ES2841070T3 - Agentes de contraste basados en PCTA que comprenden gadolinio - Google Patents
Agentes de contraste basados en PCTA que comprenden gadolinio Download PDFInfo
- Publication number
- ES2841070T3 ES2841070T3 ES19753296T ES19753296T ES2841070T3 ES 2841070 T3 ES2841070 T3 ES 2841070T3 ES 19753296 T ES19753296 T ES 19753296T ES 19753296 T ES19753296 T ES 19753296T ES 2841070 T3 ES2841070 T3 ES 2841070T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tris
- rrr
- sss
- formula
- pcta
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 34
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title description 13
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 179
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 20
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 70
- -1 glucamine Chemical compound 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 66
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- GNRQMLROZPOLDG-UHFFFAOYSA-K gadopiclenol Chemical compound [Gd+3].C1N(C(CCC(=O)NCC(O)CO)C([O-])=O)CCN(C(CCC(=O)NCC(O)CO)C([O-])=O)CCN(C(CCC(=O)NCC(O)CO)C([O-])=O)CC2=CC=CC1=N2 GNRQMLROZPOLDG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 34
- 229940121283 gadopiclenol Drugs 0.000 description 33
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 24
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 21
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 21
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 16
- 101000878457 Macrocallista nimbosa FMRFamide Proteins 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 14
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N (2r)-3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 4
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene Chemical compound C1NCCNCCNCC2=CC=CC1=N2 LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 C*[C@@](CCC(O)=O)N(CCN(CCN(C1)[C@@]([*-])CCC(O)=O)[C@]([*-])CCC(O)=O)Cc2cccc1n2 Chemical compound C*[C@@](CCC(O)=O)N(CCN(CCN(C1)[C@@]([*-])CCC(O)=O)[C@]([*-])CCC(O)=O)Cc2cccc1n2 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 3
- LROQSLCNURXDAO-YFKPBYRVSA-N dimethyl (2S)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)pentanedioate Chemical compound COC([C@H](CCC(=O)OC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=O LROQSLCNURXDAO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVADRSWDTZDDGR-GSVOUGTGSA-N (2r)-5-oxooxolane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)O1 QVADRSWDTZDDGR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 2
- WUKANDNCRFGEHC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN=C=NCCCN(C)C WUKANDNCRFGEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012307 MRI technique Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- WHHGLZMJPXIBIX-UHFFFAOYSA-N decabromodiphenyl ether Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1Br WHHGLZMJPXIBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- LROQSLCNURXDAO-RXMQYKEDSA-N dimethyl (2R)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)pentanedioate Chemical compound COC([C@@H](CCC(=O)OC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=O LROQSLCNURXDAO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ZMLOEUWMILELCO-BYPYZUCNSA-N (4S)-4-bromo-5-methoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)[C@H](CCC(=O)O)Br ZMLOEUWMILELCO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QVADRSWDTZDDGR-VKHMYHEASA-N (S)-alpha-hydroxyglutaric acid-gamma-lactone Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)O1 QVADRSWDTZDDGR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CCl DEWLEGDTCGBNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMLOEUWMILELCO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)C(Br)CCC(O)=O ZMLOEUWMILELCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220568649 Molybdenum cofactor sulfurase_C28A_mutation Human genes 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102220513511 TATA box-binding protein-associated factor RNA polymerase I subunit B_C31A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220513091 TATA box-binding protein-associated factor RNA polymerase I subunit B_C34A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 210000000746 body region Anatomy 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWONNFJEIMGJCN-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;oxalate Chemical compound NC([NH3+])=N.NC([NH3+])=N.[O-]C(=O)C([O-])=O RWONNFJEIMGJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000005564 crystal structure determination Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007435 diagnostic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910021644 lanthanide ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
- A61K49/108—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA the metal complex being Gd-DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: el enantiómero [(aR,a'R,a"R)-a,a',a"-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien- 3,6,9-triacetato(3-)-kN3,kN6,kN9,kN15,kO3,kO6,kO9]-gadolinio que tiene la fórmula Ia (enantiómero RRR): **(Ver fórmula)** el enantiómero [(aS,a'S,a"S)-a,a',a"-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien- 3,6,9-triacetato(3-)-kN3,kN6,kN9,kN15,kO3,kO6,kO9]-gadolinio que tiene la fórmula Ib (enantiómero SSS): **(Ver fórmula)** una mezcla de tales enantiómeros RRR y SSS; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Description
DESCRIPCIÓN
Agentes de contraste basados en PCTA que comprenden gadolinio
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general al campo de la formación de imágenes por resonancia magnética (MRI). Más en particular, se refiere a isómeros de agentes de contraste basados en PCTA, y a agentes de contraste de MRI enriquecidos con estos isómeros.
Antecedentes de la invención
Los agentes de contraste de MRI usados en la práctica diagnóstica diaria incluyen típicamente compuestos de complejo de gadolinio caracterizados por constantes elevadas de estabilidad que garantizan contra la liberación in vivo del ion metálico libre (que se sabe que es extremadamente tóxico para los organismos vivos).
Otro parámetro clave en la definición de la tolerabilidad de un agente de contraste a base de gadolinio es la inercia cinética (o estabilidad cinética) del complejo de Gd(MI), que se estima a través de la vida media (t1/2) de la disociación (es decir, descomplejación) del complejo.
Una alta inercia se vuelve crucial en particular para aquellos compuestos complejos que tienen una estabilidad termodinámica más baja y/o un tiempo de retención más largo antes de la excreción, con el fin de evitar o minimizar posibles reacciones de descomplejación o transmetalación.
El documento EP1931673 (Guerbet) describe derivados de PCTA de fórmula
y una ruta sintética para su preparación. El documento WO00/75141 describe la forma racémica del complejo de gadolinio reivindicado.
El documento EP 2988756 (el mismo Solicitante) describe una composición farmacéutica que comprende los derivados anteriores junto con un complejo de calcio del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-1,4,7,10-tetraacético. Según el documento EP 2988756, el complejo de calcio compensa la estabilidad termodinámica débil observada para los complejos de gadolinio basados en PCTA, al formar, a través de la transmetalación, un complejo fuerte con el ion lantánido libre, aumentando así la tolerabilidad del agente de contraste.
Tanto el documento EP1931673 como EP 2988756 se refieren además a enantiómeros o diastereoisómeros de los compuestos reivindicados, o mezclas de los mismos, escogidos preferentemente de los diastereoisómeros RRS, RSR y RSS.
Ambas patentes anteriores describen, entre los derivados específicos, (a3,a6,a9)-tris(3-((2,3-dihidroxipropil)amino)-3-oxopropil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo(9.3.1)pentadeca-1 (15),11,13-triene-3,6,9-triacetato(3-)-(KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,kO9)gadolinio, identificado más recientemente como quelato de gadolinio de ácido 2,2’,2”-(3,6,9-triaza-1 (2,6)-piridinaciclodecafano-3,6,9-triil)tris(5-((2,3-dihidroxipropil)amino)-5-oxopentanoico), (número de Registro CAS: 933983-75-6), que tiene la siguiente fórmula
identificado de otro modo como P03277 o Gadopiclenol.
Para Gadopiclenol, el documento EP1931673 da a conocer una relaxividad de 11 mM-1s-1Gd-1 (en agua, a 0,5 T, 372C), mientras el documento EP 2988756 da a conocer una constante de equilibrio termodinámica de 10-14’9 (log Kterm = 14,9).
Además, para este mismo compuesto, se ha dado a conocer por el titular un valor de relaxividad de 12,8 mM-1s-1 en suero humano (37°C, 1,41 T), una estabilidad (log Kterm) de 18,7, y una vida media de disociación (a pH 1,2; 37°C) de alrededor de 20 días (Investigative Radiology 2019, Vol 54, (8), 475-484).
El precursor para la preparación de los derivados de PCTA descrito por el documento EP1931673 (incluyendo Gadopiclenol) es el complejo de Gd del 3,6,9,15-tetraazabiciclo-[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-tri(a-ácido glutárico) que tiene la siguiente fórmula
identificado aquí como “Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)”. En particular, el Gadopiclenol se obtiene por amidación del compuesto anterior con isoserinol.
Según lo observado por el Solicitante, Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) tiene tres estereocentros en los restos glutáricos (identificados con un asterisco (*) en la estructura anterior) que conducen a un 23 = 8 posibles estereoisómeros. Más particularmente, la estructura anterior puede generar cuatro pares de enantiómeros, esquematizados en la siguiente Tabla 1
Tabla 1
El isómero RRR es la imagen especular del isómero SSS, y esa es la razón por la que se denominan enantiómeros (o pares de enantiómeros). Como se sabe, los enantiómeros muestran las mismas propiedades fisicoquímicas y solo se pueden distinguir utilizando metodologías quirales, tales como la cromatografía quiral o la luz polarizada.
Por otro lado, el isómero RRR no es igual ni es la imagen especular de ninguno de los otros seis isómeros anteriores; estos otros isómeros se identifican así como diastereoisómeros del isómero RRR (o SSS). Los diastereoisómeros pueden mostrar diferentes propiedades fisicoquímicas (por ejemplo, punto de fusión, solubilidad en agua, relaxividad, etc.).
Con respecto al Gadopiclenol, su estructura química contiene un total de seis estereocentros, tres en los restos glutáricos del precursor como se discutió anteriormente y uno en cada uno de los tres restos isoserinol unidos al mismo, identificados en la siguiente estructura con un asterisco (*) y con un círculo vacío (°), respectivamente:
Esto conduce a un número teórico total de 26 = 64 estereoisómeros para este compuesto.
Sin embargo, ni el documento EP1931673 ni el documento EP 2988756 describen la composición exacta de la mezcla isomérica obtenida siguiendo la ruta sintética dada a conocer, ni ninguno de ellos proporciona ninguna enseñanza para la separación y caracterización de ninguno de estos isómeros, ni describen ninguna síntesis estereoespecífica de Gadopiclenol.
Sumario de la invención
El solicitante ha descubierto ahora que los isómeros específicos del precursor anterior Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) y de sus derivados (en particular Gadopiclenol) poseen propiedades físico-químicas mejoradas, entre otras en términos de relaxividad e inercia cinética.
Una realización de la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
el enantiómero [(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio (enantiómero RRR) que tiene la fórmula (la):
el enantiómero [(aS,a’S,a”S)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo-[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio (enantiómero SSS) que tiene la fórmula (Ib):
las mezclas de tales enantiómeros RRR y SSS, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otra realización de la invención se refiere a una mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) que comprende al menos 50% del isómero RRR [(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca1(15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio, de fórmula (la), o del isómero SSS [(aS,a’S,a”S)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio de fórmula (Ib), o de una mezcla de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la invención se refiere a las amidas obtenidas por conjugación de uno de los compuestos anteriores o mezcla isomérica con un grupo amino, por ejemplo, preferiblemente, serinol o isoserinol.
Una realización de la invención se refiere a un derivado de amida de fórmula (II A)
F(NR1R2)3 (II A)
en la que:
F es:
un resto de enantiómero RRR de fórmula IIIa
un resto de enantiómero SSS de fórmula IIIb
o una mezcla de tales restos de enantiómeros RRR y SSS;
y cada uno de los tres grupos -NR1R2 está unido a un enlace abierto de un resto carboxilo respectivo de F, identificado con un círculo en negro (•) en las estructuras anteriores;
R1 es H o alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido con 1 -4 grupos hidroxilo;
R2 es un alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos hidroxilo, y preferiblemente un alquilo de C1-C3 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo.
Otra realización de la invención se refiere a una mezcla isomérica de un derivado de amida de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) que tiene la fórmula (II B)
F’(NR1R2)3 (II B)
en la que:
F’ es una mezcla isomérica de un resto de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) de fórmula (III)
comprendiendo dicha mezcla isomérica del resto de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) al menos 50% de un resto enantiomérico de la fórmula anterior (IIIa), del resto enantiomérico de la fórmula anterior (IIIb), o de una mezcla de los mismos; y
cada uno de los grupos -NR1R2 está unido a un enlace abierto de un resto carboxilo respectivo de F’, identificado con un círculo en negro (•) en la estructura anterior, y es como se definió anteriormente para los compuestos de fórmula (II A).
Otro aspecto de la invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de los enantiómeros RRR o SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) o, preferiblemente, de una mezcla RRR/SSS de los mismos, o de una mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) que comprende al menos 50% de cualquiera de estos enantiómeros o mezclas de enantiómeros RRR/SSS, o un derivado de amida del mismo de la fórmula anterior (II A) o (II B), para uso como agente de contraste de MRI, en particular para la formación de imágenes de diagnóstico de un órgano o tejido corporal humano o animal mediante el uso de la técnica de MRI.
Un aspecto adicional se refiere a una composición farmacéuticamente aceptable que comprende al menos un compuesto o mezcla isomérica según la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o derivado de amida del mismo como se definió anteriormente, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente aceptables.
En otro aspecto, la invención se refiere a una síntesis estereoselectiva del isómero RRR o SSS del Gd(PCTA-trisácido glutárico), o de una sal del mismo.
Una realización de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación sintética de un derivado de amida de fórmula (II A)
F(NRi R2)3 (II A)
en la que F, Ri y R2 son como se afirman anteriormente, que comprende:
a) obtener el isómero RRR o el SSS del complejo de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), o una mezcla de los mismos; y
b) convertir el isómero o la mezcla de isómeros obtenidos en la etapa a) en el derivado de amida del mismo; así como a un procedimiento para la preparación de una mezcla isomérica de un derivado de amida de la fórmula anterior (II B), que comprende:
a’) obtener una mezcla isomérica del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) que comprende al menos 50% del enantiómero RRR, o SSS, o de una mezcla de los mismos;
b’) convertir la mezcla isomérica del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) obtenida en la etapa a’) en la correspondiente mezcla isomérica del respectivo derivado de amida.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el cromatograma de HPLC del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) recogido como una mezcla isomérica del Ejemplo 1, realizado siguiendo el procedimiento de síntesis descrito por la técnica anterior ([GdL] = 0,2 mM, 25°C).
