CN101035567A - 新的锝和铼的络合物、其制备中所用的配体及其作为放射性药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含有三脚架式配体的新的放射性锝铼络合物，特别是本发明提供了Tc(I)络合物。还提供了适用于形成本发明的锝和铼络合物的新配体以及含有所述络合物的放射性药物组合物、用于其制备的试剂盒。本发明还涉及本发明的99mTc放射性药物用于SPECT成像的用途。
Description
本发明技术领域
本发明涉及放射性锝(Tc)和铼(Re)的络合物，特别是基于锝(I)[Tc(I)]的Tc络合物。本发明提供了新的Tc和Re的络合物以及许多适用于形成所述络合物的新配体。此外，本发明还涉及含有锝和铼的络合物的放射性药物产品和用于制备所述放射性药物的试剂盒。本发明也包括这些放射性产品的各种用途。
相关技术说明
锝和铼的配位化学在用于核医学的新放射性药品的设计和合成中起到了重要作用。99mTc放射性药品在核医学领域中有广泛的应用。99mTc的物理性能使其成为用于外部成像的最理想放射性核素之一。从99Mo-99mTc发生器系统易于得到的是半衰期为6小时和γ发射最佳能量为140keV。Re络合物是Tc络合物的结构模型，因为同系物显示出非常相似的配位参数和物理性能。另外，具有原子核186Re和188Re的Re络合物具有优异的性能，因为它们是具有有效治疗能量的β-放射体，已经报道了大范围的具有这些金属的络合物，其中一些是当前在核医学中采用的。
基于Tc(I)的放射性药品是理想的，这是由于事实上d6低自旋Tc(I)离子是动力学上惰性的，意味着这种放射性药品在活体内非常稳定。多年来，唯一重要的在低氧化态具有Tc的放射性药品是99mTc[MIBI]+ 6，它在活体内是稳定的，但对于化学取代不是非常适合。更近一些，另外的Tc(I)放射性药品的发展已经受到用于制备反应性Tc(I)部分的简单迅速的步骤说明的支持，因此推动了多方面的有机金属化学。该反应性Tc(I)部分是[Tc(CO)3(H2O)3]+，并且由Alberto等人报道[J.Am.Chem.Soc.120pp 7987-8(1998)]。连接到高惰性fac-[Tc(CO3)]+核的三个水分子能够容易地被许多官能团取代以给Tc(I)离子的一面加帽并产生含有Tc(CO)3部分的稳定络合物。例如，Kothari等人[Appl.Rad.Isot.58 p543-9(2003)]证实了NP2配体与[Tc(CO)3(H2O)3]+反应形成稳定的螯合物。
如果锝和铼放射性药品的进一步发展导致可提供稳定的金属络合物，那么这将是有益的，该金属络合物是这样的：(i)易于偶联到一定范围的生物性媒介物上，(ii)易于改性以产生中性和带一个正电荷的金属络合物两者，和(iii)易于衍生以改性金属络合物的电子性质和溶解性这两个方面。
Arnold等人[JCS Dalton Trans.pp736-46(2001)]已经报道了三脚架式配体三(2-吡啶基)甲胺及其一些衍生物，该论文公开了配体与铜(II)和锌(II)的络合物及其晶体结构以示范各种络合物的配位方式。Arnold没有暗示所公开的配体将有益于放射性锝和铼络合物的形成。
发明概述
本发明提供了含有三脚架式配体的新的锝和铼络合物，用于本发明的三脚架式配体形成的金属络合物显示出超过现有技术金属络合物的优异性能。
本发明详细说明
第一方面，本发明提供了一种具有式(I)配体的金属络合物
其中金属是锝或铼的放射性同位素；
R1是E基团或-CH2(AR5)，其中A是S或O，以及R5是H或C1-6烷基；
R2和R3各自独立地是E基团；
E是任选地被取代的C3-10含氮杂芳环；以及R4是-(Z)q-Y；
其中每个Z独立地是-CQ2-、-CQ＝CQ-、-O≡C-、-CQ2CO2-、-CO2CQ2-、-NQ-、-NQCO-、-CONQ-、-NQ(C＝O)NQ-、-NQ(C＝S)NQ-、-SO2NQ-、-NQSO2-、-CQ2OCQ2-、-CQ2SCQ2-、-CQ2(NQ)CQ2-、C4-8亚杂环烷基、C4-8亚环烷基、C5-I2亚芳基、或C3-12亚杂芳基、氨基酸或单分散的聚乙二醇(PEG)结构单元；其中每个Q独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；
q是0-10的整数；以及
Y是H、氨基、C1-10烷基、C3-20烷基芳香基、C6-14芳基、C3-12杂环、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟基烷基、C1-10氨基烷基、C1-10羟基烷基、C1-10烷氧基、C1-10酸基、C6-10芳氧基或C6-10芳酰基氧基，或者Y是生物学靶向部分；并且其中络合作用涉及配体的5个可能的原子之中的至多3个。
本发明所定义的“金属络合物”意思是比较稳定的配位络合物，其中配体为式I的配体并且中心金属是Tc或Re的同位素。当该金属是Tc的同位素时，优选其为99mTc或94mTc，在该情形下本发明的Tc络合物适用于分别通过单光子发射计算机化断层显像(SPECT)或正电子发射断层显像(PET)来进行的活体内诊断成像。当该金属是Re的同位素时，优选其为186Re或188Re，并因此适用于治疗。非常优选的是该金属络合物是“抗螯合转移”的，即不易于与其它潜在竞争配体进行配体交换来获得金属配位位置。
