CN112533921A - 基于带有钆的pcta的造影剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及Gd(PCTA‑三‑谷氨酸(glutamic acid))的RRR/SSS对映异构体对、该对的单个对映异构体、其药学上可接受的盐、其酰胺衍生物和包含至少50％的这些化合物的组合物。
Description
技术领域
本发明一般涉及磁共振成像(MRI)领域。更特别地，本发明涉及基于PCTA的造影剂的异构体，并且涉及富含(enriched)这些异构体的MRI造影剂。
背景技术
日常诊断实践中使用的MRI造影剂典型地包括钆配位化合物(gadoliniumcomplex compound)，这些化合物的特征在于高稳定性常数，它们可确保对抗游离金属离子(已知对活生物体有剧毒)在体内释放。
基于钆的造影剂的耐受性定义中的另一个关键参数是Gd(III)-配合物(complex)的动力学惰性(inertness)(或动力学稳定性)，它通过配合物的解离(即解配合)的半衰期(t1/2)估算。
高惰性特别地对于具有较低热力学稳定性和/或排泄前保留时间较长的那些配位化合物至关重要，以避免或最小化可能的解配合或金属转移反应。
EP1931673(Guerbet)公开了下式的PCTA衍生物
及其制备的合成路线。
EP 2988756(同一申请人)公开了药物组合物，其包含上述衍生物与1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸的钙配合物。根据EP2988756，钙配合物通过经金属转移作用与游离的镧系元素离子形成强配合物而补偿基于PCTA的钆配合物的弱热力学稳定性，从而提高了造影剂的耐受性。
EP1931673和EP 2988756均进一步涉及要求保护的化合物的对映异构体或非对映异构体或其混合物，优选选自RRS、RSR和RSS非对映异构体。
上述专利中均公开了，在特定的衍生物中，(α3,α6,α9)-三(3-((2,3-二羟基丙基)氨基)-3-氧代丙基)-3,6,9,15-四氮杂双环(9.3.1)十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(triacetato)(3-)-(κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9)钆，更近来鉴定为2,2′,2″-(3,6,9-三氮杂-1(2,6)-吡啶杂环十四烷(pyridinacyclodecaphane)-3,6,9-三基)三(5-((2,3-二羟基丙基)氨基)-5-氧代戊酸)的钆螯合物(CAS注册号:933983-75-6)，其具有下式
另外鉴定为P03277或钆多环酚。
对于钆多环酚，EP1931673报道11mM-1s-1Gd-1的弛豫率(relaxivity)(在水中，在0.5T,37℃)，而EP 2988756报道10-14.9的热力学平衡常数(log Kterm＝14.9)。
此外，对于这种相同化合物，专利权人已经报道了在人体血清中12.8mM-1s-1的弛豫率值(37℃,1.41T)、18.7的稳定性(log Kterm)和约20天的解离半衰期(在pH 1.2；37℃)(Investigative Radiology 2019,第54卷,(8),475-484)。
用于制备EP1931673公开的PCTA衍生物(包括钆多环酚)的前体为具有下式的3,6,9,15-四氮杂双环-[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-三(α-戊二酸)的Gd配合物
本文鉴定为“Gd(PCTA-三-戊二酸)”。特别地，钆多环酚通过用异丝氨醇使上述化合物酰胺化得到。
正如本申请人观察到的，Gd(PCTA-三-戊二酸)在戊二酸部分上具有3个立体中心(在上述结构中用星号(*)鉴定)，其产生23＝8种可能的立体异构体。更具体地，上述结构可以生成4对对映异构体，图示在下表1中。
表1
| RRR | SSS |
| RSR | SRS |
| RRS | SSR |
| RSS | SRR |
异构体RRR为异构体SSS的镜像，且这就是为什么它们被称作对映异构体(或对映异构体对)的原因。正如已知的，对映异构体显示出相同的物理化学性质，并且仅可以使用手性方法学，例如手性色谱法或偏振光来区分。
另一方面，异构体RRR既不等于也不是任意上述其他6个异构体的镜像；这些其他异构体因此被鉴定为RRR(或SSS)异构体的非对映异构体。非对映异构体可以展示出不同的理化性质(例如，熔点，水溶性，弛豫率等)。
关于钆多环酚，其化学结构总计包含6个立体中心，如上所述的前体的戊二酸部分上存在3个，而与其连接的3个异丝氨醇部分中的每一个中存在1个，在以下结构中分别以星号(*)和空心圆(°)鉴定：
对于该化合物，这总计产生26＝64个立体异构体的总理论数。
然而，EP1931673和EP 2988756都没有描述通过按照报道的合成路线得到的异构体混合物的确切组成，它们中任一个也没有提供任何有关任意这些异构体的分离和表征的教导，也没有公开任何钆多环酚的立体有择合成。
发明内容
本申请人现已发现，上述前体Gd(PCTA-三-戊二酸)及其衍生物(特别是钆多环酚)的特定异构体具有改善的物理化学性质，尤其是在弛豫率和动力学惰性方面。
本发明的一个实施方案涉及化合物，其选自：
具有式(Ia)的对映异构体[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(RRR对映异构体):
具有式(Ib)的对映异构体[(αS,α’S,α”S)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环-[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(SSS对映异构体):
这类RRR和SSS对映异构体的混合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个实施方案涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物，其包含至少50％的式(Ia)的RRR异构体[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆，或式(Ib)的SSS异构体[(αS,α’S,α”S)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆，或其混合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及通过使上述化合物之一或异构体混合物与氨基、例如优选丝氨醇或异丝氨醇缀合(conjugate)得到的酰胺。
本发明的一个实施方案涉及式(II A)的酰胺衍生物
F(NR1R2)3 (II A)
其中：
F为:
式IIIa的RRR对映异构体残基
式IIIb的SSS对映异构体残基
或这类RRR和SSS对映异构体残基的混合物；
且3个-NR1R2基团的每一个结合至F的相应羧基部分的开放键，在上述结构中用实心圆圈(·)鉴定；
R1为H或任选地被1-4个羟基取代的C1-C6烷基；
R2为任选地被1-4个羟基取代的C1-C6烷基，且优选被一个或两个羟基取代的C1-C3烷基。
本发明的另一个实施方案涉及具有式(II B)的Gd(PCTA-三-戊二酸)的酰胺衍生物的异构体混合物
F’(NR1R2)3 (II B)
其中：
F’为式(III)的Gd(PCTA-三-戊二酸)残基的异构体混合物
所述Gd(PCTA-三-戊二酸)残基的异构体混合物包含至少50％的上述式(IIIa)的对映异构体残基、上述式(IIIb)的对映异构体残基或其混合物；且
-NR1R2基团的每一个结合至F’的相应羧基部分的开放键，在上述结构中用实心圆圈(·)鉴定，并且如上述对式(II A)的化合物所定义。
本发明的另一个方面涉及下述药学上可接受的盐：Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR或SSS对映异构体或优选RRR/SSS混合物或Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物，所述Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物包含至少50％的任意这些对映异构体或RRR/SSS对映异构体混合物或上述式(II A)或(II B)的其酰胺衍生物，其用作MRI造影剂，特别是通过MRI技术的使用对人或动物体的器官或组织的诊断成像。
本发明的另一个方面涉及药学上可接受的组合物，其包含与一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂的混合的至少一种根据本发明的化合物或异构体混合物或其药学上可接受的盐或酰胺衍生物(如上述定义)。
在另一个方面，本发明涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR或SSS异构体或其盐的立体选择性合成。
本发明的一个实施方案涉及：用于合成制备式(II A)的酰胺衍生物的方法，
F(NR1R2)3 (II A)
其中F、R1和R2如上所述，该方法包括：
a)得到Gd(PCTA-三-戊二酸)配合物的RRR或SSS异构体或其混合物；并且
b)将得自步骤a)的异构体或异构体混合物转化成其酰胺衍生物；
以及涉及用于制备上述式(II B)的酰胺衍生物的异构体混合物的方法，该方法包括：
a’)得到Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物，其包含至少50％的对映异构体RRR或SSS或其混合物；
b’)将得自步骤a’)的Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物转化成相应的酰胺衍生物的相应异构体混合物。
附图说明
图1显示作为来自通过按照现有技术公开的合成操作实施的实施例1的异构体混合物收集的Gd(PCTA-三-戊二酸)的HPLC色谱图([GdL]＝0.2mM,25℃)。
图2显示得自实施例3的Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对C的HPLC色谱图。
图3显示图2的主峰的MS光谱。m/z比Gd(H4L)+:752.14m/z。
图4显示如下的HPLC色谱图：a)实施例1的Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物；b)对映异构体对C(实施例3的化合物VI)；c)RRR对映异构体(实施例5的化合物XII)；和d)SSS对映异构体(实施例6的化合物XVII)。
图5显示如下的手性HPLC色谱图：a)对映异构体对C(实施例3的化合物VI)；b)RRR对映异构体(实施例5的化合物XII)；和c)Gd(PCTA-三-戊二酸)的SSS对映异构体(实施例6的化合物XVII)。
图6显示通过Gd(PCTA-三-戊二酸)与异丝氨醇反应得到的酰胺衍生物的HPLC色谱图。a):作为来自实施例2的异构体混合物得到的酰胺衍生物，其中为便利起见，将4个主峰鉴定为A’、B’、C’和D’；b):通过RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与R-异丝氨醇反应得到的酰胺衍生物；c):通过RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与S-异丝氨醇反应得到的酰胺衍生物；和d):通过RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与外消旋异丝氨醇反应得到的酰胺衍生物。
