가 모노덴테이트 모노포스핀 리간드에 의해서만 안정화되어야 한다는 것을 나타낸다.
본 발명자들은, 생성되는 [(Me=N-R)Y2(L1)]+Y- 화합물(식중, Y는 할로겐 원자, 히드록시 또는 알콕시기와 같은 이탈기임) 중의 이미도기의 안정성에 영향을 미치지 않으면서, 두개의 모노덴테이트 트리페닐포스핀 치환기들을 트리덴테이트 헤테로포스핀 리간드 L1으로 치환할 수 있으며, 상기 트리덴테이트 헤테로포스핀 리간드 L1이 상기 두개의 포스핀기를 결합하는 스페이서 사슬 중의 전자 공여 헤테로원자를 포함한다는 것을 발견하기에 이르렀다. 트리덴테이트 헤테로-디포스핀 킬레이트의 면구조는 두개의 Y기의 시스-배위결합을 유도하는데, 여기서 두개의 Y기는 다시 적절한 바이덴테이트 리간드 L2로 용이하게 치환되어 최종 목적물인 [Me=N-R)L1L2]+Z- 금속 헤테로착물을 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착화합물을 제공하는 것을 주목적으로 한다:
[(Me = N-R)L1L2]+Z- (I)
식중, Me는 99mTc, 186Re, 188Re로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 전이금속이고;
R은 -O-, -S-, -N(R')- (여기서, R'는 H 또는 C1-6 알킬임)에 의해 선택적으로 차단되고/되거나, 할로겐, 히드록시, C1-5 알콕시, 카르복시, 에스테르, 티올, 1차 또는 2차 아미노 또는 아미도기로 선택적으로 치환된 C1-15 선형 또는 분지형 알킬 또는 알케닐 잔기이거나, R은 페닐 또는 아릴 잔기이며, R은 생물학적 활성물질로 선택적으로 치환되는데 상기 생물학적 활성물질은 당, 아미노산, 지방산, 비타민, 호르몬, 펩티드, 카테콜아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 카테콜아민은 펩티드 결합을 통해 상기 언급된 다른 생물학적 활성물질에 선택적으로 콘쥬게이트된다;
L1은 하기 화학식 (II)의 트리덴테이트 헤테로-디포스핀 리간드이고;
(식중, R1, R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이할 수 있으며, R과 동일한 정의를 갖는다);
X는 산소, 황, NR5(식중, R5는 수소 또는 R임)이며;
n은 1 내지 5의 정수이고;
L2는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 두개의 도너 원자의 조합을 포함하는 바이덴테이트 리간드인데, 상기 원자들은 바람직하게는 음하전되며 2 내지 4개의 스페이서에 의해 이격되며, 상기 스페이서는 지방족 사슬이거나 방향족 고리의 일부이며, L2는 상기 정의된 생물학적 활성물질에 선택적으로 콘쥬게이트된다;
Z-는 Cl-, Br-, OH-, ClO4 -, 알콕실레이트, 바람직하게는 EtO-, 테트라플루오로보레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1가의 음성 짝이온이다.
바람직한 R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 옥틸, 데실, 도데실, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 살리실이다.
화학식(I)의 바람직한 트리덴테이트 헤테로-디포스핀 리간드 L1은 n=2인 것들이다. 가장 바람직한 리간드 L1은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
바이덴테이트 리간드 L2는 바람직하게는 두개의 전자 공여 원자들 사이에서 상기 정의한 바와 같은 스페이서를 2 또는 3개 포함한다. 바람직하게는 음하전된 전자-공여 원자의 적절한 조합은 [O-,O-], [N-,O-], [S-,O-], [N-,N-], [N-,S-] 및 [S-,S-]이다. 바람직한 바이덴테이트 리간드는 카테콜레이트(2-); 카보네이트(2-); 1,2-아미노페놀레이트(2-); 1,2-벤젠디티올레이트(2-); 에틸렌글리콜레이트(2-); 에틸렌디아미네이트(2-); 에틸렌디티올레이트(2-); 1,2-페닐렌디아미네이트(2-); 1,2-아미노티오페놀레이트(2-); 티오살리실레이트(2-); 1,2-아미노에탄올레이트(2-) 등이다.
바이덴테이트 리간드 L2는 바람직하게는 상기 정의한 생물학적 활성물질을 운반한다. 상기 생물학적 활성물질중에서 바람직한 것은 도파민, L-DOPA 및 3-히드록시티라민과 같은 카테콜아민이다. 카테콜아민은 다시 펩티드 결합을 통해 다른 생리학적 활성물질에 콘쥬게이트될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서는, 비타민 H가 도파민에 콘쥬게이트된다.
화학식(I)의 방사성 화합물은 하기 화학식(Ⅲ)의 중간체 화합물을 바이덴테이트 리간드 L2와 반응시킴으로써 얻어질 수 있다;
[(Me = N-R)Y2(L1)]+Y- (Ⅲ)
식중, Me, R, L1 및 L2는 상기 정의한 바와 같고, Y는 할로겐, 바람직하게는 염소 또는 브롬, 히드록시 또는 알콕시, 바람직하게는 에톡시, 또는 쉽게 친핵 치환반응을 진행하는 이탈기이다.