本发明中的“含氮的杂芳环”是含有至少一个氮原子、优选一个或两个N原子、最优选一个N原子的单环或稠环结构。本发明优选的氮杂芳基包括5员和6员的含氮环结构，其例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶、吡咯、唑和吡唑基(pyrazoyl)环加上其稠环类似物例如喹啉。在含氮杂芳环的情形下，术语“取代的”意思是一个或多个有机取代基连接到含氮杂芳环的环中的氮上或别处。适当的有机取代基例子包括C1-6烷基、氨基、硝基、卤基、羧基、磺酸酯基和C6-14芳基。
在本发明中“生物学靶向部分”被定义为一种分子，当所述金属络合物是放射性药物时，其功能是作为将金属络合物转移到哺乳动物体内特定部位的手段。优选地，哺乳动物体内的部位是特定疾病状态的部位。适当的生物学靶向部分包括：3-100肽或肽类似物，其可以是线性肽或环肽或其组合；单克隆抗体或其片段；或酶底物或抑制剂；结合合成受体的化合物；寡核苷酸或寡聚-DNA或寡聚-RNA片段。生物学靶向部分可以源自合成或天然来源，但是优选合成的。术语“合成的”意思是该术语的常规意思，即人造的，与从天然源例如哺乳动物体分离出来截然相反。这种化合物的优点是其制造和杂质分布能够被完全控制。术语“环肽”意思是其中两个端部氨基酸通过共价键连接在一起的5-15个氨基酸的序列，该共价键可以是肽或二硫键或合成的非肽键例如硫醚、磷酸二酯、二硅氧烷或尿烷键。
术语“氨基酸”意思是L-或D-氨基酸、氨基酸类似物或氨基酸模拟物，其可以是天然存在或是由纯合成来源而得，并且可以是光学纯的，即单一对映体并因此是手性的，或对映体混合物。优选本发明氨基酸是光学纯的。术语“氨基酸模拟物”意思是天然存在氨基酸的合成类似物，其为等排物，即已经被设计成模拟天然化合物的空间和电子结构。这种等排物是本领域技术人员所熟知的，并且包括但不限于缩肽、逆-反转肽(retro-inverso peptides)、硫代酰胺、环烷烃、或1，5-二取代的四唑[见M.Goodman，Biopolymers，24，137，(1985)]。
适用于本发明的肽包括：
-生长激素抑制素、奥曲肽及类似物，
-结合到ST受体的肽，其中ST是指由大肠杆菌及其它微生物生产的热稳定性毒素；
-层粘连蛋白片段例如YIGSR、PDSGR、IKVAV、LRE和KCQAGTFALRGDPQG，
-用于靶向白细胞积聚的部位的N-甲酰基肽，
-血小板因子4(PF4)及其片段，
-含RGD(Arg-Gly-Asp)的肽，例如其可以靶向血管生成[R.Pasqualini et al，Nat Biotechnol.1997 Jun；15(6)：542-6]；[E.Ruoslahti，Kidney Int.1997 May；51(5)：1413-7]。
-α2-抗纤维蛋白溶酶、纤连蛋白或β-酪蛋白、纤维蛋白原或血小板反应蛋白的肽片段。α2-抗纤维蛋白溶酶、纤连蛋白、β-酪蛋白、纤维蛋白原和血小板反应蛋白的氨基酸序列可在以下参考文献中找到：α2-抗纤维蛋白溶酶前体[M.Tone et al，J.Biochem，
102，1033，(1987)]；β-酪蛋白[L.Hansson et al，Gene，
139，193，(1994)]；纤连蛋白[A.Gutman et al，FEBS Lett.，
207，145，(1996)]；血小板反应蛋白-1前体[V.Dixit et al，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，
83，5449，(1986)]；R.F.Doolittle，Ann.Rev.Biochem.，
53，195，(1984)；
-作为血管紧张素的底物或抑制剂的肽，例如血管紧张素II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(E.C.Jorgensen et al，J.Med.Chem.，1979，Vol
22，9，1038-1044)
[Sar，lie]血管紧张素II：Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile(R.K.Turker et al.，Science，1972，
177，1203)。
-血管紧张素I：Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu。
优选本发明的肽包括抗纤维蛋白溶酶或血管紧张素II肽。抗纤维蛋白溶酶肽包括从下列物质的N-终端得到的氨基酸序列：
(i)α2-抗纤维蛋白溶酶，即NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-OH或其变体，其中已经交换、增加或去除了一个或多个氨基酸，例如：
NH2-Asn-Ghi-Glu-Gln-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH，NH2-Asn-Gln-Glu-Ala-Val-Ser-Pro-Leu-Thr-Leu-Thr-Leu-Leu-Lys-Gly-OH，NH2-Asn-Gln-Glu-Gln-Val-Gly-OH；或者
(ii)酪蛋白
即Ac-Leu-Gly-Pro-Gly-Gln-Ser-Lys-Val-Ile-Gly。
通过常规的固相合成可得到本发明的合成肽，如以下文献中所述：P.Lloyd-Williams，F.Albericio and E.Girald；ChemicalApproaches to the Synthesis of Peptides and Proteins，CRC Press，1997。
合适的酶底物、拮抗剂或抑制剂包括葡萄糖和葡萄糖类似物例如氟去氧葡萄糖；脂肪酸、或弹性蛋白酶、血管紧张素II或金属蛋白酶抑制剂。优选的非肽血管紧张素II拮抗物是洛沙坦。