图7是指实施例7的测试并且显示作为时间函数的峰A(◇)、B(□)、C(△)和D(○)的HPLC面积值([GdL]＝0.2mM,[HCl]＝1.0M,25℃)。
图8是指实施例8的测试，并且显示作为时间函数的HPLC面积值：异构体混合物的总面积(◇)；RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)+R异丝氨醇(□)；RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)+S异丝氨醇(△)；RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)+外消旋异丝氨醇(○)。([GdL]＝0.2mM,[HCl]＝1.0M,25℃)。
图9显示式{(C(NH2)3)2[Gd(PCTA-三-戊二酸)(C2O4)]}·1H2O的带有胍抗衡离子的Gd(PCTA-三-戊二酸)-草酸盐三元配合物的单晶的X-射线结构，其显示戊二酸侧基的(鉴定的)手性碳原子的手性RRR。
图10显示图9的包含2RRR+2SSS配合物的晶体的晶胞。
图11显示得自碳酸根阴离子与酰胺化合物D’之间形成的三元配合物的单晶的X-射线结构和收集的晶体的统计学分析，所述酰胺化合物D’通过RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与外消旋异丝氨醇的偶联反应得到。
发明详述
现有技术公开的合成方法(参见EP1931673引述的US6,440,956)允许获得作为异构体混合物的Gd(PCTA-三-戊二酸)(本文中另外鉴定为“Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物”)，它在HPLC中可以看到的作为若干峰。
已提出制备型HPLC方法允许从混合物中分离出4个具有相同m/z比的峰(Gd(H4L)+:752.14m/z)。
图1显示了拆分的异构体混合物的有代表性的色谱图，其中为方便起见，分别由字母A，B，C和D鉴定的每个峰合理地归因于上述鉴定的对映异构体对之一。更准确地，每个峰都与一对对映异构体有关，其特征在于MS光谱中相同的m/z比，其无法通过常规反相HPLC(normal reverse phase HPLC)进一步区分。
我们目前已经令人意外地发现，与HPLC色谱图峰C有关的对映异构体对(或对映异构体对C，在下文中可互换使用)显示出最佳性能，特别是在动力学惰性和降低的释放Gd趋势方面。
例如，我们发现，对映异构体对C具有关于峰B相关的对映异构体对之一数十倍(some tens of times)更高和高于Gd(PCTA-三-戊二酸)异构体混合物的平均半衰期超过十倍的解离半衰期(在1M HCl中)。
此外，与涉及峰C的对映异构体对相关的驰豫率(relaxivity)值明显高于1931673B1中对在相同条件下测试的Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物报道的值。
这种对映异构体对C证实包括：[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆，即式(Ia)的Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体RRR
和相应的镜像异构体[(αS,α’S,α”S)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆，即式(Ib)的Gd(PCTA-三-戊二酸)的SSS异构体
令人惊奇地，各个对映异构体(RRR和SSS)和Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对(或RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)，下文中可以互换使用)展示出的改善的特性甚至在其缀合后仍然令人意外地基本上得到维持，例如导致得到其酰胺衍生物。
例如，RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)且同样其各单个RRR或SSS对映异构体与异丝氨醇的偶联反应导致具有钆多环酚的相同分子式的最终酰胺衍生物。在这方面，有意义地注意到，与使用的异丝氨醇的类型无关，无论是R或S异构体，还是外消旋异丝氨醇，其与Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体缀合均导致相应的酰胺衍生物，所述酰胺衍生物具有相同的保留时间，且由此通过常规反相HPLC(normal revese phase HPLC)难以区分。
因此，附加的异丝氨醇的不同异构体形式(更一般地为酰胺衍生物的)不影响最终缀合物化合物的主要特性，它们本质上根据Gd(PCTA-三-戊二酸)前体的立体化学确定。
实际上，在与异丝氨醇其缀合后，基本上维持了关于Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物的与峰C有关的对映异构体对所示的改进性能，与偶联的异丝氨醇的构型无关。
特别地，与异丝氨醇的构型无关，与使用现有技术合成操作作为异构体混合物得到的钆多环酚相比，其与Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对的偶联导致具有更大的动力学惰性和弛豫率的酰胺化合物。
在本说明书中，且除非另有提供，否则，表述“异构体混合物”(是指特定化合物)在其含义内包括包含该化合物的至少两种立体异构体的混合物。特别地，当涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)使用时，表述“异构体混合物”是指下述的至少两种的未分离的混合物：8种非对映异构体(或非对映异构体，在本文中可以互换使用)，且更精确地为包含在分子中的3个立体中心生成的4个对映异构体对，并且鉴定在表1中。另一方面，当涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)的酰胺衍生物，例如钆多环酚使用时，表述"异构体混合物"是指Gd(PCTA-三-戊二酸)残基的上述至少两种(在可能的4种中)对映异构体对的相应酰胺衍生物的未限定的和未分离的混合物。
在此程度上，由于酰胺衍生物的每个胺基可依次包含一个或多个立体中心，因此酰胺衍生物可能的立体异构体的总数可以相应地增加。例如，Gd(PCTA-三-戊二酸)与3个各自具有相应的立体中心的异丝氨醇分子缀合使相应酰胺的可能的立体异构体数至多达到64(32个对映异构体对)，由分子上存在相应的总计6个立体中心产生。
在本说明书和权利要求书中，表述“Gd(PCTA-三-戊二酸)的酰胺衍生物的异构体混合物”或“Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物的酰胺衍生物”可以互换使用。
表述“对映异构体C”是指根据图1涉及峰C的对映异构体对。所述对映异构体C相当于Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对。
表述“RRR/SSS对映异构体对”(或RRR/SSS对映异构体)通常是指预期的化合物的对映异构体RRR和相应镜像异构体SSS的混合物，包括其外消旋混合物。在本说明书中，这种表述典型地用于涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)，并且是指该化合物的对映异构体RRR和SSS的混合物(或其RRR/SSS混合物)。更具体地，表述“Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对”(或作为本文中可以互换使用的“RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)”)是指[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(RRR对映异构体)和[(αS,α’S,α”S)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(SSS对映异构体)的混合物，例如图示如下：
表述“化合物D’”是指通过RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与异丝氨醇的偶联反应得到的酰胺衍生物。
表述“立体选择性合成”(或本文可以互换使用的“不对称合成”)在其含义内包含化学反应(或反应顺序)，其中在底物分子中形成手性的一个或多个新要素，并且产生不等量的立体异构体(对映异构体或非对映异构体)产物。在本说明书中，表述“立体选择性合成”特别地用于涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR和相应镜像异构体SSS，并且是指允许得到配合物的合成，该配合物包含至少55％、优选65％、更优选75％且最优选至少85％的两种对映异构体中的任意种。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的衍生物，其中通过用通常被认为是药学上可接受的任何碱或酸将任何游离酸或碱性基团(如果存在)转化成相应的加成盐而适当地修饰母体化合物。
可以适当地用于制备本发明的盐的无机碱的优选阳离子包含，例如碱金属或碱土金属的离子，例如钾，钠，钙或镁。
有机碱的优选阳离子包含，例如伯、仲和叔胺的那些，例如乙醇胺，二乙醇胺，吗啉，葡糖胺，N-甲基葡糖胺，N,N-二甲基葡糖胺。
氨基酸的优选阳离子和阴离子包含，例如牛磺酸，甘氨酸，赖氨酸，精氨酸，鸟氨酸或天冬氨酸和谷氨酸的那些。
此外，一旦直接或通过任何适合的连接基与分子其余部分适当连接或缀合，则术语“部分”或“多个部分”、“残基”或“多个残基”在本文中预期定义指定分子的残留部分。
例如，当用于涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)的酰胺衍生物时(任一异构体混合物或RRR或SSS异构体或RRR/SSS对映异构体混合物或其对映异构体对的形式)，术语“残基”是指部分Gd(PCTA-三-戊二酸)，其连接至胺基，得到相应的酰胺衍生物。
特别地，术语“Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物的残基”是指具有式(III)的化合物
该残基可以例如与式-NR1R2的氨基残基通过羧基部分的开放键缀合，所述开放键在上述结构中用实心圆圈(·)鉴定，得到下式的相应的酰胺衍生物
类似地，术语“Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR和SSS对映异构体的残基”是指分别具有式(IIIA)
和式(IIIb)
术语“残基”类似地适用于RRR/SSS对映异构体对或通常对映异构体混合物的相应残基。
已经提出了一种制备型HPLC方法，该方法允许从通过按照现有技术公开的非立体选择性合成得到的Gd(PCTA-三-戊二酸)中分离出4个峰，为方便起见，将其鉴定为A、B、C和D，它们分别具有相同的m/z比(Gd(H4L)+:752.14m/z)。通过考虑到分子中存在的三个立体中心(在上述分子结构中被鉴定为星号)，已经将Gd(PCTA-三-戊二酸)配合物的HPLC色谱图中的4个信号已经分别指定给由在先在表1中鉴定的戊二酸残基的不同旋光异构体形成的4个对映异构体对。
