ES2376902T3 - Nuevos complejos de tecnecio y renio, ligandos usados en su preparación y su uso como productos radiofarmacéuticos - Google Patents

Nuevos complejos de tecnecio y renio, ligandos usados en su preparación y su uso como productos radiofarmacéuticos Download PDF

Info

Publication number
ES2376902T3
ES2376902T3 ES05796769T ES05796769T ES2376902T3 ES 2376902 T3 ES2376902 T3 ES 2376902T3 ES 05796769 T ES05796769 T ES 05796769T ES 05796769 T ES05796769 T ES 05796769T ES 2376902 T3 ES2376902 T3 ES 2376902T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ligand
complexes
metal complex
technetium
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05796769T
Other languages
English (en)
Inventor
Rajiv Bhalla
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GE Healthcare Ltd
Original Assignee
GE Healthcare Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GE Healthcare Ltd filed Critical GE Healthcare Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2376902T3 publication Critical patent/ES2376902T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A61K51/0476—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group complexes from monodendate ligands, e.g. sestamibi

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Un complejo de metal de un ligando de Fórmula I: en la que: el metal es un isótopo radioactivo o bien de tecnecio o bien de renio; R1 - R3 están independientemente seleccionados entre piridilo, imidazolilo y pirazolilo; y R4 es -NH(CO)Ph, -NH(CO)(CH2)3-(CO)NHCH2Ph, -NH(CO)(3-piridilo), -NH(CO)(4-piridilo), -NH(CO)CH2-piperidinilo, -NH(CO)NH2, o -NH(CO)(2,4-imidazolilo); y en la que no más de tres de cinco posibles átomos del ligando están implicados en el acomplejamiento

Description

Nuevos complejos de tecnecio y renio, ligandos usados en su preparacion y su uso como productos radiofarmaceu
ticos
Campo técnico de la invención
5 La presente invencion se refiere a complejos de tecnecio (Tc) y renio (Re) radioactivos y en particular a complejos de Tc basados en tecnecio(l) [Tc(l)]. Mediante la presente invencion, se proporcionan nuevos complejos de Tc y Re, asi como un cierto numero de nuevos ligandos adecuados para uso en la formacion de dichos complejos. Adicionalmente, la presente invencion se refiere a productos radiofarmaceuticos que comprenden los nuevos complejos de Tc y Re y a kits para la facil preparacion de dichos productos radiofarmaceuticos. lgualmente, se encuentran cubier
10 tos por la presente invencion diversos usos de estos productos radiofarmaceuticos.
Descripción de la técnica relacionada
La quimica de coordinacion de Tc y Re juega un papel importante en el disero y sintesis de nuevos productos radiofarmaceuticos para medicina nuclear. Los productos radiofarmaceuticos de 99mTc tienen una aplicacion ampliamente difundida en el campo de la medicina nuclear. Las propiedades fisicas del 99mTc le hace ser uno de los radionuclidos 15 mas deseados para la obtencion de imagenes externas. Se encuentra facilmente disponible a partir de sistemas generadores de 99Mo-99mTc, tiene una vida media de 6 horas y una emision de energia gamma optima de 140 keV. Los complejos de Re son modelos estructurales de los complejos de Tc, puesto que los compuestos homologos muestran parametros de coordinacion y propiedades fisicas muy similares. Ademas, los complejos de Re con los nucleos 186Re y 188Re tienen propiedades atractivas dado que son �-emisores con energia util terapeuticamente. Se
20 ha informado de una amplia diversidad de complejos con estos metales, algunos de los cuales son actualmente usados en medicina nuclear.
Los productos radiofarmaceuticos a base de Tc(l) son deseables debido al hecho de que el ion Tc(l) de bajo spin d6 es cineticamente inerte, lo que significa que dichos productos radiofarmaceuticos son extremadamente estables in vivo. Durante muchos aros, el unico producto radiofarmaceutico importante con Tc en un estado de baja oxidacion 25 ha sido el 99mTc[MlBl]6t, el cual es estable in vivo, pero no muy adecuado para substitucion quimica. Mas recientemente, el desarrollo de productos radiofarmaceuticos Tc(l) adicionales ha estado basado en el descubrimiento de un procedimiento rapido y simple para la preparacion de un resto Tc(l) reactivo, facilitandose, de esta forma, la extensa aplicacion de la quimica organometalica. Este resto Tc(l) reactivo es [Tc(CO)3(H2O)3]t y fue informado por Alberto y otros [J. Am. Chem. Soc., vol. 120, pags. 7987-8, (1998)]. Las tres moleculas de agua unidas a al nucleo fac
30 [Tc(CO3)]t altamente inerte pueden ser facilmente substituidas por un cierto numero de grupos funcionales para tapar una cara del ion Tc(l) y producir complejos estables conteniendo el resto Tc(CO)3. Por ejemplo, Kothari y otros [Appl. Rad. lsot., vol. 58, pags. 543-9, (2003)] han demostrado que el ligando NP2 reacciona con [Tc(CO)3(H2O)3]t para formar un quelato estable.
Seria ventajoso si el desarrollo adicional de los productos radiofarmaceuticos de tecnecio y renio condujera a la 35 disposicion de complejos de metal estables que sean (i) facilmente acoplados a una diversidad de vectores biologicos, (ii) facilmente modificados para producir tanto complejos de metal neutros como cargados unipositivamente, y
(iii) facilmente derivados con el fin de modificar tanto las propiedades electronicas como la solubilidad de los complejos de metal.
El ligando tripode tris(2-piridil)metilamina, y algunos de su derivados, ha sido informado por Arnold y otros [JCS
40 Dalton Trans, pags. 736-46, (2001)]. El articulo divulga complejos de los ligandos con cobre(ll) y cin(ll) conjuntamente con sus estructuras cristalinas para demostrar los modos de coordinacion de los diversos complejos. No se sugiere por Arnold el que los ligandos divulgados pudieran ser utiles en la produccion de complejos de tecnecio y renio radioactivos.
Sumario de la invención
45 La presente invencion proporciona nuevos complejos de tecnecio y renio que comprenden ligandos tripodes. Los ligandos tripodes usados en la presente invencion forman complejos de metal que muestran propiedades superiores sobre los complejos de metal de la tecnica anterior.