合适的结合合成受体的化合物包括雌二醇、雌激素、孕酮、黄体酮及其它类固醇激素；多巴胺D-1或D-2受体的配体，或多巴胺转运体例如托烷；以及血清素受体的配体。
优选生物学靶向部分的分子量小于5000，最优选小于4000，理想的是小于3000。优选的生物学靶向部分是3-20聚体肽；或酶底物、拮抗剂或抑制剂。
当金属络合物被用作放射性药物时，连接基团(Z)q的性质也可用于改变该金属络合物的体内生物分布。因此，例如引入(Z)q中的醚基将有助于使血浆蛋白的结合最小化。当(Z)q包括聚乙二醇(PEG)结构单元或具有1-10个氨基酸残基的肽链时，连接基团可起到改变活体内显像剂的药物动力学和血消除速率的作用。这种“生物改性剂”连接基团可加速放射性金属显像剂从背景组织(例如肌肉或肝脏)和/或从血液清除，从而由于背景干扰较小而得到更好的诊断图像。生物改性剂连接基团也可用于提供特定的排泄途径，例如经由肾，与经由肝相反。当(Z)q包括具有氨基酸残基的肽链时，优选该氨基酸残基选自甘氨酸、赖氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸或丝氨酸。肽链中的氨基酸数量优选为1-10，最优选为1-3。当(Z)q包括PEG部分时，优选其包括结构式为(-OCH2CH2O-)w的基团，其中w是3-25的整数值。整数w优选为6-22。尤其优选含PEG的(Z)q基团是衍生自单分散的PEG状结构、17-氨基-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七烷酸的聚合的单元，式Ia：
其中p是1-10的整数。
每个E基团优选为取代或未取代的C3-6含氮杂芳环。优选E基团选自吡啶基、咪唑基(imidazoyl)和吡唑基(pyrazoyl)，特别优选2-吡啶基。
式I的一个优选实施方式是：其中R1、R2、R3各自为E基，优选的E基团如上所述。在该实施方式中，优选R1、R2、R3各自为相同的E基团，其提供对称的三脚架式配体，并且最优选各自是2-吡啶基。
R4优选为式-NH(CO)-(Z)x-Y的官能化的芳基取代基，其中x是0-9的整数。这种酰基取代基是优选的，因为它们允许R4位置上的配体易于官能化，并且该酰基不与R1、R2和R3基团的供电子原子竞争。当R4是氨基(即q＝0并且Y是氨基)时，这种竞争可能是个问题，因为氨基在金属配位作用下也可能形成有利的5-员环螯合物。
在一种优选的式I配体的金属络合物中，金属通过R1基的A原子和E基团的杂芳环的氮原子进行配位，以使配体起三脚架式螯合剂的作用。
以上略述的本发明第一方面的优选实施例是具有+1氧化态的金属络合物。当金属是锝时，这些络合物是特别有趣的，这是因为d6低自旋Tc(I)离子的低动力学惰性。
此外，有可能衍生出具有一定范围的生物学靶向分子的配体，使所得络合物能够用于一定范围的应用。该合成方案的一个关键优点是可易于改性三脚架式配体以生产中性的和带电荷的络合物两者。因此，在式(I)中，当R1是-CH2(AR5)时，优选A是S。当R1是-CH2(SR5)，并且需要不带电的配体时，优选R5是C1-3烷基，并且最优选是-CH2(SCH3)、-CH2(SC2H5)或-CH2(SC3H7)。当R1是-CH2(SR5)，并且需要带负电荷的配体时，优选R5是H，即R1是-CH2SH。
本发明的放射性金属络合物可通过处于适当氧化态的放射性金属与式I配体的溶液在适当的PH值下反应而制备。优选该溶液含有弱络合到金属的配体(例如葡萄糖酸根或柠檬酸根)即放射性金属络合物是通过配体交换或螯合转移而制备的。这种条件有利于抑制不需要的副反应例如金属离子的水解。当放射性金属离子是99mTc时，通常原材料是来自99Mo发生器的高锝酸钠。锝存在于99mTc-高锝酸盐中，处于Tc(VII)氧化态，它相对地是不反应的。因此，制备低氧化态Tc(I)-Tc(V)的锝络合物通常需要加入适当的药学上合格的还原剂例如连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、甲脒亚磺酸、亚锡离子、Fe(II)或Cu(I)，以促进络合作用。优选药学上可接受的还原剂为亚锡盐，最优选为氯化亚锡、氟化亚锡或酒石酸亚锡。
Mease等人[Semin.Nucl.Med.，
31(4)，278-285(2001)]给出了制备99mTc金属络合物的更多细节。制备放射性铼金属络合物的更多细节由Hashimoto等人的[Chapter 9 pages 275-291 in“Technetium andRhenium：Their Chemistry and its Applications”，Yoshihara and Omori(Eds)，Springer，Berlin(1996)]可得。本发明的一种制备99mTc络合物的优选方法是通过使用冷冻干燥的试剂盒来进行的，如以下的第五个实施方式所述。
第二方面，本发明提供一种式II的金属络合物：
[LMX3]n (II)
其中L是第一个实施方式所定义的式I配体，
M是锝或铼的放射性同位素；
X选自CO、卤素、膦或异腈，以及
n是金属络合物上的电荷，并且可以是-1、0、+1或+2。
当X是异腈时，其合适地为单齿异腈。当全部三个X基团都是膦时，三个X供电子原子可以由三个单齿膦、一个三齿膦或单齿和双齿膦的混合物组成。
式II的金属络合物(n)上的电荷将取决于存在于配体(L)中的供电子原子和X的身份。因此，例如当X是CO、膦或异腈时，这些都是中性给体并且不影响该电荷。但是当X是卤素时，这些都是带负电的给体。当式I配体的R1是-CH2SH时，可以预料通过硫醇盐阴离子发生了金属络合作用，即硫醇被脱去质子以使该配体携带一个负电荷。
可以如第一实施例所述(上文)，加上Barrera等人的方法[Inorg.Chem.，