La Figura 2 muestra un cromatograma de HPLC del par C de enantiómeros RRR/SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) obtenido en el Ejemplo 3.
La Figura 3 muestra el espectro de MS del pico principal de la figura 2. Relación m/z Gd(H4L)+:752,14 m/z.
La Figura 4 muestra los cromatogramas de HPLC de: a) mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) del Ejemplo 1; b) par de enantiómeros C (Compuesto VI del Ejemplo 3); c) enantiómero RRR (Compuesto XII del Ejemplo 5), y d) enantiómero SSS (Compuesto XVII del Ejemplo 6).
La Figura 5 muestra los cromatogramas de HPLC quiral de: a) par de enantiómeros C (Compuesto VI del Ejemplo 3), b) enantiómero RRR (Compuesto XII del Ejemplo 5), y c) enantiómero SSS (Compuesto XVII del Ejemplo 6) del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico).
La Figura 6 muestra los cromatogramas de HPLC de los derivados de amida obtenidos por reacción de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con isoserinol. a): derivado de amida obtenido como una mezcla isomérica del Ejemplo 2, en el que los 4 picos principales se identifican, por conveniencia, como A’, B’, C’ y D’; b): derivado de amida obtenido por reacción de RRR/SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con R-isoserinol; c): derivado de amida obtenido por reacción de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con S-isoserinol; y d): derivado de amida obtenido por reacción de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con isoserinol racémico.
La Figura 7 se refiere al ensayo del Ejemplo 7, y muestra los valores del área de HPLC de los picos A (O), B (□), C (D) y D (O) en función del tiempo ([GdL]=0,2 mM, [HCl]=1,0 M, 25°C).
La Figura 8 se refiere al ensayo del Ejemplo 8, y muestra los valores del área de HPLC en función del tiempo: área total de la mezcla isomérica (O); RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) R isoserinol (□); RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) S isoserinol (D); RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) isoserinol racémico (O). ([GdL]=0,2 mM, [HCl]=1,0 M, 25°C).
La Figura 9 muestra la estructura de rayos X de un monocristal del complejo ternario Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) - oxalato con contraión de guanidina de fórmula {(C(NH2)3)2[Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)(C2O4)]}-1H2O que muestra la quiralidad RRR de los átomos de carbono quirales (identificados) de los colgantes de ácido glutárico.
La Figura 10 muestra la celda unitaria del cristal de la figura 9, que contiene complejos 2RRR+2SSS.
La Figura 11 muestra la estructura de rayos X de un monocristal obtenido a partir de un complejo ternario formado entre el anión carbonato y el compuesto de amida D’ obtenido por reacción de acoplamiento de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con isoserinol racémico, y análisis estadístico de los cristales recogidos.
Descripción detallada de la invención
El procedimiento sintético descrito por la técnica anterior, (véase el documento US6.440.956 citado por el documento EP1931673) permite obtener Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) como una mezcla de isómeros (de otro modo identificada aquí como “mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)”), apreciable como varios picos en HPLC. Se ha solicitado un método de HPLC preparativa, que permite separar cuatro picos de la mezcla, que tienen la misma relación m/z (Gd(H4L)+:752,14 m/z).
En la Figura 1 se muestra un cromatograma representativo de la mezcla isomérica resuelta, en la que cada pico, por conveniencia identificado por una letra, A, B, C y D respectivamente, es razonablemente atribuible a uno de los pares de enantiómeros identificados anteriormente. Más precisamente, cada pico está relacionado con un par de enantiómeros, caracterizados por la misma relación m/z en los espectros de MS que no se pueden discriminar más con HPLC de fase inversa normal.
Ahora hemos descubierto inesperadamente que el par de enantiómeros relacionado con el pico C del cromatograma de HPLC (o el par de enantiómeros C, como se usa de aquí en adelante indistintamente) muestra propiedades óptimas, especialmente en términos de inercia cinética y tendencia reducida a liberar Gd.
Por ejemplo, encontramos que el par de enantiómeros C tiene una vida media de disociación (en HCl 1 M) algunas decenas de veces mayor con respecto al par de enantiómeros asociado con el pico B, y más de diez veces mayor que la vida media promedio de la mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico).
Además, el valor de relaxividad asociado con el par de enantiómeros relacionado con el pico C es significativamente mayor que el dado a conocer en el documento 1931673 B1 para la mezcla isomérica del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), ensayada en las mismas condiciones.
Este par de enantiómeros C demostró comprender: [(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio, a saber, el isómero RRR del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) de fórmula (Ia)
y el respectivo isómero especular [(aS,a’S,a”S)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio, es decir, el isómero SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) de fórmula (Ib)
Sorprendentemente, las propiedades mejoradas mostradas por los enantiómeros individuales (RRR y SSS) y el par de enantiómeros RRR/s Ss de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) (o RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), como se usa en lo sucesivo indistintamente) se mantienen sustancialmente de forma inesperada incluso después de su conjugación, por ejemplo conduciendo a conseguir derivados de amida de los mismos.
Por ejemplo, la reacción de acoplamiento de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) e, igualmente, de cada enantiómero RRR o SSS individual del mismo con isoserinol, conduce a un derivado de amida final que tiene la misma fórmula molecular de Gadopiclenol. Al respecto, es interesante señalar que, independientemente del tipo de isoserinol usado, ya sea el isómero R o S, o el isoserinol racémico, su conjugación con los enantiómeros RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) conduce a los respectivos derivados de amida que tienen el mismo tiempo de retención y son, por lo tanto, indistinguibles por HPLC de fase inversa normal.
De este modo, la forma isomérica diferente del isoserinol adjunto (o, más generalmente, del derivado de amina), no afecta las propiedades principales del compuesto conjugado final que están determinadas esencialmente por la estereoquímica del precursor de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico).
De hecho, las propiedades mejoradas mostradas por el par de enantiómeros relacionados con el pico C con respecto a la mezcla isomérica del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) se mantienen sustancialmente después de la conjugación del mismo con isoserinol, independientemente de la configuración del isoserinol acoplado.
En particular, independientemente de la configuración del isoserinol, su acoplamiento con el par de enantiómeros RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) conduce a un compuesto amídico que tiene mayor inercia cinética y relaxividad en comparación con Gadopiclenol obtenido como una mezcla isomérica con el procedimiento sintético de la técnica anterior.
En la presente descripción, y salvo que se indique lo contrario, la expresión “mezcla isomérica” (referida a un compuesto específico) incluye dentro de su significado una mezcla que comprende al menos dos estereoisómeros de este compuesto. En particular, cuando se usa con referencia a Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), la expresión “mezcla isomérica” se refiere a una mezcla no separada de al menos dos de los 8 diastereómeros (o diastereoisómeros, como se usa aquí indistintamente) y, más precisamente, 4 pares de enantiómeros generados por los tres estereocentros contenidos en la molécula, e identificados en la Tabla 1. Por otro lado, cuando se usa con referencia a un derivado de amida del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), tal como, por ejemplo, Gadopiclenol, la expresión “mezcla isomérica” se refiere a una mezcla no definida y no separada del derivado de amida respectivo de los al menos dos (de los cuatro posibles) pares de enantiómeros anteriores del resto de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico).
En este sentido, dado que cada uno de los grupos amina del derivado de amida puede contener a su vez uno o más estereocentros, el número total de posibles estereoisómeros del derivado de amida puede aumentar correspondientemente. Por ejemplo, la conjugación de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con tres moléculas de
isoserinol, cada una con un estereocentro respectivo, eleva a 64 el número de estereoisómeros posibles (32 pares de enantiómeros) del derivado de amida correspondiente, generados por la presencia de los respectivos seis estereocentros en total en la molécula.
En la presente descripción y reivindicaciones, las expresiones “mezcla isomérica de un derivado de amida de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)” o “derivado de amida de una mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)” se usan indistintamente.
La expresión “enantiómeros C” se refiere al par de enantiómeros relacionados con el pico C, según la figura 1. Dichos enantiómeros C corresponden al par de enantiómeros RRR/SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico).
La expresión “par de enantiómeros RRR/SSS” (o enantiómeros RRR/SSS) generalmente se refiere a una mezcla del enantiómero RRR y el respectivo isómero especular SSS de un compuesto pretendido, incluyendo una mezcla racémica de los mismos. En la presente descripción, esta expresión se usa típicamente con referencia al Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), y se refiere a una mezcla de los enantiómeros RRR y SSS de este compuesto (o mezcla RRR/SSS del mismo). Más particularmente, la expresión “par de enantiómeros RRR/SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)” (o “RRR/s Ss de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)” como se usa aquí indistintamente) se refiere a una mezcla de [(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio (enantiómero RRR) y [(aS,a’S,a”S)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio (enantiómero SSS), por ejemplo esquematizado a continuación
La expresión “compuesto D’” se refiere al derivado de amida obtenido por la reacción de acoplamiento de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con isoserinol.
La expresión “síntesis estereoselectiva” (o “síntesis asimétrica” usada aquí indistintamente) comprende en su significado una reacción química (o secuencia de reacción) en la que se forman uno o más elementos nuevos de quiralidad en una molécula de sustrato, y que produce los productos estereoisoméricos (enantioméricos o diastereoisoméricos) en cantidades desiguales. En la presente descripción, la expresión “síntesis estereoselectiva” se utiliza en particular con referencia al RRR y el respectivo isómero especular SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), y se refiere a una síntesis que permite obtener un complejo que contiene al menos 55%, preferiblemente 65%, más preferiblemente 75%, y lo más preferible al menos 85% de cualquiera de los dos enantiómeros.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa aquí, se refiere a derivados de los compuestos de la invención en los que el compuesto original se modifica de manera adecuada convirtiendo cualquiera de los grupos ácidos o básicos libres, si están presentes, en la sal de adición correspondiente con cualquier base o ácido convencionalmente destinado a ser farmacéuticamente aceptable.
Los cationes preferidos de bases inorgánicas que se pueden usar de manera adecuada para preparar una sal de la invención comprenden, por ejemplo, iones de metales alcalinos o alcalino-térreos tales como potasio, sodio, calcio o magnesio.
Los cationes preferidos de bases orgánicas comprenden, por ejemplo, los de aminas primarias, secundarias y terciarias tales como, por ejemplo, etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina.
Los cationes y aniones preferidos de aminoácidos comprenden, por ejemplo, los de taurina, glicina, lisina, arginina, ornitina, o de ácidos aspártico y glutámico.
Además, los términos “resto” o “restos”, “residuo” o “residuos” están destinados aquí a definir la porción residual de una molécula dada una vez unida o conjugada correctamente, ya sea directamente o mediante cualquier enlazador adecuado, al resto de la molécula.
Por ejemplo, cuando se usa con referencia a derivados de amida de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) (ya sea en forma de una mezcla isomérica o del isómero RRR o SSS, o una mezcla de enantiómeros RRR/SSS o par de enantiómeros del mismo), el término “resto” se refiere a la porción de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) que se une a los grupos amina para dar el derivado de amida correspondiente.
En particular, la expresión “resto de la mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)” se refiere a un compuesto que tiene la siguiente fórmula (III)
Este resto puede conjugarse, por ejemplo, con restos amino de fórmula -NR1R2 a través de los enlaces abiertos de los restos carboxilo identificados con un círculo en negro (•) en la estructura anterior, para dar el derivado de amida correspondiente de fórmula
De manera similar, la expresión “resto de los enantiómeros RRR y SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)” se refiere a compuestos que tienen, respectivamente, la siguiente fórmula (IIIA)
y (IIIb)
El término “resto” se aplica de forma similar a los restos correspondientes del par de enantiómeros RRR/SSS, o, en general, de mezclas de enantiómeros.
Se ha impulsado un método de HPLC preparativa, que permite separar cuatro picos del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) obtenido siguiendo la síntesis no estereoselectiva descrita por la técnica anterior, identificados por conveniencia como A, B, C y D, respectivamente, que tienen la misma relación m/z (Gd(H4L)+:752,14 m/z). Teniendo en cuenta los tres estereocentros presentes en la molécula (identificados como asteriscos en la estructura molecular anterior), las cuatro señales en los cromatogramas de HPLC del complejo de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) se han asignado a los cuatro pares de enantiómeros respectivos formados con los diferentes isómeros ópticos del resto de ácido glutárico, anteriormente identificados en la Tabla 1.
Para investigar la inercia cinética de la mezcla racémica del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) y, en particular, de sus cuatro pares de enantiómeros separados por HPLC, investigamos sus reacciones de disociación que tienen lugar en condiciones ácidas. Un gran exceso de H+ ([HCl] = 1,0 M) se aprovechó en particular para garantizar las condiciones cinéticas de pseudo primer orden.
GdL yH+ Gd3+ HyL y=7 y 8 (Ec. 1)
en la que L es el PCTA-tris-ácido glutárico protonado (ligando libre), e y es el número de protones unidos al ligando. Se preparó una disolución de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) (mezcla isomérica) en HCl 1 M y se analizó durante el tiempo como se explica en el Ejemplo 7.
En particular, el valor del área para cada uno de los picos A, B, C y D se evaluó a lo largo del tiempo mediante HPLC.
Debido a la disociación catalizada por ácido del complejo, verificamos que, como se esperaba, las áreas integrales de los picos A, B, C y D disminuyeron, mientras que se formaron y crecieron nuevas señales, correspondientes a ligandos libres (m/z: 597,24). Curiosamente, sin embargo, descubrimos que la velocidad de disminución de las áreas de las señales A, B, C y D no eran iguales entre sí; por ejemplo, la disminución de las áreas de los picos A y B fue significativamente más rápida que la de los picos C y D.
La disminución de los valores del área integral de las señales de A, B, C y D se evaluó y representó así como una función del tiempo. Los resultados obtenidos se muestran gráficamente en la Figura 7, que resalta las diferencias observadas existentes entre los comportamientos de los cuatro picos.