반응은 대개 유기 용매 중에서, 유기 염기의 존재하에 진행되거나, 버퍼 조건 하에서, 바람직하게는 인산염 버퍼에서 실시된다. 바람직한 용매는 알콜과 염소화된 용매이다. 바람직한 유기 염기는 3차 아민, 보다 바람직하게는 트리에틸아민이다. 반응 온도는 실온 내지는 용매의 리플럭스 온도의 범위이다.
하기 실험예 부분에서 상술하는 바와 같이, 최종 생성물은 염석, 결정화, 크로마토그래피와 같은 종래의 기법에 의해 분리 및 정제된다.
화학식(Ⅲ)의 중간체 화합물은 다시 하기 반응식 1에 개시된 것처럼 방사성 전이금속의 산화물, 바람직하게는 99mTcO4 -, 186ReO4 - 또는 188ReO4 -, 보다 바람직하게는 99mTcO4 -로부터 합성되는데, 이들을 산성 히드로-알콜 용액에서 적절한 이미도 도너(D)의 존재 하에 과량의 3차 모노포스핀, 바람직하게는 PPh3로 처리하여 하기 화학식(Ⅳ)의 이미도 착물을 수득한다 (식중, Me, R 및 Y는 상기 정의한 바와 같다). 전술한 리간드 L1로 연속적으로 처리하여 소망하는 화학식(Ⅲ)의 중간체 화합물을 제공한다.
반응식 1
본 발명에 따른 적절한 이미도 도너 D는 바람직하게는 1-치환-2-아세틸 히드라진, 가장 바람직하게는 1-페닐-2-아세틸 히드라진(PAH)이다.
L1과 화학식(Ⅳ)의 이미도 착물의 반응은 바람직하게는 알콜, 염소화된 용매, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물과 같은 유기 용매 중에서, 선택적으로는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재 하에서 실온 내지는 용매의 리플럭스 온도 범위의 온도에서 실시된다. 소망하는 화학식(Ⅲ)의 중간체의 최종 정제에 대해서는 하기의 실험예 부분에 상세하게 개시하기로 한다. 본 발명에 따른 99mTc-이미도 헤테로착물이 시판되는 99Mo/99mTc 발생제로부터 용리되는 퍼테크네테이트 소듐염을 출발물질로 하는 3단계 방법을 통해 미시적 레벨에서 얻어질 수 있다는 것을 최종적으로 설명하고 있다. 첫번째 단계에서는, 퍼테크네테이트를, 염산으로 산성화된 히드로-알콜 용액에서 1-페닐-2-아세틸 히드라진의 존재하에 과량의 3차 모노포스핀으로 처리한다. 두번째 단계에서는 유기 용매 중의 트리덴테이트 헤테로-디포스핀 리간드를 첨가하여 중간체 종 [99mTc(NPh)Cl2(L1)]+Y-를 제공한다. 인산염 버퍼를 이용하여 pH를 7.4로 조절하고, 바람직한 바이덴테이트 리간드 L2를 첨가함으로써 소망하는 이미도 헤테로착물을 높은 방사화학적 수율로 생성한다 (표 1 참조).
본 발명의 바람직한 착물은 다음과 같다:
식중, PNHP는 (C6H5)2PCH2CH2N(H)CH2CH2P(C6H5)2이고;
PNMeP는 (C6H5)2PCH2CH2N(CH3)CH2CH2P(C6H5)2이며;
O,N-ap는 2-아미노페놀레이트(2-)이고;
S,N-atp는 2-아미노티오페놀레이트(2-)이며;
O,O-cat는 카테콜레이트(2-)이고;
O,O-car은 카보네이트(2-)이며;
S,O-tsal는 티오살리실레이트(2-)이고;
S,S-bdt는 1,2-벤젠디티올레이트(2-)이다.
이미도-함유종의 반응성은 [99Tc(NPh)Cl3(PPh3)2] 및 [Re(NPh)Cl3(PPh3)2]를 전구체로서 이용하여 미시적 레벨에서 철저하게 연구되어 왔다.
이들 전구체를 트리덴테이트 헤테로-디포스핀 리간드 L1과 반응시켜서 [Me(NPh)Cl2L1)][Cl] 타잎의 중간체 화합물을 수득한다. 헤테로-디포스핀 리간드는 디포스핀 사슬에 개재되는 전자-공여 X 헤테로원자의 존재로 인해 트리덴테이트 도너로서 작용하며 하기 화학식 (ⅢA); fac,cis (ⅢB) mer,cis 및 (ⅢC) mer,trans 로 보여지는 세개의 서로 다른 팔면체 구조를 발생시킨다.