35，335-341(1996)]制备式II的金属络合物。
优选式II的X基团是CO(即羰基)。这与如下所述式IIa的带电络合物和式IIb的中性络合物相对应：
[LM(CO)3]n (IIa)
其中：M如式II中所定义；
L是如上所定义的式I配体，其中：
R1是E基团或-CH2(AR5)，其中R5是C1-6烷基；
R4是氨基或-(Z)q-Y，其中Z、q和Y如权利要求1中所定义；
n是+1或+2。
优选式IIa的金属络合物包括如第一个实施方式所述的优选配体(上文)。优选n是+1。优选地，式IIa中的R1、R2和R3每个是2-吡啶基，而R4是结构式为-NH(CO)-(Z)x-Y的官能化的酰基取代基，其中x是0-9的整数，如上面关于式II所述。当Y不是生物学靶向部分时，优选Y是氨基、苯基、吡啶基、哌啶基或咪唑基。最优选R4是-NH(CO)Ph、-NH(CO)(CH2)3-(CO)NHCH2Ph、-NH(CO)(3-吡啶基)、-NH(CO)(4-吡啶基)、-NH(CO)CH2-哌啶基、-NH(CO)NH2或-NH(CO)(2，4-咪唑基)。
此外优选式II的金属络合物是式IIb的中性络合物：
LM(CO)3 (IIb)
其中：
M如式II中所定义；
L是式I配体，其中：R1是-CH2SH或-CH2OH；
R2和R3以及R4如式I中所定义。
优选地，式IIb中的R1是-CH2SH，而L的R2和R3每个是2-吡啶基。由于-CH2SH或-CH2OH在与金属配位时去质子化，该金属络合物是中性的。
在式II、IIa和IIb中，优选M为94mTc、99mTc、186Re或186Re，并且最优选为99mTc。
其中X是CO，而M是99mTc，本发明的第二方面的络合物可方便地由99mTc(CO)3((H2O)3 +前体，如Schibli等人的[Bioconj.Chem.，
11 p345-351(2000)]和Kothari等人的[Appl.Rad.Isotop.，
58，543-549(2003)]所述制备。该前体的三个水分子可容易地被式I配体的供电子原子取代以形成本发明的Tc络合物。利用IsolinkTM试剂盒(Mallinckrodt，Petten，Netherlands)也可得到非临床使用的99mTc(CO)3((H2O)3 +前体。[99mTc(CO)3(H2O)3]+与本发明配体的后继反应导致了本发明99mTc络合物的形成。通过Pietzsch等人的方法[Bioconj.Chem.，
11，p 414-424(2000)]可制备相应的铼金属络合物。
式IIa的金属络合物的许多例子在图1中举例说明。
第三方面，本发明提供了如式I所定义的配体，条件如下：当R1是CH2SCH3或包括2-吡啶基或2-喹啉环，并且R2和R3各自包括2-吡啶基环时，则R4不是H、-CH2OH、C1-4烷基、-NH2或-NH(CO)RX，其中RX是C1-12烷基、C1-4羧基烷基或-C6H4SO3H。
第三个实施方式配体的一种优选种类是其中R1是CH2SH或-CH2OH的那些。更优选这类配体是那些其中(i)R1是CH2SH，并且R2和R3每个包括2-吡啶基；或(ii)其中R1、R2以及R3每个包括2-吡啶基。最优选的配体是其中R1、R2以及R3每个包括2-吡啶基的那些。
优选第三个实施方式中的R4基是那些基团：其中Y是-(CH2)mNH2，其中m是1-6的整数，优选2-4；或者是生物学靶向部分，即配体与生物学靶向部分的轭合物。另外优选R4基是那些基团：其中Y是氨基取代的苯基、吡啶基、哌啶基或咪唑基。
通过Arnold等人的方法[JCS Dalton Trans.，736-746(2001)]可制备本发明的配体。当R1、R2以及R3每个包括2-吡啶基并且R4是H时，用丁基锂可以使桥头质子(R4基)脱去，随后用卤代烷使其烷基化，如Kodera等人的[Inorg.Chem.，
42，1193-1203(2003)]所教导。其官能化的形式，包括具有生物学靶向部分的轭合物也可经由双官能的螯合物方法来制备。如此，众所周知的是制备配体或螯合剂，其连接到官能团(分别为“双官能连接物”或“双官能螯合物”)。已经连接上的官能团包括：胺、硫氰酸根、马来酰亚胺和活性酯例如N-羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚。本发明的配体1是胺官能化的双官能螯合物的一个例子。Stichelberger等人的[Nucl.Med.Biol.，
30，465-470(2003)]描述了适用于配位到锝或铼三羰基核的双官能螯合物。这种双官能螯合物可与生物学靶向部分上的适当官能团反应以形成所需轭合物。待轭合的化合物上的适当官能团包括：
羧基(用于与胺官能化双官能螯合剂形成酰胺键)；
胺(用于与羧基或活性酯官能化双官能螯合剂形成酰胺键)；
卤素、甲磺酸根和甲苯磺酸根(用于胺官能化的双官能螯合剂的N-烷基化)以及
硫醇(用于与马来酰亚胺官能化双官能螯合剂反应)。
实施例1-4进一步提供了本发明配体的合成法。
在第四个方面，本发明提供了一种放射性药物，其含有以上所述任一方面和实施方式中描述的本发明金属络合物和其形式适用于哺乳动物特别是人给药的生物相容性载体。“生物相容性载体”是流体，特别是一种液体，其中显像剂可以被悬浮或溶解以使该组合物在生理学上是可以耐受的，即可给药到哺乳动物体而没有毒性或过度的不适。合适的生物相容性载体是可注射的载液例如无菌无热原注射水；水溶液例如生理盐水(其可有利地是均衡的，使得用于注射的最终产品是等渗或非低渗的)；一种或多种调节渗透性的物质的水溶液(例如血浆阳离子与生物相容性抗衡离子的盐)、糖(例如葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)、甘醇(例如丙三醇)或其它非离子多元醇物质(例如聚乙二醇、丙二醇等等)。