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la presente invencion proporciona un complejo de metal del ligando de Formula l:
en la que:
el metal es un isotopo radioactivo o bien de tecnecio o bien de renio;
R1 - R3 estan independientemente seleccionados entre piridilo, imidazolilo y pirazolilo; y
R4 es -NH(CO)Ph, -NH(CO)(CH2)3-(CO)NHCH2Ph, -NH(CO)(3-piridilo), -NH(CO)(4-piridilo), -NH(CO)CH2-piperidinilo, -NH(CO)NH2, o -NH(CO)(2,4-imidazolilo);
y en la que no mas de tres de cinco posibles atomos del ligando estan implicados en el acomplejamiento.
Un "complejo de metal" tal como se define en la presente invencion, significa un complejo de coordinacion relativamente estable, en el que el ligando es de Formula l y el metal central es un isotopo de Tc o Re. Cuando el metal es un isotopo de Tc, es preferiblemente 99mTc o 94mTc, en cuyo caso el complejo Tc de la invencion adecuado para la obtencion de imagenes de diagnostico in vivo mediante tomografia computerizada por emision de un unico foton (SPECT) o mediante tomografia por emision de positron (PET), respectivamente. Cuando el metal es un isotopo de Re, este es preferiblemente 186Re o 188Re y, en consecuencia, adecuado para terapia. Se prefiere firmemente que el complejo de metal sea "resistente a la transquelatacion", es decir, no experimente facilmente intercambio de ligandos con otros ligandos potencialmente en competencia por los sitios de coordinacion del metal.
El grupo acilo de Rt no compite con los atomos donantes de los grupos R1, R2 y R3. Dicha competencia puede ser un problema cuando R4 es amino (es decir, q = 0 e Y es amino), puesto que el grupo amina puede formar igualmente un quelato de 5 anillos favorecido tras la coordinacion del metal.
En un complejo de metal preferido del ligando de Formula l, el metal se coordina a traves del atomo de nitrogeno de R1 - R3, de manera tal que el ligando actua como un agente de quelatacion tripode.
Las realizaciones preferidas del primer aspecto de la invencion seralado anteriormente, son complejos de metal con un estado de oxidacion de t1. Estos complejos son de particular interes cuando el metal es tecnecio debido a la baja inercia cinetica del ion Tc(l) de bajo spin d6 . Ademas, es posible derivar el ligando con un cierto numero de moleculas diana biologicas que permiten el uso de los complejos resultantes en una diversidad de aplicaciones. Una ventaja clave del protocolo de sintesis es que los ligandos tripodes pueden modificarse facilmente para producir tanto complejos neutros como cargados.
Los complejos de radiometal de la presente invencion pueden preparare mediante la reaccion de una solucion del radiometal en un estado de oxidacion apropiado con el ligando de Formula l al pH apropiado. Preferiblemente, la solucion puede contener un ligando que se acompleje debilmente al metal (tal como gluconato o citrato), es decir, el complejo de radiometal se prepara mediante intercambio de ligandos o transquelatacion. Dichas condiciones son utiles para suprimir reacciones secundarias indeseables tales como la hidrolisis del ion del metal. Cuando el ion del radiometal es 99mTc, el material de partida usual es un pertecneciato sodico a partir de un generador de 99Mo. El tecnecio esta presente en el pertecnciato de 99mTc en el estado de oxidacion de Tc(Vll), el cual es relativamente no reactivo. La preparacion de complejos de tecnecio de estado de oxidacion inferior Tc(l) a Tc(V), requiere usualmente, en consecuencia, la adicion de un agente de reduccion aceptable farmaceuticamente adecuado tal como ditionito sodico, bisulfito sodico, acido ascorbico, acido formamidino sulfinico, ion estannoso, Fe(ll) o Cu(ll), para facilitar el acomplejamiento. El agente de reduccion aceptable farmaceuticamente es, preferiblemente, una sal estannosa, lo mas preferiblemente cloruro estannoso, fluoruro estannoso o tartrato estannoso.
Mease y otros [Semin. Nucl. Med., vol. 31, (no. 4), pags. 274-285, (2001)] muestran detalles adicionales sobre la preparacion de complejos de metal de 99mTc. Hashimoto y otros [Capitulo 9, pags.. 275-291, en Technetium ad Rhenium: Their Chemistry and its Applications, Yoshihara and Omori (Eds), Springer, Berlin, (1996)] muestran detalles adicionales sobre la preparacion de complejos de metal de renio radioactivos. Un procedimiento preferido de preparacion de complejos de 99mTc de la presente invencion es mediante el uso de kits liofilizados, tal como se describe en la quinta realizacion, mas adelante.
En un segundo aspecto, la presente invencion proporciona un complejo de metal de Formula ll:
[LMX3]n (ll)
en la que L es un ligando de Formula l tal como se ha definido para la primera realizacion,
M es un isotopo radioactivo de tecnecio o de renio;
X esta seleccionado entre CO, halogeno, fosfina o isonitrilo; y
n es la carga sobre el complejo de metal, y puede ser -1, 0, t1 o t2.
Cuando X es un isonitrilo, este es de manera adecuada un isonitrilo monodentado. Cuando los tres grupos X son fosfinas, los tres atomos donantes X pueden estar formados hasta por tres fosfinas monodentadas, una unica fosfina tridentada o una mezcla de una fosfina monodentada y una bidentada.
La carga sobre el complejo de metal (n) de Formula ll dependera de los atomos donantes presentes en el ligando (L) y de la identidad de X. Asi, por ejemplo, cuando X es CO, fosfina o isonitrilo, estos son donantes neutros y no afectan a la carga. Sin embargo, cuando X es halogeno estos son donantes cargados negativamente.
Los complejos de metal de Formula ll pueden prepararse tal como se ha descrito para la primera realizacion (anteriormente), ademas de los procedimientos de Barrera y otros [lnorg. Chem., vol. 35, pags. 335-341, (1996)].
Un grupo X preferido de Formula ll es CO (es decir, un grupo carbonilo). Este corresponde al complejo cargado de Formula lla y al complejo neutro de Formula llb, tal como se describe a continuacion:
[LM(CO)3]n (lla)
en la que: M es tal como se ha definido en la Formula ll;
L es un ligando tal como se ha definido anteriormente;
R1 es un grupo E o es -CH2(AR5), en la que R5 es alquilo de C1-6;
en la que n es t1 o t2.