Las constantes de velocidad de pseudo primer orden kx (en las que Kx es = Ka, Kb, Kc y Kd respectivamente), que caracterizan la velocidad de disociación de los diferentes pares de enantiómeros del complejo Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), y las vidas medias (t1/2=ln2/kx) se calcularon entonces ajustando los pares de datos de área - tiempo, como se explica con detalle en el Ejemplo 7. También se obtuvo el valor de vida media promedio para la mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), considerando la composición porcentual de la mezcla. Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 2, y se comparan con los valores correspondientes referidos en la bibliografía para algunos agentes de contraste de referencia, por ejemplo Gd-DOTA (Dotarem™) y Eu(PCTA) (complejo de europio del ácido 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-3,6,9,-triacético).
Estos resultados confirman que las velocidades de disociación de los cuatro pares de enantiómeros difieren considerablemente entre sí.
En particular, el par de enantiómeros relacionado con el pico C tiene, inesperadamente, la mayor inercia cinética y la menor tendencia a liberar Gd entre todos los demás isómeros posibles.
De hecho, el valor t1/2 medido para este par de enantiómeros C es, por ejemplo, alrededor de 68 veces mayor que el valor, por ejemplo, de B. Además, el valor t1/2 del par de enantiómeros relacionado con el pico C es significativamente más alto que el medido para Eu(PCTA), que tiene igualmente q=2, (véase, por ejemplo, Tircso, G. et al. Inorg Chem 2006, 45 (23), 9269-80) y es totalmente comparable con el valor t1/2 dado a conocer en la bibliografía, por ejemplo para Gd-DOTA (Dotarem™), que son los agentes de contraste comercializados que tienen la mejor estabilidad e inercia.
Las fracciones enriquecidas con este compuesto se recogieron entonces mediante cromatografía ultrarrápida, por ejemplo como se explica con detalle en el Ejemplo 3, lo que lleva a lograr el par de enantiómeros relacionado con el pico C con un grado de pureza de al menos alrededor de 90% (como % de área de HPLC, véase la Figura 2).
Sorprendentemente, un valor de relaxividad n = 9,3 ± 0,1 mM-1s-1 se obtuvo para el par de enantiómeros recogidos, que es significativamente mayor que el valor r1 = 7,2 registrado (en las mismas condiciones) para la mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) en el documento EP1931673B1.
La mayor relaxividad y mayor inercia combinadas inesperadas (que da como resultado una mayor tolerabilidad) mostradas por este par de enantiómeros son de particular interés.
De este modo, se han realizado esfuerzos para identificar el par de enantiómeros relacionados con el pico C.
En particular, se ha establecido una síntesis estereoselectiva de los isómeros RRR y SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), descrita en el Ejemplo 5 y 6 respectivamente, que conduce a lograr un bruto con un compuesto principal que tiene el mismo tiempo de retención tr de HPLC del pico C con HPLC de fase inversa normal. Utilizando el isómero relacionado ácido (R)-(-)-5-oxotetrahidrofuran-2-carboxílico como intermedio clave, también se obtuvo el correspondiente isómero SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), que tiene el mismo tiempo de retención de HPLC (Figura 4).
En cambio, la síntesis de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) llevada a cabo utilizando (2S)-bromoglutarato de metilo permite lograr el complejo como una mezcla isomérica sustancialmente indistinguible de la recogida con bromoglutarato de metilo racémico, como se describe en la técnica anterior.
El par de enantiómeros relacionado con el pico C se analizó entonces con un método de HPLC quiral específico (que permite separar los enantiómeros individuales del par) en comparación con los isómeros SSS y RRR sintetizados del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico). Los cromatogramas obtenidos, ilustrados en la Figura 5, confirman que los dos enantiómeros relacionados con el pico C tienen los mismos tiempos de retención de los isómeros RRR y SSS sintetizados del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico).
Además, se formaron cristales a partir del par de enantiómeros C con oxalato de guanidinio como se describe con detalle en el Ejemplo 10. Un estudio de difracción de rayos X de monocristales permitió establecer la configuración RRR de los centros quirales de los brazos glutáricos de la molécula, apreciable en la Figura 9, y la presencia de una relación equimolar de isómeros RRR y SSS en cada celda unitaria del cristal y, por tanto, la naturaleza racémica RRR/SSS del par (Figura 10).
Todos estos resultados coinciden en establecer que el compuesto asociado con el pico C consiste de hecho en el par enantiomérico RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), o RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) como se usa aquí indistintamente.
Más particularmente, los resultados anteriores permitieron definir que el compuesto correspondiente al pico C identificado por la presente invención comprende una mezcla de of [(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio, o RRR-Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), de fórmula
y el respectivo isómero especular [(aS,a’S,a”S)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio, o SSS-Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), de fórmula
en la que dicha mezcla está representada de otra manera por la siguiente fórmula Ic
De este modo, un aspecto de la invención es el par de enantiómeros RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), los enantiómeros individuales del par, sus mezclas, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, sus derivados amídicos, y composiciones que los comprenden.
En particular, una realización de la invención se refiere a un compuesto que se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en: el enantiómero individual [(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio (enantiómero RRR); su respectivo isómero especular, a saber, el enantiómero individual [(aS,a’S,a”S)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio (enantiómero SSS); el par de enantiómeros RRR/SSS de los mismos; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Según una realización preferida, la invención se refiere al par de enantiómeros RRR/SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), de otro modo aquí identificado más simplemente como “RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)”, que comprende una mezcla de los dos enantiómeros individuales RRR y SSS del complejo, por ejemplo según una realización de la invención, una mezcla racémica de los mismos, o una sal de los mismos.
Otro aspecto de la invención se refiere a Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) enriquecido en cualquiera de los enantiómeros anteriores, o mezclas de los mismos.
El término “enriquecido”, usado con referencia a un isómero, o enantiómero, o par de enantiómeros según la invención, (particularmente cuando se refiere a Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) o derivados de amida del mismo), incluye dentro de su significado una mezcla de isómeros en la que dicho isómero, enantiómero, o par de enantiómeros está presente en una cantidad mayor con respecto a la cantidad típicamente contenida en una mezcla obtenida según un procedimiento de síntesis no estereoselectiva de la técnica anterior.
Tal enriquecimiento (referido a un isómero o par de enantiómeros de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)) corresponde, por ejemplo, a una cantidad de al menos 50% de dicho isómero o par de enantiómeros en la mezcla, preferiblemente al menos 60%, más preferiblemente al menos 70%, e incluso más preferiblemente al menos 80%, por ejemplo de al menos 90%.
En particular, otro aspecto de la invención se refiere a una mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) que comprende al menos 50% (con respecto a la composición isomérica del mismo, es decir, a la suma de los isómeros individuales que constituyen la mezcla isomérica del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)) de cualquiera de los isómeros anteriores, es decir, en la que al menos 50% de la mezcla isomérica del complejo de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) consiste en el isómero RRR [(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio; o el isómero sSs [(aS,a’S,a”S)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio; o una mezcla de los mismos; o una sal de los mismos (estando representada la cantidad restante del complejo por una mezcla indiscriminada de cualesquiera otros posibles isómeros de los mismos).
De este modo, una realización de la invención se refiere a Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), o una sal del mismo, en el que el respectivo enantiómero RRR, o enantiómero SSS, o mezcla RRR/SSS de estos enantiómeros representa al menos 50% (por ejemplo en moles) de la mezcla isomérica que constituye dicho ácido o sal.
Preferiblemente, el enriquecimiento del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) (en uno de los enantiómeros anteriores o mezclas de los mismos) es de al menos 60%, más preferiblemente de al menos 70%, lo más preferible de al menos 80%, por ejemplo de al menos 90%.
Más preferiblemente, el enriquecimiento está en el par enantiomérico RRR/SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico). En una realización preferida, la invención se refiere al par de enantiómeros RRR/SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), o a una mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) que comprende al menos 50% de su par de
enantiómeros RRR/SSS, es decir, en otras palabras, un Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) en el que al menos 50% del complejo consiste en el par de enantiómeros RRR/SSS del mismo.
El isómero RRR [(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-kN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,kO9]-gadolinio, o un Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) enriquecido en este isómero se puede preparar, por ejemplo, mediante el uso de una síntesis estereoselectiva que comprende alquilar 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno, o “picleno” como se usa aquí de manera intercambiable, con éster dimetílico del ácido (2S)-2-[(trifluorometilsulfonil)oxi]pentanodioico, como se describe con mayor detalle en el Ejemplo 5.
Asimismo, el uso alternativo del éster dimetílico del ácido (2R)-2-[(trifluorometilsulfonil)oxi]pentanodioico (por ejemplo, descrito en el Ejemplo 6) permite lograr el respectivo isómero SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), o un Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) adecuadamente enriquecido del mismo.
Las síntesis estereoselectivas de los isómeros RRR y SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) son nuevas, y constituyen una realización adicional de la presente invención.
En otra realización, la invención se refiere a los anteriores enantiómeros, par de enantiómeros, o Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) enriquecido, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso como agentes de contraste particularmente adecuados para el análisis de formación de imágenes mediante resonancia magnética (MRI).
Más particularmente, una realización adicional de la invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto seleccionado de un enantiómero individual RRR, o un enantiómero individual SSS, o par de enantiómeros RRR/SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), o Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) enriquecido al menos 50% en uno de estos enantiómeros individuales, o, preferiblemente, mezclas de enantiómeros RRR/SSS, para uso como agente de contraste, particularmente adecuado para análisis de formación de imágenes mediante resonancia magnética (MRI).
Ejemplos adecuados de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, las sales con un catión de una base inorgánica seleccionada de un metal alcalino o alcalino-térreo tal como potasio, sodio, calcio o magnesio, o de una base orgánica seleccionada de etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina, o de un aminoácido seleccionado de lisina, arginina y ornitina.
Según otro aspecto, la invención se refiere a un conjugado de uno de los compuestos o mezclas isoméricas anteriores, preferiblemente con una amina de fórmula NHR1R2.
Una realización de la invención se refiere a un derivado de amida del enantiómero RRR, enantiómero SSS, o una mezcla de estos dos enantiómeros de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), de fórmula (II A)
F(NR1R2)3 (II A).
Otra realización de la invención se refiere a una mezcla isomérica de un derivado de amida de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) que comprende al menos 50% del enantiómero individual RRR, o enantiómero SSS, o de una mezcla de estos enantiómeros, de fórmula (II B)
F’(NR1R2)3 (II B).
En las fórmulas (II A) y (II B) mencionadas anteriormente, los significados de F, F’, R1 y R2 son como se definieron anteriormente.
Los ejemplos preferidos incluyen derivados de amida de la fórmula anterior (II A) en la que F es una mezcla de restos de enantiómeros RRR y SSS (o par de restos de enantiómeros RRR/SSS) de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), o de la fórmula anterior (II B) en la que F’ es una mezcla isomérica de resto de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) que comprende al menos 50% de una mezcla de restos de enantiómeros RRR y SSS.
En una realización preferida, la invención se refiere a un derivado de amida de la fórmula anterior (II B), en la que F’ es una mezcla isomérica de un resto de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) de la fórmula III anterior que comprende al menos 50% de una mezcla de restos de enantiómeros RRR y SSS, respectivamente de fórmula (IIIA) y (IIIB).
Preferiblemente, en estos derivados de amida, F’ está enriquecido al menos 60% (es decir, comprende al menos 60% de), más preferiblemente al menos 70%, lo más preferible al menos 80%, por ejemplo particularmente de forma preferible enriquecido al menos 90% en la mezcla de restos de enantiómeros RRR y SSS. Los ejemplos adecuados incluyen derivados de amida de la fórmula anterior (II B) en la que R1 es H y R2 es un alquilo de C1-C3 sustituido con uno o más, preferiblemente uno o dos, y más preferiblemente dos grupos hidroxilo.
En una realización preferida, la invención se refiere a una mezcla isomérica de derivados de amida de la fórmula anterior (II B) en la que F’ es un resto de la fórmula (III) como se definió anteriormente, R1 es H, y R2 es alquilo de C1-C3 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo. Más preferiblemente, R2 es un resto de serinol o, incluso más
preferiblemente, un resto de isoserinol, por ejemplo seleccionado de R isoserinol, S isoserinol, o isoserinol racémico. Lo más preferible, el compuesto de amida es con isoserinol racémico.
Los ejemplos representativos no limitantes de los compuestos anteriores incluyen, por ejemplo:
- [(aS,a‘S,a“S)-a,a’,a”-tris[3-[(2(S),3-dihidroxipropil)amino]-3-oxopropil]-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KÜ6,KO9]-gadolinio, (o isómero s Ss -SSS), de fórmula;
- [(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris[3-[(2(R),3-dihidroxipropil)amino]-3-oxopropil]-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KÜ6,KO9]-gadolinio (o isómero RRR-RRR) de fórmula
- [(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris[3-[(2(S),3-dihidroxipropil)amino]-3-oxopropil]-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio (o isómero RRR-SSS) de fórmula
- [(aS,a’S,a”S)-a,a’,a”-tris[3-[(2(R),3-dihidroxipropil)amino]-3-oxopropil]-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KÜ6,KO9]-gadolinio (o isómero sSs -RRR) de fórmula
o isómeros respectivos, en los que los restos de isoserinol están en las configuraciones RSR, SSR, SRS, RSS o RRS.
Las amidas de fórmula (II B) con isoserinol tienen la misma fórmula molecular de Gadopiclenol pero comprenden un resto central F’ enriquecido al menos 50% en el isómero RRR, o el resto del isómero SSS o, más preferiblemente, en la mezcla de restos de enantiómeros RRR y SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico).
En particular, independientemente del tipo de isoserinol usado (es decir, si es un isómero R o S, o isoserinol racémico), su conjugación con el par de enantiómeros RRR/sSs de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) conduce a conjugados que, como se muestra en la Figura 6, tienen el mismo tiempo de retención y son, por lo tanto, indistinguibles por HPLC. La Figura 6 muestra además que este tiempo de retención es el mismo del pico D’ separado por HPLC del Gadopiclenol obtenido como una mezcla isomérica en el Ejemplo 2.
Sorprendentemente, las propiedades mejoradas del RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) se mantienen sustancialmente después de su conjugación con isoserinol, independientemente de la configuración del isoserinol acoplado.