为了研究通过HPLC分离的Gd(PCTA-三-戊二酸)外消旋混合物的动力学惰性且特别是通过HPLC分离的其4个对映异构体对的动力学惰性，我们研究了它们在酸性条件下发生的解离反应。为了确保准一级动力学条件，特别利用了大量过量的H+([HCl]＝1.0M)。
GdL+yH+＝Gd3++HyL y＝7和8 (等式1)
其中L为质子化的PCTA-三-戊二酸(游离配体)，且y为连接至配体的质子数。
制备Gd(PCTA-三-戊二酸)(异构体混合物)在1M HCl中的溶液，并且如实施例7中解释的随时间的推移进行分析。
特别地，通过HPLC估算随时间的推移A、B、C和D峰各自的面积值。
由于配合物的酸催化解离，我们验证了正如预期的，峰A、B、C和D的积分面积减少，而形成并生长了新信号，其相当于游离配体(m/z:597.24)。然而，有意义地，我们发现信号A、B、C和D的面积减小率彼此不相等；例如，峰A和峰B的面积下降明显快于峰C和D。
因此，评估了A、B、C和D信号的积分面积值的减小，并将其绘制为时间的函数。得到的结果以图形方式显示在图7中，其突出显示了4个峰的行为之间观察到的差异。
kX准一级速率常数(其中kX相应地为＝kA、kB、kC和kD)，其表征Gd(PCTA-三-戊二酸)配合物不同对映异构体对的解离速率，且然后通过拟合面积-时间数据对来计算半衰期(t1/2＝ln2/kX)，如在实施例7中详细解释的。通过考虑混合物的百分比组成，还获得了Gd(PCTA-三-戊二酸)异构体混合物的平均半衰期值。表2概括了得到的结果，并与文献中引用的有关一些参比造影剂，例如Gd-DOTA(DotaremTM)和Eu(PCTA)(3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9,-三乙酸的铕配合物)的相应值进行比较。
这些结果证实4种对映异构体对的解离速率彼此之间有很大差异。
特别地，令人意外地，与峰C有关的对映异构体对与所有其他可能的异构体相比具有最高的动力学惰性和较低的释放Gd的趋势。
实际上，例如，对这对对映异构体C测量的t1/2值是例如B的值约68倍高。此外，与峰C相关的对映异构体对的t1/2值也明显高于Eu(PCTA)测量的值，相同地具有q＝2(例如，参见Tircso,G.等人.Inorg Chem 2006,45(23),9269-80)，并且与文献中对Gd-DOTA(DotaremTM)报道的t1/2值完全相当，Gd-DOTA(DotaremTM)为具有最佳稳定性和惰性的市售造影剂。
然后，通过快速色谱法(例如在实施例3中详细解释的)收集富含这种化合物的级分，从而导致与峰C相关的对映异构体对，其纯度程度至少约为90％(以HPLC面积％表示，参见图2)。
令人惊奇地，对于收集的对映异构体对得到驰豫率值r1＝9.3±0.1mM-1s-1，其明显高于对EP1931673B1中的Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物记录的r1值＝7.2(在相同条件下)。
这种对映异构体显示的令人意外的合并的更高的驰豫率和更高的惰性(产生更高的耐受性)是特别令人关注的。
因此，已经努力以鉴定与峰C相关的对映异构体偶联物。
特别地，已经建立了分别在实施例5和6中描述的Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR和SSS异构体的立体选择性的合成，导致得到粗产物，其具有主要化合物，该化合物具有与使用常规反相HPLC相同的峰C的HPLC保留时间tr。通过使用相关异构体(R)-(-)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸作为关键中间体，还得到相应的Gd(PCTA-三-戊二酸)的SSS异构体，其具有相同的HPLC保留时间(图4)。
而通过使用(2S)-溴戊二酸甲酯进行的Gd(PCTA-三-戊二酸)的合成允许得到配合物，其为与使用外消旋溴戊二酸甲酯收集的异构体混合物(如现有技术公开的)基本上不能区分的异构体混合物。
然后使用特异性手性HPLC方法(能够分离对的单个对映异构体)，通过与Gd(PCTA-三-戊二酸)的合成的SSS和RRR异构体比较分析与峰C相关的对映异构体对。得到的示例在图5中的色谱图证实，与峰C相关的2种对映异构体具有与Gd(PCTA-三-戊二酸)合成的RRR和SSS异构体的相同保留时间。
此外，如实施例10中详细公开的，由对映异构体对C与胍
草酸盐(guanidiniumoxalate)形成晶体。单晶的X-射线衍射研究允许建立分子戊二酸臂的手性中心的RRR构型，如图9可以看到的，并且在每个晶体的晶胞中存在等摩尔比的RRR和SSS异构体和由此该对的RRR/SSS外消旋性质(图10)。
所有这些结果均证实建立了与峰C相关的化合物实际上由Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对或如本文中可互换使用的RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)组成。
更具体地，上述结果允许限定，相当于本发明鉴定的峰C的化合物包含[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆或下式的RRR-Gd(PCTA-三-戊二酸)：
和相应的镜像异构体[(αS,α’S,α”S)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆或下式的SSS-Gd(PCTA-三-戊二酸)
的混合物，其中所述混合物另外由式Ic表示
因此，本发明的一个方面是Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对，该对的单个对映异构体，其混合物，其药学上可接受的盐，其酰胺衍生物，以及包含它们的组合物。
特别地，本发明的一个实施方案涉及化合物，其优选选自：单个对映异构体[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(RRR对映异构体)；其相应的镜像异构体，即单个对映异构体[(αS,α’S,α”S)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(SSS对映异构体)；其RRR/SSS对映异构体对；及其药学上可接受的盐。
根据一个优选的实施方案，本发明涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对，本文另外部分更简单地鉴定为“RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)”，其包含该配合物的两种单个的RRR和SSS对映异构体的混合物，例如，根据本发明的一个实施方案，为其外消旋混合物或其盐。
本发明的另一个方面涉及富含任意上述对映异构体或其混合物的Gd(PCTA-三-戊二酸)。
表述“富含”用于涉及本发明的异构体或对映异构体或对映异构体对(特别地当涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)或其酰胺衍生物时)，在其含义内包括异构体混合物，其中这类异构体、对映异构体或对映异构体对以关于典型地包含在根据现有技术非立体选择性合成操作得到的混合物中的量的更高的量存在。
这种富含(涉及Gd(PCTA-三-戊二酸的异构体或对映异构体对))相当于例如混合物中至少50％这类异构体或对映异构体对、优选至少60％、更优选至少70％且甚至更优选至少80％、例如至少90％的量。
特别地，本发明的另一个方面涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物，其包含至少50％(相对于其异构体组合物，即相对于构成Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物的单个异构体的总和)的任意上述异构体，即其中至少50％的Gd(PCTA-三-戊二酸)配合物的异构体混合物由RRR异构体[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆；或SSS异构体[(αS,α’S,α”S)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆；或其混合物；或其盐组成(该配合物的其余量表示为其任意其他可能的异构体的不能区分的混合物)。
因此，本发明的一个实施方案涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)或其盐，其中相应的对映异构体RRR或对映异构体SSS或这些对映异构体的RRR/SSS混合物表示至少50％的构成所述酸或盐的异构体混合物(例如按摩尔计)。
优选地，Gd(PCTA-三-戊二酸)(上述对映异构体之一或其混合物中)的富含具有至少60％，更优选至少70％，最优选至少80％，例如至少90％。
更优选地，富含是在Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对中。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对，或涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物，其包含至少50％的其RRR/SSS对映异构体对，即换句话说，为Gd(PCTA-三-戊二酸)，其中至少50％的配合物由其RRR/SSS对映异构体对组成。
例如，可以通过使用立体选择性合成制备RRR异构体[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆或富含该异构体的Gd(PCTA-三-戊二酸)，所述立体选择性合成包括如实施例5中更好地详细描述的，用(2S)-2-[(三氟甲基磺酰基)氧基]戊二酸二甲酯使3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯或本文中可以互换使用的“pyclen”烷基化。
同样，可替代使用(2R)-2-[(三氟甲基磺酰基)氧基]戊二酸二甲酯(例如实施例6中所述)允许得到相应的Gd(PCTA-三-戊二酸)的SSS异构体或适当富含它们的Gd(PCTA-三-戊二酸)。
Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR和SSS异构体的立体选择性合成是新的，并且构成本发明的另一个实施方案。
在另一个实施方案中，本发明涉及上述对映异构体、对映异构体对或富含的Gd(PCTA-三-戊二酸)，其为药学上可接受的盐形式，用作特别适合于磁共振成像(MRI)分析的造影剂。
更具体地，本发明的另一个实施方案涉及化合物的药学上可接受的盐，所述化合物选自Gd(PCTA-三-戊二酸)的单个对映异构体RRR或单个对映异构体SSS或RRR/SSS对映异构体对或至少50％富含这些单个对映异构体之一的Gd(PCTA-三-戊二酸)，或优选RRR/SSS对映异构体混合物，其用作造影剂，特别适合于磁共振成像(MRI)分析。
例如，药学上可接受的盐的适合的实例包括与选自碱金属或碱土金属(如钾、钠、钙或镁)的无机碱的阳离子或选自乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺，N,N-二甲基葡胺的有机碱阳离子或选自赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸的氨基酸的阳离子的盐。
根据另一个方面，本发明涉及上述化合物之一或异构体混合物、优选与式NHR1R2的胺缀合物。