Los complejos de metal preferidos de Formula lla comprenden los ligandos preferidos tal como se han descrito para la primera realizacion (anteriormente). Preferiblemente, n es t1. Preferiblemente, R1, R2 y R3 en la Formula lla son cada uno NH(CO)-(�)x-Y 2-piridilo, en la que x es un numero entero de valor 0 a 9 tal como se ha descrito anteriormente para la Formula ll. Cuando Y no es un resto diana biologico, Y es preferiblemente amino, fenilo, piridilo, piperidilo o imidazolilo. Lo mas preferiblemente, R4 es -NH(CO)Ph, -NH(CO)(CH2)3-(CO)NHCH2Ph, -NH(CO)(3-piridilo), NH(CO)(4-piridilo), -NH(CO)CH2-piperidinilo, -NH(CO)NH2, o
En las Formulas ll y lla, M es preferiblemente 94mTc o 99mTc, 186Re o 188Re y es lo mas preferiblemente 99mTc.
Cuando cada X es CO y M es 99mTc, los complejos del segundo aspecto de la invencion pueden prepararse de manera conveniente a partir del precursor 99mTc(CO)3(H2O)3 tal como ha sido descrito por Schibli y otros [Bioconj. Chem., vol. 11, pags. 345-351, (2000)] y Kothari y otros [Appl. Rad. lsotop., vol. 58, pags. 543-549, (2003)]. Las tres moleculas de agua del precursor pueden ser facilmente reemplazadas mediantes atomos donantes del ligando de Formula l con el fin de formar complejos de Tc de la invencion. El precursor 99mTc(CO)3(H2O)3t para uso no clinico puede obtenerse tambien usando un kit lsolinkTM (Mallinckrodt, Petten, Paises Bajos). La posterior reaccion de [99mTc(CO)3(H2O)3t] con un ligando de la invencion da como resultado la formacion de un complejo de 99mTc de la invencion. Los complejos de metal de renio correspondientes pueden prepararse mediante los procedimientos de Pietzsch y otros [Bioconj. Chem., vol. 11, pags. 414-424, (2000)].
En la Figura 1 se ilustran un cierto numero de ejemplos de complejos de metal de la Formula lla.
En un tercer aspecto, la presente invencion proporciona un ligando tal como se define en la Formula.
Los ligandos de la presente invencion pueden prepararse mediante el procedimiento de Arnold y otros [JCS Dalton Trans., pags. 736-746, (2001)]. Cuando R1, R2 y R3 comprenden cada uno un grupo 2-piridilo y R4 es H, el proton cabeza de puente (grupo R4) puede desprotonarse con butil litio, y posteriormente alquilarse con haluros de alquilo tal como expone Kodera y otros [lnorg. Chem., vol. 42, pags. 1193-1203, (2003)]. Las versiones funcionalizadas de los mismos, incluyendo los conjugados con restos diana biologicos, pueden prepararse igualmente mediante la via de quelato bifuncional. Asi, es bien conocida la forma de preparar ligandos o agentes quelantes, los cuales tienen unidos a ellos un grupo funcional ("ligadores bifuncionales" o "quelatos bifuncionales", respectivamente). Los grupos funcionales que han sido unidos incluyen: amina, tiocianato, maleimida y esteres activos tal como N-hidroxisuccinimida o pentafluorofenol. El Ligando 1 de la presente invencion es un ejemplo de un quelato funcional aminofuncionalizado. Los quelatos bifuncionales adecuadas para el acomplejamiento a un nucleo tricarbonilo de tecnecio o renio estan descritos por Stichelberger y otros [Nucl. Med. Biol., vol. 30, pags. 465-470, (2003)]. Dichos quelatos bifuncionales pueden reaccionar con grupos funcionales adecuados sobre los restos diana biologicos para formar el conjugado deseado. Los grupos funcionales adecuados sobre los compuestos a conjugar incluyen:
carboxilos (para la formacion del enlace amida con un quelatador bifuncional amino-funcionalizado);
aminas (para la formacion del enlace amida con un quelatador bifuncional carboxilo- o ester activo-funcionalizado);
halogenos, mesilatos, y tosilatos (para la N-alquilacion de un quelatador bifuncional amino-funcionalizado); y
tioles (para la reaccion con un quelatador bifuncional maleimida-funcionalizado).
Los Ejemplos 1 a 4 proporcionan sintesis adicionales de ligandos de la invencion.
En un cuarto aspecto, la presente invencion proporciona un producto radiofarmaceutico que comprende el complejo de metal de la invencion en cualquiera de los aspectos y reivindicaciones descritos anteriormente, conjuntamente
con un vehiculo biocompatible en una forma adecuada para administracion a mamiferos, especialmente humanos. El "vehiculo biocompatible" es un fluido, especialmente un liquido, en el cual el agente para la obtencion de imagenes puede suspenderse o disolverse, de manera tal que la composicion es fisiologicamente tolerable, es decir, puede administrarse al cuerpo del mamifero sin toxicidad o incomodidad indebida. El vehiculo biocompatible es de manera adecuada un vehiculo liquido inyectable tal como agua libre de pirogenos, esteril, para inyeccion; una solucion acuosa tal como solucion salina (la cual puede de manera ventajosa estar compensada de manera tal que el producto final para inyeccion sea o bien isotonico o bien no hipotonico); una solucion acuosa de una o mas substancias para ajuste de la tonicidad (por ejemplo, sales de cationes de plasma con contraiones biocompatibles), azucares (por ejemplo, glucosa o sacarosa), alcoholes de azucar (por ejemplo, sorbitol o manitol), glicoles (por ejemplo, glicerol), u otros materiales polioles no ionicos (por ejemplo, polietilenoglicoles, propilenoglicoles y similares).