화학식(ⅢA), (ⅢB) 및 (ⅢC)에서, a는 리간드 L1에 의해 점유된 위치를 나타내며 b는 리간드 Y에 의해 점유된 위치를 나타낸다.
중간체인 mer,cis-[Me(NPh)Cl2(L1)]+ 화합물 중에 있는 이미도 코어에 대하여 트란스 위치를 갖는 할라이드기는 (에탄올레이트와 같은) 친핵 리간드와 치환 반응을 일으키기가 쉬운데, 이는 할라이드 리간드가 불안정하고 이탈성이 양호한 이탈기라는 것을 의미한다. 유사한 치환 반응에서, cis-위치의 할라이드기는 에틸렌글리콜 또는 카테콜 등과 같은 바이덴테이트 친핵 리간드에 의해 치환되어 [Me(NPh)L1L2]+Z- 타입의 이미도 헤테로착물을 제공한다. 따라서, mer,cis-[Me(NPh)Cl2L1]+ 및 fac,cis-[Me(NPh)Cl2L1]+ 이성체 모두는 혼합된 이미도 헤테로착물 생산의 유용한 중간체이다. 반대로, trans-할라이드 배열과 합해진 L1 디포스핀의 자오선 배위결합(meridional co-ordination)에 의해 개재된 심각한 입체적 장애의 결과로서 mer,trans-[Me(NPh)Cl2L1]+ 이성체는 극히 낮은 수율의 헤테로착물을 발생시킨다. 따라서, 중간체 화합물 중의 할라이드기의 상호 시스-위치는 본 발명의 헤테로착물을 수득하는데 필수적인 전제조건이다.
최종 헤테로착물 중의 L1 리간드의 입체화학은 항상 평면이며, 바이덴테이트 리간드 L2가 팔면체의 적도면 상에 있는 나머지 두개의 위치를 채운다.
본 발명을 하기의 실시예에서 보다 상세하게 설명하기로 한다.
하기 실시예에서 사용된 트리덴테이트 헤테로-디포스핀 리간드 L1과 바이덴테이트 리간드 L2를 하기에서와 같이 약칭한다:
트리덴테이트 헤테로-디포스핀 리간드 L1:
바이덴테이트 리간드 L2:
O,O-cat : 카테콜레이트(2-)
O,O-cat : 카보네이트(2-)
N,N-pda : 1,2-페닐렌디아미네이트(2-)
S,S-bdt : 1,2-벤젠디티올레이트(2-)
O,O-eg : 에틸렌글레콜레이트(2-)
N,N-en : 에틸렌디아미네이트(2-)
S,S-edt : 에틸렌디티올레이트(2-)
O,N-ap : 1,2-아미노페놀레이트(2-)
S,N-atp : 1,2-아미노티오페놀레이트(2-)
O,S-tsal : 티오살리실레이트(2-)
O,N-ae : 1,2-아미노에탄올레이트(2-)
99
Tc 및 Re를 이용하는 거시적(ca) 레벨에서의 화학
실시예 1:
mer,cis
-[
99
Tc(NPh)Cl
2
(PNHP)][Cl]의 합성방법
디클로메탄/메탄올(5㎖/1㎖) 중의 [Tc(NPh)Cl3(PPh3)2](45㎎)의 용액에 1.1 당량의 고형 PN(H)P를 교반하에 첨가하였다. 갈색 혼합물이 2분 동안에 갈색-녹색으로 변했다. 3시간 후, 이 용액에 질소를 흘려서 건조시켰다. 오일상 잔류물을 디에틸에테르로 처리하고 생성되는 갈색-녹색 고형물을 여과하였다. 미정제 고형물을 필터 상에서 아세톤(2㎖)으로 세척하였다. 연한 녹색 고형물을 질소 하에서 건소시켰다 (수율 22㎎, 60%). 이 생성물은 염소화된 용액과 아세토니트릴에는 용해성이고, 알콜에는 소량 용해되며 디에틸에테르에는 불용성이다.
실시예 2:
mer,cis
-[Re(NPh)Cl
2
(PNHP)][Cl]의 합성방법
CH2Cl2 중의 [Re(NPh)Cl3(PPh3)2](104㎎, 0.11mmol)의 현탁액에, 50㎕의 NEt3(0.38mmol)이 포함된 CH2Cl2 중에 용해된 과량의 PNHP·HCl(75㎎, 0.16mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 리플럭스한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액은 올리브 그린색이었다. 용매를 제거하고, 녹색의 고형물을 디에틸에테르, 물로 세척하고 진공하에 건조시켰다. CDCl3 중에서 상기 고형물의 31P-NMR 스펙트럼을 조사한 결과, 4.3 및 8.4 ppm에서 두개의 피크를 나타내었는데, 이는 두개의 새로운 생성물이 존재하는 것을 의미한다. CH2Cl2 / n-헥산 혼합물로부터 결정하여 순수한 생성물을 수득하였다. 회색-청색의 결정체가 얻어졌으며 (최종 수율 30 - 40%), 이 화합물이 [Re(NPh)Cl2(PN(H)P)]Cl로 확인되었다. 이 생성물은 대기 중에서 안정하며 CH2Cl2, CHCl3에는 가용성이고, EtOH와 MeOH에서는 난용성이며, H2O, 헥산 및 Et2O에서는 불용성이다.