本发明的一个实施方案涉及式(II A)的Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR对映异构体、SSS对映异构体或这两种对映异构体的混合物的酰胺衍生物
F(NR1R2)3 (II A)。
本发明的另一个实施方案涉及式(II B)的Gd(PCTA-三-戊二酸)的酰胺衍生物的异构体混合物，其包含至少50％的单个对映异构体RRR或对映异构体SSS或这些对映异构体的混合物
F’(NR1R2)3 (II B)。
在上述涉及的式(II A)和(II B)中，F、F’、R1和R2的含义如上述所定义。
优选的实例包括上述式(II A)的酰胺衍生物，其中F为Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR和SSS对映异构体残基的混合物(或RRR/SSS对映异构体残基对)；或上述式(II B)的酰胺衍生物，其中F’为Gd(PCTA-三-戊二酸)残基的异构体混合物，其包含至少50％的RRR和SSS对映异构体残基的混合物。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(II B)的酰胺衍生物，其中F’为上述式III的Gd(PCTA-三-戊二酸)残基的异构体混合物，其包含至少50％的式(IIIA)和(IIIB)相应的RRR和SSS对映异构体残基的混合物。
优选地，在这些酰胺衍生物中，F’为富含至少60％(即包含至少60％的)、更优选至少70％、最优选至少80％、例如特别优选至少90％富含RRR和SSS对映异构体残基的混合物。适合的实例包括上述式(II B)的酰胺衍生物，其中R1为H，且R2为C1-C3烷基，其被一个或多个、优选一个或两个且更优选两个羟基取代。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及上述式(II B)的酰胺衍生物的异构体混合物，其中F’为如上述所定义的式(III)的残基，R1为H，且R2为被一个或两个羟基取代的C1-C3烷基。更优选地，R2为丝氨醇残基，甚至更优选异丝氨醇残基，例如选自R异丝氨醇、S异丝氨醇或外消旋异丝氨醇。最优选地，酰胺化合物具有外消旋异丝氨醇。
例如，上述化合物的非限制性的有代表性的实例包括：
-下式的[(αS,α’S,α”S)-α,α’,α”-三[3-[(2(S),3-二羟基丙基)氨基]-氧代丙基]-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(或异构体SSS-SSS)；
-下式的[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三[3-[(2(R),3-二羟基丙基)氨基]-氧代丙基]-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(或异构体RRR-RRR)
-下式的[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三[3-[(2(S),3-二羟基丙基)氨基]-氧代丙基]-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(或异构体RRR-SSS)
-下式的[(αS,α’S,α”S)-α,α’,α”-三[3-[(2(R),3-二羟基丙基)氨基]-氧代丙基]-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(或异构体SSS-RRR)
或相应的异构体，其中异丝氨醇部分为RSR、SSR、SRS、RSS或RRS构型。
式(II B)与异丝氨醇的酰胺具有与钆多环酚相同的分子式，但包含中心部分F’，富含至少50％的Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR异构体或SSS异构体残基，或更优选富含Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR和SSS对映异构体残基的混合物。
值得注意地，与使用的异丝氨醇类型无关(即与是R或S异构体，还是外消旋异丝氨醇无关)，其与Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对缀合产生缀合物，如图6中所示，所述缀合物具有相同的保留时间，且由此通过HPLC不能区分。图6进一步显示，该保留时间与通过HPLC从作为如实施例2中的异构体混合物得到的钆多环酚分离的峰D’相同。
令人惊奇地，RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)的改善的特性在其与异丝氨醇缀合后基本上得到维持，与偶联的异丝氨醇的构型无关。
特别地，异丝氨醇与RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)缀合导致酰胺衍生物，其与使用现有技术的合成操作作为异构体混合物获得的钆多环酚具有相同的分子式，但动力学惰性和驰豫率更高。
实际上，为评估分离自Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物的4种不同对映异构体对的动力学惰性进行的相同测试通过使用如实施例2中得到的钆多环酚(异构体混合物)和酰胺衍生物重复进行，所述酰胺衍生物通过RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)分别与i)R-异丝氨醇；ii)S-异丝氨醇；和iii)外消旋异丝氨醇缀合得到。
如实施例8中详细描述的，考虑到HPLC总面积随时间的减少，计算得到的缀合化合物和钆多环酚(异构体混合物)的平均半衰期。对于通过RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与i)R-异丝氨醇；ii)S-异丝氨醇；和iii)外消旋异丝氨醇反应得到的酰胺衍生物，也通过拟合如在实施例7中RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)进行的面积-时间数据对计算kX准-一级速率常数和半衰期(t1/2＝ln2/kX)。
将得到的结果概括在表3中，并且与文献中的一些参比造影剂例如Gd-DOTA(DotaremTM)和Eu(PCTA)涉及的相应数值比较。
一方面，来自表3的数据显示由面积值估算的通过RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与R,S和外消旋-异丝氨醇偶联得到的配合物的t1/2值与通过拟合面积-时间动力学数据计算的t1/2值之间存在非常良好的一致性。
另一方面，表3的数据突出显示，通过RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与i)R-异丝氨醇；ii)S-异丝氨醇；和iii)外消旋异丝氨醇反应得到的酰胺化合物的所有t1/2值均是钆多环酚(异构体混合物)约8倍高，由此证实RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)显示的更高动力学惰性甚至在其与异丝氨醇偶联后基本上得到维持。
由RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与R,S或外消旋异丝氨醇缀合产生的不同配位化合物的得到的半衰期值的总体一致性还表明，该异丝氨醇侧链的手性对最终配合物的动力学惰性无影响。在与文献中用于钆多环酚相同的条件下还测量了RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与R,S和外消旋异丝氨醇缀合得到的化合物的r1弛豫率。
表5比较了得到的结果。此外，与附加的异丝氨醇的构型无关，在水和HSA中测量的得自RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)的缀合化合物的r1弛豫率均高于相关领域对中钆多环酚的报道的值。
因此，通过将本发明的RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与异丝氨醇缀合得到酰胺衍生物，该衍生物尽管与钆多环酚化合物具有相同的结构，但其特征在于改善的动力学惰性和更高的弛豫率。
然后，如实施例10中详细描述的，从RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与外消旋的异丝氨醇缀合得到的酰胺衍生物中得到晶体。对由碳酸根阴离子与酰胺衍生物之间形成的三元配合物得到的单晶进行的X-射线衍射研究证实了核心分子C的戊二酸臂的RRR/SSS构型。
所有收集的晶体的X-射线结构和统计学分析如图11中所示。
因此，单个RRR或SSS异构体的立体选择性合成的结果以及从对映异构体对C及其与异丝氨醇的缀合物记录的(晶体)结构都彼此一致，并允许建立，归因于图1的HPLC中峰C的化合物实际上相当于Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对。
Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR和SSS异构体的合成代表本发明的另一个实施方案。
特别地，本发明的另一个实施方案涉及用于制备富含异构体[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(RRR异构体)的Gd(PCTA-三-戊二酸)的立体选择性方法，该方法包括：
a)得到下式的(2S)-2-[(三氟甲基磺酰基)氧基]戊二酸二甲酯
b)用收集的(2S)-2-[(三氟甲基磺酰基)氧基]戊二酸二甲酯使下式的3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯烷基化
在一个实施方案中，该方法能够得到Gd(PCTA-三-戊二酸)，其富含至少55％、优选至少60％、更优选至少70％且最优选至少80％、例如富含约85％的期望的所述配合物的RRR异构体。
类似地，该方法的步骤a)中可替代使用(2R)-2-[(三氟甲基磺酰基)氧基]戊二酸二甲酯允许得到相应的Gd(PCTA-三-戊二酸)的SSS异构体或适合富含该异构体的Gd(PCTA-三-戊二酸)。
仍然在另一个实施方案中，本发明涉及Gd(PCTA-三-戊二酸)醇对映异构体的RRR/SSS对或富含至少50％这种相同对映异构体对的Gd(PCTA-三-戊二酸)，其用作制备其衍生物例如优选酰胺衍生物的中间体。
仍然在另一个实施方案中，本发明涉及用于合成制备式(II A)的Gd(PCTA-三-戊二酸)的酰胺衍生物的方法，
F(NR1R2)3 (II A)
其中F、R1和R2如上所述，所述方法包括：
a)得到Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR或SSS异构体或其混合物；和
b)将得自步骤a)的异构体或异构体混合物转化成期望的酰胺衍生物。
例如，导致得到Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR或SSS异构体的该方法的步骤a)如上所述进行，并且例如如实施例5和6中详细描述的提供。
另一方面，该方法的步骤b)根据常规操作进行，例如上述现有技术中报道的。
本发明的另一个方面涉及用于合成制备上述式(II B)的Gd(PCTA-三-戊二酸)的酰胺衍生物的异构体混合物的方法，
F(NR1R2)3 (II B)
其中F’、R1和R2如上所述，所述方法包括：
a’)得到Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物，其包含至少50％的相应对映异构体RRR或SSS，或优选其混合物；和