Dichos productos radiofarmaceuticos son suministrados de manera adecuada bien en un envase que esta provisto de un sellado que es adecuado para una puncion unica o multiple con una aguja hipodermica (por ejemplo, un cierre de sellado de membrana rebordeada) al tiempo que mantiene la integridad esteril. Dichos envases pueden contener dosis para paciente individual o multiple. Son preferidos los envases de dosis multiples que comprenden un vial de volumen unico (por ejemplo, de 10 a 30 cm3 de volumen) que contiene dosis para paciente multiples, del cual pueden de esta forma extraerse dosis de paciente individuales dentro de jeringuillas de grado clinico a diversos intervalos de tiempo durante el tiempo de vida viable de la preparacion para adecuarse a la situacion clinica. Las jeringuillas pre-llenadas estan diseradas para contener un dosis humana unica, y, en consecuencia, son preferibles a una desechable u otro tipo de jeringuilla adecuada para uso clinico. La jeringuilla pre-llenada puede opcionalmente proporcionarse con un escudo para la jeringuilla con el fin de proteger al operador de la dosis radioactiva. Dichos escudos para jeringuillas adecuados para productos radiofarmaceuticos son conocidos en la tecnica y, preferiblemente, comprenden o bien plomo o bien tungsteno.
Los productos radiofarmaceuticos preferidos de la presente invencion comprenden los radioisotopos de tecnecio 99mTc o 94mTc, lo mas preferiblemente 99mTc. Cuando el isotopo de tecnecio es 99mTc, un contenido de radioactividad adecuado para una obtencion de imagenes de diagnostico radiofarmaceutico esta dentro del intervalo de 180 a 1500 MBq de 99mTc, dependiendo del sitio del que se ha obtenido la imagen in vivo, la retencion y la relacion de diana o base.
Cuando X de la Formula ll es CO, los productos radiofarmaceuticos de 99mTc de la presente invencion pueden prepararse, en primer lugar, preparando el [99mTc(CO)3(H2O)3]t tal como se ha descrito anteriormente. La posterior reaccion de [99mTc(CO)3(H2O)3]t con un ligando de la invencion, da como resultado la formacion de un complejo de 99mTc de la invencion. Ambas etapas se llevan a cabo bajo condiciones esteriles o bien se usa esterilizacion terminal.
En un quinto aspecto, la presente invencion proporciona un kit no radioactivo para la preparacion de la composicion radiofarmaceutica descrita anteriormente, el cual comprende el ligando de Formula (l), tal como se ha definido en la primera realizacion. Cuando el radiometal es 99mTc, el kit de manera adecuada comprende ademas un reductor biocompatible. Dichos kits estan diserados para proporcionar productos radiofarmaceuticos esteriles adecuados para administracion humana, por ejemplo, mediante inyeccion directa dentro de la corriente sanguinea. Para 99mTc, el kit preferiblemente esta liofilizado y diserado para ser reconstituido con pertecnetato de 99mTc (TcO4") a partir de un generador de radioisotopo de 99mTc, para proporcionar una solucion adecuada para administracion humana sin manipulacion adicional. Los kits adecuados comprenden un envase (por ejemplo, un vial sellado mediante una membrana) que contiene el ligando o el quelatador conjugado o bien en forma de base libre o bien de sal de acido, conjuntamente con un reductor biocompatible tal como ditionito sodico, bisulfito sodico, acido ascorbico, acido formamidino sulfinico, ion estannoso, Fe(ll) o Cu(l). El reductor biocompatible es, preferiblemente, una sal estannosa tal como cloruro estannoso o tartrato estannoso. Como alternativa, el kit puede opcionalmente contener un complejo de metal, el cual, tras la adicion del radiometal, produce una transmetalacion (es decir, intercambio de metal), proporcionando el producto deseado.
Los kits no radioactivos pueden comprender opcionalmente ademas componentes adicionales tales como un transquelatador, radioprotector, conservante antimicrobiano, agente para ajuste del pH o carga. El "transquelatador" es un compuesto que reacciona rapidamente para formar un compuesto debil con tecnecio, el cual, a continuacion, es desplazado por el ligando. Esto minimiza el riesgo de formacion tecnecio hidrolizado reducido (RHT) debido a la rapida reduccion del pertecnetato que compite con el acomplejamiento del tecnecio. Dichos transquelatadores adecuados son sales de un acido organico debil, es decir, un acido organico que tiene un pKa dentro del intervalo de 3 a 7, con un cation biocompatible. Dichos acidos organicos debiles adecuados son acido acetico, acido citrico, acido tartarico, acido gluconico, acido glucoheptonico, acido benzoico, fenoles y acidos fosfonicos. Por lo tanto, las sales adecuadas son acetatos, citratos, tartratos, gluconatos, glucoheptonatos, benzoatos, fenolatos o fosfonatos. Dichas sales preferidas son tartratos, gluconatos, glucoheptonatos, benzoatos, o fosfonatos, lo mas preferiblemente fosfonatos, lo mas especialmente difosfonatos. Un transquelatador preferido de este tipo es una sal de MDP, es decir, acido metilenodifosfonico, con un cation biocompatible.
Por el termino "radioprotector" se entiende un compuesto que inhibe las reacciones de degradacion, tales como procesos redox, mediante la retencion de radicales libres altamente reactivos, tales como radicales libres que contienen oxigeno surgidos a partir de la radiolisis del agua. Los radioprotectores de la presente invencion son adecuadamente seleccionados entre: acido ascorbico, acido para-aminobenzoico (es decir, acido 4-aminobenzoico), acido
gentisico (es decir, acido 2,5-dihidroxibenzoico) y sales de los mismos, con un cation biocompatible tal como se ha descrito anteriormente.
Por el termino "conservante antimicrobiano" se entiende un agente que inhibe el desarrollo de microorganismos potencialmente perjudiciales tales como bacterias, levaduras o mohos. El conservante antimicrobiano puede igualmente mostrar algunas propiedades bactericidas, dependiendo de la dosis. El papel principal del conservante(s) antimicrobiano de la presente invencion es inhibir el desarrollo de cualquiera de dichos microorganismos en la composicion radiofarmaceutica post-reconstitucion, es decir, en el propio producto de diagnostico radioactivo. No obstante, el conservante antimicrobiano puede, igualmente, opcionalmente usarse para inhibir el desarrollo de microorganismos potencialmente perjudiciales en uno o mas componentes del kit no radioactivo de la presente invencion antes de la reconstitucion. El conservante(s) antimicrobiano adecuado incluye: los parabenos, es decir, metil, etil, propil o butil parabeno o meclas de los mismos; alcohol bencilico; fenol; cresol; cetrimida y tiomersal. El conservante(s) antimicrobiano preferido son los parabenos. El termino "agente para ajuste del pH" significa un compuesto o mezcla de compuestos utiles para asegurar que el pH del kit reconstituido esta dentro de limites aceptables (aproximadamente pH de 4,0 a 10,5) para administracion humana o mamifera. Dichos agentes para ajuste del pH adecuados incluyen tampones aceptables farmaceuticamente, tales como tricina, fosfato o TRlS [es decir, tris(hidroximetil)aminometano], y bases aceptables farmaceuticamente tales como carbonato sodico, bicarbonato sodico o mezclas de los mismos. Cuando el conjugado se usa en forma de sal de acido, el agente para ajuste del pH puede proporcionarse opcionalmente en un vial o envase separado, de manera tal que el usuario del kit puede ajustar el pH como parte del procedimiento multi-etapa.