En particular, la conjugación de isoserinol con RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) conduce a un derivado de amida que tiene la misma fórmula molecular pero mayor inercia cinética y relaxividad del Gadopiclenol obtenido como mezcla isomérica con el procedimiento sintético de la técnica anterior.
De hecho, el mismo ensayo realizado para evaluar la inercia cinética de los cuatro pares de enantiómeros diferentes separados de la mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) se repitió usando Gadopiclenol (mezcla isomérica) como se obtuvo en el Ejemplo 2 y los derivados de amida obtenidos por conjugación de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con i) R-isoserinol; ii) S-isoserinol; y iii) isoserinol racémico, respectivamente.
La vida media promedio de los compuestos conjugados obtenidos y de Gadopiclenol (mezcla isomérica) se calculó considerando la disminución del área total de HPLC a lo largo del tiempo como se describe con detalle en el Ejemplo 8. Para derivados de amida obtenidos por reacción de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con i) R-isoserinol; ii) S-isoserinol; y iii) isoserinol racémico, las constantes de velocidad de pseudo primer orden kx y las vidas medias (t1/2=ln2 /kx) también se calcularon ajustando los pares de datos de área - tiempo como se llevó a cabo para RRR/Ss S de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) en el Ejemplo 7.
Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 3, y se comparan con los valores correspondientes referidos en la bibliografía para algunos agentes de contraste de referencia, por ejemplo Gd-DOTA (Dotarem™) y Eu(PCTA).
Los datos de la Tabla 3 de un lado muestran el muy buen acuerdo existente entre valores de tv2 de complejos obtenidos acoplando RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con R-, S- e isoserinol racémico estimados a partir de los valores de área y calculados mediante el ajuste de los datos cinéticos de área-tiempo.
Por otro lado, los datos de la Tabla 3 resaltan que todos los valores t1/2 de los compuestos de amida obtenidos por reacción de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con i) R-isoserinol; ii) S-isoserinol; y iii) isoserinol racémico son alrededor de 8 veces mayores que el del Gadopiclenol (mezcla isomérica), confirmando de ese modo que la mayor inercia cinética mostrada por RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) se mantiene sustancialmente incluso después de su acoplamiento con isoserinol.
La consistencia total de los valores de vida media, obtenidos para los diferentes compuestos complejos resultantes de la conjugación de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con R-, S- o isoserinol racémico, indica también que la quiralidad del colgante de isoserinol no tiene influencia para la inercia cinética del complejo final. La relaxividad r1 también se midió para los compuestos obtenidos por conjugación de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con R-, S- e isoserinol racémico, en las mismas condiciones usadas en la bibliografía para Gadopiclenol. Los resultados obtenidos se comparan en la Tabla 5. De nuevo, independientemente de la configuración del isoserinol adjunto, la relaxividad n medida tanto en agua como en HSA para compuestos conjugados obtenidos a partir de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) es mayor que la dada a conocer en la técnica relevante para Gadopiclenol.
Se obtiene así un derivado de amida por conjugación del RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) de la presente invención con isoserinol que, a pesar de tener la misma estructura que el compuesto de Gadopiclenol, se caracteriza por una inercia cinética mejorada y una mayor relaxividad.
A continuación, se obtuvieron cristales del derivado de amida resultante de la conjugación de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con isoserinol racémico como se describe con detalle en el Ejemplo 10. Un estudio de difracción de rayos X de un monocristal obtenido de un complejo ternario formado entre el anión carbonato y el derivado de amida confirmó la configuración RRR/SSS de los brazos glutáricos de la molécula central C.
La estructura de rayos X y un análisis estadístico de todos los cristales recolectados se proporcionan en la Figura 11.
Los resultados de la síntesis estereoselectiva del isómero RRR o SSS individual y las estructuras (cristalinas) registradas tanto del par de enantiómeros C como del conjugado del mismo con isoserinol son así todos ellos consistentes entre sí, y permiten establecer que el compuesto atribuido al pico C en la HPLC de la Figura 1 corresponde de hecho al par de enantiómeros RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico).
La síntesis de los isómeros RRR y SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) representa una realización adicional de la invención.
En particular, otra realización de la invención se refiere a un procedimiento estereoselectivo para la preparación de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) enriquecido en el isómero [(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio (isómero RRR), que comprende
a) obtener éster dimetílico del ácido (2S)-2-[(trifluorometilsulfonil)oxi]pentanodioico, de fórmula
y
b) alquilar 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trieno de fórmula
con el éster dimetílico del ácido (2S)-2-[(trifluorometilsulfonil)oxi]pentanodioico recogido.
En una realización, el procedimiento permite obtener Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) enriquecido al menos 55%, preferiblemente al menos 60%, más preferiblemente al menos 70%, y lo más preferible al menos 80%, por ejemplo enriquecido alrededor de 85% en el isómero RRR deseado del complejo.
De manera similar, el uso alternativo del éster dimetílico del ácido (2R)-2-[(trifluorometilsulfonil)oxi]pentanodioico en la etapa a) del procedimiento permite lograr el respectivo isómero SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), o un Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) adecuadamente enriquecido en este isómero.
En aún otra realización, la invención se refiere al par de enantiómeros RRR/SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) o un Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) enriquecido al menos 50% con este mismo par enantiomérico para uso como intermedio en la preparación de un derivado del mismo tal como, preferiblemente, un derivado de amida.
Aún otra realización de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación sintética de un derivado de amida de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) de fórmula (II A)
F(NR1R2)3 (II A)
en la que F, R1 y R2 son como se explican anteriormente, que comprende:
a) obtener el isómero RRR, o el SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), o una mezcla de los mismos; y b) convertir el isómero, o mezcla de isómeros, obtenido en la etapa a) en el derivado de amida deseado.
La etapa a) de este procedimiento, que conduce a lograr el isómero RRR, o el SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) se lleva a cabo, por ejemplo, como se afirma anteriormente y como se proporciona con detalle, por ejemplo, en los Ejemplos 5 y 6.
Por otro lado, la etapa b) del procedimiento se puede llevar a cabo según procedimientos convencionales, por ejemplo descritos en la técnica anterior citada anteriormente.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación sintética de una mezcla isomérica de derivados de una amida de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) de la fórmula anterior (II B)
F(NR1R2)3 (II B)
en la que F’, R1 y R2 son como se explican anteriormente, que comprende:
a’) obtener una mezcla isomérica del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) que comprende al menos 50% del respectivo enantiómero RRR, o SSS, o, preferiblemente, de una mezcla de los mismos; y
b’) convertir la mezcla isomérica del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) obtenida en la etapa a’) en la correspondiente mezcla isomérica del derivado de amida de interés.
La etapa a’) de este procedimiento, por ejemplo que conduce a lograr la mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) que comprende al menos 50% del par de enantiómeros RRR/SSS del mismo, puede obtenerse por ejemplo mediante cromatografía, incluyendo HPLC preparativa o cromatografía ultrarrápida, partiendo del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) obtenido como una mezcla isomérica con procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe en el Ejemplo 3.
Por otro lado, la etapa b’) del procedimiento, que consiste en acoplar la mezcla isomérica enriquecida de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) recolectada de la etapa a’) con la amina de interés, se puede realizar según procedimientos convencionales, por ejemplo dados a conocer en la técnica anterior citada anteriormente.
Por ejemplo, el producto recuperado de la etapa a’) se puede hacer reaccionar con isoserinol, por ejemplo utilizando el procedimiento sintético proporcionado con detalle en el Ejemplo 4.
Una realización adicional de la invención se refiere a una amida de fórmula (II A) o (II B) anterior para uso como agentes de contraste, particularmente adecuada para análisis de imágenes por resonancia magnética (MRI).
En particular, en otra realización, la invención se refiere a un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: los enantiómeros individuales RRR o SSS, una mezcla de dichos enantiómeros RRR/SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), una mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) enriquecido al menos 50% en uno de dichos enantiómeros individuales RRR o SSS o en una mezcla de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, un derivado de amida del mismo de fórmula (II A) o (II B), para la preparación de una formulación farmacéutica para uso en el diagnóstico por imagen, ya sea in vivo o in vitro, ex vivo, de un órgano, tejido o región del cuerpo humano o animal o de una muestra biológica, que incluye células, fluidos biológicos y tejidos biológicos que se originan en un paciente mamífero vivo, y preferiblemente, un paciente humano, mediante el uso de la técnica de MRI.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una composición farmacéutica para uso diagnóstico, que comprende al menos uno de los compuestos isoméricos o mezcla isomérica anteriores según la invención, o una sal o derivado de amida farmacéuticamente aceptable del mismo como se afirma anteriormente, en mezcla con uno o más excipientes, diluyentes o disolventes fisiológicamente aceptables.
Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende un derivado de amida de la fórmula (II A) anterior, en la que, en dicha fórmula (II A):
F es el resto del par de enantiómeros RRR/SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico);
o, más preferiblemente, una mezcla isomérica de un derivado de amida de la fórmula (II B) anterior, en la que, en la fórmula (II B), F’ es una mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) enriquecido al menos 50% con dicho par de enantiómeros RRR/SSS, y -NR1R2 es el resto de isoserinol.
En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende un compuesto de amida según la fórmula (II B) en la que F’ es el resto de un Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) enriquecido al menos 60%, preferiblemente al menos 70%, más preferiblemente al menos 80%, por ejemplo lo más preferible enriquecido al menos 90% en el par de enantiómeros RRR/SSS del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), conjugado con isoserinol de fórmula
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un medio de contraste de MRI que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto isomérico o mezcla isomérica según la invención, como se afirma anteriormente, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un derivado de amida del mismo, en combinación con uno o más excipientes, diluyentes o disolventes farmacéuticamente aceptables.
En este sentido, y a menos que se indique lo contrario, la expresión “cantidad eficaz” o “dosis eficaz”, como se usa aquí, se refiere a cualquier cantidad de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) según la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o derivado de amida del mismo de fórmula (II A) o (II B) o composición farmacéutica del mismo, que sea suficiente para cumplir su fin o fines de diagnóstico pretendidos: es decir, por ejemplo, para visualizar ex vivo un elemento biológico que incluye células, fluidos biológicos y tejidos biológicos, o la formación de imágenes de diagnóstico in vivo de órganos, tejidos o regiones corporales de un paciente.
A menos que se indique lo contrario, la expresión “paciente individual” o “paciente”, como se usa aquí, se refiere a un paciente humano o animal vivo, y preferiblemente un ser humano que se somete a evaluación de diagnóstico por MR.
Los detalles relacionados con las dosis, formas de dosificación, modos de administración, vehículos, excipientes, diluyentes, adyuvantes, y similares farmacéuticamente aceptables se conocen en la técnica.
Los ejemplos no limitantes de los compuestos preferidos de la invención, el procedimiento que consiente sus preparaciones, y su caracterización se describen en la siguiente sección, con el objetivo de ilustrar la invención con mayor detalle sin limitar su alcance.
PARTE EXPERIMENTAL
Caracterización por HPLC de los compuestos obtenidos.
Procedimientos generales
Procedimiento 1: Caracterización por HPLC de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) (mezcla isomérica e isómeros individuales/enriquecidos).
La caracterización por HPLC del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) obtenido como mezcla isomérica del Ejemplo 1 se realizó con el sistema Agilent 1260 Infinity II. El montaje experimental de las medidas de HPLC se resume a continuación.
Condiciones analíticas
Sistema de HPLC HPLC equipada con bomba cuaternaria, desgasificador, automuestrador,
detector de PDA (sistema Agilent 1260 Infinity II)
Fase estacionaria: Phenomenex Gemini® 5|mm C18110Á
Fase móvil: H2O/HCOOH 0,1% : Metanol
Elución: Gradiente Tiempo (min) H2O/HCOOH 0,1% Metanol
0 95 5
5 95 5
30 50 50
35 50 50
40 95 5 Caudal 0,6 ml/min
Temperatura 25°C
Detección Longitud de onda del barrido de PDA 190-800nm
Volumen de inyección 50 ml
Conc. de la muestra Complejo de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) 0,2 mM
Tiempo de parada 40 min
Tiempo de retención GdL = 18-21 min.
El cromatograma de HPLC obtenido se muestra en la Figura 1
El cromatograma de HPLC del par de enantiómeros enriquecido C se muestra en la Figura 2.
Procedimiento 2: Caracterización por HPLC de Gadopiclenol (mezcla isomérica) y compuestos obtenidos por acoplamiento del par de enantiómeros C con R-, S-, o isoserinol racémico.
La caracterización por HPLC de Gadopiclenol ya sea como mezcla isomérica obtenida del Ejemplo 2, o como el compuesto obtenido por conjugación del par de enantiómeros C del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con R-, S-, o isoserinol racémico, se realizó con el sistema Thermo Finnigan LCQ DECA XPPlus. El montaje experimental de las medidas de HPLC se resume a continuación.
Condiciones analíticas
Sistema de HPLC HPLC equipada con bomba cuaternaria, desgasificador, automuestrador, detector de PDA y de MS (LCQ Deca XP-Plus - Thermo Finnigan)
Fase estacionaria: Phenomenex Gemini 5u C18110A
Fase móvil: H2O/TFA 0,1% : Acetonitrilo/0,1% de TFA
Elución: Gradiente Tiempo (min) H2O/TFA 0,1% Acetonitrile/0,1% de TFA 0 100 0
5 100 0
22 90 10
26 90 10
Caudal 0,5 ml/min
Temperatura 25°C
Detección Longitud de onda del barrido de PDA 190-800nm
MS modo positivo - Intervalo de masas 100-2000
Volumen de inyección 50 ml
Conc. de la muestra Complejo de Gd 0,2 mM
Tiempo de parada 26 min
Tiempo de retención GdL = 20-22min.
Los cromatogramas de HPLC obtenidos se muestran en la Figura 6.
Procedimiento 3: Método de HPLC quiral para la separación de enantiómeros del compuesto C
Se estableció un método de HPLC quiral específico para separar los enantiómeros RRR y SSS del par de enantiómeros C (Compuesto VI), preparado como se describe en el Ejemplo 3. La separación y caracterización de los enantiómeros se realizaron con el sistema Agilent 1200 o el sistema Waters Alliance 2695. El montaje experimental de las medidas de HPLC se resume a continuación.