b’)将得自步骤a’)的Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物转化成关注的相应酰胺衍生物的异构体混合物。
例如，导致得到包含至少50％的其RRR/SSS对映异构体对的Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物的该方法的步骤a’)例如可以通过包括制备型HPLC或快速色谱法的色谱法得到，其从使用已知操作作为异构体混合物得到的Gd(PCTA-三-戊二酸)开始(stating)，例如如实施例3中所公开的。
另一方面，可以根据常规操作，例如上述现有技术中引用的方法进行该方法的步骤b’)，其由收集自步骤a’)的Gd(PCTA-三-戊二酸)的富含异构体混合物与关注的胺偶联组成。
例如，可以通过使用实施例4中详细提供的合成操作使回收自步骤a’)的产物与异丝氨醇反应。
本发明的另一个实施方案涉及上述式(II A)或(II B)的酰胺，其用作造影剂，特别适合于磁共振成像(MRI)分析。
特别地，在另一个实施方案中，本发明涉及化合物，其选自：Gd(PCTA-三-戊二酸)的单个RRR或SSS对映异构体、这类RRR/SSS对映异构体的混合物，Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物(其富含至少50％的这类单个RRR或SSS对映异构体之一，或其混合物)，其药学上可接受的盐，式(II A)或(II B)的其酰胺衍生物，这些化合物用于制备药物制剂，该药物制剂用于通过使用MRI技术对人或动物体器官、组织或区域或生物样品的诊断成像，所述生物样品包括细胞、生物流体和生物组织，它们来源于活哺乳动物患者，且优选人体患者。
本发明的另一个方面涉及用于诊断应用的药物组合物，其包含与一种或多种生理学可接受的赋形剂、稀释剂或溶剂混合的如上所述的本发明上述异构体化合物或异构体混合物或其药学上可接受的盐或其酰胺衍生物的至少一种。
优选地，药物组合物包含上述式(II A)的酰胺衍生物，其中在所述式(II A)中:
F为Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对的残基；
或更优选上述式(II B)的酰胺衍生物的异构体混合物，其中在式(II B)中，F’为Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物，其富含至少50％的所述RRR/SSS对映异构体对，且-NR1R2为异丝氨醇残基。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含式(II B)的酰胺化合物，其中F’为Gd(PCTA-三-戊二酸)的残基，其富含至少60％、优选至少70％、更优选富含至少80％、例如最优选富含至少90％的Gd(PCTA-三-戊二酸)的RRR/SSS对映异构体对，其与异丝氨醇缀合，具有下式：
在另一个方面，本发明涉及一种MRI造影剂，其包含与一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或溶剂组合的有效量的至少一种如上所述的本发明的异构体化合物或异构体混合物或其药学上可接受的盐或其酰胺衍生物。
就此而言，除非另有说明，否则本文所用的术语“有效量”或“有效剂量”是指本发明的Gd(PCTA-三-戊二酸)或其药学上可接受的盐或式(II A)或(II B)的其酰胺衍生物或其药物组合物的任何量，其足以满足其预期的诊断目的：即，例如，离体可视化生物要素，包括细胞、生物流体和生物组织或患者身体器官、组织或区域的体内诊断成像。
除非另有指示，否则本文所用的术语“个体患者”或“患者”是指活的人体或动物体患者，并且优选接受MR诊断评估的人体。
涉及剂量、剂型、施用模式、药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅助剂等的详细内容为本领域公知的。
以下部分报道了本发明优选化合物的非限制性实例、准予其制备的操作及其表征，其目的在于更详细地示例本发明，而不限制其范围。
实验部分
得到的化合物的HPLC表征
一般操作
操作1:Gd(PCTA-三-戊二酸)(异构体混合物和单个/富含的异构体)的HPLC表征。
使用Agilent 1260 Infinity II系统进行作为从实施例1中的异构体混合物得到的Gd(PCTA-三-戊二酸)的HPLC表征。HPLC测量的实验设置概述如下。
分析条件
HPLC系统 配备四元泵，脱气器，自动进样器，PDA检测器的HPLC(Agilent 1260Infinity II系统)
固定相:Phenomenex
5μm C18
流动相:H2O/HCOOH 0.1％:甲醇
流速 0.6mL/min
温度 25℃
检测 PDA扫描波长190-800nm
注射体积 50μL
样品浓度 0.2mM Gd(PCTA-三-戊二酸)配合物
停止时间 40min
保留时间 
得到的HPLC色谱图如图1中所示。
富含的对映异构体对C的HPLC色谱图如图2中所示。
操作2:钆多环酚(异构体混合物)和通过对映异构体对C与R,S或外消旋异丝氨醇偶联得到的化合物的HPLC表征。
使用Thermo Finnigan LCQ DECA XPPlus系统进行作为得自实施例2的异构体混合物的钆多环酚或作为通过Gd(PCTA-三-戊二酸)的对映异构体对C与R,S或外消旋异丝氨醇缀合得到的化合物的HPLC表征。HPLC测量的实验设置概述如下。
分析条件
HPLC系统 配备四元泵，脱气器，自动进样器，PDA和MS检测器的HPLC(LCQ DecaXP-Plus-Thermo Finnigan)
固定相:Phenomenex Gemini 5u C18 110A
流动相:H2O/TFA 0.1％:乙腈/0.1％TFA
流速 0.5mL/min
温度 25℃
检测 PDA扫描波长190-800nm MS正模式–质量范围100-2000
注射体积 50μL
样品浓度 0.2mM Gd配合物
停止时间 26min
保留时间 
得到的HPLC色谱图如图6中所示。
操作3:用于化合物C的对映异构体分离的手性HPLC方法
建立特异性手性HPLC方法以分离如实施例3中所述制备的对映异构体对C(化合物VI)的RRR和SSS对映异构体。使用Agilent 1200系统或Waters Alliance 2695系统进行对映异构体的分离和表征。将HPLC测量的实验设置概述如下。
分析条件
HPLC系统 配备四元泵，脱气器，自动进样器，PDA检测器的HPLC
固定相 SUPELCO Astec CHIROBIOTIC 5μm 4.6x250mm
流动相 H2O/HCOOH 0.025％:乙腈
洗脱:等度2％乙腈，30分钟
流速 1mL/min
柱温 40℃
检测 210-270nm.
得到的HPLC色谱图如图5a)中所示，与纯RRR对映异构体(实施例5的化合物XII,Tr.7.5min.)和纯SSS对映异构体(实施例6的化合物XVII,Tr.8.0min)比较，分别如图5b)和5c)所示。
实施例1:Gd(PCTA-三-戊二酸)(异构体混合物)的合成
已经通过使用上述现有技术中报道的操作，根据如下合成方案1制备了Gd(PCTA-三-戊二酸)，为立体异构体的不能区分的混合物：
方案1
a)化合物II的制备
将外消旋谷氨酸(33.0g,0.224mol)和溴化钠(79.7g,0.782mol)悬浮于2M HBr(225mL)。将该悬浮液冷却至-5℃，分小部分缓慢地加入NaNO2(28.0g,0.403mol)，历时2.5小时，维持内部温度低于0℃。将黄色混合物在-5℃的温度下再搅拌20分钟；然后将浓硫酸(29mL)滴入混合物。将得到的深棕色混合物温热至RT，然后用乙醚(4x150 mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，浓缩至得到棕色油状物(21.2g)，不经进一步纯化用于下一步。
将油状物溶于乙醇(240mL)，用冰冷却得到的溶液，缓慢地加入亚硫酰氯(14.5mL,0.199mol)。将淡黄色溶液在RT搅拌2天。然后真空除去溶剂，将粗油状物溶于二氯甲烷(200mL)，用5％NaHCO3水溶液(4x50mL)、水(1x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤。浓缩有机相，在二氧化硅(silica)上纯化，用石油醚-乙酸乙酯3:1洗脱，得到19.5g纯的产物(收率33％)。
b)化合物IV的制备
将化合物II(17.2g,0.0645mol)在乙腈(40mL)中的溶液加入到3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯(pyclen)化合物(III)(3.80g,0.018mol)和K2CO3(11.2g,0.0808mol)在乙腈(150mL)中的悬浮液中。将黄色悬浮液在65℃加热24h，然后过滤出盐，浓缩有机溶液。将橙色油状物溶于二氯甲烷，用1M HCl(4x50mL)萃取产物。合并有机相，用冰冷却，用30％NaOH水溶液达到pH 7-8。然后用二氯甲烷(4x50mL)萃取产物，浓缩得到棕色油状物(10.1g,收率73％)。将化合物不经进一步纯化用于下一步。
c)化合物V的制备
将化合物IV(9.99g,0.013mol)溶于乙醇(40mL)和5M NaOH(40mL)。将棕色溶液在80℃加热23h。浓缩乙醇；用冰冷却该溶液，用浓HCl达到pH 2。在树脂Amberlite XAD 1600上纯化配体，用水-乙腈混合物洗脱，冷冻干燥后得到5.7g，为白色固体(收率73％)。在HPLC中通过几个峰表征产物。
d)化合物VI的制备
将化合物V(5.25g,0.0088mol)溶于去离子水(100mL)，用2M NaOH(20mL)使该溶液达到pH 7。在RT缓慢地加入GdCl3溶液(0.0087mol)，用2M NaOH将pH调节至7，用二甲苯酚橙检查配位(complexation)。一旦配位完成，则浓缩该溶液，在树脂Amberlite XAD 1600上纯化，用水-乙腈梯度洗脱，以除去盐和杂质。冷冻干燥后，得到纯化合物，为白色固体(6.79g,收率94％)。用HPLC表征产物；用几个峰表征的得到的HPLC色谱图如图1中所示。
甚至通过使用从L-谷氨酸开始获得的(S)-甲基α-溴戊二酸酯，也可以获得与化合物VI完全等效的化合物，该化合物由具有与图1基本重叠的HPLC色谱图的异构体混合物组成。
实施例2:钆多环酚(异构体混合物)的合成
如EP11931673B1中所公开的，通过按照以下合成方案2使得自实施例1获得的Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物与外消旋异丝氨醇偶联制备作为立体异构体的不能区分的混合物的钆多环酚：
方案2
化合物的VII制备
将得自实施例1的化合物VI(0.90g,0.0011mol)加入到外消旋异丝氨醇(0.40g,0.0044mol)在用浓HCl调节至pH 6的水中的溶液中。然后加入N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI·HCl)(1.0g,0.0055mol)和羟基苯并三唑(HOBT)(0.12g,0.00088mol)，将得到的溶液在pH 6和RT搅拌24h。然后在二氧化硅C18上用制备型HPLC纯化产物，用水/乙腈梯度洗脱。浓缩包含纯化合物的级分，冷冻干燥，得到白色固体(0.83g,收率78％)。用HPLC表征产物；得到的HPLC色谱图如图4a中所示。
实施例3:与峰C相关的对映异构体对的分离.