Por el termino "carga" se entiende un agente de relleno aceptable farmaceuticamente que puede facilitar la manipulacion del material durante la produccion y liofilizacion. Las cargas adecuadas incluyen sales inorganicas tales como cloruro sodico, y azucares o alcoholes de azucares solubles en agua tales como sacarosa, maltosa, mannitol o tetrahalosa.
En un sexto aspecto, la presente invencion se refiere al uso del producto radiofarmaceutico de la invencion, en el que el radiometal es un emisor gamma, para la obtencion de imagenes mediante SPECT. Despues de la administracion del producto radiofarmaceutico a un sujeto, la distribucion del producto radiofarmaceutico dentro de dicho sujeto es detectado por medio de una camara gamma, la cual produce una imagen indicativa de dicha distribucion.
La invencion se ilustra mediante los Ejemplos no limitativos detallados mas adelante. Los Ejemplos 1 a 4 proporcionan la sintesis de los Ligandos 2 a 8. El Ejemplo 5 proporciona un procedimiento de preparacion de un complejo tricarbonilo de 99mTc del Ligando 6. La pureza del producto radioquimico (RCP) fue del 98�. El Ejemplo 4 proporciona el procedimiento de preparacion de los complejos tricarbonilos de 99mTc de los Ligandos 1, 2, 4, 5 y 6.
Breve descripción de las Figuras
La Figura 1 muestra diversos complejos de metal de la invencion.
La Figura 2 resume las estructuras quimicas de los ligandos de los Ejemplos.
Ejemplos Experimentales
El Ligando 1 [es decir, 1,1,1-tris(piridin-2-il)metilamina] se preparo mediante el procedimiento de Arnold y otros [JCS Dalton Trans., pags. 736-746, (2001)].
Ejemplo 1: Síntesis del Ligando 2
Se agrego anhidrido benzoico (280 mg, 1,24 mmol) en una sola porcion a una solucion agitada del Ligando 1 (250 mg, 0,95 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a temperatura ambiente. La agitacion se continuo durante 24 horas y la mezcla de reaccion se diluyo con CH2Cl2 (18 ml). Esta solucion se lavo con bicarbonato sodico saturado (20 ml x 2) y agua (20 ml x 2) y, a continuacion, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo, dejando un residuo de color amarillo. La recristalizacion de este material a partir de una mezcla de CH2Cl2�pentano proporciono el producto (180 mg, 52�), en forma de un polvo de color amarillo, p.fus.: 233-234oC.
RMN-1H (CDCl3): �H 7,10-7,17(3H, m, 5-H), 7,41-7,51(3H, m, 4-H), 7,59-7,64(6H, m, 3-H [x2], meta-H [x2], para-H), 8,0(2H, dd, J = 7 y 2 Hz, orto-H [x2]), 8,53(3H, d ancho, J = 5 Hz, 6-H [x3]).
Espectroscopia de masa (ES) m�e: Calculada para C23H19N4O (MtH) 367; Encontrada 367.
Ejemplo 2: Síntesis de los Ligandos 3 y 4
Se calentaron cloruro de tionilo (5,0 g, 42 mmol) y acido nicotinico (620 mg, 5,0 mmol) bajo reflujo durante 3 horas y, a continuacion, se elimino el exceso de reactivo bajo presion reducida, dejando un residuo de color blanco. Este residuo se co-evaporo con tolueno (25 ml x 2) bajo presion reducida, dejando un polvo de color blanco. Este solido resultante se agrego en porciones de 50 mg con agitacion a una solucion del Ligando 1 (250 mg, 0,95 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) que contenia trietilamina (1,10 g, 10,0 mmol). Despues de agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas, la solucion se lavo con agua (20 ml x 2), se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se elimino bajo presion 6 10
reducida, dejando un residuo de color pardo. Este residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice, eluyendose con una mezcla de CH2Cl2�MeOH (20:1). El producto requerido se aislo en forma de un solido de color amarillo (rf = 0,25), el cual se recristalizo a partir de CH2Cl2�pentano, proporcionando un polvo de color amarillo palido (Rendimiento 210 mg, 60,0�), p.fus.: 206-207oC.
RMN-1H (CDCl3): �H 7,14(3H, dt, J = 5,0 y 2,7 Hz, 5-H [x3]), 7,35(1H, dd, J = 8,0 y 5,0 Hz, 5�-H), 7,58-7,61(3H, m, 4-H [x3]), 7,62(3H, dt, J = 8,2 y 1,5 Hz, 3-H [x3]), 8,23(1H, dt, J = 8,0 y 2,0 Hz, 4�-H), 8,51(3H, d ancho, J = 5 Hz, 6-H [x3]), 8,71(1H, dd, J = 5,0 y 1,5 Hz, 6�-H), 9,25(1H, d, J = 2,0 Hz, 2�-H), 10,4(1H, s, NH).
Espectroscopia de masa (ES) m�e: Calculada para C22H18N5O (MtH) 368; Encontrada 368.
El Ligando 4 se preparo de una manera analoga a partir de acido isonicotinico como el material de partida, proporcionando un polvo de color amarillo palido (140 mg, 40,0�), p.fus.: 183-185oC.
RMN-1H (CDCl3): �H 7,15(3H, dt, J = 5,0 y 1,5 Hz, 5-H [x3]), 7,57-7,66(6H, m, 4-H [x3], 3-H [x3]), 7,80(2H, d, J = 5,9 Hz, 2�-H 6�-H), 8,51(3H, d, J = 5 Hz, 6-H [x3]), 8,74(2H, d, J = 5,9 Hz, 3�-H, 5�-H), 10,45(1H, bs, NH).