Condiciones analíticas
Sistema de HPLC HPLC equipada con bomba cuaternaria, desgasificador, automuestreador, detector de PDA
Fase estacionaria SUPELCO Astec CHUIROBIOTIC 5 mm 4,6x250mm
Fase móvil H2O/HCOOH 0,025%: Acetonitrilo
Elución: Acetonitrilo al 2% isocrático durante 30 minutos
Caudal 1 ml/min
Temperatura de la columna 40°C
Detección 210-270 nm.
El cromatograma de HPLC obtenido se muestra en la Figura 5a) en comparación con los cromatogramas del enantiómero RRR puro (Compuesto XII del Ejemplo 5, Tr. 7,5 min.) y el enantiómero SSS puro (Compuesto XVII del Ejemplo 6, Tr. 8,0 min), mostrados en la figura 5b) y 5c), respectivamente.
Ejemplo 1: Síntesis de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) (mezcla isomérica)
Se ha preparado Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) como una mezcla indiscriminada de estereoisómeros utilizando el procedimiento dado a conocer en la técnica anterior mencionada anteriormente, según el siguiente Esquema sintético 1:
Esquema 1
a) Preparación del Compuesto II
Se suspendieron ácido glutámico racémico (33,0 g, 0,224 moles) y bromuro de sodio (79,7 g, 0,782 moles) en HBr 2M (225 ml). La suspensión se enfrió hasta -5°C, y se añadió lentamente NaNÜ2 (28,0 g, 0,403 moles) en pequeñas porciones durante 2,5 horas, manteniendo la temperatura interna por debajo de 0°C. La mezcla amarilla se agitó durante 20 minutos más a una temperatura de -5°C; después se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (29 ml) en la mezcla. La mezcla de color marrón oscuro obtenida se calentó hasta RT, y después se extrajo con éter dietílico (4 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, y se concentraron hasta un aceite pardo (21,2 g), usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. El aceite se disolvió en etanol (240 ml), la disolución resultante se enfrió en hielo, y se añadió lentamente cloruro de tionilo (14,5 ml, 0,199 moles). La disolución ligeramente amarilla se agitó a RT durante 2 días. Después, el disolvente se eliminó a vacío, y el aceite bruto se disolvió en diclorometano (200 ml) y se lavó con NaHCÜ3 ac. al 5% (4x50 ml), agua (1x50 ml) y salmuera (1x50 ml). La fase orgánica se concentró y se purificó sobre sílice eluyendo con éter de petróleo-acetato de etilo 3:1, obteniéndose 19,5 g de producto puro. (Rendimiento 33%).
b) Preparación del Compuesto IV
Se añadió una disolución del Compuesto II (17,2 g, 0,0645 moles) en acetonitrilo (40 ml) a una suspensión de 3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno (picleno) Compuesto (III) (3,80 g, 0,018 moles) y K2CO3 (11,2 g, 0,0808 moles) en acetonitrilo (150 ml). La suspensión amarilla se calentó a 65°C durante 24 h, después se filtraron las sales, y se concentró la disolución orgánica. El aceite naranja se disolvió en diclorometano, y el producto se extrajo con HCl 1M (4 x 50 ml). Las fases acuosas se combinaron, se enfriaron en hielo y se llevaron a pH 7-8 con NaOH ac. al 30%. Después, el producto se extrajo con diclorometano (4 x 50 ml) y se concentró para dar un aceite marrón (10,1 g, rendimiento 73%). El compuesto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
c) Preparación del Compuesto V
El Compuesto IV (9,99 g, 0,013 moles) se disolvió en etanol (40 ml) y NaOH 5M (40 ml). La disolución marrón se calentó a 80°C durante 23 h. El etanol se concentró; la disolución se enfrió en hielo y se llevó a pH 2 con HCl concentrado. El ligando se purificó sobre resina Amberlite XAD 1600, eluyendo con mezcla de agua-acetonitrilo, obteniendo después de liofilizar 5,7 g como un sólido blanco (rendimiento 73%). El producto se caracterizó en HPLC por varios picos.
d) Preparación del Compuesto VI
El Compuesto V (5,25 g, 0,0088 moles) se disolvió en agua desionizada (100 ml), y la disolución se llevó a pH 7 con NaOH 2M (20 ml). Se añadió lentamente una disolución de GdCh (0,0087 moles) a RT, ajustando el pH a 7 con NaOH 2M y comprobando la complejación con naranja de xilenol. Una vez completada la complejación, la disolución se concentró y se purificó sobre resina Amberlite XAD 1600 eluyendo con gradiente de agua-acetonitrilo, con el fin de eliminar sales e impurezas. Después de liofilizar, se obtuvo el compuesto puro como un sólido blanco (6,79 g, rendimiento 94%). El producto se caracterizó por HPLC; el cromatograma de HPLC obtenido, caracterizado por varios picos, se muestra en la Figura 1.
Se obtiene un compuesto totalmente equivalente al Compuesto VI, que consiste en una mezcla isomérica con un cromatograma de HPLC sustancialmente superponible al de la Figura 1, incluso usando (S)-a-bromoglutarato de metilo obtenido a partir de ácido L-glutámico.
Ejemplo 2: Síntesis de Gadopiclenol (mezcla isomérica)
Se ha preparado Gadopiclenol como una mezcla indiscriminada de estereoisómeros como se describe en el documento EP11931673 B1 acoplando la mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) obtenida del Ejemplo 1 con isoserinol racémico según el siguiente Esquema sintético 2:
Esquema 2
Preparación del Compuesto VII
El Compuesto VI (0,90 g, 0,0011 moles), obtenido en el Ejemplo 1, se añadió a una disolución de isoserinol racémico (0,40 g, 0,0044 moles) en agua ajustada a pH 6 con HCl conc. Después, se añadieron hidrocloruro de N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCl-HCl) (1,0 g, 0,0055 moles) e hidroxibenzotriazol (HOBT) (0,12 g, 0,00088 moles), y la disolución resultante se agitó a pH 6 y RT durante 24 h. A continuación, el producto se purificó mediante HPLC preparativa sobre sílice C18, eluyendo con un gradiente de agua/acetonitrilo. Las fracciones que contenían el compuesto puro se concentraron y se liofilizaron, obteniendo un sólido blanco (0,83 g, rendimiento 78%). El producto se caracterizó por HPLC; el cromatograma de HPLC obtenido se muestra en la Figura 4a.
Ejemplo 3: Aislamiento del par de enantiómeros relacionado con el pico C.
El Compuesto VI obtenido como se describe en el Ejemplo 1 (etapa d) (1,0 g, 0,0013 moles) se disolvió en agua (4 ml), y la disolución se acidificó a pH 2-3 con HCl conc. La disolución obtenida se cargó en una columna preempaquetada de sílice C18 (Biotage® SNAP ULTRA C18 120 g, HP-sphere C18 25 pm) y se purificó con un sistema automatizado de cromatografía ultrarrápida eluyendo con agua desionizada (4 CV) y después gradiente muy lento de acetonitrilo. Las fracciones enriquecidas del par de enantiómeros relacionado con el pico C se combinaron, se concentraron y se liofilizaron, obteniendo un sólido blanco (200 mg).
El cromatograma de HPLC del par C de enantiómeros enriquecidos obtenido se muestra en la Figura 2.
El espectro de MS correspondiente (Gd(H4L)+:752,14 m/z) se muestra en la Figura 3
Ejemplo 4: Acoplamiento del par de enantiómeros C con isoserinol.
a) Acoplamiento del par de enantiómeros C con R-isoserinol.
El par C de enantiómeros enriquecido recogido por ejemplo como en el Ejemplo 3 (34 mg, título 90%, 0,040 mmoles) se disolvió en agua desionizada (5 ml), y se añadió R-isoserinol (16 mg, 0,17 mmoles) ajustando el pH a 6 con HCl 1M. Después, se añadieron EDCl-HCl (39 mg, 0,20 mmoles) y HOBT (3 mg, 0,02 mmoles), y la disolución se agitó a RT a pH 6 durante 48 h. La disolución se concentró y se cargó en una columna de sílice C18 preempaquetada (Biotage® SNAP ULTRA C18 12 g, HP-sphere C1825 pm), eluyendo con gradiente de agua/acetonitrilo usando un sistema de cromatografía ultrarrápida automatizado. Las fracciones que contenían el producto puro, o que
mostraban un pico principal en la HPLC con un área mayor que 90%, se combinaron, se concentraron y se liofilizaron dando un sólido blanco (21 mg, rendimiento 54%).
El cromatograma de HPLC del producto obtenido se muestra en la Figura 6b.
b) Acoplamiento del par de enantiómeros C con S-isoserinol
El par C de enantiómeros enriquecido recogido por ejemplo como en el Ejemplo 3 (55 mg, título 90%, 0,066 mmoles) se disolvió en agua desionizada (5 ml), y se añadió S-isoserinol (34 mg, 0,29 mmoles) ajustando el pH a 6 con HCl 1M. Después, se añadieron EDClHCl (64 mg, 0,33 mmoles) y HOBT (4,5 mg, 0,033 mmoles), y la disolución se agitó a RT a pH 6 durante 48 h. La disolución se concentró y se cargó en una columna de sílice C18 preempaquetada (Biotage® SNAP ULTRA C18 12 g, HP-sphere C18 25 mm), eluyendo con gradiente de agua/acetonitrilo usando un sistema de cromatografía ultrarrápida automatizado. Las fracciones que contenían el producto puro, o que mostraban un pico mayoritario en la HPLC con un área mayor que 90%, se combinaron, se concentraron y se liofilizaron dando un sólido blanco (52 mg, rendimiento 81%).
El cromatograma de HPLC del producto obtenido se muestra en la Figura 6c.
c) Acoplamiento del par de enantiómeros C con isoserinol racémico.
El par C de enantiómeros enriquecido recogido por ejemplo como en el Ejemplo 3 (54 mg, título 90%, 0,065 mmoles) se disolvió en agua desionizada (5 ml), y se añadió isoserinol racémico (27 mg, 0,29 mmoles) ajustando el pH a 6 con HCl 1M. Después, se añadieron EDClHCl (62 mg, 0,32 mmoles) y HOBT (4,3 mg, 0,032 mmoles), y la disolución se agitó a RT a pH 6 durante 24 h. La disolución se concentró y se cargó en una columna de sílice C18 preempaquetada (Biotage® SNAP ULTRA C18 12 g, HP-sphere C18 25 mm), eluyendo con gradiente de agua/acetonitrilo usando un sistema de cromatografía ultrarrápida automatizado. Las fracciones que contenían el producto puro, o que mostraban un pico principal en la HPLC con un área mayor que 90%, se combinaron, se concentraron y se liofilizaron dando un sólido blanco (60 mg, rendimiento 95%).
El cromatograma de HPLC del producto obtenido se muestra en la Figura 6d.
Ejemplo 5: Síntesis estereoselectiva del RRR de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) (Compuesto XII).
El Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) enriquecido en RRR se ha preparado siguiendo el Esquema sintético 3 siguiente Esquema 3
que comprende:
a) Preparación del Compuesto VIII
La preparación se llevó a cabo como se da a conocer en Tetrahedron 2009, 65, 4671-4680.
En particular: se añadió HCl ac. al 37% (50 pl) a una disolución de ácido (S)-(+)-5-oxotetrahidrofuran-2-carboxílico (2,48 g, 0,019 moles) (comercialmente disponible) en metanol anhidro (20 ml). La disolución se calentó a reflujo bajo atmósfera de N2 durante 24 h. Después de enfriar en hielo, se añadió NaHCO3, la suspensión se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 1:1. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se concentraron, dando un aceite incoloro (2,97 g, rendimiento 89%).
b) Preparación de los Compuestos IX y X
El Compuesto VIII (445 mg, 2,52 mmoles) obtenido en la etapa a) se disolvió en diclorometano anhidro (6 ml), y se añadió trietilamina (0,87 ml, 6,31 mmoles). La disolución se enfrió a -40°C, y después se añadió lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (tríflico) (0,49 ml, 2,91 mmoles). La disolución oscura se agitó a -40°C durante 1 h, después se añadieron una disolución del Compuesto III (104 mg, 0,506 mmoles) en diclorometano anhidro (3 ml) y trietilamina (1 ml, 7,56 mmoles), y la disolución se llevó lentamente hasta RT y se agitó a RT durante la noche. Después, la disolución orgánica se lavó con HCl 2M (4 x 10 ml), la fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío, obteniendo 400 mg de un aceite marrón que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
c) Preparación del Compuesto XI
El Compuesto X (400 mg, 0,59 mmoles) se disolvió en metanol (2,5 ml) y NaOH 5M (2,5 ml). La disolución marrón se calentó a 80°C durante 22 h para asegurar la hidrólisis completa. El metanol se concentró, la disolución se llevó a pH 1 con HCl concentrado y se purificó mediante un sistema automatizado de cromatografía ultrarrápida con una columna preempaquetada de sílice C18 (Biotage® SNAP ULTRA C18 12 g, HP-sphere C1825 pm), eluyendo con gradiente de agua desionizada/acetonitrilo. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron, se concentraron y se liofilizaron (64 mg, rendimiento 18%). La HPLc mostró un pico principal.
d) Compuesto XII
El Compuesto XI (32 mg, 0,054 mmoles) se disolvió en agua desionizada (4 ml), y el pH se ajustó a 7 con NaOH 1M. Se añadió GdCb-6H2O (20 mg, 0,054 mmoles), y el pH se ajustó a 7 con NaOH 0,1M. La disolución transparente se agitó a RT durante la noche, y el final de la complejación se comprobó mediante naranja de xilenol y HPLC. La HPLC del bruto mostró el isómero RRR deseado como pico principal: alrededor de 80% en % de área. La mezcla se llevó a pH 2 con HCl concentrado y se purificó a través de un sistema automatizado de cromatografía ultrarrápida con una columna preempaquetada de sílice C18 (Biotage® SNAP ULTRA C18 12 g, HP-sphere C18 25 pm), eluyendo con gradiente de agua desionizada/acetonitrilo. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron, se concentraron y se liofilizaron (36 mg, rendimiento 90%).
Por reacción del compuesto recogido con isoserinol, por ejemplo utilizando el procedimiento del Ejemplo 2, puede obtenerse entonces el correspondiente derivado de amida RRR.
Ejemplo 6: Síntesis estereoselectiva de SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) (Compuesto XVII).
El Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) enriquecido en SSS se ha preparado de manera similar siguiendo el Esquema sintético 4 siguiente
Esquema 4
que comprende:
a) Preparación del Compuesto XIII
Se añadió HCl ac. al 37% (100 pl) a una disolución de ácido (R)-(-)-5-oxotetrahidrofuran-2-carboxílico (5,0 g, 0,038 moles) (comercialmente disponible) en metanol anhidro (45 ml). La disolución se calentó a reflujo bajo atmósfera de N2 durante 24 h. Después de enfriar en hielo, se añadió NaHCO3, la suspensión se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice con hexanos/acetato de etilo 1:1. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron y se concentraron, dando un aceite incoloro (6,7 g, rendimiento 99%).
b) Preparación de los Compuestos XIV y XV
Se disolvió el Compuesto XIII (470 mg, 2,67 mmoles) en diclorometano anhidro (6 ml), y se añadió trimetilamina (0,93 ml, 6,67 mmoles). La disolución se enfrió a -40°C, y después se añadió gota a gota lentamente anhídrido trifluorometanosulfónico (0,50 ml, 3,07 mmoles). La disolución oscura se agitó a -40°C durante 1 h, después se añadieron el Compuesto III (140 mg, 0,679 mmoles) y trimetilamina (0,93 ml, 6,67 mmoles), y la disolución se llevó lentamente a RT durante la noche. Después, la disolución orgánica se lavó con agua (3 x 5 ml) y HCl 2M (4 x 5 ml). La fase acuosa se extrajo de nuevo con diclorometano (3 x 10 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron a vacío, obteniendo 350 mg de un aceite marrón que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
c) Preparación del Compuesto XVI
El Compuesto XV (350 mg, 0,514 mmoles) se disolvió en metanol (4,5 ml) y NaOH 5M (4,5 ml). La disolución marrón obtenida se calentó a 80°C durante 16 h para asegurar la hidrólisis completa. El metanol se concentró, la disolución se llevó a pH 2 con HCl concentrado y se purificó mediante un sistema de cromatografía ultrarrápida automatizado con una columna preempaquetada de sílice C18 (Biotage® SNAP ULTRA C18 12 g, HP-SPHERE C18 25 pm), eluyendo con un gradiente de agua/acetonitrilo. Las fracciones que contenían el producto puro se combinaron, se concentraron y se liofilizaron (52 mg, rendimiento 17%). La HPLC mostró un pico principal.
d) Preparación del Compuesto XVII
El Compuesto XVI (34 mg, 0,057 mmoles) se disolvió en agua desionizada (5 ml), y el pH se ajustó a 7 con HCl 1M. Se añadió GdCl3-6H2O (20 mg, 0,0538 mmoles), y el pH se ajustó a 7 con NaOH 0,1M. La disolución se agitó a RT durante la noche, y el final de la complejación se comprobó mediante naranja de xilenol y HPLC. La HPLC del bruto mostró el isómero SSS deseado como pico principal: alrededor de 85% en % de área. La disolución se llevó a pH
2,5 con HCl concentrado y se purificó mediante un sistema de cromatografía ultrarrápida automatizado con una columna preempaquetada de sílice C18 (Biotage® SNAP ULTRA C1812 g, HP-SPHERE C1825 mm), eluyendo con un gradiente de agua/acetonitrilo. Las fracciones que contenían el producto SSS puro se combinaron, se concentraron y se liofilizaron (39 mg, rendimiento 87%).
Ejemplo 7: Estudios cinéticos de las reacciones de disociación de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) (mezcla isomérica) en una disolución de HCl 1,0M (25°C)
La inercia cinética de un complejo de Gd(III) se caracteriza por la velocidad de disociación medida en HCl 0,1-1,0M o por la velocidad de la reacción de transmetalación, que se produce en disoluciones con iones Zn(II) y Cu(II) o Eu(III). Sin embargo, la disociación de los complejos de lantánidos(III) formados con ligandos macrocíclicos es muy lenta y generalmente transcurre a través de una ruta asistida por protones sin la participación de iones metálicos endógenos tales como Zn2+ y Cu2+.
Caracterizamos la inercia cinética del complejo Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) por las velocidades de las reacciones de disociación que tienen lugar en una disolución de HCl 1,0M. El complejo (mezcla isomérica del Ejemplo 1) (0,3 mg) se disolvió en 2,0 ml de disolución de HCl 1,0M, y se siguió a lo largo del tiempo la evolución de la disolución mantenida a 25°C mediante HPLC. Las medidas de HPLC se realizaron con un sistema Agilent 1260 Infinity II mediante el Procedimiento analítico 1.
La presencia de un gran exceso de H+ ([HCl]=1,0 M), garantiza las condiciones cinéticas de pseudo primer orden.
en la que L es el PCTA-tris-ácido glutárico protonado, ligando libre, e y es el número de protones unidos al ligando. El cromatograma de HPLC de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) se caracteriza por la presencia de cuatro señales (A, B, C y D) que tienen la misma relación m/z (Gd(H4L)+:752,14 m/z) en el espectro de MS. Cada uno de estos picos se puede atribuir razonablemente a uno de los 4 pares de enantiómeros generados por los tres estereocentros en los tres brazos glutáricos de la molécula, anteriormente identificados en la Tabla 1. El cromatograma de HPLC de este complejo en presencia de HCl 1,0M cambia a lo largo del tiempo: en particular, las áreas de los picos A, B, C y D disminuyen, aunque no de la misma manera para los diferentes picos, mientras que se forman y crecen con el tiempo nuevas señales que corresponden a diastereoisómeros no complejados. Las diferencias en la disminución de las áreas integrales de los picos se pueden interpretar por una velocidad de disociación diferente de los pares de enantiómeros asociados a los diferentes picos.
En presencia de un exceso de [H+], la reacción de disociación de pares de enantiómeros de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) se puede tratar como un procedimiento de pseudo primer orden, y la velocidad de las reacciones se puede expresar con la siguiente Ec. 2, en la que kA, kB, kc y kD son las constantes de velocidad de pseudo primer orden que se calculan ajustando el par de datos área-tiempo, y [A]t, [B]t, [C]t y [D]t son la concentración total de compuestos A, B, C y D en el tiempo t.
La disminución de los valores de área de las señales de A, B, C y D se ha evaluado y representado gráficamente a lo largo del tiempo. Los valores de área de las señales A, B, C y D en función del tiempo se muestran en la Figura 7. El valor de área en el tiempo t se puede expresar mediante la siguiente ecuación:
en la que At, A0 y Ae son los valores de área en el tiempo t, al principio y al final de las reacciones, respectivamente. Las constantes de velocidad de pseudo primer orden kx (Kx=Ka, kB, kc y Kd), que caracterizan la velocidad de disociación de los diferentes pares de enantiómeros del complejo de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), se calcularon ajustando los pares de datos de área-tiempo de la Figura 7 a la ecuación 3 anterior. De este modo se obtienen las constantes de velocidad kx y las vidas medias (h/2=ln2 /kx), así como el promedio del valor de la vida media para la mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), calculado considerando la composición porcentual de la mezcla. Los valores obtenidos se resumen en la siguiente Tabla 2, y se comparan con los valores correspondientes referidos en la bibliografía para algunos agentes de contraste de referencia. (Gd-DOTA o DOTAREM™).
Tabla 2. Constantes de velocidad (kx) y vidas medias (h/2=ln2/kx) que caracterizan la disociación catalizada por ácido de los diferentes estereoisómeros de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico), Dotarem® y Eu (PCTA) en HCl 1,0M (pH 0) (25°C)
A B C D
kx (s-1) (4,5±0,1) x10-5 (1,1±0,1)x10-4 (1,6±0,1)x10-6 (1,2±0,1)x10-5 Í1/2 (hora) 4,28 ± 0,03 1,76 ± 0,02 120 ± 3 15,8 ± 0,5 Í1/2 (hora) 10,5
promedio
Dotarema
ki (s-1) 8,0x10-6
fi/2 (hora) 23 horas
Eu(PCTA)b
k1 (s-1) 5,08x10-4
Í1/2 (hora) 0,38 horas
a) Inorg. Chem. 1992, 31, 1095-1099.
b) Tircso, G. et al. Inorg Chem 2006, 45 (23), 9269-80.
Los resultados de la Tabla 2 muestran claramente que la constante de velocidad kx que caracteriza la disociación catalizada por ácido del par de enantiómeros asociado al pico C es significativamente menor que la de los estereoisómeros del complejo Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) asociados a los picos A, B y D. La comparación de los valores de vida media (h/2) presentados en la Tabla 2 indica que el valor h/2 del par de enantiómeros asociado al pico C (del Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)) es alrededor de 28, 68 y 8 veces mayor que los valores h/2 de los asociados a los picos A, B y D, respectivamente. Además, el valor h/2 del par de enantiómeros C de Gd(PCTA-trisácido glutárico) es algo mayor que el valor h/2 de Gd(DOTA) (h/2 = 23 h en HCl 1,0M).
Ejemplo 8: Estudios cinéticos de las reacciones de disociación de Gadopiclenol (mezcla isomérica del Ejemplo 2), y de los compuestos complejos obtenidos por acoplamiento del par de enantiómeros C respectivamente con R, S, e isoserinol racémico en disolución de HCl 1,0M (25°C)
La inercia cinética de todos los complejos se caracterizó por las velocidades de las reacciones de disociación que tienen lugar en una disolución de HCl 1,0M. Para cada lote, el complejo (0,4 mg) se disolvió en 2,0 ml de disolución de HCl 1,0M, y las reacciones de disociación a 25°C se siguieron a lo largo del tiempo mediante HPLC. Las medidas de HPLC se realizaron con un sistema Thermo Finnigan LCQ DECA XPPlus según el Procedimiento analítico 2. El cromatograma de HPLC de Gadopiclenol recogido como mezcla isomérica del Ejemplo 2 se caracteriza por la presencia de 4 picos principales (identificados por conveniencia como A’, B’, C’ y D’) que tienen los mismos espectros de MS y UV-Vis. Sin embargo, solo hay una señal en el cromatograma de HPLC de los compuestos complejos obtenidos acoplando el par de enantiómeros C con isoserinol, ya sea R-, S-isoserinol o isoserinol racémico (Figura 6). Dado que, como se observa, la quiralidad del colgante de isoserinol no influye en el tiempo de retención de los diastereoisómeros acoplados, la presencia de 4 señales en los cromatogramas de HPLC de Gadopiclenol (mezcla isomérica) podría interpretarse por la presencia de 4 pares de enantiómeros formados con los estereocentros del resto de ácido glutárico: 1) RRR-s Ss (Señal D’), 2) RSR - SRS, 3) RRS - SSR y 4) RSS - SRR. Para obtener información sobre la inercia cinética de todos los complejos anteriores, se investigaron sus reacciones de disociación en presencia de un gran exceso de H+ ([HCl]=1,0M) para asegurar la aparición de condiciones de pseudo primer orden. El progreso de las reacciones se verificó mediante HPLC a lo largo del tiempo, trazando los valores de área de los picos del complejo en función del tiempo, como se discutió anteriormente en el Ejemplo 7 para los isómeros de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico).
Como era de esperar, los valores integrales de A’, B’, C’ y D’ disminuyen con el tiempo, mientras que el pico del ligando libre aumenta. Dado que los valores de área en los cromatogramas de HPLC son directamente proporcionales a la concentración de Gadopiclenol (mezcla isomérica), la vida media de la reacción de disociación del Gadopiclenol (mezcla isomérica) puede estimarse a partir de la mitad de la suma de los valores de área. Se encontró que la vida media del Gadopiclenol (mezcla isomérica) era de 5,2 horas a 25°C y pH 0 (HCl 1,0M). La vida media de los complejos obtenidos acoplando el par de enantiómeros C con R-, S- e isoserinol racémico también se
calculó a partir de la mitad de los valores de área en los cromatogramas de HPLC. Se encontró que la vida media de los complejos obtenidos acoplando el par de enantiómeros C con R-, S- e isoserinol racémico era 41,43 y 44 horas a 25°C y pH 0 (HCl 1,0M). La constante de velocidad de pseudo primer orden (kx) que caracteriza la velocidad de la reacción de disociación de los complejos obtenidos mediante el acoplamiento del par de enantiómeros C con R-, S-e isoserinol racémico también se puede calcular ajustando los datos cinéticos de área-tiempo con la ecuación 3, como se afirmó anteriormente.
en la que At, Ao y Ae son los valores de área en el tiempo t, al principio y al final de las reacciones, mientras que kx es la constante de velocidad de pseudo primer orden (vida media: ti/2, ti/2=ln2 /kx) que caracteriza las reacciones de disociación catalizadas por ácido de complejos obtenidos por acoplamiento del par de enantiómeros C con R-, S- e isoserinol racémico. Los valores kx y ti/2 obtenidos mediante el ajuste de los datos cinéticos se resumen en la siguiente Tabla 3, y se comparan con los valores correspondientes citados en la bibliografía para algunos agentes de contraste de referencia.
La comparación de los valores t1/2 de complejos obtenidos por el acoplamiento de los pares de enantiómeros C con R-, S- e isoserinol racémico, estimados a partir de los valores de área y calculados mediante el ajuste de los datos cinéticos de área-tiempo, tienen una concordancia muy buena. Los valores t1/2 presentados en la Tabla 3 indican claramente que la vida media de disociación de los isómeros D’ obtenidos al acoplar el isómero C del par de enantiómeros con R-, S- e isoserinol racémico son aproximadamente idénticos y 8 veces mayores que el medido para Gadopiclenol (mezcla isomérica), lo que confirma que la mayor inercia cinética del RRR-SSS de Gd(PCTA-trisácido glutárico) se mantiene sustancialmente incluso después de su acoplamiento con isoserinol. Además, el los valores t1/2 de los complejos obtenidos acoplando el par de enantiómeros C con R-, S- e isoserinol racémico también indican que la quiralidad del colgante de isoserinol no tiene influencia sobre la inercia cinética del complejo final. Tabla 3. Constantes de velocidad (Kx) y vidas medias (t1/2=ln2/kx) que caracterizan la disociación catalizada por ácido de Gadopiclenol (mezcla isomérica), compuestos complejos obtenidos por acoplamiento del par de enantiómeros C con R, S e isoserinol racémico, Dotarem y Eu(PcTa ) en HCl 1,0M (25°C) Gadopiclenol (mezcla isomérica)
t1/2 (hora)* 5,2
Par de enantiómeros C R-isoserinol
t1/2 (hora)* 41
kx (s-1) (4,9±0,4)x10-6 (t1/2=39 horas)** Par de enantiómeros C S-isoserinol
t1/2 (hora)* 43
kx (s-1) (4,6±0,3)x10-6 (t1/2=42 horas)** Par de enantiómeros C isoserinol racémico
t1/2 (hora)* 44
kx (s-1) (4,5±0,4)x10-6 (t1/2=43 horas)** Dotarem
t1/2 (hora) 23 hora
kx (s-1) 8,0x10-6
Eu(PCTA)
t1/2 (hora) 0,38 hora
kx. (s-1) 5,08x10-4
* calculado a partir de la mitad del área total
** calculado a partir del ajuste de la ecuación
Ejemplo 9: propiedades relaxométricas
Las propiedades relaxométricas de los compuestos complejos basados en PCTA según la invención se han medido a diferentes intensidades de campo magnético, es decir, 0,47 y 1,41 T, a 37°C y en diferentes medios (agua y plasma humano), y se han comparado con los valores de relaxividad medidos, en las mismas condiciones, para el complejo de Gd que tiene una jaula de coordinación análoga.
Materiales
Aparato
La velocidad de relajación longitudinal del protón del agua (R1 = 1 /T1) se midió a 0,47 T con un espectrómetro Minispec MQ-20 (Bruker Biospin, Alemania) que opera a una frecuencia de Larmor de protón de 20 MHz; los experimentos de MR a 1,41 T se realizaron utilizando un espectrómetro Minispec MQ-60 (Bruker Biospin, Alemania) que funciona a una frecuencia de Larmor de protón 60 de MHz.
Métodos
Preparación de la muestra
Todos los artículos de ensayo se usaron tal como se suministraron, y se diluyeron en el medio seleccionado (agua o plasma humano) pesando la cantidad requerida de complejo quelado paramagnético para obtener una disolución de partida de 5 o 10 mM.
Medidas de relaxividad
Se han preparado cinco muestras de concentración diferentes (0,1, 0,25, 0,5, 0,75 y 1 mM) para cada medio mediante una dilución adicional de la disolución inicial de 5 o 10 mM.
Medida de la relajación
Las medidas de relaxividad se llevaron a cabo a 0,47 T y 1,41 T a una temperatura predeterminada de la muestra de 37°C, mantenida constante mediante un baño termostático conectado al portamuestras del espectrómetro. Las cinco disoluciones de muestra se precalentaron previamente a 37°C en un baño termostático externo y después se dejaron 10 minutos dentro del baño interno para asegurar la estabilización de la temperatura. El tiempo de relajación longitudinal T1 se midió mediante una secuencia de recuperación de inversión estándar, en la que el tiempo de inversión (TI) se varió de 10 ms a al menos 5 veces T1 en 15 etapas. El análisis estadístico (ajuste monoexponencial para la medida de T1, ajuste lineal para la evaluación de la relaxividad longitudinal) se llevó a cabo mediante Mathematica® (Wolfram, USA). Los errores en los parámetros estimados se evaluaron mediante el procedimiento de ajuste.
Resultados
La siguiente Tabla 4 muestra el valor de relaxividad n dado a conocer en el documento EP 1931673 B1 para el Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) (mezcla isomérica), y el valor n correspondiente obtenido, en las mismas condiciones, para fracciones purificadas de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico)
Tabla 4
La siguiente Tabla 5 resume los valores de relaxividad n medidos, tanto en H2O como en HSA, a 37°C, para derivados de amida obtenidos por conjugación de RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con isoserinol, junto con la estereoquímica del serinol usado para la conjugación, en comparación con los valores correspondientes citados por la técnica anterior para Gadopiclenol (mezcla isomérica).
Tabla 5
Los resultados obtenidos de un lado muestran que la mayor relaxividad medida para RRR/SSS de Gd(PCTA-trisácido glutárico) con respecto a la correspondiente mezcla isomérica se mantiene sustancialmente para los derivados conjugados respectivos. Por otro lado, estos resultados son consistentes con el hecho de que la estereoquímica del resto de isoserinol no afecta las propiedades principales del compuesto final que están asociadas principalmente con la estereoquímica del brazo glutárico.
Ejemplo 10: difracción de rayos X
Par de enantiómeros C
Preparación de cristales
Los monocristales de fórmula |(C(NH2)3)2[Gd(H3L)(C2O4)]}-5H2O (en la que Gd(H3L) es el RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) tris-protonado) adecuados para estudios de difracción de rayos X se hicieron crecer a partir de una disolución acuosa del compuesto C enriquecido en RRR/SSS recogido del Ejemplo 3 mediante evaporación lenta de agua. Para promover la cristalización, las dos moléculas de agua de la esfera interna del complejo de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) se reemplazaron por anión oxalato, y la sal de guanidinio relacionada se cristalizó entonces en agua. La disolución de partida se preparó disolviendo 49,6 mg de (C(NH2)3)2(C2O4) (2,5,0x10-4 moles) en una disolución acuosa del compuesto C enriquecido recogido del Ejemplo 3 (1,0 ml; disolución acuosa de GdH3L 0,0483M 5,0x10-5 moles). El pH se ajustó a 3,3 mediante la adición escalonada de H2C2O4 sólido.
Los cristales se aislaron, y los datos de XRD se recogieron de al menos cinco cristales, en la línea de haz de difracción de rayos X (XRD1) del Elettra Synchrotron, Trieste (Italia), con el procedimiento por ejemplo descrito por Lausi A. et al., The European Physical Journal Plus, 2015, 130, 1-8. En particular: los cristales recogidos se sumergieron en aceite de NHV (Jena Bioscience, Jena, Alemania), se congelaron en nitrógeno líquido y se montaron en el cabezal del goniómetro con bucles de kapton (MiTeGen, Ithaca, USA). Cuando estuvieron disponibles diferentes formas de cristal, se ensayaron todas ellas. Se recopilaron conjuntos de datos completos a 100 K (corriente de nitrógeno suministrada a través de un Oxford Cryostream 700 - Oxford Cryosystems Ltd., Oxford, Reino Unido) mediante el método de cristal giratorio. Los datos se adquirieron utilizando una longitud de onda monocromática de 0,700 Á, en un detector de área de píxeles híbridos Pilatus 2M (DECTRIS Ltd., Baden-Daettwil, Suiza).
Resultados
Las estructuras se resolvieron mediante el algoritmo de espacio dual implementado en los métodos directos SHELXT (Sheldrick G.M. (2015). “SHELXT - Integrated space-group and crystal-structure determination”, Acta Crystallographica Section A, 71, 3-8). El análisis de Fourier y el refinamiento se llevaron a cabo mediante los métodos de mínimos cuadrados de matriz completa basados en F2. El refinamiento por movimiento térmico anisotrópico se ha usado para todos los átomos. Los átomos de hidrógeno se incluyeron en posiciones calculadas con Ufactores isotrópico = 1,2-Ueq o Ufactores = 1,5-Ueq para grupos hidroxilo (siendo Ueq el factor térmico isotrópico equivalente del átomo que no es hidrógeno enlazado). Los átomos de hidrógeno para las moléculas de agua de disolvente no se han incluido en los modelos refinados, ya que no fue posible ubicarlos sin ambigüedades en los picos de densidad electrónica de los mapas de diferencias de Fourier.
Los datos esenciales de cristal y refinamiento se muestran en la Tabla siguiente.
=7Tabla 6. Datos cristalográficos y configuraciones de estereocentros para conjuntos de datos de {(C(NH2)3)2[Gd(H3L)(C2O4)]}-5H2O.
Sistema cristalino Monoclínico
Grupo espacial P 21/c
Celda unitaria a = 10,682(2) Á
b = 36,733(7) Á
c = 10,521(2) Á
a = 90°
b = 90,80(3)°
g = 90°
Volumen (Á3) 4127,9(14)
Índices R finales [I>2o(I)] R1 = 0,0281, WR2 = 0,0700
R1 = S ||Fo|-|Fc|| / S |Fo|, wR2 = {S [w(Fo2 - Fc2)2] / S [w(Fo2)2]},/z
Configuraciones de centros quirales.
Átomo Configuración de centros quirales
C7_2 R
C14_2 R
C21_2 R
Grupo espacial centrosimétrico P 21/c
La estructura de rayos X del complejo {(C(NH2)3)2[Gd(H3L)(C2O4)]}5H2O y de la celda unitaria del cristal formado se proporcionan en las Figuras 9 y 10, respectivamente.
La Figura 10 muestra que cada celda unitaria contiene complejos 2RRR+2SSS, en la que esto significa que cada cristal contiene isómeros SSS y RRR en relaciones equimolares (50 - 50%).
Derivado de amida con isoserinol racémico
Los monocristales de fórmula [GdC35H54N7O15][CH6N3]2[CO3]-18H2O (GdL) (en la que GdL es RRR/SSS de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) conjugado con isoserinol racémico) adecuados para estudios de difracción de rayos X se hicieron crecer a partir de una disolución acuosa del derivado de amida de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) con isoserinol racémico recogido del Ejemplo 4 c). Para promover la cristalización, las dos moléculas de agua de la esfera interna del complejo final se reemplazaron por anión carbonato, y la sal de guanidinio relacionada se cristalizó en agua por difusión lenta de etanol y éter dietílico a 4°C. En particular, 1,0 equivalentes molares (97 mg del complejo GdL y 9 mg de carbonato de guanidina {C(NH2)3}2CO3) se disolvieron en 1 ml de H2O, pH = 10,5, con la difusión lenta de la mezcla de EtOH y Et2O.
Se aislaron quince monocristales, y se llevaron a cabo recolecciones de datos de XRD de siete cristales, en la línea de haz de difracción de rayos X (XRD1) del Elettra Synchrotron, Trieste (Italia), con el procedimiento por ejemplo descrito por Lausi A. et al., The European Physical Journal Plus, 2015, 130, 1-8. En particular: los cristales recogidos se sumergieron en aceite de NHV (Jena Bioscience, Jena, Alemania), se congelaron en nitrógeno líquido, y se montaron en el cabezal del goniómetro con bucles de kapton (MiTeGen, Ithaca, USA). Cuando estuvieron disponibles diferentes formas de cristal, se ensayaron todas ellas. Se recopilaron conjuntos de datos completos a 100 K (corriente de nitrógeno suministrada a través de un Oxford Cryostream 700 - Oxford Cryosystems Ltd., Oxford, Reino Unido) mediante el método de cristal giratorio. Los datos se adquirieron utilizando una longitud de onda monocromática de 0,700 Á, en un detector de área de píxeles híbridos Pilatus 2M (DECTRIS Ltd., Baden-Daettwil, Suiza).
Las estructuras se resolvieron por métodos directos. El análisis de Fourier y el refinamiento se llevaron a cabo mediante los métodos de mínimos cuadrados de matriz completa basados en F2. El refinamiento por movimiento térmico anisotrópico se ha usado para todos los átomos. Los átomos de hidrógeno se incluyeron en posiciones
calculadas con Ufactores ¡sotrópico = 1,2 Ueq o Ufactores = 1,5 Ueq para los grupos metilo e hidroxilo (siendo Ueq el factor térmico isotrópico equivalente del átomo que no es hidrógeno enlazado). Los átomos de hidrógeno para las moléculas de agua de disolvente no se han incluido en los modelos refinados, ya que no fue posible ubicarlos sin ambigüedades en los picos de densidad electrónica de los mapas de diferencias de Fourier.
Tabla 7. Datos cristalográficos y configuraciones de estereocentros para conjuntos de datos de GdL.
Sistema cristalino Trigonal
Grupo espacial R -3
Celda unitaria a = 53,395(8) Á
b = 53,395(8) Á
c = 12,959(3) Á
a = 90°
b = 90°
g = 120°
Volumen (Á3) 31997(11)
Índices R finales [I>2o(I)]a R1 = 0,0554, wR2 = 0,1496
Configuraciones de estereocentros en la ASU
C7 R C28A R - 54(1)% de ocupación C28B S - 45(1)% de ocupación)
C14 R C31A R - 62(1)% de ocupación C31B S - 38(1)% de ocupación
C21 R C34A R - 50(1)% de ocupación C34B S - 50(1)% de ocupación
a R1 = S ||Fo|-|Fc|| / S |Fo|, wR2 = {S [w(Fo2 - Fc2 )2] / S [w(Fo2)2]}/
Con respecto a los procedimientos y elaboraciones explotados, véase, por ejemplo: Lausi A., Polentarutti M., Onesti S., Plaisier J. R., Busetto E., Bais G., Barba L., Cassetta A., Campi G., Lamba D., Pifferi A., Mande S. C., Sarma D. D., Sharma S. M., Paolucci G., The European Physical Journal Plus, 2015, 130, 1-8.
La estructura de rayos X del complejo D’-CO32- y el análisis estadístico de los cristales recolectados se proporcionan como Figura 11.
Claims (21)
1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
el enantiómero [(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio que tiene la fórmula la (enantiómero RRR):
el enantiómero [(aS,a’S,a”S)-a,a’,a”-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,K03,KO6,KO9]-gadolinio que tiene la fórmula Ib (enantiómero SSS):
una mezcla de tales enantiómeros RRR y SSS; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Una mezcla isomérica de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) de fórmula
que comprende al menos 50% de un compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. La mezcla isomérica según la reivindicación 2, en la que el compuesto según la reivindicación 1 es la mezcla de enantiómeros RRR y SSS como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
4. El compuesto de la reivindicación 1, o la mezcla isomérica según una cualquiera de las reivindicaciones 2-3, en los que la sal farmacéuticamente aceptable es con un catión de una base inorgánica seleccionada de un metal alcalino o alcalino-térreo tal como potasio, sodio, calcio o magnesio, o de una base orgánica seleccionada de etanolamina, dietanolamina, morfolina, glucamina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina, o de un aminoácido seleccionado de lisina, arginina y ornitina, u, opcionalmente, con aniones de ácidos inorgánicos seleccionados de haloácidos, por ejemplo cloruros, bromuros o yoduros, así como de otros iones adecuados tales como acetato, succinato, citrato, fumarato, maleato u oxalato.
5. Un derivado de amida del compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula (II A)
F(NR1R2)3 (II A)
en la que:
F es:
un resto de enantiómero RRR de fórmula Illa:
un resto de enantiómero SSS de fórmula IIIb:
o una mezcla de tales restos de enantiómeros RRR y SSS;
y cada uno de los tres grupos -NR1R2 está unido a un enlace abierto de un resto carboxilo respectivo (•) de F; R1 es H o alquilo de C1-C6, opcionalmente sustituido con 1-4 grupos hidroxilo;
R2 es un alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-4 grupos hidroxilo, y preferiblemente un alquilo de C1-C3 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo.
6. Una mezcla isomérica de un derivado de amida de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) que tiene la fórmula (II B)
F’(NR1R2)3 (II B)
en la que:
F’ es una mezcla isomérica de un resto de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) de fórmula III,
comprendiendo dicha mezcla isomérica de resto de Gd(PCTA-tris-ácido glutárico) al menos 50% de un resto de enantiómero RRR de fórmula (IIIa), SSS de fórmula (IIIb) como se define en la reivindicación 5, o una mezcla de dichos restos de enantiómeros; y
-NR1R2 es como se define en la reivindicación 5.
7. La mezcla isomérica según la reivindicación 6, en la que, en la fórmula (II B), F’ es una mezcla isomérica del resto de fórmula III que comprende al menos 50% de la mezcla de los restos de enantiómeros RRR y SSS.
8. El derivado de amida de la reivindicación 5, o la mezcla isomérica según las reivindicaciones 6-7, en los que, en la fórmula (II A) o (II B), R1 es H y R2 es alquilo de C1-C3 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo.
9. El derivado de amida o mezcla isomérica según la reivindicación 8, en el que, en la fórmula (II A) o (II B), R1 es H y R2 es -CH2CH(OH)CH2OH.
10. El derivado de amida según la reivindicación 5, seleccionado del grupo que consiste en:
[(aS,a’S,a”S)-a,a’,a”-tris[3-[(2(S),3-dihidroxipropil)amino]-3-oxopropil]-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,kO3,kO6,kO9]-gadolinio (isómero SSS-SSS);
[(aS,a’S,a”S)-a,a’,a”-tris[3-[(2(R),3-dihidroxipropil)amino]-3-oxopropil]-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,kO3,kO6,kO9]-gadolinio (isómero SSS-RRR);
[(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris[3-[(2(R),3-dihidroxipropil)amino]-3-oxopropil]-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1 (15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio (isómero RRR-RRR);
[(aR,a’R,a”R)-a,a’,a”-tris[3-[(2(S),3-dihidroxipropil)amino]-3-oxopropil]-3,6,9,15-tetraazabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-3,6,9-triacetato(3-)-KN3,KN6,KN9,KN15,KO3,KO6,KO9]-gadolinio (isómero RRR-SSS); y mezclas de los mismos.
11. La mezcla isomérica según las reivindicaciones 7-9, en la que, en la fórmula (II B), F’ comprende al menos 60% de la mezcla de restos de enantiómeros RRR y SSS.
12. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la mezcla isomérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o el derivado de amida o la mezcla isomérica según una cualquiera de las reivindicaciones 5 10, en mezcla con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, que comprende una mezcla isomérica de un derivado de amida de fórmula (II B) según la reivindicación 6.
14. La composición farmacéutica según la reivindicación 13, en la que, en la fórmula (II B), F’ es como se define en la reivindicación 7.
15. La composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que, en la fórmula (II B), R1 es H y R2 es -CH2CH(OH)CH2OH.
16. El derivado de amida según la reivindicación 5, en el que, en la fórmula (II A), R1 es H y R2 es -CH2CH(OH)CH2OH, y F es la mezcla de los restos de enantiómeros RRR y SSS.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula
en la que al menos 50% del compuesto es el derivado de amida de la reivindicación 16.
18. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la reivindicación 1, o una mezcla RRR/SSS según las reivindicaciones 2 o 3, o un derivado de amida según la reivindicación 5, o una mezcla isomérica según la reivindicación 6, para uso como agente de contraste de MRI.
19. La mezcla isomérica según las reivindicaciones 7-9, en la que, en la fórmula (II B), F’ comprende al menos 70% de la mezcla de restos de enantiómeros RRR y SSS.
20. La mezcla isomérica según las reivindicaciones 7-9, en la que, en la fórmula (II B), F’ comprende al menos 80% de la mezcla de restos de enantiómeros RRR y SSS.
21. La mezcla isomérica según las reivindicaciones 7-9, en la que, en la fórmula (II B), F’ comprende al menos 90% de la mezcla de restos de enantiómeros RRR y SSS.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18187422 | 2018-08-06 | ||
| PCT/EP2019/071075 WO2020030618A1 (en) | 2018-08-06 | 2019-08-06 | Gadolinium bearing pcta-based contrast agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2841070T3 true ES2841070T3 (es) | 2021-07-07 |
Family
ID=63165233
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES20193824T Active ES2938015T3 (es) | 2018-08-06 | 2019-08-06 | Agentes de contraste basados en PCTA que comprenden gadolinio |
| ES19753296T Active ES2841070T3 (es) | 2018-08-06 | 2019-08-06 | Agentes de contraste basados en PCTA que comprenden gadolinio |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES20193824T Active ES2938015T3 (es) | 2018-08-06 | 2019-08-06 | Agentes de contraste basados en PCTA que comprenden gadolinio |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10973934B2 (es) |
| EP (3) | EP4151637A1 (es) |
| JP (1) | JP2021533165A (es) |
| KR (1) | KR20210041566A (es) |
| CN (1) | CN112533921A (es) |
| AU (1) | AU2019319599B2 (es) |
| BR (1) | BR112021001102B1 (es) |
| CA (1) | CA3105610A1 (es) |
| DK (2) | DK3687994T3 (es) |
| ES (2) | ES2938015T3 (es) |
| FI (1) | FI3770160T3 (es) |
| PL (2) | PL3770160T3 (es) |
| PT (2) | PT3687994T (es) |
| WO (1) | WO2020030618A1 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2938015T3 (es) * | 2018-08-06 | 2023-04-03 | Bracco Imaging Spa | Agentes de contraste basados en PCTA que comprenden gadolinio |
| FR3091873B1 (fr) * | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de preparation et de purification |
| FR3091872B1 (fr) * | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de synthese |
| US11370804B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-06-28 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived from a diastereoisomerically enriched PCTA and preparation and purification process |
| US11426470B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-08-30 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived of a diastereoisomerically enriched PCTA and synthesis method |
| US20220315616A1 (en) * | 2019-09-03 | 2022-10-06 | Ge Healthcare As | Manganese chelate isomers |
| AU2021309717A1 (en) * | 2020-07-16 | 2023-02-09 | Guerbet | Method for synthesising 2-bromoglutaric acid diesters |
| CN116209661A (zh) * | 2020-07-17 | 2023-06-02 | 法国加栢 | 用于制备基于pcta的螯合配体的方法 |
| WO2024046831A1 (de) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von synthetischen radiologischen aufnahmen |
| WO2024046832A1 (de) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von synthetischen radiologischen aufnahmen |
| WO2024046833A1 (de) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von synthetischen radiologischen aufnahmen |
| WO2024049087A1 (ko) * | 2022-09-01 | 2024-03-07 | 주식회사 테라노큐어 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 mri 조영제 |
| WO2024052156A1 (de) | 2022-09-05 | 2024-03-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von künstlichen kontrastverstärkten radiologischen aufnahmen |
| WO2024083466A1 (de) | 2022-10-17 | 2024-04-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Automatisches analysieren von radiologischen aufnahmen |
| EP4369353A1 (de) | 2022-11-12 | 2024-05-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugung von künstlichen kontrastmittelverstärkten radiologischen aufnahmen |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0992245A1 (en) | 1998-09-16 | 2000-04-12 | Goldham Bioglan Pharma GmbH | Radio-contrast agents |
| FR2794744B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2001-09-21 | Guerbet Sa | Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale |
| FR2836916B1 (fr) | 2002-03-05 | 2004-06-11 | Guerbet Sa | Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese |
| FR2883562B1 (fr) * | 2005-03-24 | 2009-02-27 | Guerbet Sa | Chelates lipophiles et leur utilisation en imagerie |
| FR2891830B1 (fr) * | 2005-10-07 | 2011-06-24 | Guerbet Sa | Composes a chaines aminoalcools courtes et complexes metalliques pour l'imagerie medicale |
| CN116173247A (zh) * | 2013-04-26 | 2023-05-30 | 法国加柏公司 | 造影剂配制品与有关制备方法 |
| ES2938015T3 (es) * | 2018-08-06 | 2023-04-03 | Bracco Imaging Spa | Agentes de contraste basados en PCTA que comprenden gadolinio |
| FR3091873B1 (fr) | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de preparation et de purification |
-
2019
- 2019-08-06 ES ES20193824T patent/ES2938015T3/es active Active
- 2019-08-06 EP EP22205189.8A patent/EP4151637A1/en active Pending
- 2019-08-06 PL PL20193824.8T patent/PL3770160T3/pl unknown
- 2019-08-06 WO PCT/EP2019/071075 patent/WO2020030618A1/en active Application Filing
- 2019-08-06 PT PT197532963T patent/PT3687994T/pt unknown
- 2019-08-06 US US16/766,619 patent/US10973934B2/en active Active
- 2019-08-06 AU AU2019319599A patent/AU2019319599B2/en active Active
- 2019-08-06 JP JP2021506481A patent/JP2021533165A/ja active Pending
- 2019-08-06 PL PL19753296T patent/PL3687994T3/pl unknown
- 2019-08-06 CN CN201980052546.2A patent/CN112533921A/zh active Pending
- 2019-08-06 BR BR112021001102-1A patent/BR112021001102B1/pt active IP Right Grant
- 2019-08-06 FI FIEP20193824.8T patent/FI3770160T3/fi active
- 2019-08-06 DK DK19753296.3T patent/DK3687994T3/da active
- 2019-08-06 CA CA3105610A patent/CA3105610A1/en active Granted
- 2019-08-06 DK DK20193824.8T patent/DK3770160T3/da active
- 2019-08-06 KR KR1020217003707A patent/KR20210041566A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-08-06 EP EP19753296.3A patent/EP3687994B1/en active Active
- 2019-08-06 ES ES19753296T patent/ES2841070T3/es active Active
- 2019-08-06 PT PT201938248T patent/PT3770160T/pt unknown
- 2019-08-06 EP EP20193824.8A patent/EP3770160B1/en active Active
-
2021
- 2021-03-11 US US17/199,122 patent/US20210196840A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK3687994T3 (da) | 2021-01-25 |
| PL3770160T3 (pl) | 2023-05-29 |
| PT3687994T (pt) | 2020-12-07 |
| US20200376145A1 (en) | 2020-12-03 |
| BR112021001102A2 (pt) | 2021-04-20 |
| CN112533921A (zh) | 2021-03-19 |
| PT3770160T (pt) | 2023-02-21 |
| EP3687994A1 (en) | 2020-08-05 |
| WO2020030618A1 (en) | 2020-02-13 |
| EP3770160B1 (en) | 2022-11-23 |
| CA3105610A1 (en) | 2020-02-13 |
| BR112021001102B1 (pt) | 2022-12-20 |
| KR20210041566A (ko) | 2021-04-15 |
| EP4151637A1 (en) | 2023-03-22 |
| AU2019319599B2 (en) | 2024-01-04 |
| EP3770160A1 (en) | 2021-01-27 |
| EP3687994B1 (en) | 2020-11-04 |
| AU2019319599A1 (en) | 2021-01-28 |
| US10973934B2 (en) | 2021-04-13 |
| US20210196840A1 (en) | 2021-07-01 |
| JP2021533165A (ja) | 2021-12-02 |
| FI3770160T3 (fi) | 2023-03-16 |
| DK3770160T3 (da) | 2023-02-20 |
| PL3687994T3 (pl) | 2021-05-04 |
| ES2938015T3 (es) | 2023-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2841070T3 (es) | Agentes de contraste basados en PCTA que comprenden gadolinio | |
| ES2756703T3 (es) | Nuevos compuestos de quelato de gadolinio para su uso en la obtención de imágenes por resonancia magnética | |
| AU2016368542B2 (en) | Contrast agents | |
| AU2016368545C1 (en) | Dimeric contrast agents | |
| ES2899033T3 (es) | Agentes de contraste diméricos | |
| CA3105610C (en) | Gadolinium bearing pcta-based contrast agents | |
| JP2001522348A (ja) | 改善された血清緩和性（Ｉｎ―Ｓｅｒｕｍ―Ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）を有する診断用画像造影剤 | |
| JP2022546554A (ja) | マンガンキレート異性体 | |
| ES2819529T3 (es) | Derivados de bis(amida) de ácido etilendiaminotetraacético y sus respectivos complejos con Mn(II) para el uso como agentes de contraste para MRI | |
| ES2835065T3 (es) | Agentes de contraste | |
| WO2023126336A1 (en) | Novel bispidine-based metal chelating ligands displaying good relaxivity |