将如实施例1(步骤d)中所述得到的化合物VI(1.0g,0.0013mol)溶于水(4mL)，用浓HCl将该溶液酸化至pH 2-3。使得到的溶液装载进预装填的二氧化硅C18柱(
SNAP ULTRA C18 120g,HP-球体C18 25μm)，用自动化快速色谱系统纯化，用去离子水(4CV)、然后用极缓慢乙腈梯度洗脱。合并与峰C相关的对映异构体对的富含级分，浓缩，冷冻干燥，得到白色固体(200mg)。
得到的富含的对映异构体对C的HPLC色谱图如图2中所示。
相应的MS光谱(Gd(H4L)+:752.14m/z)如图3中所示。
实施例4:对映异构体对C与异丝氨醇的偶联。
a)对映异构体对C与R-异丝氨醇的偶联。
将例如如实施例3中收集的富含的对映异构体对C(34mg,滴度90％,0.040mmol)溶于去离子水(5mL)，加入R-异丝氨醇(16mg,0.17mmol)，用HCl 1M调节pH至6。然后加入EDCI·HCl(39mg,0.20mmol)和HOBT(3mg,0.02mmol)，将该溶液在RT在pH 6搅拌48h。浓缩该溶液，装载进预装填的二氧化硅C18柱(
SNAP ULTRA C18 12g,HP-球体C18 25μm)，使用自动化快速色谱系统用水/乙腈梯度洗脱。合并包含纯产物或显示在HPLC具有大于90％的面积的主峰的级分，浓缩，冷冻干燥，得到白色固体(21mg,收率54％)。
得到的产物的HPLC色谱图如图6b中所示。
b)对映异构体对C与S-异丝氨醇的偶联
将如实施例3中收集的富含的对映异构体对C(55mg,滴度90％,0.066mmol)溶于去离子水(5mL)，加入S-异丝氨醇(34mg,0.29mmol)，用1M HCl调节pH在6。然后加入EDCI·HCl(64mg,0.33mmol)和HOBT(4.5mg,0.033mmol)，将该溶液在RT在pH 6搅拌48h。浓缩该溶液，装载进预装填的二氧化硅C18柱(
SNAP ULTRA C18 12g,HP-球体C18 25μm)，用自动化快速色谱系统用水/乙腈梯度洗脱。合并包含纯产物或显示在HPLC具有大于90％的面积的主峰的级分，浓缩，冷冻干燥，得到白色固体(52mg,收率81％)。
得到的产物的HPLC色谱图如图6c中所示。
c)对映异构体对C与外消旋异丝氨醇的偶联。
将如实施例3中收集的富含的对映异构体对C(54mg,滴度90％,0.065mmol)溶于去离子水(5mL)，加入外消旋异丝氨醇(27mg,0.29mmol)，用1M HCl调节pH在6。然后加入EDCI·HCl(62mg,0.32mmol)和HOBT(4.3mg,0.032mmol)，将该溶液在RT在pH 6搅拌24h。浓缩该溶液，装载进预装填的二氧化硅C18柱(
SNAP ULTRA C18 12g,HP-球体C1825μm)，用自动化快速色谱系统用水/乙腈梯度洗脱。合并包含纯产物或显示在HPLC具有大于90％的面积的主峰的级分，浓缩，冷冻干燥，得到白色固体(60mg,收率95％)。
得到的产物的HPLC色谱图如图6d中所示。
实施例5:RRR Gd(PCTA-三-戊二酸)(化合物XII)的立体选择性合成。
通过下列合成方案3制备富含RRR的Gd(PCTA-三-戊二酸)酸。
方案3
包括：
a)化合物VIII的制备
制备如Tetrahedron 2009,65,4671-4680中报道的进行。
特别地:将37％HCl水溶液(50μL)加入到(S)-(+)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(2.48g,0.019mol)(商购)在无水甲醇(20mL)中的溶液中。将该溶液在N2气氛中回流24h。用冰冷却后，加入NaHCO3，过滤该悬浮液，浓缩，在硅胶上与己烷/乙酸乙酯1:1纯化。合并包含纯产物的级分，浓缩，得到无色油状物(2.97g,收率89％)。
b)化合物IX和X的制备
将步骤a)中得到的化合物VIII(445mg,2.52mmol)溶于无水二氯甲烷(6mL)，加入三乙胺(0.87mL,6.31mmol)。将该溶液在-40℃冷却，然后缓慢地加入(三氟甲磺酸(trifilic))三氟甲磺酸酐(0.49mL,2.91mmol)。将深色溶液在-40℃搅拌1h，然后加入化合物III(104mg,0.506mmol)在无水二氯甲烷(3mL)和三乙胺(1mL,7.56mmol)中的溶液，使该溶液达到RT，在RT搅拌过夜。然后用2M HCl(4x10mL)洗涤有机溶液，再用二氯甲烷(3x10mL)萃取水相。合并有机相，真空浓缩，得到400mg棕色油状物，不经进一步纯化用于下一步。
c)化合物XI的制备
将化合物X(400mg,0.59mmol)溶于甲醇(2.5mL)和5M NaOH(2.5mL)。将棕色溶液在80℃加热22h，以确保完全水解。浓缩甲醇，用浓HCl使该溶液达到pH 1，通过使用二氧化硅C18预装填柱的自动化快速色谱系统(
SNAP ULTRA C18 12g,HP-球体C1825μm)纯化，用去离子水/乙腈梯度洗脱。合并包含纯产物的级分，浓缩，冷冻干燥(64mg,收率18％)。HPLC显示主峰。
d)化合物XII
将化合物XI(32mg,0.054mmol)溶于去离子水(4mL)，用1M NaOH将pH调节至7。加入GdCl3·6H2O(20mg,0.054mmol)，用0.1M NaOH将pH调节至7。将澄清溶液在RT搅拌过夜，通过二甲苯橙和HPLC检查配位结束。粗产物的HPLC显示期望的RRR异构体作为主峰：约80％的面积％。用浓HCl使该混合物达到pH 2，通过自动化快速色谱系统用二氧化硅C18预装填柱(
SNAP ULTRA C18 12g,HP-球体C18 25μm)纯化，用去离子水/乙腈梯度洗脱。合并包含产物的级分，浓缩，冷冻干燥(36mg,收率90％)。
通过使收集的化合物与异丝氨醇反应，例如通过使用实施例2的操作，然后可以得到相应的RRR酰胺衍生物。
实施例6:SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)(化合物XVII)的立体选择性合成。
通过下列合成方案4已经类似地制备富含SSS的Gd(PCTA-三-戊二酸)酸
方案4
包括：
a)化合物XIII的制备
将37％HCl水溶液(100μL)加入到(R)-(-)-5-氧代四氢呋喃-2-甲酸(5.0g,0.038mol)(商购)在无水甲醇(45mL)中的溶液中。将该溶液在N2气氛中回流24h。用冰冷却后，加入NaHCO3，过滤该悬浮液，浓缩，在二氧化硅上与己烷/乙酸乙酯1:1纯化。合并包含纯产物的级分，浓缩，得到无色油状物(6.7g,收率99％)。
b)化合物XIV和XV的制备
将化合物XIII(470mg,2.67mmol)溶于无水二氯甲烷(6mL)，加入三乙胺(0.93mL,6.67mmol)。将该溶液冷却至-40℃，然后缓慢地滴加三氟甲磺酸酐(0.50mL,3.07mmol)。将深色溶液在-40℃搅拌1h，然后加入化合物III(140mg,0.679mmol)和三乙胺(0.93mL,6.67mmol)，使该溶液缓慢地达到RT过夜。然后用水(3x5mL)和2M HCl(4x5mL)萃取有机溶液。再用二氯甲烷(3x10mL)萃取水相。合并有机相，真空浓缩，得到350mg棕色油状物，不经进一步纯化用于下一步骤。
c)化合物XVI的制备
将化合物XV(350mg,0.514mmol)溶于甲醇(4.5mL)和5M NaOH(4.5mL)。将棕色溶液在80℃加热16h，以确保完全水解。浓缩甲醇，用浓HCl使该溶液达到pH 2，通过使用二氧化硅C18预填充柱的自动化快速色谱系统(
SNAP ULTRA C18 12g,HP-球体C18 25μm)纯化，用水/乙腈梯度洗脱。合并包含纯产物的级分，浓缩，冷冻干燥(52mg,收率17％)。HPLC显示主峰。
d)化合物XVII的制备
将化合物XVI(34mg,0.057mmol)溶于去离子水(5mL)，用1M HCl调节pH至7。加入GdCl3·6H2O(20mg,0.0538mmol)，用0.1M NaOH将pH调节至7。将该溶液在RT搅拌过夜，通过二甲苯橙和HPLC检查配位结束。粗产物的HPLC显示期望的SSS异构体作为主峰：约85％的面积％。用浓HCl使该溶液达到pH 2.5，通过自动化快速色谱系统，用C18预填充柱(
SNAP ULTRA C18 12g,HP-球体C18 25μm)纯化，用水/乙腈梯度洗脱。合并包含纯产物SSS的级分，浓缩，冷冻干燥(39mg,收率87％)。
实施例7:Gd(PCTA-三-戊二酸)(异构体混合物)在1.0M HCl溶液(25℃)中的解离反应的动力学研究
Gd(III)-配合物的动力学惰性通过在0.1-1.0M HCl中测量的解离速率或在具有Zn(II)和Cu(II)或Eu(III)离子的溶液中发生的金属转移反应速率来表征。然而，与大环配体形成的镧系元素(III)-配合物的解离非常缓慢，并且通常通过质子辅助途径进行，而不会涉及内源性金属离子，如Zn2+和Cu2+。
我们通过在1.0M HCl溶液中发生的离解反应速率表征了配合物Gd(PCTA-三-戊二酸)的动力学惰性。将该配合物(来自实施例1的异构体混合物)(0.3mg)溶于2.0mL的1.0MHCl溶液，通过HPLC追踪保持在25℃的溶液随时间的演变(evolution)。HPLC测量使用Agilent1260Infinity II系统通过使用分析方法1进行。
存在大量过量的H+([HCl]＝1.0M)确保准-一级动力学条件。
GdL+yH+＝Gd3++HyL y＝7和8 (等式1)
其中L为质子化的PCTA-三-戊二酸游离配体，且y为连接配体的质子数。
Gd(PCTA-三-戊二酸)的HPLC色谱图的特征在于存在4个信号(A、B、C和D)，其在MS光谱中具有相同的m/z比(Gd(H4L)+:752.14m/z)。这些峰中的每一个都可以合理地归因于该分子的三个戊二酸臂上的三个立体中心产生的4对对映异构体之一，先前在表1中鉴定。在1.0M HCl存在下，该配合物的HPLC色谱图随时间变化：特别地，A、B、C和D峰的面积减少，尽管对于不同峰方式不同，而形成相当于未配位的非对映异构体的新信号并随时间增长。峰积分面积减小的差异可以通过与不同峰相关的对映异构体对的不同解离速率来解释。
在[H+]过量存在下，Gd(PCTA-三-戊二酸)的对映异构体对的离解反应可被视为准一级反应，且反应速率可以用以下等式2表示，其中kA、kB、kC和kD是通过拟合面积-时间数据对计算的准一级速率常数，且[A]t、[B]t、[C]t和[D]t为时间t时A、B、C和D化合物的总浓度。
已经评估了A、B、C和D信号的面积值的减小，并随时间作图。作为时间函数的A、B、C和D信号的面积值如图7中所示。
通过下列等式表示时间t时的面积值：
其中At、A0和Ae分别为时间t时、反应开始时和结束时的面积值。表征Gd(PCTA-三-戊二酸)配合物的不同对映异构体对的解离速率的kX准一级速率常数(kX＝kA、kB、kC和kD)通过拟合图7的面积-时间数据至上述等式3计算。由此得到kX速率常数和半衰期(t1/2＝ln2/kX)，并且通过考虑混合物的百分比组成计算的Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物的半衰期值的平均值。将得到的值概括在下表2中，并且与文献中有关一些参比造影剂(Gd-DOTA或DOTAREMTM)涉及的相应值比较。
表2.表征Gd(PCTA-三-戊二酸)的不同立体异构体、
和Eu(PCTA)在1.0M HCl(pH 0)(25℃)中的酸催化的解离的速率常数(kX)和半衰期(t1/2＝ln2/kX)
a)Inorg.Chem.1992,31,1095-1099.
b)Tircso,G.等人.Inorg Chem 2006,45(23),9269-80.