Espectroscopia de masa (ES) m�e: Calculada para C22H18N5O (MtH) 368; Encontrada 368.
Ejemplo 3: Síntesis del Ligando 5
Etapa (a): 2-(piperidin-1-il)acetato de etilo
Se agrego bromoacetato de etilo (8,5 g, 50,9 mmol) gota a gota a una solucion agitada de piperidina (4,3 g, 50,5 mmol) y trietilamina (5,5 g, 54,4 mmol) en cloroformo (20 ml) a velocidad tal como para mantener un reflujo suave. Una vez completada la adicion, se continuo la agitacion durante 2 horas y la mezcla de reaccion se lavo con agua (20 ml x 3). La capa de cloroformo se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo, dejando un aceite de color amarillo. Este aceite se paso a traves de una columna corta de silice, eluyendose con una mezcla 40:60 de CH2Cl2�eter de petroleo (1:1). La eliminacion del disolvente a partir de la solucion resultante proporciono el producto requerido en forma de un aceite de color amarillo palido (Rendimiento 5,5 g, 64�).
RMN-1H (CDCl3): �H 1,20(3H, t, J = 7,0 Hz, CH3), 1,40(2H, m, 4�-H), 1,55(4H, m, 3�-H 5�-H), 2,42(4H, m, 2�-H 6�-H), 3,10(2H, s, NCH2CO), 4,10(2H, q, J = 7 Hz, OCH2).
Etapa (b): Clorhidrato de acido piperidin-1-il acetico
Se calentaron 2-(piperidin-1-il)acetato de etilo (5,5 g, 32,2 mmol), agua (12 ml) y HCl conc. (3 ml) bajo reflujo durante 20 horas. Los componentes volatiles se eliminaron bajo presion reducida, dejando un solido de color blanquecino. Este solido se co-evaporo con tolueno (50 ml x 3) y se seco en vacio, proporcionando un polvo de color blanquecino (Rendimiento 4,8 g, 83�).
RMN-1H (D2O): �H 1,42-1,46(1H, m, 4�-H), 1,73-1,86(5H, m, 2�-H 3�-H 4�-H), 2,97-3,05(2H, m, 2�-H 6�-H), 3,52-3,57(2H, m, 2�-H, 6�-H), 4,02(2H, s, NCH2CO).
Etapa (c): 2-(piperidin-1-il)-N-[1,1,1-tris(piridil-2-il)metil]acetamida
Se disolvieron hidroxido de litio (85 mg, 3,5 mmol) y clorhidrato del acido piperidin-1-il acetico (300 mg, 1,68 mmol) en metanol (10 ml), proporcionando una solucion incolora. A continuacion, el metanol se elimino bajo presion reducida y el solido incoloro se co-evaporo con tolueno hasta que quedo un polvo de libre fluidez. A esta sal de litio se agrego DMF seco (10 ml), Ligando 1 (250 mg, 0,95 mmol), Pybop (510 mg, 0,98 mmol) y la mezcla se calento hasta que se obtuvo una solucion transparente. Se elimino el calor y la agitacion continuo durante 16 horas. Los componentes volatiles se eliminaron bajo presion reducida, dejando un residuo de color naranja, el cual se disolvio en CH2Cl2 (20 ml) y se lavo con agua (20 ml x 3). La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo, dejando un aceite de color naranja. Este residuo se purifico mediante cromatografia sobre gel de silice, eluyendose con una mezcla de CH3CN�MeOH (200:5). El producto requerido se aislo (rf = 0,2) en forma de un aceite de color amarillo palido, el cual solidifico al reposar (100 mg, 27�), p.fus.: 123-125oC.
RMN-1H (CDCl3): �H 1,45-1,50(2H, m, 4�-H), 1,65-1,63(4H, m, 3�-H 5�-H), 2,54-2,57(4H, m, 2�-H 6�-H), 3,01(2H, s, NCH2CO), 7,12(3H, ddd, J = 7,5, 5,0 y 1,0 Hz, 5-H [x3]), 7,46-7,50(3H, m, 3�-H [x3]), 7,60(3H, dt, J = 7,5 y 5,0 Hz, 4-H [x3]), 8,50-8,53(3H, m, 6-H [x3]), 10,61(1H, s, NH).
Espectroscopia de masa (ES) m�e: Calculada para C23H26N5O (MtH) 388; Encontrada 388.
Ejemplo 4: Síntesis de los Ligandos 6, 7 y 8
Se disolvieron acido 1H-imidazol-4-carboxilico (200 mg, 1,8 mmol) e hidroxido de litio (45 mg, 1,9 mmol) en metanol (10 ml) para proporcionar una solucion transparente. Los componentes volatiles se eliminaron bajo presion reducida y el residuo se co-evaporo con tolueno hasta que se obtuvo un polvo de libre fluidez. A la sal de litio se agrego DMF seco (10 ml), Ligando 1 (250 mg, 0,95 mmol) y Pybop (510 mg, 0,98 mmol). La mezcla se calento hasta que se ob
tuvo una solucion de color naranja transparente. A continuacion, se elimino el calor y la solucion se agito durante 16 horas. El disolvente se elimino mediante evaporacion rotatoria, dejando un residuo de color naranja viscoso, el cual se purifico mediante cromatografia sobre silice, eluyendose con CH3CN�MeOH (95:5). El compuesto del epigrafe (100 mg, 29�) se aislo (rf = 0,3) en forma de un polvo de color blanco, p.fus.: �250oC.
RMN-1H (d6 DMSO): �H 5,76(1H, s, NH imid), 7,23-7,28(3H, m, 5-H [x3]), 7,44-7,47(3H, m, 3-H [x3]), 7,53(1H, s, C-H, imid), 7,72(3H, bt, J = 7 Hz, 4-H [x3]), 7,82(1H, s, C-H, imid), 8,50(3H, m, 6-H [x3]), 10,48(1H, s, NH).
Espectroscopia de masa (ES) m�e: Calculada para C20H17N6O (MtH) 357; Encontrada 357.
El Ligando 7 se preparo de una manera analoga a partir de clorhidrato del acido 4-piridilacetico, proporcionando un polvo incoloro (Rendimiento 40 mg, 11�), p.fus.: 134-135oC.