这样的放射性药品或者是被适当地提供在一种具有密封的容器中，该密封适合于用皮下注射针一次或多次刺穿(例如，卷曲隔膜密封盖)同时保持无菌完整性。这种容器可容纳一个或多个病人剂量，优选多剂量容器包括一个散装小瓶(例如容积为10-30cm3)，其容纳有多个病人剂量，由此一个病人剂量在制剂使用寿命期间的不同时间间隔下可这样被抽入临床级注射器以适应临床情况。将预充式注射器设计成容纳了一个病人剂量，并因此优选适合于临床使用的一次性使用注射器或其它注射器。该预充式注射器可任选地备有注射器护罩以保护操作者不受害于放射性剂量。合适的这种放射性药物注射器护罩是本领域所熟知的，并且优选其含有铅或钨。
优选本发明放射性药品包括锝放射性同位素99mTc或94mTc，最优选99mTc。当锝同位素是99mTc时，适用于诊断成像放射性药物的放射性含量范围为180-1500MBq的99mTc，这取决于活体内待成像的部位、摄取和靶与背景的比。
当式II的X是CO时，本发明的99mTc放射性药品可通过首先制备[99mTc(CO3)(H2O)3]+来制备，如上所述。[99mTc(CO3)(H2O)3]+与本发明配体的后继反应导致了本发明99mTc络合物的形成。两个步骤都在无菌条件下进行或采用最后杀菌。
第五个方面，本发明提供了一种用于制备上述放射性药物组合物的无放射性试剂盒，其包括如第一个实施方式中所定义的式(I)的配体。当放射性金属是99mTc时，合适的该试剂盒还包括生物相容性还原剂。这种试剂盒被设计成可得到适用于人给药的无菌放射性药物产品，例如通过直接注射进入血流中。对于99mTc，优选该试剂盒被冷冻干燥并且被设计成与来自99mTc放射性同位素发生器的无菌99mTc高锝酸盐(TcO4 -)重组以得到适用于人给药的溶液而不用更多的操作。合适的试剂盒包括一种容器(例如隔膜密封小瓶)，其中含有游离碱或酸盐形式的配体或螯合剂轭合物以及生物相容性还原剂，例如连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、维生素C、甲脒亚磺酸、亚锡离子、Fe(II)或Cu(I)。优选生物相容性还原剂为亚锡盐例如氯化亚锡或酒石酸亚锡。另一方面，该试剂盒可任选地含有一种金属络合物，其在加入放射性金属时经历金属置换作用(即金属交换)产生所需产品。
无放射性试剂盒可任选地地进一步包括另外的组分例如螯合置换剂(transchelator)、辐射防护剂、抗微生物防腐剂、PH值调节剂或填料。“螯合置换剂(transchelator)”是一种这样的化合物，其与锝迅速反应形成弱络合物，然后被配体取代。这将形成还原的水解的锝(RHT)的风险最小化，这是由于与锝络合作用竞争的高锝酸的迅速的还原作用。合适的该螯合置换剂是具有生物相容性阳离子的弱有机酸盐，即pKa值为3-7的有机酸。合适的该弱有机酸是乙酸、柠檬酸、酒石酸、葡糖酸、葡庚糖酸、安息香酸、酚类或膦酸。因此，适当的盐是乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐、酚盐或膦酸盐，优选的该盐为酒石酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、苯甲酸盐或膦酸盐，最优选为膦酸盐，尤其最优选为二膦酸盐。一种优选的该螯合置换剂是MDP即亚甲基二膦酸与生物相容性阳离子的盐。
术语“辐射防护剂”意思是通过捕获高反应性自由基(例如由水的辐射水解作用而产生的含氧自由基)来抑制降解反应例如氧化还原过程的化合物。本发明的辐射防护剂适当地选自：维生素C、对氨基苯甲酸(即4-氨基苯甲酸)、龙胆酸(即2，5-二羟基苯甲酸)及其与如上所述生物相容性阳离子的盐。
术语“抗微生物防腐剂”意思是抑制潜在有害微生物例如细菌、酵母菌或霉菌生长的试剂。该抗微生物防腐剂也可表现出一些杀菌性能，这取决于剂量。本发明抗微生物防腐剂的主要作用是抑制在放射性药物组合物的后重建中(即在放射性诊断成品本身中)任何这类微生物的生长。但是该抗微生物防腐剂也可任选地地用于在重建之前抑制本发明的无放射性试剂盒的一种或多种组分中潜在有害微生物的生长。合适的抗微生物防腐剂包括：对羟基苯甲酸酯即对羟基苯甲酸甲酯、乙酯、丙酯或丁酯或其混合物；苯甲醇；苯酚；甲酚；溴棕三甲铵和硫柳汞。优选的抗微生物防腐剂是对羟基苯甲酸酯。
术语“pH值调节剂”意思是可用于保证重建试剂盒的pH值在人或哺乳动物给药的可接受限度内(pH值约为4.0-10.5)。合适的该pH值调节剂包括药学上合格的缓冲剂，例如两性离子缓冲剂、磷酸盐或TRIS[即三(羟甲基)甲胺]，以及药学上合格的碱例如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。当采用酸盐形式的轭合物时，该pH值调节剂可任选地地被提供在独立的小瓶或容器中，以使试剂盒使用者可调节pH值作为多步骤操作的一部分。
术语“填料”意思是药学上合格的膨胀剂，其可在生产和冷冻干燥期间促进材料处理。合适的填料包括无机盐例如氯化钠和水溶性糖或糖醇，例如蔗糖、麦芽糖、甘露糖醇或海藻糖。
第六个方面，本发明涉及本发明的放射性药物的用途，其中放射性金属是γ-发射体，用于SPECT成像。在放射性药物给药到受治疗者之后，通过γ照相机探测所述受治疗者内的放射性药物分布，其产生指示所述分布的图像。
通过以下详细的非限制性例子举例说明本发明。实施例1-4提供了配体2-8的合成。实施例5提供了配体6的99mTc-三羰基络合物的制备方法，放射化学纯度(RCP)为98％。实施例4提供了配体1、2、4、5和6的99mTc-三羰基络合物的制备方法。