실시예 3:
mer,cis
-[Re(NPh)(OEt)Cl(PNHP)][Cl]의 합성방법
EtOH중의 [Re(NPh)Cl3(PPh3)2](52㎎, 0.057mmol)의 현탁액에, 25㎕의 NEt3(0.19mmol)이 포함된 EtOH 중에 용해된 과량의 PNHP·HCl(43㎎, 0.089mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 리플럭스하였다: 생성되는 용액은 녹황색이었다. 질소 스트림 하에서 부피를 감소시키고 Et2O를 첨가하였다: 수시간 후에 과량의 연한 청색 결정체인 [Re(NPh)(OEt)Cl(PNHP)]Cl이 형성되었다.
실시예 4:
fac,cis
-[Re(NPh)Cl
2
(PNMeP)][Cl]의 합성방법
CH2Cl2 중의 [Re(NPh)Cl3(PPh3)2]의 현탁액에 약간 과량의 PNMeP(86㎎, 0.19mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 리플럭스하였다. 생성되는 녹황색 용액의 부피를 감소시키고 Et2O를 첨가하였다. 침전물의 TLC 분석 결과 서로 다른 생성물의 혼합물이 발견되었으므로 크로마토그래피 컬럼(실리카겔, CHCl3 / EtOH 3/2)에 의한 분리를 실시하였다. 황색 및 녹색의 두개의 분획을 수거하였다. 녹색 생성물이 [Re(NPh)Cl2(PNMeP)]Cl인 것으로 판명되었다.
실시예 5:
mer,trans
-[Re(NPh)Cl
2
(PNMeP)][Cl]의 합성방법
[Re(NPh)Cl3(PPh3)2](100㎎, 0.11 mmol) 및 PNMeP·HCl(86㎎, 0.17mmol)을 아세토니트릴에서 혼합하였다. 15분간 리플럭싱하여 반응 혼합물이 연한 녹색이 되도록 하였다. 추가로 리플럭스하여 수분 안에 녹색 고형물을 침적시켰다. 4시간 후, 혼합물이 실온이 되도록 한 다음 여과하였다. 녹색 분말을 Et2O로 세척하였으며, 결과물은 CH2Cl2에는 가용성이고, CHCl3에는 난용성이며, Et2O 및 벤젠에는 거의 불용성이다. NMR 분석 결과, 용액 중에 두개의 이성체가 존재하는 것이 확인되었으며 (수율 70%), cis-[Re(NPh)Cl2(PNMeP)]Cl·HCl의 특징을 나타냈다.
담녹색 분말(cis-[Re(NPh)Cl2(PNMeP)]Cl·HCl)을 과량의 NEt3의 존재하에 CH2Cl2에 용해시켰다. NMR 분석결과, mer,trans-[Re(NPh)Cl2(PNMeP)]Cl 착물로 정량 전환된 것이 확인되었다.
실시예 6:
fac
-[
99
Tc(NPh)(O,O-cat)(PNHP)][ClO
4
]의 합성방법
실시예 1에 따라서 제조된 [99Tc(NPh)Cl2(PNHP)][Cl](26㎎, 0.04mmol)을 메탄올(5㎖) 중에 용해시킨 용액에, 카테콜(5.2㎎, 0.047mmol) 및 트리에틸아민(6.7㎕, 0.047mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물의 색상은 즉시 짙은 보라색이 되었다. 이 용액을 4시간 동안 교반한 다음, 질소 흐름에 의해 2㎖로 농축시켰다. MeOH 중의 NaClO4 포화 용액 한방울을 용액에 첨가하였다. 1일 후, 암회색 결정체가 형성되었다; 이 결정체를 필터 상에서 수거하고 1 x 2 ㎖의 MeOH로 세척하였다.
실시예 7:
fac
-[Re(NPh)(O,O-cat)(PNHP)][Cl]의 합성방법
실시예 2에 따라서 제조된 [Re(NPh)Cl2(PNHP)][Cl]을 CH2Cl2 (40㎎, 0.05mmol)에 용해시킨 청색 용액에, 카테콜(H2cat)(5㎎, 0.045mmol) 및 20㎕의 NEt3를 첨가하였다. 이 반응 혼합물은 즉색 적색이 되었다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 15시간 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르로 처리하고 생성되는 적갈색 고형물을 여과하고 n-헥산, 디에틸에테르 및 물로 여러번 세척하였다. [Re(NPh)(O,O-cat)(PNHP)]Cl이 수득되었으며, 수율은 53%였다. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 7.85 - 7.07 (m, 25H, NPh 및 PPh 2), 6.91 - 6.73 (m, 4H, catH). 31P-NMR: 19.5(s). 화학량론의 NBu4BF4를 [Re(NPh)(O,O-cat)(PNHP)]Cl의 CH2Cl2 용액에 첨가하고, n-헥산을 첨가하여 적색-오렌지색 생성물을 침전시켰다. 원소 분석한 결과, 이 분말은 [Re(NPh)(O,O-cat)(PNHP)]의 테트라플루오로보레이트염의 특성을 나타냈다.