RMN-1H (CDCl3): �H 3,70(2H, s, CH2), 7,13(3H, m, 5-H [x3]), 7,26(2H, d, J = 5,0 Hz, 3-H 5-H), 7,43(3H, d, J = 6 Hz, 3-H [x3]), 7,57(3H, t, J = 6 Hz, 4-H [x3]), 8,47(3H, d, J = 5 Hz, 6-H [x3]), 8,53(2H, d, J = 5,0 Hz, 2-H 6-H), 9,49(1H, s ancho, NH).
Espectroscopia de masa (ES) m�e: Calculada para C23H20N5O (MtH) 382; Encontrada 382.
El Ligando 8 se preparo de una manera analoga a partir de clorhidrato del acido 3-piridilacetico, proporcionando un polvo de color marron claro (180 mg, 54�), p.fus.: 165-166oC.
RMN-1H (CDCl3): �H 3,68(2H, s, CH2), 7,08(3H, ddd, J = 7,5, 5,0 y 1,0 Hz, 5-H [x3]), 7,19(1H, dd, J = 7,5 y 5,0 Hz, 5�-H), 7,43(3H, m, 3-H [x3]), 7,53(3H, dt, J = 7,5 y 5,0 Hz, 4-H [x3]), 7,64(1H, bd, J = 7,5 Hz, 4�-H), 8,43(3H, m, 6-H [x3]), 8,46(1H, d, J = 7,5 y 1,5 Hz, 6�-H), 8,56(1H, d, J = 1,5 Hz, 2�-H), 9,49(1H, s ancho, NH).
Espectroscopia de masa (ES) m�e: Calculada para C23H20N5O (MtH) 382; Encontrada 382.
Ejemplo 5: Preparación del complejo tricarbonilo de 99mTc del Ligando 6
Se agrego 1 ml de TcO4-eluido a partir de un generador a un kit de carbonilo de Tc (lsolinkTM, Mallinckrodt, Petten, Paises Bajos). La actividad se midio a 983 MBq. Aproximadamente se eliminaron 4 ml del volumen superior del vial, el cual, a continuacion, se calento a aproximadamente 100oC durante 30 minutos. El vial se dejo enfriar, y la presion se igualo usando agujas para sangrias. Antes de la eliminacion de los 4 ml del volumen superior, se agregaron 50100 ug de Ligando 6. El vial se calento hasta aproximadamente 100oC durante 30 minutos y, a continuacion, se dejo enfriar, antes de igualar la presion del vial usando una aguja para sangrias. El pH se midiocomprobandose que era de aproximadamente 11,5 y la pureza radioquimica (RCP) determinada mediante cromatografia liquida de alta eficacia (HPLC) fue del 98�.
Se usaron dos procedimientos de HPLC tal como sigue:
Procedimiento A
Disolvente A = TFA al 0,1� en agua, disolvente B = TFA al 0,1� en acetonitrilo.
Procedimiento B
Disolvente A = solucion de amoniaco 880 al 0,2�, disolvente B = acetonitrilo.
Para ambos procedimientos, se uso el gradiente siguiente:
Tiempo
� de B
0
20
5
45
14
45
15
100
19
100
21
20
23
20
Ejemplo 6: Preparación de los complejos tricarbonilo de 99mTc de los Ligandos 1, 2, 4, 5 y 6
Se agrego 1 ml de TcO4-eluido a partir de un generador a un kit de carbonilo de Tc (lsolinkTM, Mallinckrodt, Petten, Paises Bajos). La actividad se midio que era de 2,88 �q. Aproximadamente se eliminaron 4 ml del volumen superior del vial, el cual, a continuacion, se calento a aproximadamente 100oC durante 30 minutos. El vial se dejo enfriar, y la
5 presion se igualo usando agujas para sangrias.
Se agregaron 50-100 ug (en 0,1 ml de MeOH) de Ligando a un vial rellenado con nitrogeno, seguido de 0,7 ml de tampon de fosfato 0,4 M (pH aprox. de 7,5). A continuacion, se agregaron 0,2 ml de [TcCO)3(H2O)3]t preparado a partir del kit y la actividad se midio que era de 593 Mq. El vial se calento hasta aproximadamente 100oC durante 30 minutos antes de dejarlo enfriar, y la presion se igualo usando una aguja para sangrias. El pH fue de aproximada
10 mente 8,5 y la RCP para cada complejo tal como se determino mediante HPLC (descrita en el Ejemplo 5) fue la siguiente:
Complejo de 99mTc
RCP (�)
Ligando 1
94
Ligando 2
65
Ligando 4
40
Ligando 5
87
Ligando 6
90

Claims (11)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un complejo de metal de un ligando de Formula l:
    en la que:
    5 el metal es un isotopo radioactivo o bien de tecnecio o bien de renio;
    R1 - R3 estan independientemente seleccionados entre piridilo, imidazolilo y pirazolilo; y
    R4 es -NH(CO)Ph, -NH(CO)(CH2)3-(CO)NHCH2Ph, -NH(CO)(3-piridilo), -NH(CO)(4-piridilo), -NH(CO)CH2-piperidi
    nilo, -NH(CO)NH2, o -NH(CO)(2,4-imidazolilo); y en la que no mas de tres de cinco posibles atomos del ligando estan implicados en el acomplejamiento.
    10 2. El complejo de metal de la reivindicacion 1, en la que R1, R2 y R3 son cada uno piridilo.
  2. 3.
    El complejo de metal de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en las que R1, R2 y R3 son cada uno 2-piridilo.
  3. 4.
    El complejo de metal de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 3, en las que el metal es un isotopo radioactivo de tecnecio.
  4. 5.
    El complejo de metal de la reivindicacion 4, en la que el isotopo radioactivo de tecnecio es 99mTc.
    15 6. El complejo de metal de Formula ll:
    [LMX3]n (ll)
    en la que:
    L es un ligando de Formula l tal como se ha definido en las reivindicaciones 1-3,
    M es un isotopo radioactivo de tecnecio o de renio; 20 X esta seleccionado entre CO, halogeno, fosfina o isonitrilo; y
    n es la carga sobre el complejo de metal, y es -1, 0, t1 o t2.
  5. 7. El complejo de metal de la reivindicacion 6, el cual es de Formula lla:
    [LM(CO)3]n (lla) en la que L es un ligando de Formula l tal como se ha definido en las reivindicaciones 1-3, en la que: 25 R1, R2 y R3 son cada uno 2-piridilo,yn es t1 o t2.
  6. 8.
    El complejo de metal de las reivindicaciones 6 o 7, en las que M es un isotopo radioactivo de tecnecio.
  7. 9.
    El complejo de metal de la reivindicacion 8, en la que el isotopo radioactivo de tecnecio es 99mTc.
  8. 10.
    Un ligando de Formula l tal como se ha definido en la reivindicacion 1.
  9. 11. El ligando de la reivindicacion 10, en la que R1, R2 y R3 comprenden cada uno un grupo 2-piridilo. 30 12. Un producto radiofarmaceutico que comprende el complejo de metal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
  10. 13.
    Un kit para la preparacion del producto radiofarmaceutico de la reivindicacion 12 que comprende un ligando de Formula l tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 10 o 11.
  11. 14.
    Uso del producto radiofarmaceutico de la reivindicacion 12 para la obtencion de imagenes por SPECT.
    Figura 1: Complejos de metal de la presente invención Figura 2: Ligandos de la presente invención
    En la que: Ph = un grupo fenilo (C6H5)
ES05796769T 2004-10-04 2005-10-04 Nuevos complejos de tecnecio y renio, ligandos usados en su preparación y su uso como productos radiofarmacéuticos Active ES2376902T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0421987 2004-10-04
GBGB0421987.9A GB0421987D0 (en) 2004-10-04 2004-10-04 Novel technetium and rhenium complexes
PCT/GB2005/003806 WO2006037988A2 (en) 2004-10-04 2005-10-04 Novel technetium and rhenium complexes, ligands used in their preparation and their use as radiopharmaceuticals

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2376902T3 true ES2376902T3 (es) 2012-03-20

Family

ID=33428024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05796769T Active ES2376902T3 (es) 2004-10-04 2005-10-04 Nuevos complejos de tecnecio y renio, ligandos usados en su preparación y su uso como productos radiofarmacéuticos

Country Status (8)

Country Link
US (2) US8022211B2 (es)
EP (1) EP1799274B1 (es)
JP (1) JP5122964B2 (es)
CN (1) CN101035567B (es)
AT (1) ATE537849T1 (es)
ES (1) ES2376902T3 (es)
GB (1) GB0421987D0 (es)
WO (1) WO2006037988A2 (es)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0421987D0 (en) * 2004-10-04 2004-11-03 Amersham Plc Novel technetium and rhenium complexes
GB0518968D0 (en) * 2005-09-16 2005-10-26 Cdt Oxford Ltd Organic light-emitting device
KR101383655B1 (ko) * 2010-05-24 2014-04-10 주식회사 바이오이미징코리아 트리카르보닐 테크네슘-99ｍ 또는 레늄-188 표지 고리 알지디 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물
US20130195756A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 General Electric Company 99mTc IMAGING AGENTS AND METHODS OF USE
CN106112699B (zh) * 2016-06-24 2017-08-08 广汉快速铁路设备有限公司 不落轮车床轮对加工跟踪测量系统及其测量方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3826447B2 (ja) * 1996-08-06 2006-09-27 住友化学株式会社 フェノール縮合物の製造方法
US5824288A (en) 1997-08-21 1998-10-20 Hoechst Celanese Corporation Thio-substituted pyridines as MRI ligand precursors
US5869025A (en) 1997-08-21 1999-02-09 Hoechst Celanese Corporation Tripodal aromatic heterocycle carboxamide MRI contrast agents
WO2003077727A2 (en) * 2002-03-11 2003-09-25 Biostream, Inc. Technetium-dipyridine complexes, and methods of use thereof
GB0421987D0 (en) * 2004-10-04 2004-11-03 Amersham Plc Novel technetium and rhenium complexes

Also Published As

Publication number Publication date
CN101035567B (zh) 2012-10-10
WO2006037988A3 (en) 2006-06-08
US8278448B2 (en) 2012-10-02
EP1799274A2 (en) 2007-06-27
EP1799274B1 (en) 2011-12-21
US8022211B2 (en) 2011-09-20
ATE537849T1 (de) 2012-01-15
CN101035567A (zh) 2007-09-12
GB0421987D0 (en) 2004-11-03
JP2008515794A (ja) 2008-05-15
WO2006037988A2 (en) 2006-04-13
JP5122964B2 (ja) 2013-01-16
US20120077967A1 (en) 2012-03-29
US20080219921A1 (en) 2008-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175089B1 (da) Estersubstituerede diamindithioler eller farmaceutisek egnede salte deraf, især i steril, farmaceutisk acceptabel form, samt deres anvendelse i forbindelse med radionuclidkomplekser
CN100548387C (zh) 改进的放射性金属配合物组合物
EP2170075B1 (en) Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents
ES2376902T3 (es) Nuevos complejos de tecnecio y renio, ligandos usados en su preparación y su uso como productos radiofarmacéuticos
US20080124273A1 (en) Novel cationic metal complex radiopharmaceuticals
KR0175305B1 (ko) 방사능의약품 조성물의 제조방법
KR20220063218A (ko) 안정한 농축 방사성 약제학적 조성물
ES2315295T3 (es) Radiofarmaco para obtencion de imagenes diagnosticas que contiene un heterocomplejo de nitruro de tecnecio-99m.
ES2616045T3 (es) Forma estabilizada de tetrofosmina y su uso
ES2320805T3 (es) Nanoparticulas radiomarcadas.
ES2938415T3 (es) Un compuesto radiomarcado de sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica, el uso del compuesto radiomarcado en un método de diagnóstico de tomografía por emisión de positrones y una composición farmacéutica que contiene el compuesto radiomarcado de la sal de amonio cuaternario de una amina aromática policíclica
CA3075958C (en) Pharmaceutical composition comprising tetrofosmin and pharmaceutically acceptable salts thereof
GB2090252A (en) N-substituted Iminodiacetic Acids
KR920002167B1 (ko) 에스테르-치환된 디아민디티올을 포함하는 키트 및 방사성 약제
KR20210048827A (ko) 전립선 암의 영상 또는 치료를 위한 동위원소 표지 화합물
KR20140057159A (ko) Ｎ3ｓ1형의 새로운 킬레이터가 접합된 폴레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 진단 또는 치료용 조성물
SK1395A3 (en) Hexadentate ligands useful in radiographic imaging agents