附图的简要说明
图1表示本发明的几种金属络合物。
图2概括了几个实施例的配体的化学结构。
实验实施例
通过Arnold等人的方法[JCS Dalton Trans.，736-746(2001)]来制备配体1[即1，1，1-三(吡啶-2-基)甲胺]。
实施例1：配体2的合成
在室温下将苯甲酸酐(280mg，1.24mmol)一次性地加入配体1(250mg，0.95mmol)于CH2Cl2(2ml)中的搅拌的溶液中。搅拌持续了24小时并且用CH2Cl2(18ml)稀释反应混合物。用饱和碳酸氢钠(20ml×2)和水(20ml×2)清洗该溶液，然后干燥(MgSO4)，过滤，蒸发溶剂以剩下黄色残余物。从CH2Cl2/戊烷混合物中再结晶该材料，得到黄色粉末产品(180mg，52％)，mp 233-234℃。
1H NMR(CDCl3)：δH 7.10-7.17(3H，m，5-H)，7.41-7.51(3H，m，4-H)，7.59-7.64(6H，m，3-H[x2]，间位-H[x2]，对位-H)，8.0(2H，dd，J＝7和2Hz，邻位-H[x2])，8.53(3H，br d，J＝5Hz，6-H[x3])。
质谱(ES)m/e：-C23H19N4O(M+H)的计算值为367，测定值为367。
实施例2：配体3和4的合成
将亚硫酰氯(5.0g，42mmol)和烟酸(620mg，5.0mmol)在回流下加热3小时，然后在减压下除去过量反应物以剩下白色残余物。在减压下将残余物与甲苯(25ml×2)共蒸发以剩下白色粉末。在搅拌下将所得固体以多个50mg份加入配体1(250mg，0.95mmol)在含三乙胺(1.10g，10.0mmol)的CH2Cl2(10ml)中的溶液。在室温下搅拌16小时之后，将该溶液用水(20ml×2)清洗，干燥(MgSO4)，过滤并且在减压下除去溶剂以剩下深褐色残余物。通过硅胶色谱法用CH2Cl2/Me0H混合物(20∶1)洗脱来提纯该残余物。所需产品被分离为黄色固体(rf＝0.25)，将它从CH2Cl2/戊烷中再结晶，得淡黄色粉末(产量210mg，60.0％)，mp206-207℃。
1H NMR(CDCl3)：δH 7.14(3H，dt，J＝5.0和2.7Hz，5-H[x3]，7.35(1H，dd，J＝8.0和5.0Hz，5′-H)，7.58-7.61(3H，m4-H[x3])，7.62(3H，dt，J＝8.2和1.5Hz，3-H[x3])，8.23(1H，dt，J＝8.0和2.0Hz，4′-H)，8.51(3H，br d，J＝5Hz，6-H[x3])，8.71(1H，dd，J＝5.0和1.5Hz，6′-H)，9.25(1H，d，J＝2.0Hz，2′-H)，10.4(1H，s，NH)。
质谱(ES)m/e：C22H18N5O(M+H)的计算值为368，测定值为368。
以类似方法由作为原材料的异酸制备配体4，得到淡黄色粉末(140mg，40.0％)。mp 183-185℃。
1H NMR(CDCl3)：δH 7.15(3H，dt，J＝5.0和1.5Hz，5-H[x3]，7.57-7.66(6H，m4-H[x3]，3-H[x3]，7.80(2H，d，J＝5,9Hz，2′-H，6′-H)8.51(3H，d，J＝5Hz，6-H[x3]，8.74(2H，d，J＝5.9Hz，3′-H，5′-H)，10.45(1H，bs，NH)。
质谱(ES)m/e：-C22H18N5O(M+H)的计算值为368，测定值为368。
实施例3：配体5的合成
步骤(a)：2-(哌啶-1-基)-乙酸乙酯
将溴乙酸乙酯(8.5g，50.9mmol)以保持轻度回流的速率滴加到哌啶(4.3g，50.5mmol)和三乙胺(5.5g，54.4mmol)于氯仿(20ml)中的搅拌溶液中。添加完成之后，继续搅拌2小时并且用水(20ml×3)清洗该反应混合物。将氯仿层干燥(MgSO4)过滤并且蒸发溶剂以剩下黄色油。将该油通过短硅胶柱，用CH2Cl2/石油醚(Pet Ether)40∶60混合物(1∶1)洗脱。从所得溶液中除去溶剂，得到淡黄色油的所需产品(产量5.5g，64％)。
1H NMR(CDCl3)：-δH 1.20(3H，t，J＝7.0Hz，CH3)，1.40(2H，m，4′-H)，1.55(4H，m，3′-H 5′-H)，2,42(4H，m，2′-H 6′-H)，3.10(2H，s，NCH2CO)4.10(2H，q，J＝7Hz，OCH2)。
步骤(b)：哌啶-1-基乙酸盐酸盐
将2-(哌啶-1-基)-乙酸乙酯(5.5g，32.2mmol)、水(12ml)和浓HCl(3ml)在回流下加热20小时。在减压下将挥发性组分蒸发以剩下浅白色固体。将该固体与甲苯(50ml×3)共蒸发并且在真空下干燥，得到黄白色粉末(产量4.8g，83％)。
1H NMR(D2O)；-δH 1.42-1.46(1H，m，4′-H)，1.73-1.86(5H，m，2′-H 3′-H 4′-H)，2.97-3.05(2H，m，2′-H 6′-H)，3.52-3.57(2H，m，2′-H 6′-H)，4.02(2H，s，NCH2CO)。
步骤(c)：2-(哌啶-1-基)-N-[1，1，1-三(吡啶基-2-基)甲基]-乙酰胺