31P-NMR: 19.5(s).
원소분석값: ReN2C40H38O2P2BF4, MW 913.7.
계산치: C 52.6, N 3.2, H 5.1.
실측치: C 52.9, N 3.2, H 5.1.
실시예 8:
fac
-[Re(NPh)(O,O-eg)(PNHP)]Cl의 합성방법
실시예 2에 따라서 제조된 [Re(NPh)Cl2(PNHP)]Cl을 CH2Cl2 (40㎎, 0.05mmol)에 용해시킨 청색 용액에, 30㎕의 에틸렌글리콜과 20㎕의 NEt3를 실온에서 첨가하였다.이 반응 혼합물을 1시간 동안 리플럭스한 다음, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이 용액은 회색이 되었다. 완만한 질소 스트림을 이용하여 용매를 제거한후, 오일상 잔류물을 디에틸에테르로 처리하고 생성되는 회색 고형물을 여과하였다. 미정제 고형물을 필터 상에서 n-헥산과 물로 세척하여 정제하였다. CH2Cl2 / n-헥산 용액으로부터 결정화시켜서 X-선 회절 분석에도 적절한 회색 결정의 [Re(NPh)(O,O-eg)(PNHP)]Cl을 얻었다.
실시예 9:
fac
-[Re(NPh)(O,O-eg)(PNMeP)][Cl]의 합성방법
실시예 4에 따라서 제조된 fac,cis-[Re(NPh)Cl2(PNMeP)]Cl을 CH3CN(50㎎, 0.06mmol)에 용해시킨 용액에, 30㎕의 에틸렌글리콜과 20㎕의 NEt3를 첨가하였다.이 반응 혼합물을 24시간 동안 리플럭스하였다. 암녹색 용액의 부피를 감소시키고 오일상 잔류물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 물로 추출하여 과량의 에틸렌글리콜을 제거하였다. 유기상을 건조시키고 fac-[Re(NPh)(O,O-eg)(PNMeP)]Cl로 특징지워지는 녹색 분말을 회수하였다 (수율 43%).
실시예 10:
fac
-[Re(NPh)(O,N-ap)(PNMeP)][Cl]의 합성방법
CH2Cl2 중의 [Re(NPh)Cl3(PPh3)2]의 현탁액에, PNMeP(53㎎, 0.11mmol)을 실온에서 첨가하였다. 5분 후, 1,2-아미노페놀(17㎎, 0.16mmol) 및 20㎕ NEt3를 첨가하고 반응 혼합물을 리플럭스하였다. 10분 후, 이 용액은 녹색에서 암갈색이 되었다. 30분 동안 리플럭스한 후, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸에테르로 처리하였다. 적갈색 고형물을 여과하고, CH2Cl2에 다시 용해시켰다. 실리카겔 컬럼(CHCl3 / MeOH 85 / 15)로 용리하여 황색인 부생성물과 적색인 fac-[Re(NPh)(O,N-ap)(PNMeP)]Cl를 수득하였다.
31P(CDCl3): = 17.8(d), 10.1(d).
99m
Tc를 채용하는 미시적(nca) 레벨에서의 화학
실시예 11:
중간체인 [
99m
Tc(NPh)Cl
2
L
1
]
+
Y
-
의 합성방법
[99mTcO4]-(50Mbq)를 함유하는 0.1㎖의 생리식염수 용액을, 10㎎의 PAH, 3㎎의 PPh3, 0.1㎖의 1M HCl 및 1.5㎖의 MeOH가 들어있는 바이알에 첨가하였다. 생성되는 용액을 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 3㎎의 적절한 L1 헤테로-디포스핀 리간드 (PNHP 또는 PNMeP 또는 PNOMeP)가 들어있는 0.2㎖의 알콜 용액을 첨가하였다. 생성되는 용액을 30분 동안 65℃로 유지하였다.
중간체인 [99mTc(NPh)Cl2L1]종을 TLC 분석한 결과, 서로 다른 생성물의 혼합물인 것으로 나타났다. 이러한 거동은 거시적 레벨에서 생성된 증거와 일치하며, 이때 몇가지 중간체종들의 특성이 밝혀졌다.
실시예 12:
[
99m
Tc(NPh)L
1
L
2
]
+
Z
-
의 합성방법
이러한 세단계 제조방법은 일반식이 [99mTc(NPh)Y2L1](Y=할라이드, 물, 히드록시, 알콕시)인 중간체 착물의 혼합물을 형성하는 단계, 및 바이덴테이트 리간드 L2와 반응시켜서 비대칭인 최종 화합물로 전환시키는 후속 단계와 관련이 있다. 상세하게는, 0.250㎖의 인산염 버퍼 1M, pH 7.4, 5㎎의 적절한 바이덴테이트 리간드 L2를 함유하는 0.2㎖의 메탄올 용액을 중간체 화합물이 들어있는 바이알에 순차적으로 첨가하여 전술한 대로 수득하였다. 이 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. TLC 크로마토그래피로 평가한 방사화학적 수율을 하기 표 1에 나타내었다.