表2的结果清楚地表明，表征与峰C相关的对映异构体对的酸催化解离的kX速率常数明显小于与峰A、B和D相关的Gd(PCTA-三-戊二酸)配合物的立体异构体的kX速率常数。表2中的半衰期值(t1/2)的比较表明，与峰C相关的对映异构体对的t1/2值(Gd(PCTA-三-戊二酸)的t1/2值)分别是与峰A、B和D相关的t1/2值约28、68和8倍高。此外，Gd(PCTA-三-戊二酸)对映异构体对C的t1/2值略高于Gd(DOTA)的t1/2值(在1.0M HCl中t1/2＝23h)。
实施例8:钆多环酚(来自实施例2的异构体混合物)和通过对映异构体对C分别与R,S和外消旋异丝氨醇在1.0M HCl溶液(25℃)中偶联得到的配位化合物的解离反应的动力学研究
所有配合物的动力学惰性均以在1.0M HCl溶液中发生的解离反应速率为特征。对于每批次，将配合物(0.4mg)溶于2.0mL的1.0M HCl溶液，然后通过HPLC追踪在25℃下随时间的解离反应。根据分析操作2，用Thermo Finnigan LCQ DECA XPPlus系统进行HPLC测定。
从实施例2收集为异构体混合物的钆多环酚的HPLC色谱图的特征在于存在4个具有相同MS和UV-Vis光谱的主峰(为方便起见，将其鉴定为A'、B'、C'和D')。然而，在通过使对映异构体对C与异丝氨醇偶联得到的配位化合物的HPLC色谱图中，与R,S异丝氨醇还是外消旋-异丝氨醇无关，都仅存在一个信号(图6)。如所观察到的，由于异丝氨醇侧基的手性对偶联的非对映异构体的保留时间没有影响，因此钆多环酚(异构体混合物)的HPLC色谱图中存在4个信号可以用存在与戊二酸残基的立体中心形成的4个对映异构体对来解释：1)RRR-SSS(信号D')，2)RSR–SRS，3)RRS–SSR，和4)RSS–SRR。
为了获得有关所有上述配合物的动力学惰性的信息，在大量过量的H+([HCl]＝1.0M)存在下研究它们的解离反应，以确保准一级反应条件出现。如上文在实施例7中针对Gd(PCTA-三-戊二酸)异构体所讨论的，通过HPLC检查反应随时间的进程，并绘制配合物的峰面积值作为时间的函数的曲线。
如所预期的，A’、B’、C’和D’的积分值随时间减小，而游离配体的峰增大。由于HPLC色谱图中的面积值与钆多环酚(异构体混合物)的浓度成正比，因此，可以根据面积值的总和的一半估算钆多环酚(异构体混合物)的解离反应的半衰期。发现钆多环酚(异构体混合物)的半衰期在25℃和pH 0(1.0M HCl)下为5.2小时。还根据HPLC色谱图中的面积值的一半计算通过使对映异构体对C与R,S和外消旋-异丝氨醇偶联得到的配合物的半衰期。通过使对映异构体对C与R,S和外消旋-异丝氨醇偶联得到的配合物的半衰期在25℃和pH 0(1.0MHCl)下为41、43和44小时。表征通过使对映异构体对C与R,S和外消旋-异丝氨醇偶联得到的配合物的解离反应速率的准一级速率常数(kx)也可以通过拟合面积-时间动力学数据用等式3来计算，如上所述：
其中At、A0和Ae为时间t、反应开始时和结束时的面积值，而表征通过偶联对映异构体对C与R,S和外消旋-异丝氨醇得到的配合物酸催化的解离反应的kX准一级速率常数(半衰期:t1/2,t1/2＝ln2/kX)。将通过拟合动力学数据得到的kx和t1/2值概括在下表3中，并且与文献中有关一些参比造影剂的相应值比较。
由面积值估算和通过面积-时间动力学数据的拟合计算的通过使对映异构体对C与R,S与外消旋-异丝氨醇偶联得到的配合物的t1/2值的比较具有非常良好的一致性。表3中给出的t1/2值清楚地表明，通过使对映异构体对C异构体与R,S和外消旋异丝氨醇偶联得到的D'异构体的解离半衰期近似相同，并且是对钆多环酚(异构体混合物)测量的8倍高，这证实了RRR-SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)即使与异丝氨醇偶联后，仍基本维持较高的动力学惰性。此外，通过使对映异构体对C与R,S和外消旋异丝氨醇偶联得到的配合物的t1/2值也表明，异丝氨醇侧基的手性不影响最终配合物的动力学惰性。
表3.表征钆多环酚(异构体混合物)、通过使对映异构体对C与R,S和外消旋-异丝氨醇偶联得到的配位化合物、Dotarem和Eu(PCTA)在1.0M HCl(25℃)中的酸催化解离的速率常数(kX)和半衰期(t1/2＝ln2/kx)
*根据总面积的一半计算
**根据拟合等式计算
实施例9:弛豫特性
在37℃和不同介质(水和人血浆)中，在不同的磁场强度即0.47和1.41T下，测量本发明基于PCTA的配位化合物的弛豫特性，并与在相同条件下对于具有类似配位笼形物的Gd-配合物测量的弛豫率值进行比较。
材料
仪器
在0.47T下使用在20MHz的质子Larmor频率下操作的Minispec MQ-20光谱仪(Bruker Biospin,Germany)测量纵向水质子弛豫率(R1＝1/T1)；使用在60MHz质子Larmor频率下操作的Minispec MQ-60光谱仪(Bruker Biospin,Germany)在1.41T下进行MR实验。
方法
样品制备
所有测试物品均按原样使用，并通过称重所需量的顺磁性螯合配合物在选定的介质(水或人血浆)中稀释以得到5或10mM起始溶液。
驰豫率测量
通过进一步稀释起始5或10mM溶液已为每种培养基制备了5个不同浓度的样品(0.1、0.25、0.5、0.75和1mM)。
驰豫测量
在37℃的预设温度样品下，在0.47T和1.41T下进行弛豫率测量，借助于连接到光谱仪样品架的恒温浴保持恒定。已将这5种样品溶液在外部恒温浴中初步预加热至37℃，然后在内部浴中放置10分钟以确保温度稳定。纵向弛豫时间T1借助于标准的反转恢复顺序(sequence)测量，其中反转时间(TI)以15步从10ms改变至至少5倍的T1。统计学分析(用于T1测量的单指数拟合，用于评估纵向驰豫率的线性拟合)使用
(Wolfram,USA)进行。通过拟合程序评估计参数的误差。
结果
下表4显示EP 1931673B1中报道的Gd(PCTA-三-戊二酸)(异构混合物)的驰豫率值r1值，以及在相同条件下对RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)的纯化级分得到的相应r1值。
表4
*EP 1931673 B1中报道的值
下表5概括了在37℃下在H2O和HSA中测量的通过RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)与异丝氨醇缀合得到的酰胺衍生物的驰豫率值r1和用于缀合的丝氨醇的立体化学，其中与所引用的现有技术对钆多环酚(异构体混合物)所述的相应值进行比较。
表5
*EP 1931673中报道的值；否则，11-12mM-1s-1的值如EP 2988756中对相同化合物所述；
**Invest.Radiol.2015,50,835-842中报道的值。
一方面，获得的结果显示，对于相应的缀合的衍生物，基本上维持RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸)对相应异构体混合物测量的较高驰豫率。另一方面，这些结果与以下事实一致：异丝氨醇部分的立体化学不影响最终化合物的主要性质，而这些主要性质与戊二酸臂的立体化学有关。
实施例10:X-射线衍射
对映异构体对C
晶体制备
使适合于X-射线衍射研究的式{(C(NH2)3)2[Gd(H3L)(C2O4)]}·5H2O的单晶(其中Gd(H3L)为三质子化的RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸))通过缓慢蒸发水从收集自实施例3的富含RRR/SSS的化合物C的水溶液中生长。为了促进结晶，用草酸盐阴离子替代Gd(PCTA-三-戊二酸)配合物的两个内球水分子，且然后使相关的胍
盐从水中结晶。通过将49.6mg(C(NH2)3)2(C2O4)(2.5.0×10-4mol)溶于收集自实施例3的富含的化合物C的水溶液制备起始溶液(1.0mL；0.0483M GdH3L水溶液5.0×10-5mol)。通过逐步添加固体H2C2O4将pH调节至3.3。
分离晶体，并使用操作例如由Lausi A.等人.,The European Physical JournalPlus,2015,130,1-8披露的操作，在Elettra Synchrotron,Trieste(Italy)的X-射线衍射光束线(XRD1)，从至少5个晶体中收集XRD数据。特别地：将收集的晶体浸入NHV油(JenaBioscience,Jena,Germany)，在液氮中冷冻，并用kapton环(MiTeGen,Ithaca,USA)其安装在测角仪头上。当可获得不同的晶体形状时，对所有晶体进行测试。通过旋转晶体法在100K(通过Oxford Cryostream700-Oxford Cryosystems Ltd.,Oxford,United Kingdom提供的氮气流)收集完整的数据集。用Pilatus 2M混合像素区域检测器(DECTRIS Ltd.,Baden-Daettwil,Switzerland)，使用
的单色波长获取数据。
结果
通过在SHELXT直接方法中实施的双重空间算法(Sheldrick G.M.(2015).“SHELXT-Integrated space-group and crystal-structure determination”,ActaCrystallographica Section A,71,3-8)解析了结构。Fourier分析和精制(refinement)通过基于F2的全矩阵最小二乘法进行。各向异性热运动精制已用于所有原子。在计算的位置包括氢原子，其中各向同性的U因子＝1.2·Ueq或U因子＝1.5·Ueq(对于羟基)(Ueq是键合的非氢原子的等效各向同性热因子)。精制模型中未包括溶剂水分子的氢原子，因为不可能将它们明确定位在Fourier差分图(difference map)的电子密度峰中。
将基本的晶体和精制数据报道在下表中。
表6.{(C(NH2)3)2[Gd(H3L)(C2O4)]}·5H2O数据集的晶体学数据和立体中心构型
晶系单斜晶
空间群P 21/c
晶胞
α＝90°
β＝90.80(3)°
γ＝90°
体积
4127.9(14)
最终R指数[I>2σ(I)] R1＝0.0281,wR2＝0.0700
R1＝Σ||Fo|–|Fc||/Σ|Fo|,wR2＝{Σ[w(Fo2–Fc2)2]/Σ[w(Fo2)2]}1/2
手性中心构型
{(C(NH2)3)2[Gd(H3L)(C2O4)]}·5H2O配合物和所形成晶体的晶胞的X-射线结构分别在图9和10中提供。
图10显示表示每个晶胞包含2RRR+2SSS配合物，其中这意味着每个晶体包含等摩尔(50–50％)比的异构体SSS和RRR。
具有外消旋异丝氨醇的酰胺衍生物
使适合于X-射线衍射研究的式[GdC35H54N7O15][CH6N3]2[CO3]·18H2O(GdL)的单晶(其中GdL为与外消旋异丝氨醇缀合的RRR/SSS Gd(PCTA-三-戊二酸))从收集自实施例4c)的Gd(PCTA-三-戊二酸)与外消旋异丝氨醇的酰胺衍生物的水溶液中生长。为了促进结晶，最终配合物的两个内球水分子被碳酸根阴离子替代，并且相关的胍
盐通过在4℃下缓慢扩散的乙醇和乙醚而从水中结晶。具体地，将1.0摩尔当量(97mg的GdL配合物和9mg的碳酸胍{C(NH2)3}2CO3)溶于pH＝10.5的1mL水中，其中EtOH和Et2O混合物缓慢扩散。
分离出15个单晶，并且使用例如由Lausi A.等人.,The European PhysicalJournal Plus,2015,130,1-8披露的操作，在Elettra Synchrotron,Trieste(Italy)的X-射线衍射光束线(XRD1)进行7个晶体的XRD数据收集集。特别地：将收集的晶体浸入NHV油(Jena Bioscience,Jena,Germany)，在液氮中冷冻，并用kapton环(MiTeGen,Ithaca,USA)将其安装在测角仪头上。当可获得不同的晶体形状时，将对所有晶体进行测试。通过旋转晶体法在100K(通过Oxford Cryostream 700-Oxford Cryosystems Ltd.,Oxford,UnitedKingdom提供的氮气流)收集完整的数据集。在Pilatus 2M混合像素区域检测器(DECTRISLtd.,Baden-Daettwil,Switzerland)，使用
的单色波长获取数据。
通过直接方法解析结构。Fourier分析和精制通过基于Fourier的全矩阵最小二乘法进行。各向异性热运动精制已用于所有原子。在计算的位置包括氢原子，其中对于甲基和羟基，各向同性U因子＝1.2·Ueq或U因子＝1.5·Ueq(Ueq为键合的非氢原子的等效各向同性热因子)。精制模型中未包括溶剂水分子的氢原子，因为不可能将它们明确定位在Fourier差分图的电子密度峰中。
表7.GdL数据集的晶体学数据和立体中心构型。
晶系三角形
空间群R-3
晶胞
α＝90°
β＝90°
γ＝120°
体积
31997(11)
最终R指数[I>2σ(I)]a R1＝0.0554,wR2＝0.1496
ASU中的立体中心构型
C7 R C28A R–54(1)％占有率C28B S–45(1)％占有率)
C14 R C31A R-62(1)％占有率C31B S-38(1)％占有率
C21 R C34A R-50(1)％占有率C34B S-50(1)％占有率
R1＝Σ||Fo|–|Fc||/Σ|Fo|,wR2＝{Σ[w(Fo2–Fc2)2]/Σ[w(Fo2)2]}1/2
有关利用的方法和细节，参见，例如:Lausi A.,Polentarutti M.,Onesti S.,Plaisier J.R.,Busetto E.,Bais G.,Barba L.,Cassetta A.,Campi G.,Lamba D.,Pifferi A.,Mande S.C.,Sarma D.D.,Sharma S.M.,Paolucci G.,The EuropeanPhysical Journal Plus,2015,130,1-8.
D’-CO3 2-配合物的X-射线结构和收集的结晶的统计学分析如图11中所示。
Claims (21)
1.化合物，选自：
具有式Ia的对映异构体[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(对映异构体RRR):
具有式Ib的对映异构体[(αS,α’S,α”S)-α,α’,α”-三(2-羧乙基)-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(对映异构体SSS):
这类RRR和SSS对映异构体的混合物；及其药学上可接受的盐。
2.下式Gd(PCTA-三-戊二酸)的异构体混合物
包含至少50％的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2的异构体混合物，其中根据权利要求1的化合物为如权利要求1中所定义的RRR和SSS对映异构体的混合物或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1的化合物或根据权利要求2-3中任一项的异构体混合物，其中药学上可接受的盐是与无机碱的阳离子或有机碱或氨基酸的阳离子形成，或是任选地与无机酸以及其它适合的离子的阴离子形成，所述无机碱的阳离子选自碱金属或碱土金属的阳离子，例如钾、钠、钙或镁，所述有机碱的阳离子选自乙醇胺、二乙醇胺、吗啉、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、N,N-二甲基葡糖胺的阳离子，所述氨基酸的阳离子选自赖氨酸、精氨酸或鸟氨酸的阳离子，所述无机酸的阴离子选自卤代酸的阴离子，例如氯化物、溴化物或碘化物，所述其他适合的离子的阴离子是例如乙酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根或草酸根。
5.根据权利要求1的化合物的酰胺衍生物，其具有式(II A)：
F(NR1R2)3 (II A)
其中：
F为:
式IIIa的RRR对映异构体残基:
式IIIb的SSS对映异构体残基:
或这类RRR和SSS对映异构体残基的混合物；
且三个-NR1R2基团各自结合至F的相应羧基部分(·)的开放键；
R1为H或任选地被1-4个羟基取代的C1-C6烷基；
R2为任选地被1-4个羟基取代的C1-C6烷基，且优选被一个或两个羟基取代的C1-C3烷基。
6.具有式(II B)的Gd(PCTA-三-戊二酸)的酰胺衍生物的异构体混合物
F’(NR1R2)3 (II B)
其中：
F’为式III的Gd(PCTA-三-戊二酸)残基的异构体混合物，
所述Gd(PCTA-三-戊二酸)残基的异构体混合物包含至少50％的如权利要求5中所定义的式(IIIa)的RRR对映异构体残基、式(IIIb)的SSS对映异构体残基或所述对映异构体残基的混合物；且
-NR1R2如权利要求5中所定义。
7.根据权利要求6的异构体混合物，其中在式(II B)中，F’为包含至少50％的RRR和SSS对映异构体残基的混合物的式III的残基的异构体混合物。
8.根据权利要求5的酰胺衍生物或根据权利要求6-7的异构体混合物，其中在式(II A)或(II B)中，R1为H，且R2为被一个或两个羟基取代的C1-C3烷基。
9.根据权利要求8的酰胺衍生物或异构体混合物，其中在式(II A)或(IIB)中，R1为H，且R2为-CH2CH(OH)CH2OH。
10.根据权利要求5的酰胺衍生物，其选自：[(αS,α’S,α”S)-α,α’,α”-三[3-[(2(S),3-二羟基丙基)氨基]-氧代丙基]-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(异构体SSS-SSS)；[(αS,α’S,α”S)-α,α’,α”-三[3-[(2(R),3-二羟基丙基)氨基]-氧代丙基]-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(异构体SSS-RRR)；[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三[3-[(2(R),3-二羟基丙基)氨基]-氧代丙基]-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(异构体RRR-RRR)；[(αR,α’R,α”R)-α,α’,α”-三[3-[(2(S),3-二羟基丙基)氨基]-氧代丙基]-3,6,9,15-四氮杂双环[9.3.1]十五碳-1(15),11,13-三烯-3,6,9-三乙酸根合(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-钆(异构体RRR-SSS)；及其混合物。
11.根据权利要求7-9的异构体混合物，其中在式(II B)中，F’包含至少60％的RRR和SSS对映异构体残基的混合物。
12.药物组合物，包含与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的根据权利要求1-4中任一项的化合物或异构体混合物或根据权利要求5-10中任一项的酰胺衍生物或异构体混合物。
13.根据权利要求12的药物组合物，其包含根据权利要求6的式(II B)的酰胺衍生物的异构体混合物。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中在式(II B)中，F’如权利要求7中所定义。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中在式(II B)中，R1为H，且R2为-CH2CH(OH)CH2OH。
16.根据权利要求5的酰胺衍生物，其中在式(II A)中，R1为H，且R2为-CH2CH(OH)CH2OH，且F为RRR和SSS对映异构体残基的混合物。
17.药物组合物，其包含下式的化合物
其中至少50％的化合物为根据权利要求16的酰胺衍生物。
18.根据权利要求1的化合物的药学上可接受的盐或根据权利要求2或3的RRR/SSS混合物或根据权利要求5的酰胺衍生物或根据权利要求6的异构体混合物，用作MRI造影剂。
19.根据权利要求7-9的异构体混合物，其中在式(IIB)中，F’包含至少70％的RRR和SSS对映异构体残基的混合物。
20.根据权利要求7-9的异构体混合物，其中在式(IIB)中，F’包含至少80％的RRR和SSS对映异构体残基的混合物。
21.根据权利要求7-9的异构体混合物，其中在式(IIB)中，F’包含至少90％的RRR和SSS对映异构体残基的混合物。
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