将氢氧化锂(85mg，3.5mmol)和哌啶-1-基乙酸盐酸盐(300mg，1.68mmol)溶解在甲醇(10ml)中以得到无色溶液。然后在减压下除去甲醇，并且将无色固体与甲苯共蒸发，直到剩余了自由流动粉。在该锂盐中加入干DMF(10ml)、配体1(250mg，0.95mmol)、Pybop(510mg，0.98mmol)并将该混合物加热，直至得到了澄清溶液。去除加热并且连续搅拌16小时。在减压下除去挥发性组分以剩下溶解于CH2Cl2(20ml)中的橙色残余物，并用水(20ml×3)清洗。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发溶剂以剩下橙色油，通过硅胶色谱法，用CH3CN/MeOH混合物(200∶5)洗脱来提纯残余物。分离出(rf＝0.2)淡黄色油状的所需产品，该产品静置后固化(100mg 27％)，mp 123-125℃。
1H NMR(CDCl3)：-δH 1.45-1.50(2H，m，4′-H))，1.65-1.63(4H，m，3′-H 5′-H)，2.54-2.57(4H，m，2′-H 6′-H)，3.01(2H，s，NCH2CO)，7.12(3H，ddd，J＝7.5，5.0和1.0Hz，5-H，[x3])7.46-7.50(3H，m，3-H[x3])，7.60(3H，dt，J＝7.5和5.0Hz，4-H[x3])，8.50-8.53(3H，m，6-H[x3])，10.61(1H，s，NH)。
质谱(ES)m/e：-C23H26N5O(M+H)的计算值为388，测定值为388。
实施例4：配体6、7和8的合成
将1H-咪唑-4-羧酸(200mg，1.8mmol)和氢氧化锂(45mg，1.9mmol)溶解于甲醇(10ml)中以得到澄清溶液，在减压下除去挥发性组分并将残余物与甲苯共蒸发，直至得到自由流动粉。在该锂盐中加入干DMF(10ml)、配体1(250mg，0.95mmol)和Pybop(510mg，0.98mmol)。将该混合物加热直至得到澄清的橙色溶液。去除加热并将该溶液连续搅拌16小时。通过旋转蒸发除去溶剂以剩下粘性橙色残余物，将其通过硅胶色谱法，用CH3CN/MeOH(95∶5)洗脱来提纯。分离(rf＝0.3)出白色粉末状的标题化合物(100mg，29％)，mp＞250℃。
1H NMR(d6DMSO)：-δH 5.76(1H，s，NH咪唑)，7.23-7.28(3H，m，5-H[x3]，7.44-7.47(3H，m，3-H[x3]，7.53(1H，s，C-H，咪唑)，7.72(3H，bt，J＝7Hz，4-H[x3]，7.82(1H，s，C-H咪唑)，8.50(3H，m，6-H[x3])，10.46(1H，s，NH)。
质谱(ES)m/e：-C20H17N6O(M+H)的计算值为357，测定值为357。
以类似的方法由4-吡啶基乙酸盐酸盐制备了配体7，得到无色粉末(产量40mg，11％)，mpt 134-135℃。
1H NMR(CDCl3)：δH 3.70(2H，s，CH2)，7.13(3H，m，5-H[x3]，7.26(2H，d，J＝5.03-H，5-H)，7.43(3H，d，J＝6Hz 3-H[x3]，7.57(3H，t，J＝6Hz 4-H[x3]，8.47(3H，d，J＝5Hz，6-H[x3]，8.53(2H，d，J＝5.0Hz，2-H，6-H)，9.49(1H，bs，NH)。
质谱(ES)m/e：-C23H20N5O(M+H)的计算值为382，测定值为382。
以类似的方法由3-吡啶基乙酸盐酸盐制备了配体8，得到浅黄褐色粉末(180mg，54％)，mp 165-166℃。
1H NMR(CDCl3)：δH 3.68(2H，s，CH2)7.08(3H，ddd，J＝7.5，5.0和1.0Hz，5-H[x3]，7.19(1H dd，J＝7.5和5.0Hz 5′-H)，7.43(3H，m，3-H[x3])，7.53(3H，dt，J＝7.5和5.04-H[x3]，7.64(1H，bd，J＝7.5Hz 4′-H)，8.43(3H，m，6-H[x3]，8.46(1H，dd，J＝7.5和1.5Hz，6′-H)，8.56(1H，d，J＝1.5Hz，2′-H)，9.49(1H，s，NH)。
质谱(ES)m/e：-C23H20N5O(M+H)计算值为382，测定值为382。
实施例5：制备配体6的99mTc三羰基络合物
将从发生器洗脱的1mLTcO4 -加入Tc羰基试剂盒(IsolinkTM，Mallinckrodt，Petten，Netherlands)中，在983MBq下测量活性。从小瓶中除去大约4mL顶部空间，然后将其加热到大约100℃持续30分钟，使小瓶冷却，并利用放气针使压力均衡。在除去4mL顶部空间之前加入50-100ug配体6。在利用放气针使小瓶压力均衡之前，将该小瓶加热到大约100℃持续30分钟，然后使其冷却。测得PH值约为11.5，并且通过高效液相色谱法(HPLC)确定放射化学纯度(RCP)为98％。
采用的两种HPLC方法如下：
方法A
溶剂A＝0.1％TFA于水中，溶剂B＝0.1％TFA于乙腈中
方法B
溶剂A＝0.2％880氨水溶液，溶剂B＝乙腈
对于两种方法，采用以下梯度：
| 时间(分钟) | ％B |
| 0 | 20 |
| 5 | 45 |
| 14 | 45 |
| 15 | 100 |
| 19 | 100 |
| 21 | 20 |
| 23 | 20 |
实施例6：制备配体1、2、4、5和6的99mTc三羰基络合物
将从发生器洗脱的1mL TcO4 -加入Tc羰基试剂盒(IsolinkTM，Mallinckrodt，Petten，Netherlands)中，测得活性为2.88Gq。从小瓶中除去大约4mL顶部空间，然后将其加热到大约100℃持续30分钟，使小瓶冷却，并利用放气针使压力均衡。将50-100ug配体(于0.1mLMeOH中)加入充氮小瓶，接着加入0.7mL 0.4M磷酸盐缓冲剂(pH值约为7.5)，然后加入从该试剂盒制备的0.2mL Tc(CO)3(H2O)3]+，并且测得活性为593Mq，在使小瓶冷却之前将其加热到大约100℃持续30分钟，并利用放气针使小瓶压力均衡，PH值约为11.5，并且通过HPLC(如实施例5所述)确定每种络合物的RCP如下：
| 99mTc络合物 | RCP(％) |
| 配体1 | 94 |
| 配体2 | 65 |
| 配体4 | 40 |
| 配体5 | 87 |
| 配体6 | 90 |
Claims (29)
1.一种式(I)的配体的金属络合物：
其中：
金属是锝或铼的放射性同位素；
R1是E基团或-CH2(AR5)，其中A是S或O，以及R5是H或C1-6烷基；
R2和R3各自独立地是E基团；
E是任选地被取代的C3-10含氮杂芳环；以及
R4是-(Z)q-Y；
其中每个Z独立地是-CQ2-、-CQ＝CQ-、-O≡C-、-CQ2CO2-、-CO2CQ2-、-NQ-、-NQCO-、-CONQ-、-NQ(C＝O)NQ-、-NQ(C＝S)NQ-、-SO2NQ-、-NQSO2-、-CQ2OCQ2-、-CQ2SCQ2-、-CQ2(NQ)CQ2-、C4-8亚杂环烷基、C4-8亚环烷基、C5-12亚芳基或C3-12杂亚芳基、氨基酸或单分散的聚乙二醇(PEG)结构单元；其中每个Q独立地选自H、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟烷基；
q是0-10的整数；以及
Y是H、氨基、C1-10烷基、C3-20烷基芳基、C6-14芳基、C3-12杂环、C2-10烷氧基烷基、C1-10羟基烷基、C1-10氨基烷基、C1-10羟基烷基、C1-10烷氧基、C1-10酸基、C6-10芳氧基或C6-10芳酰基氧基，或者Y是生物学靶向部分；并且其中络合作用涉及配体的5个可能的原子之中的至多3个。
2.权利要求1中所述的金属络合物，其中R1是-CH2(SR5)以及R5是C1-3烷基。
3.权利要求1中所述的金属络合物，其中R1是选自吡啶基、咪唑基和吡唑基的E基团。
4.权利要求1-3中所述的金属络合物，其中R2和R3各自是选自吡啶基、咪唑基和吡唑基的E基团。
5.权利要求1、3和4中任一项所述的金属络合物，其中R1、R2和R3各自是E基团，它们是吡啶基。
6.权利要求1-5中任一项所述的金属络合物，其中每个E基团是2-吡啶基。
7.权利要求1-6中任一项所述的金属络合物，其中所述金属是锝的放射性同位素。
8.权利要求7中所述的金属络合物，其中所述锝的放射性同位素是99mTc。
9.一种式II的金属络合物：
[LMX3]n (II)
其中：
L是权利要求1-6中所定义的式I的配体，
M是锝或铼的放射性同位素；
X选自CO、卤素、膦或异腈；以及
n是金属络合物上的电荷，并且是-1、0、+1或+2。
10.权利要求9中所述的金属络合物，其是式IIa的金属络合物：
[LM(CO)3]n (IIa)
L是权利要求1-6中所定义的式I的配体，其中：
R1是E基团或-CH2(AR5)，其中R5是C1-6烷基；
R4是氨基或-(Z)q-Y，其中Z、q和Y如权利要求1中所定义；
n是+1或+2。
11.权利要求10中所述的金属络合物，其中R1、R2和R3各自是2-吡啶基。
12.权利要求9或10中任一项所述的金属络合物，其中R4是氨基或-(Z)q-Y并且Y是氨基、苯基、吡啶基、哌啶基或咪唑基。
13.权利要求9-11中任一项所述的金属络合物，其中R4选自-NH(CO)Ph、-NH(CO)(CH2)3-(CO)NHCH2Ph、-NH(CO)(3-吡啶基)、-NH(CO)(4-吡啶基)、-NH(CO)CH2-哌啶基、-NH(CO)NH2或-NH(CO)(2，4-咪唑基)。
14.权利要求9中所述的金属络合物，其是式IIb的金属络合物：
LM(CO)3 (IIb)
其中：
L是式I配体，其中：
R1是-CH2SH或-CH2OH；
R2和R3以及R4如权利要求1中所定义。
15.权利要求14中所述的金属络合物，其中R1是-CH2SH，而R2和R3各自是2-吡啶基。
16.权利要求9-15中所述的金属络合物，其中M是锝的放射性同位素。
17.权利要求16中所述的金属络合物，其中所述锝的放射性同位素是99mTc。
18.权利要求1中所定义的式I配体，具有如下条件：
当R1是CH2SCH3或包括2-吡啶基或2-喹啉环，并且R2和R3各自包括2-吡啶环时，则R4不是H、-CH2OH、C1-4烷基、-NH2、C1-4羧基烷基，-C6H4SO3H或-NH(CO)RX，其中RX是C1-12烷基。
19.权利要求18中所述的配体，其中Y是生物学靶向部分。
20.权利要求18中所述的配体，其中R1是-CH2SH或-CH2OH。
21.权利要求20中所述的配体，其中R1是-CH2SH，而R2和R3各自包括2-吡啶基。
22.权利要求18或19中任一项中所述的配体，其中R1、R2和R3各自包括2-吡啶基。
23.一种含有权利要求1-17中任一项所述的金属络合物的放射性药物。
24.权利要求23中所述的放射性药物，其中所述金属是99mTc。
25.权利要求24中所述的放射性药物，其中所述金属络合物如权利要求9-13中所定义。
26.权利要求24中所述的放射性药物，其中所述金属络合物如权利要求14和15中所定义。
27.一种用于制备权利要求23-26的放射性药物的试剂盒，它包括权利要求1-22中任一项所定义的式I配体。
28.权利要求27中所述的试剂盒，它还包括生物相容性还原剂。
29.权利要求23-26中任一项所述的放射性药物用于SPECT成像的用途。
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