표 1의 화합물에 의해 나타난 Rf값은 99Tc를 이용하여 거시적 레벨에서 얻어진 상응하는 화합물에 의해 나타난 것들과 완전히 일치하며, 이는 본 발명의 화합물에 대하여 거시적 레벨에서 미시적 레벨로의 전이가 가능하다는 것을 확인하는 것이다.
본 발명의 금속-이미도 헤테로-디포스핀 착물은 방사성약물 분야에서, 99mTc가 방사성 금속으로 채용되는 방사성진단 조영술 분야, 또는 186Re 및 188Re가 방사성 금속인 방사성치료 분야에서 유용하다는 것이 입증되었다.
따라서, 본 발명은 이들 착물을 진단용 및/또는 치료용 방사성 약물 분야에서 이용하는 것을 포함하며, 상기 화합물을 약학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 부형제와 혼합한 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 금속-이미도 헤테로-디포스핀 착물은 방사성약물 분야에서, 99mTc가 방사성 금속으로 채용되는 방사성진단 조영술 분야, 또는 186Re 및 188Re가 방사성 금속으로 채용되는 방사성치료 분야에서 유용하다.
Claims (18)
- 하기 화학식(I)의 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착화합물:[(Me = N-R)L1L2]+Z- (I)식중, Me는 99mTc, 186Re, 188Re로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 전이금속이고;R은 -O-, -S-, -N(R')- (여기서, R'는 H 또는 C1-6 알킬임)에 의해 선택적으로 차단되고/되거나, 할로겐, 히드록시, C1-5 알콕시, 카르복시, 에스테르, 티올, 1차 또는 2차 아미노 또는 아미도기로 선택적으로 치환된 C1-15 선형 또는 분지형 알킬 또는 알케닐 잔기이거나, R은 페닐 또는 아릴 잔기이며, R은 생물학적 활성물질 로 선택적으로 치환되는데, 상기 생물학적 활성물질은 당, 아미노산, 지방산, 비타민, 호르몬, 펩티드, 카테콜아민으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 카테콜아민은 펩티드 결합을 통해 상기 언급된 다른 생물학적 활성물질에 선택적으로 콘쥬게이트된다;L1은 하기 화학식 (II)의 트리덴테이트 헤테로-디포스핀 리간드이고;(식중, R1, R2, R3 및 R4는 동일 또는 상이할 수 있으며, R과 동일한 정의를 갖는다);X는 산소, 황, NR5(식중, R5는 수소 또는 R임)이며;n은 1 내지 5의 정수이고;L2는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 두개의 도너 원자의 조합을 포함하는 바이덴테이트 리간드인데, 상기 원자들은 바람직하게는 음하전되고 2 내지 4개의 스페이서에 의해 이격되며, 상기 스페이서는 지방족 사슬이거나 방향족 고리의 일부이고, L2는 상기 정의된 생물학적 활성물질에 선택적으로 콘쥬게이트된다;Z-는 Cl-, Br-, OH-, ClO4 -, EtO-, 테트라플루오로보레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 1가의 음성 짝이온이다.
- 제1항에 있어서, 상기 방사성 전이금속이 99mTc인 것을 특징으로 하는 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착화합물.
- 제1항 또는 2항에 있어서, R이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 옥틸, 데실, 도데실, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 페닐, 벤질, 톨릴, 4-메톡시-벤질, 4-에톡시-벤질, 살리실로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착화합물.
- 제3항에 있어서, R이 생물학적 활성물질로 치환되며, 상기 생물학적 활성물질이 도파민, L-DOPA, 3-히드록시티라민으로 이루어진 군으로부터 선택된 카테콜아민이고, 상기 카테콜아민이 펩티드 결합을 통해 제1항에 개시된 다른 생물학적 활성물질에 선택적으로 콘쥬게이트된 것을 특징으로 하는 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착화합물.
- 제4항에 있어서, 상기 도파민이 비타민 H에 콘쥬게이트된 것을 특징으로 하는 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 L1이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 L2가 [O-,O-], [N-,O-], [S-,O-], [N-,N-], [N-,S-] 및 [S-,S-]로 이루어진 군으로부터 선택된 두개의 전자-공여 원자의 조합이고, 상기 원자가 2 내지 4개의 스페이서에 의해 이격되어 있으며, 상기 스페이서가 지방족 사슬 또는 방향족 고리의 일부인 것을 특징으로 하는 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착화합물.
- 제7항에 있어서, 상기 L2가 카테콜레이트(2-); 카보네이트(2-); 1,2-페닐렌디아미네이트(2-); 1,2-벤젠디티올레이트(2-); 에틸렌글리콜레이트(2-); 에틸렌디아미네이트(2-); 에틸렌디티올레이트(2-); 1,2-아미노페놀레이트(2-); 1,2-아미노티오페놀레이트(2-); 티오살리실레이트(2-); 1,2-아미노에탄올레이트(2-)로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착화합물.
- 제7항에 있어서, 상기 L2가 도파민, L-DOPA, 3-히드록시티라민으로 이루어진 군으로부터 선택된 카테콜아민에 콘쥬게이트되며, 상기 카테콜아민은 제1항에 기재된 다른 생물학적 활성물질에 선택적으로 콘쥬게이트된 것을 특징으로 하는 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착화합물.
- 제9항에 있어서, 상기 도파민이 비타민 H에 콘쥬게이트된 것을 특징으로 하는 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착화합물.
- 제1항에 있어서, 상기 Z-가 Cl-, ClO4 -, EtO-, 테트라플루오로보레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착화합물.
- - 1-치환-2-아세틸 히드라진의 존재하에, 염산으로 산성화된 히드로-알콜 용액 중에서 전이금속 MeO4 -의 산화물을 과량의 3차 모노포스핀과 반응시켜서 하기 화학식(Ⅳ)의 이미도 착물을 수득하는 단계;[(Me = N-R)Y3(PPh3)2] (Ⅳ)식중, Me는 99mTcO4 -, 186ReO4 -, 188ReO4 -이고;R은 제1항에 정의된 바와 같으며,Y는 Cl, Br, OH이다:- 상기 화학식(Ⅳ)의 화합물을 알콜, 염소화 용매, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 유기 용매 중에서, 선택적으로는 유기 염기의 존재 하에, 실온 내지는 용매의 리플럭스 온도 범위에서, 트리덴테이트 헤테로-디포스핀 리간드 L1과 반응시켜서 하기 화학식(Ⅲ)의 중간체 화합물을 수득하는 단계;[(Me = N-R)Y2L1)]+Y- (Ⅲ)식중, Me, R, Y, L1은 상기 정의된 바와 같다:- 인산염 버퍼를 이용하여 pH를 7.4로 조절한후, 상기 화학식 (Ⅲ)의 중간체 화합물을 알콜 용액 중에서 바이덴테이트 리간드 L2와 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 방사성 화합물의 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 1-치환-2-아세틸 히드라진이 1-페닐-2-아세틸 히드라진인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제12항에 있어서, 상기 전이금속의 산화물이 99mTcO인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 하기 화학식(Ⅲ)의 중간체 화합물.[(Me = N-R)Y2L1)]+Y- (Ⅲ)식중, Me, R, Y, L1은 상기 정의한 바와 같다.
- 방사성진단 조영술용으로서의 화학식(I)의 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착물.
- 방사성치료용으로서의 화학식(I)의 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착물.
- 화학식(I)의 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착물을 약학적으로 허용가능한 캐리어 및/또는 부형제와의 혼합물로서 포함하는 약학적 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20020024803 EP1417977A1 (en) | 2002-11-07 | 2002-11-07 | Radioactive transition metal-imido hetero-diphosphine complexes, their preparation and radiopharmaceutical compositions thereof |
EP02024803.5 | 2002-11-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20050071667A true KR20050071667A (ko) | 2005-07-07 |
KR101027983B1 KR101027983B1 (ko) | 2011-04-13 |
Family
ID=32103902
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020057007965A KR101027983B1 (ko) | 2002-11-07 | 2003-10-31 | 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착물, 그의제조방법 및 그의 방사성 약학 조성물 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7396523B2 (ko) |
EP (2) | EP1417977A1 (ko) |
JP (1) | JP4505332B2 (ko) |
KR (1) | KR101027983B1 (ko) |
CN (1) | CN100340300C (ko) |
AT (1) | ATE322913T1 (ko) |
AU (1) | AU2003293642B2 (ko) |
CA (1) | CA2505142C (ko) |
DE (1) | DE60304598T2 (ko) |
DK (1) | DK1560602T3 (ko) |
ES (1) | ES2262002T3 (ko) |
HK (1) | HK1082911A1 (ko) |
IL (1) | IL168408A (ko) |
PT (1) | PT1560602E (ko) |
SI (1) | SI1560602T1 (ko) |
WO (1) | WO2004041311A1 (ko) |
ZA (1) | ZA200503592B (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110072560A (zh) * | 2016-12-15 | 2019-07-30 | 伯拉考成像股份公司 | 用于利用基于锝的化合物标记敏感和热敏性靶向生物分子的方法 |
CN113425719B (zh) * | 2021-06-30 | 2022-08-19 | 郑州大学 | H2dpa及其衍生物作为金属β-内酰胺酶抑制剂在抗菌中应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8919488D0 (en) * | 1989-08-29 | 1989-10-11 | Amersham Int Plc | New cores for technetium radiopharmaceuticals |
US5589576A (en) * | 1989-08-29 | 1996-12-31 | Amersham International Plc | Cores for technetium radiopharmaceuticals |
AU730120B2 (en) * | 1996-12-18 | 2001-02-22 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Radioactive transition metal nitride heterocomplex |
-
2002
- 2002-11-07 EP EP20020024803 patent/EP1417977A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-10-31 CN CNB2003801024605A patent/CN100340300C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-31 US US10/533,988 patent/US7396523B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-31 AT AT03788988T patent/ATE322913T1/de active
- 2003-10-31 PT PT03788988T patent/PT1560602E/pt unknown
- 2003-10-31 DE DE60304598T patent/DE60304598T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 CA CA2505142A patent/CA2505142C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-31 JP JP2004548829A patent/JP4505332B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-10-31 EP EP03788988A patent/EP1560602B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-10-31 KR KR1020057007965A patent/KR101027983B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-10-31 SI SI200330242T patent/SI1560602T1/sl unknown
- 2003-10-31 DK DK03788988T patent/DK1560602T3/da active
- 2003-10-31 AU AU2003293642A patent/AU2003293642B2/en not_active Ceased
- 2003-10-31 WO PCT/EP2003/012128 patent/WO2004041311A1/en active IP Right Grant
- 2003-10-31 ES ES03788988T patent/ES2262002T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-05-05 ZA ZA200503592A patent/ZA200503592B/en unknown
- 2005-05-05 IL IL168408A patent/IL168408A/en not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-02 HK HK06102735A patent/HK1082911A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-06-23 US US12/144,370 patent/US7771704B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA200503592B (en) | 2006-08-30 |
EP1417977A1 (en) | 2004-05-12 |
EP1560602A1 (en) | 2005-08-10 |
JP2006505599A (ja) | 2006-02-16 |
HK1082911A1 (en) | 2006-06-23 |
ATE322913T1 (de) | 2006-04-15 |
ES2262002T3 (es) | 2006-11-16 |
CA2505142C (en) | 2011-06-28 |
AU2003293642B2 (en) | 2008-02-21 |
DE60304598T2 (de) | 2006-08-31 |
CN100340300C (zh) | 2007-10-03 |
IL168408A (en) | 2010-02-17 |
US7771704B2 (en) | 2010-08-10 |
SI1560602T1 (sl) | 2006-08-31 |
AU2003293642A1 (en) | 2004-06-07 |
CA2505142A1 (en) | 2004-05-21 |
CN1708321A (zh) | 2005-12-14 |
DK1560602T3 (da) | 2006-08-14 |
US7396523B2 (en) | 2008-07-08 |
KR101027983B1 (ko) | 2011-04-13 |
EP1560602B1 (en) | 2006-04-12 |
PT1560602E (pt) | 2006-07-31 |
WO2004041311A1 (en) | 2004-05-21 |
JP4505332B2 (ja) | 2010-07-21 |
DE60304598D1 (de) | 2006-05-24 |
US20080267869A1 (en) | 2008-10-30 |
US20060120957A1 (en) | 2006-06-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0426759B1 (en) | Novel tc-99m complexes | |
US20020042539A1 (en) | Bis-phosphonate compounds | |
US5112594A (en) | Kit for preparing a technetium-99m myocardial imaging agent | |
Maresca et al. | Cationic complexes of the ‘3+ 1’oxorhenium–thiolate family | |
Marmion et al. | Preparation and characterization of technetium complexes with Schiff base and phosphine coordination. 1. Complexes of technetium-99g and-99m with substituted acac2en and trialkyl phosphines (where acac2en= N, N′-ethylenebis [acetylacetone iminato]) | |
KR101027983B1 (ko) | 방사성 전이금속-이미도 헤테로-디포스핀 착물, 그의제조방법 및 그의 방사성 약학 조성물 | |
US5855867A (en) | Hydroxymethyl phosphine compounds for use as diagnostic and therapeutic pharmaceuticals and method of making same | |
US8182789B2 (en) | Intermediate compound of technetium nitride complex for radiodiagnostic imaging | |
Marmion et al. | Synthesis and characterization of novel N3O3-Schiff base complexes of 99gTc, and in vivo imaging studies with analogous 99mTc complexes | |
Luo | Chelate complexes of rhenium and technetium: toward their potential applications as radiopharmaceuticals | |
WO1988008720A1 (en) | Preparation of tc-99m radiopharmaceuticals | |
John et al. | Synthesis, characterization and biodistribution of a new hexadentate aminethiol ligand labeled with Tc-99m | |
Hindocha | Towards the synthesis of novel chelates for technetium-99m imaging | |
Chen et al. | Exploring oxorhenium ‘3+ 1’mixed-ligand complexes carrying the S-benzyl-3-[(2-hydroxyphenyl) methylene] dithiocarbazate [ONS]/monothiol [S] donor set: synthesis and characterization | |
IL100500A (en) | Mycardic means of imaging III (CTM99) and their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |