BR112021001102A2 - agentes de contraste com base em pcta - Google Patents
agentes de contraste com base em pcta Download PDFInfo
- Publication number
- BR112021001102A2 BR112021001102A2 BR112021001102-1A BR112021001102A BR112021001102A2 BR 112021001102 A2 BR112021001102 A2 BR 112021001102A2 BR 112021001102 A BR112021001102 A BR 112021001102A BR 112021001102 A2 BR112021001102 A2 BR 112021001102A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- rrr
- tris
- sss
- mixture
- pcta
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims abstract description 17
- FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 2-[3,9-bis(carboxymethyl)-3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trien-6-yl]acetic acid Chemical compound C1N(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC2=CC=CC1=N2 FDSYTWVNUJTPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 187
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 181
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 118
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 35
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 17
- -1 glucamine Chemical compound 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 abstract description 3
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- GNRQMLROZPOLDG-UHFFFAOYSA-K gadopiclenol Chemical compound [Gd+3].C1N(C(CCC(=O)NCC(O)CO)C([O-])=O)CCN(C(CCC(=O)NCC(O)CO)C([O-])=O)CCN(C(CCC(=O)NCC(O)CO)C([O-])=O)CC2=CC=CC1=N2 GNRQMLROZPOLDG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 38
- 229940121283 gadopiclenol Drugs 0.000 description 36
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 25
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 25
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 21
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 14
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101000878457 Macrocallista nimbosa FMRFamide Proteins 0.000 description 11
- 208000018459 dissociative disease Diseases 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 8
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N (2r)-3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 6
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910003317 GdCl3 Inorganic materials 0.000 description 5
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K gadolinium trichloride Chemical compound Cl[Gd](Cl)Cl MEANOSLIBWSCIT-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 4
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 3,6,9,15-tetrazabicyclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-triene Chemical compound C1NCCNCCNCC2=CC=CC1=N2 LNMUPMQUMCDOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K gadoteric acid Chemical compound [Gd+3].OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 GFSTXYOTEVLASN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- LROQSLCNURXDAO-YFKPBYRVSA-N dimethyl (2S)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)pentanedioate Chemical compound COC([C@H](CCC(=O)OC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=O LROQSLCNURXDAO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 238000006478 transmetalation reaction Methods 0.000 description 3
- QVADRSWDTZDDGR-GSVOUGTGSA-N (2r)-5-oxooxolane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCC(=O)O1 QVADRSWDTZDDGR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-JTJHWIPRSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical compound [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002616 MRI contrast agent Substances 0.000 description 2
- 238000012307 MRI technique Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 2
- WHHGLZMJPXIBIX-UHFFFAOYSA-N decabromodiphenyl ether Chemical compound BrC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1OC1=C(Br)C(Br)=C(Br)C(Br)=C1Br WHHGLZMJPXIBIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- LROQSLCNURXDAO-RXMQYKEDSA-N dimethyl (2R)-2-(trifluoromethylsulfonyloxy)pentanedioate Chemical compound COC([C@@H](CCC(=O)OC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=O LROQSLCNURXDAO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229920003223 poly(pyromellitimide-1,4-diphenyl ether) Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N xylenol orange Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CC1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3S(=O)(=O)O2)C=2C=C(CN(CC(O)=O)CC(O)=O)C(O)=C(C)C=2)=C1 ORZHVTYKPFFVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- ZMLOEUWMILELCO-BYPYZUCNSA-N (4S)-4-bromo-5-methoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)[C@H](CCC(=O)O)Br ZMLOEUWMILELCO-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QVADRSWDTZDDGR-VKHMYHEASA-N (S)-alpha-hydroxyglutaric acid-gamma-lactone Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)O1 QVADRSWDTZDDGR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMLOEUWMILELCO-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC(=O)C(Br)CCC(O)=O ZMLOEUWMILELCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102220568649 Molybdenum cofactor sulfurase_C28A_mutation Human genes 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102220513511 TATA box-binding protein-associated factor RNA polymerase I subunit B_C31A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 102220513091 TATA box-binding protein-associated factor RNA polymerase I subunit B_C34A_mutation Human genes 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWONNFJEIMGJCN-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;oxalate Chemical compound NC([NH3+])=N.NC([NH3+])=N.[O-]C(=O)C([O-])=O RWONNFJEIMGJCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000005564 crystal structure determination Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000007435 diagnostic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000002251 gadolinium compounds Chemical class 0.000 description 1
- RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K gadoterate meglumine Chemical compound [Gd+3].CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC(=O)CN1CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC1 RYHQMKVRYNEBNJ-BMWGJIJESA-K 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002075 inversion recovery Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910021644 lanthanide ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003739 xylenols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/08—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by the carrier
- A61K49/10—Organic compounds
- A61K49/101—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals
- A61K49/106—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA
- A61K49/108—Organic compounds the carrier being a complex-forming compound able to form MRI-active complexes with paramagnetic metals the complex-forming compound being cyclic, e.g. DOTA the metal complex being Gd-DOTA
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table without C-Metal linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
AGENTES DE CONTRASTE COM BASE EM PCTA.
A presente invenção refere-se ao par de enantiômeros RRR/SSS de Gd (PCTA - ácido tris-glutâmico), aos enantiômeros individuais do par, aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, seus derivados de amida e composições que compreendem pelo menos 50 % destes compostos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGEN- TES DE CONTRASTE COM BASE EM PCTA". Campo da Invenção
[001] A presente invenção refere-se, de modo geral, ao campo de Imagiologia por Ressonância Magnética (Magnetic Resonance Ima- ging, MRI). Mais particularmente, ela se refere a isômeros de agentes de contraste com base em PCTA e a agentes de contraste de MRI en- riquecidos com estes isômeros. Antecedentes da Invenção
[002] Os agentes de contraste para ressonância magnética usa- dos na prática diagnóstica diária normalmente incluem compostos complexos de gadolínio caracterizados por constantes de estabilidade elevadas que asseguram contra a liberação in vivo do íon metálico li- vre (o qual é conhecido por ser extremamente tóxico para organismos vivos).
[003] Outro parâmetro chave na definição da tolerabilidade de um agente de contraste com base em gadolínio é a inércia cinética (ou estabilidade cinética) do complexo de Gd (III), a qual é estimada atra- vés da meia-vida (t1/2) de dissociação (isto é, reversão da formação de complexo) do complexo.
[004] Uma inércia elevada se torna crucial, em particular para aqueles compostos complexos com menor estabilidade termodinâmica e/ou maior tempo de retenção antes de excreção, a fim de evitar ou minimizar possíveis reações de reversão da formação de complexo ou transmetalação.
[005] O documento EP1931673 (Guerbet) descreve derivados de PCTA de fórmula:
e uma via sintética para sua preparação.
[006] O documento EP 2988756 (mesma Requerente) descreve uma composição farmacêutica que compreende os derivados acima juntamente com um complexo de cálcio de ácido 1,4,7,10-tetra- azaciclododecano-1,4,7,10-tetra-acético. De acordo com o documento EP 2988756, o complexo de cálcio compensa a fraca estabilidade ter- modinâmica observada para complexos de gadolínio com base em PCTA, formando, por meio de transmetalação, um complexo forte com um íon de lantanídeo livre, deste modo, aumentando a tolerabilidade do agente de contraste.
[007] Tanto o documento EP1931673 como o documento EP 2988756 se referem ainda a enantiômeros ou diastereômeros dos compostos reivindicados, ou misturas dos mesmos, de preferência es- colhidos a partir dos diastereômeros RRS, RSR e RSS.
[008] Ambas as patentes acima descrevem, dentre os derivados específicos, (α3, α6, α9)-tris(3-((2,3-di-hidroxipropil)amino)-3- oxopropil)-3,6,9,15-tetra-azabiciclo(9.3.1)pentadeca-1(15),11,13-trieno- 3,6,9-triacetato(3-)-(κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9)gadolínio, mais recentemente identificado como quelato de gadolínio de ácido 2,2′,2″- (3,6,9-triaza-1(2,6)-piridinaciclodecafano-3,6,9-triil)tris(5-((2,3-di- hidroxipropil)amino)-5-oxopentanoico) (número de registro CAS: 933983-75-6), que tem a seguinte fórmula:
OOC COO N Gd3+ N
OH Gadopiclenol
OH de outra forma identificado como P03277 ou Gadopiclenol.
[009] Para o Gadopiclenol, o documento EP1931673 relata uma relaxividade de 11 mM-1s-1Gd-1 (em água, a 0,5 T, 37 °C), enquanto que o documento EP 2988756 relata uma constante de equilíbrio ter- modinâmico de 10-14,9 (log Kterm = 14,9).
[0010] Além disso, para este mesmo composto, um valor de rela- xividade de 12,8 mM-1s-1 em soro humano (37 °C, 1,41 T), estabilidade (log Kterm) de 18,7 e meia-vida de dissociação de cerca de 20 dias (em um pH de 1,2; 37 °C) foram relatados pelo proprietário (Investigative Radiology 2019, Vol. 54, (8), 475-484).
[0011] O precursor para a preparação dos derivados de PCTA descritos pelo documento EP1931673 (incluindo Gadopiclenol) é o complexo de Gd de ácido 3,6,9,15-tetra-azabiciclo-[9.3.1]pentadeca- 1(15),11,13-trieno-tri(α-glutárico) que tem a seguinte fórmula: identificado no presente documento como "Gd(PCTA - ácido tris-
glutárico)". Em particular, o Gadopiclenol é obtido por meio de amida- ção do composto anterior com isosserinol.
[0012] Conforme observado pela Requerente, o Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) tem três estereocentros nas porções glutáricas (identifi- cadas com um asterisco (*) na estrutura acima) que levam a 23 = 8 estereômeros possíveis. Mais particularmente, a estrutura acima pode gerar quatro pares de enantiômeros, esquematizados na Tabela 1 a seguir: Tabela 1
[0013] O isômero RRR é a imagem de espelho do isômero SSS e é por isto que eles são denominados de enantiômeros (ou pares de enantiômeros). Conforme é conhecido, os enantiômeros exibem as mesmas propriedades físico-químicas e são distinguíveis apenas usando metodologias quirais, tal como cromatografia quiral, ou luz po- larizada.
[0014] Por outro lado, o isômero RRR não é igual nem é a imagem de espelho de qualquer um dos outros seis isômeros acima; estes ou- tros isômeros são, assim, identificados como diastereômeros do isô- mero RRR (ou SSS). Diastereômeros podem apresentar diferentes propriedades físico-químicas (por exemplo, ponto de fusão, solubilida- de em água, relaxividade, etc.).
[0015] Em relação ao Gadopiclenol, sua estrutura química contém um total de seis estereocentros, três nas porções glutáricas do precur- sor conforme discutido acima e um em cada uma das três porções isosserinol ligadas ao mesmo, identificadas na estrutura a seguir com um asterisco (*) e com um círculo vazado (°), respectivamente:
OOC COO * N Gd3+ N *
COO * ° ° OH
OH ° OH Gadopiclenol
[0016] Isto leva a um número teórico total de 26 = 64 estereôme- ros para este composto.
[0017] No entanto, nem o documento EP1931673 nem o docu- mento EP 2988756 descrevem a composição exata da mistura isomé- rica obtida seguindo a via sintética relatada, nem qualquer um deles fornece qualquer ensinamento para a separação e caracterização de qualquer um destes isômeros ou revela qualquer síntese estereoespe- cífica de Gadopiclenol. Sumário da Invenção
[0018] A Requerente descobriu agora que isômeros específicos do precursor acima, Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), e seus derivados (em particular Gadopiclenol) possuem propriedades físico-químicas apri- moradas, dentre outras, em termos de relaxividade e inércia cinética.
[0019] Uma modalidade da invenção se refere a um composto se- lecionado a partir do grupo que consiste em: o enantiômero Estero específica de [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris(2- carboxietil)-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13- trieno-3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (enantiômero RRR) que tem a fórmula (Ia):
N COO- N Gd3+ N - OOC N (Ia)
HOOC o enantiômero de [(αS,α'S,α''S)-α,α',α''-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetra- azabiciclo-[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacetato- (3-)κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (enantiômero SSS) que tem a fórmula (Ib):
COO N Gd3+ N - (Ib)
HOOC , as misturas de tais enantiômeros RRR e SSS, e um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos.
[0020] Outra modalidade da invenção se refere a uma mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) que compreende pelo menos 50 % do isômero RRR de [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris(2- carboxietil)-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13- trieno-3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio de fórmula (Ia) ou do isômero SSS de [(αS,α'S,α''S)-α,α',α''-tris(2- carboxietil)-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13- trieno-3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio da fórmula (Ib), ou uma mistura dos mesmos, ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos.
[0021] Outro aspecto da invenção se refere às amidas obtidas por meio de conjugação de um dos compostos acima ou mistura isomérica com um grupo amino, por exemplo, de preferência serinol ou isosseri- nol.
[0022] Uma modalidade da invenção se refere a um derivado de amida de fórmula (II A): F(NR1R2)3 (II A) na qual: F é: um resíduo de enantiômero RRR de fórmula IIIa:
N COO- N Gd3+ N - OOC N IIIa
O C , um resíduo de enantiômero SSS de fórmula IIIb:
N COO- 3+ N Gd N - IIIb
O C , ou uma mistura de tais resíduos de enantiômeros RRR e SSS; e cada um dos três grupos -NR1R2 está ligado a uma liga- ção aberta de uma respectiva porção carboxila de F, identificada com um círculo cheio (•) nas estruturas acima; R1 é H ou uma C1-C6 alquila opcionalmente substituída por 1-4 grupos hidroxila;
R2 é uma C1-C6 alquila opcionalmente substituída por 1-4 grupos hidroxila e, de preferência, uma C1-C3 alquila substituída por um ou dois grupos hidroxila.
[0023] Outra modalidade da invenção se refere a uma mistura isomérica de um derivado de amida de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) que tem a fórmula (II B): F'(NR1R2)3 (II B) na qual: F' é uma mistura isomérica de resíduos de Gd(PCTA - áci- do tris-glutárico) de fórmula (III): - N OOC COO- N Gd3+ N
O a dita mistura isomérica do resíduo de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) compreendendo pelo menos 50 % de um resíduo de enantiômero da fórmula (IIIa) acima, do resíduo de enantiômero da fórmula (IIIb) acima ou de uma mistura dos mesmos; e cada um dos grupos -NR1R2 está ligado a uma ligação aberta de uma respectiva porção carboxila de F' identificada com um círculo cheio (•) na estrutura acima, e é conforme definido acima para os compostos de fórmula (II A).
[0024] Um outro aspecto da invenção se refere a um sal farmaceu- ticamente aceitável dos enantiômeros RRR ou SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) ou, de preferência, uma mistura RRR/SSS do mesmo, ou uma mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) que compreende pelo menos 50 % de qualquer um destes enantiôme- ros ou misturas de enantiômeros RRR/SSS, ou um derivado de amida da fórmula (II A) ou (II B) acima para uso como agente de contraste para MRI, em particular para o diagnóstico por imagiologia de um ór- gão ou tecido do corpo humano ou animal pelo uso da técnica de MRI.
[0025] Um outro aspecto se refere a uma composição farmaceuti- camente aceitável que compreende pelo menos um composto ou mis- tura isomérica de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável ou derivado de amida do mesmo conforme definido acima, em mistura com um ou mais veículos ou excipientes fisiologicamente aceitáveis.
[0026] Em outro aspecto, a invenção se refere a uma síntese este- reosseletiva do isômero RRR ou SSS de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) ou um sal do mesmo.
[0027] Uma modalidade da invenção se refere a um processo pa- ra a preparação sintética de um derivado de amida de fórmula (II A): F(NR1R2)3 (II A) onde F, R1 e R2 são conforme acima, que compreende: a) obter o isômero RRR ou SSS do complexo de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) ou uma mistura dos mesmos; e b) converter o isômero ou mistura de isômeros obtidos a partir da etapa a) em seu derivado de amida; bem como a um processo para a preparação de uma mistu- ra isomérica de um derivado de amida da fórmula (II B) acima que compreende: a') obter uma mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) que compreende pelo menos 50 % do enantiômero RRR, ou SSS, ou uma mistura dos mesmos; b') converter a mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) obtida a partir da etapa a') na mistura isomérica correspon- dente do respectivo derivado de amida. Breve Descrição dos Desenhos
[0028] A Figura 1 mostra o cromatograma de HPLC de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) coletado como uma mistura isomérica do Exemplo 1, obtida seguindo o procedimento sintético descrito pelo estado da técnica ([GdL] = 0,2 mM, 25 °C).
[0029] A Figura 2 mostra um cromatograma de HPLC do par de enantiômeros RRR/SSS C de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) obtido a partir do Exemplo 3.
[0030] A Figura 3 mostra o espectro de MS do pico principal da Figura 2. Proporção Gd(H4L)+:752,14 m/z.
[0031] A Figura 4 mostra os cromatogramas de HPLC de: a) mistu- ra isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) do Exemplo 1; b) par de enantiômeros C (Composto VI do Exemplo 3); c) enantiômero RRR (Composto XII do Exemplo 5) e d) enantiômero SSS (Composto XVII do Exemplo 6).
[0032] A Figura 5 mostra os cromatogramas de HPLC quirais de: a) par de enantiômeros C (Composto VI do Exemplo 3), b) enantiôme- ro RRR (composto XII do Exemplo 5), e c) enantiômero SSS (Compos- to XVII do Exemplo 6) de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico).
[0033] A Figura 6 mostra os cromatogramas de HPLC dos deriva- dos de amida obtidos pela reação de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com isosserinol. a): derivado de amida obtido como uma mistura iso- mérica do Exemplo 2, onde os 4 picos principais são, por conveniên- cia, identificados como A', B' C' e D'; b): derivado de amida obtido por meio de reação de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com R- isosserinol; c): derivado de amida obtido por meio de reação de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com S-isosserinol; e d): deri- vado de amida obtido por meio da reação de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com isosserinol racêmico.
[0034] A Figura 7 se refere ao teste do Exemplo 7 e mostra os va- lores da área de HPLC dos picos A ( ), B (), C ( ) e D () em fun-
ção do tempo ([GdL] = 0,2 mM, [HCl] = 1,0 M, 25 °C).
[0035] A Figura 8 se refere ao teste do Exemplo 8 e mostra os va- lores da área de HPLC em função do tempo: área total da mistura isomérica ( ); RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) + R isosseri- nol (); RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) + S isosserinol ( ); RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) + isosserinol racêmico (). ([GdL] = 0,2 mM, [HCl] = 1,0 M, 25 °C).
[0036] A Figura 9 mostra a estrutura por raios X de um único cris- tal do complexo ternário de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) - oxalato com um contra-íon de guanidina de fórmula {(C(NH2)3)2[Gd(PCTA - ácido tris-glutárico)(C2O4)]}·1H2O mostrando a quiralidade RRR dos átomos de carbono quirais (identificados) dos pendentes de ácido glu- tárico.
[0037] A Figura 10 mostra a célula unitária do cristal da Figura 9 que contém complexos 2RRR + 2SSS.
[0038] A Figura 11 mostra a estrutura por raios X de um único cris- tal obtido a partir de um complexo ternário formado entre o ânion car- bonato e o composto de amida D' obtido por meio da reação de aco- plamento de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com isosserinol racêmico e análise estatística dos cristais coletados. Descrição Detalhada da Invenção
[0039] O processo sintético descrito pelo estado da técnica (con- sulte documento US 6.440.956 citado pelo documento EP1931673) permite obter Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) como uma mistura de isômeros (também identificada no presente documento como "mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico)"), apreciável como vários picos em HPLC.
[0040] Era necessário um método de HPLC preparativa que permi- tisse separar quatro picos da mistura, os quais têm a mesma propor- ção m/z (Gd(H4L)+: 752,14 m/z).
[0041] Um cromatograma representativo da mistura isomérica de- composta é mostrado na Figura 1, onde cada pico, por conveniência identificado por uma letra, A, B, C e D respectivamente, é razoavel- mente atribuível a um dos pares de enantiômeros identificados acima. Mais precisamente, cada pico está relacionado a um par de enantiô- meros caracterizado pela mesma proporção m/z em espectros de MS que não pode ser mais discriminado com HPLC de fase reversa nor- mal.
[0042] Descobrimos agora, inesperadamente, que o par de enanti- ômeros relacionado ao pico C do cromatograma de HPLC (ou par de enantiômeros C, conforme usado indistintamente daqui em diante) mostra propriedades ideais, especialmente em termos de inércia ciné- tica e tendência reduzida de liberar Gd.
[0043] Por exemplo, descobrimos que o par de enantiômeros C tem uma meia-vida de dissociação (em HCl a 1M) algumas dezenas de vezes maior em relação àquela do par de enantiômeros associado ao pico B e mais de dez vezes maior do que a meia-vida média da mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico).
[0044] Além disso, o valor de relaxividade associado ao par de enantiômeros relacionado ao pico C é significativamente maior do que aquele relatado no documento US 1931673 B1 para a mistura isoméri- ca de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), testada sob as mesmas condi- ções.
[0045] Foi provado que este par de enantiômero C compreende: [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetra- azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacetato(3-)- κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio, a saber, o isômero RRR de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) de fórmula (Ia):
N COO- 3+ N N Gd - OOC N (Ia)
HOOC e o respectivo isômero de espelho [(αS,α'S,α''S)-α,α',α''-tris(2- carboxietil)-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13- trieno-3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio, a saber, o isômero SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) de fórmula (Ib):
COO N Gd3+ N - (Ib)
[0046] Surpreendentemente, as propriedades aprimoradas exibi- das pelos enantiômeros individuais (RRR e SSS) e o par de enantiô- meros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) (ou RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), conforme usado indistintamente daqui em diante) são, inesperadamente, substancialmente mantidos mesmo após sua conjugação, por exemplo, levando à obtenção de seus deri- vados de amida.
[0047] Por exemplo, a reação de acoplamento de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) e, da mesma forma, de cada enantiô- mero RRR ou SSS individual do mesmo com isosserinol, leva a um derivado de amida final que tem a mesma fórmula molecular do Gado- piclenol. A este respeito, é interessante observar que, independente-
mente do tipo de isosserinol usado, seja o isômero R ou S, ou o isos- serinol racêmico, sua conjugação com os enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) leva aos respectivos derivados de ami- da que têm o mesmo tempo de retenção e são, portanto, indistinguí- veis por HPLC de fase reversa normal.
[0048] Assim, a forma isomérica diferente do isosserinol ligado (ou, mais geralmente, do derivado de amina), não afeta as proprieda- des principais do composto conjugado final que são essencialmente determinadas pela estereoquímica do Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) precursor.
[0049] Na verdade, as propriedades aprimoradas mostradas pelo par de enantiômeros relacionados ao pico C em relação à mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) são substancialmente mantidas após a conjugação do mesmo com isosserinol, independen- temente da configuração do isosserinol acoplado.
[0050] Em particular, independentemente da configuração do isos- serinol, seu acoplamento com o par de enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) leva a um composto de amida com maior inércia cinética e relaxividade comparado com o Gadopiclenol obtido como uma mistura isomérica com o procedimento de síntese do estado da técnica.
[0051] Na presente descrição, e a menos que seja fornecido de outra forma, a expressão "mistura isomérica" (em referência a um composto específico) inclui, em seu significado, uma mistura que com- preende pelo menos dois estereômeros deste composto. Em particu- lar, quando usada com referência ao Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), a expressão "mistura isomérica" se refere a uma mistura não separada de pelo menos dois dos 8 diastereômeros (ou diastereoisômeros, con- forme usado indistintamente no presente documento) e, mais precisa- mente, 4 pares de enantiômeros gerados pelos três estereocentros contidos na molécula e identificados na Tabela 1. Por outro lado, quando usada com referência a um derivado de amida de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) tal como, por exemplo, Gadopiclenol, a expressão "mistura isomérica" se refere a uma mistura indefinida e não separada do respectivo derivado de amida dos pelo menos dois (dos quatro possíveis) pares de enantiômeros do resíduo de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico).
[0052] Até certo ponto, uma vez que cada um dos grupos amina do derivado de amida pode, por sua vez, conter um ou mais estereo- centros, o número total de estereômeros possíveis do derivado de amida pode aumentar correspondentemente. Por exemplo, a conjuga- ção de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com três moléculas de isosseri- nol, cada uma com um respectivo estereocentro, leva para até 64 o número de possíveis estereômeros (32 pares de enantiômeros) do de- rivado de amida correspondente gerados pelo presença do respectivo total de seis estereocentros na molécula.
[0053] Na presente descrição e reivindicações, as expressões "mistura isomérica de um derivado de amida de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico)" ou "derivado de amida de uma mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico)" são usadas indistintamente.
[0054] A expressão "enantiômeros C" se refere ao par de enanti- ômeros relacionados ao pico C, conforme a Figura 1. Os ditos enanti- ômeros C correspondem ao par de enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico).
[0055] A expressão "par de enantiômeros RRR/SSS" (ou enantiô- meros RRR/SSS) se refere, de modo geral, a uma mistura do enanti- ômero RRR e respectivo isômero de espelho SSS de um composto pretendido, incluindo uma mistura racêmica dos mesmos. Na presente descrição, esta expressão é, tipicamente, usada com referência ao Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) e se refere a uma mistura dos enanti-
ômeros RRR e SSS deste composto (ou mistura RRR/SSS do mes- mo). Mais particularmente, a expressão "par de enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico)" (ou "RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico)", conforme usado indistintamente no presente do- cumento) se refere a uma mistura de [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris(2- carboxietil)-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13- trieno-3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (enantiômero RRR) e [(αS,α'S,α''S)-α,α',α''-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15- tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacetato(3-)- κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (enantiômero SSS), por exemplo, esquematizada abaixo:
COO N Gd3+ N N Gd3+ N - -
[0056] A expressão "composto D" se refere ao derivado de amida obtido por meio da reação de acoplamento de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com isosserinol.
[0057] A expressão "síntese estereosseletiva" (ou "síntese assimé- trica" usada indistintamente no presente documento) compreende, dentro de seu significado, uma reação química (ou sequência de rea- ção) na qual um ou mais novos elementos de quiralidade são forma- dos em uma molécula de substrato e que produz o produto estereomé- rico (produtos enantioméricos ou diastereoisoméricos) em quantidades desiguais. Na presente descrição, a expressão "síntese estereosseleti- va" é usada, em particular, com referência ao RRR e respectivo isôme- ro de espelho SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) e se refere a uma síntese que permite obter um complexo que contém pelo menos
55 %, de preferência 65 %, mais preferivelmente 75 % e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 85 % de qualquer um dos dois enantiô- meros.
[0058] O termo "sal farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento, se refere a derivados dos compostos da in- venção nos quais o composto original é adequadamente modificado pela conversão de qualquer um dos grupos de ácido livre ou básico, se presentes, no sal de adição correspondente com qualquer base ou ácido convencionalmente considerado farmaceuticamente aceitável.
[0059] Cátions de bases inorgânicas preferidos que podem ser adequadamente usados para preparar um sal da invenção compreen- dem, por exemplo, íons de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, tais como potássio, sódio, cálcio ou magnésio.
[0060] Os cátions de bases orgânicas preferidos compreendem, por exemplo, aqueles de aminas primárias, secundárias e terciárias tais como, por exemplo, etanolamina, dietanolamina, morfolina, gluca- mina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina.
[0061] Os cátions e ânions de aminoácidos preferidos compreen- dem, por exemplo, aqueles de taurina, glicina, lisina, arginina, ornitina ou de ácidos aspártico e glutâmico.
[0062] Além disso, os termos "porção" ou "porções", "resíduo" ou "resíduos" têm a intenção de definir a porção residual de uma determi- nada molécula, uma vez devidamente ligada ou conjugada, seja dire- tamente ou por meio de qualquer ligante adequado, com o restante da molécula.
[0063] Por exemplo, quando usado com referência a derivados de amida de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) (na forma de uma mistura isomérica ou do isômero RRR ou SSS, ou mistura de enantiômeros RRR/SSS ou par de enantiômeros do mesmo), o termo "resíduo" refe- re-se à porção do Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) que está ligada aos grupos amina para dar o derivado de amida correspondente.
[0064] Em particular, o termo "resíduo da mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico)" se refere a um composto que tem a fórmula (III) a seguir: - N OOC COO- N Gd 3+ N
[0065] Este resíduo pode ser conjugado, por exemplo, com resí- duos de amino de fórmula -NR1R2 através das ligações abertas das porções carboxila identificadas com um círculo cheio (•) na estrutura acima para dar o derivado de amida correspondente de fórmula: R2R 1NOC
N COO- N Gd3+ N -
OOC N CONR1R2 -
COO R 2R1NOC .
[0066] Da mesma forma, o termo "resíduo dos enantiômeros RRR e SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico)" se refere a compostos que têm, respectivamente, a fórmula (IIIA) a seguir:
N COO- N Gd 3+ N - OOC N IIIa
O C , e (IIIb)
N COO- 3+ N Gd N - IIIb
[0067] O termo "resíduo" se aplica de forma similar aos resíduos correspondentes do par de enantiômeros RRR/SSS ou, em geral, mis- turas de enantiômeros.
[0068] Era necessário um método de HPLC preparativa que permi- tisse separar quatro picos de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) obtido seguindo a síntese não estereosseletiva descrito pelo estado da técni- ca, por conveniência identificados como A, B, C e D, respectivamente, que têm a mesma proporção m/z (Gd(H4L)+:752,14 m/z). Ao levar em consideração os três estereocentros presentes na molécula (identifica- dos como asteriscos na estrutura molecular acima), os quatro sinais nos cromatogramas de HPLC do complexo de ácido Gd(PCTA-tri- glutárico) foram atribuídos aos respectivos quatro pares de enantiôme- ros formados com os diferentes isômeros ópticos do resíduo de ácido glutárico, anteriormente identificados na Tabela 1.
[0069] Com o objetivo de investigar a inércia cinética da mistura racêmica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) e, em particular, dos qua-
tro pares de enantiômeros separados por HPLC, investigamos suas reações de dissociação que ocorrem sob condições ácidas. Um gran- de excesso de H+ ([HCl]=1,0 M) foi explorado, em particular para as- segurar as condições cinéticas de pseudo-primeira grandeza. GdL + yH+ Gd3+ + HyL y = 7 e 8 (Eq. 1) onde L é o ácido PCTA-tri-glutárico protonado (ligante livre) e y é o número de prótons ligados ao ligante.
[0070] Uma solução de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) (mistura isomérica) em HCl a 1 M foi preparada e foi analisada ao longo do tempo, conforme explicado no Exemplo 7.
[0071] Em particular, o valor da área para cada um dos picos A, B, C e D foi avaliado ao longo do tempo por HPLC.
[0072] Em virtude da dissociação do complexo catalisada por áci- do descobrimos que, conforme esperado, as áreas integrais dos picos A, B, C e D diminuíram, enquanto que novos sinais foram formados e cresceram, correspondendo a ligantes livres (m/z: 597,24). Curiosa- mente, no entanto, descobrimos que a taxa de diminuição das áreas dos sinais A, B, C e D não eram iguais entre si; por exemplo, a dimi- nuição das áreas dos picos A e B foi significativamente mais rápida do que aquela dos picos C e D.
[0073] A diminuição dos valores da área integral dos sinais de A, B, C e D foi, então, avaliada e representada em função do tempo. Os resultados obtidos são mostrados graficamente na Figura 7, a qual destaca as diferenças observadas existentes entre os comportamentos dos quatro picos.
[0074] As constantes de taxa de pseudo-primeira grandeza kX (on- de kX é = kA, kB, kC e kD respectivamente), as quais caracterizam a taxa de dissociação dos diferentes pares de enantiômeros do complexo de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) e as meias-vidas (t1/2=ln2/kX) foram, então, calculadas ao ajustar os pares de dados de área - tempo, con-
forme explicado em detalhes no Exemplo 7. O valor de meia-vida mé- dia para a mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) tam- bém foi obtido, considerando a composição percentual da mistura. Os resultados obtidos estão resumidos na Tabela 2 e são comparados com os valores correspondentes citados na literatura para alguns agentes de contraste de referência, por exemplo, Gd-DOTA (Dota- rem™) e Eu(PCTA) (complexo de európio de ácido 3,6,9,15-tetra- azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9,-triacético).
[0075] Estes resultados confirmam que as taxas de dissociação dos quatro pares de enantiômeros diferem consideravelmente entre si.
[0076] Em particular, o par de enantiômeros relacionado ao pico C tem, inesperadamente, a maior inércia cinética e menor tendência para liberar Gd dentre todos os outros possíveis isômeros.
[0077] Na verdade, o valor de t1/2medido para este par de enanti- ômeros C é, por exemplo, cerca de 68 vezes maior do que o valor, por exemplo, de B. Além disso, o valor de t1/2 do par de enantiômeros re- lacionado ao pico C é significativamente maior do que aquele medido para o Eu(PCTA), o qual tem igualmente q = 2 (consulte, por exemplo, Tircso, G. et al. Inorg Chem 2006, 45 (23), 9269-80) e é totalmente comparável com o valor de t1/2 relatado na literatura, por exemplo para o Gd-DOTA (Dotarem™), os quais são os agentes de contraste co- mercializados que têm a melhor estabilidade e inércia.
[0078] As frações enriquecidas com este composto foram, então, coletadas por meio de cromatografia rápida, por exemplo, conforme explicado em detalhes no Exemplo 3, levando à obtenção do par de enantiômeros relacionado ao pico C com um grau de pureza de pelo menos cerca de 90 % (como % da área de HPLC, consulte Figura 2).
[0079] Surpreendentemente, um valor de relaxividade r1 = 9,3 ± 0,1 mM-1s-1 foi obtido para o par de enantiômeros coletado, o qual é significativamente maior do que o valor de r1 = 7,2 registrado (sob as mesmas condições) para a mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) no documento EP1931673B1.
[0080] A inesperada maior relaxividade e maior inércia combina- das (resultando em maior tolerabilidade) mostradas por este par de enantiômeros são de interesse particular.
[0081] Esforços foram, portanto, despendidos a fim de identificar o par de enantiômeros relacionados ao pico C.
[0082] Em particular, uma síntese estereosseletiva dos isômeros RRR e SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), descrita nos Exemplos 5 e 6 respectivamente, foi estabelecida, levando à obtenção de um produto bruto com um composto principal que tem o mesmo tempo de retenção tr por HPLC do pico C com HPLC de fase reversa normal. Usando o isômero relacionado ácido (R)-(-)-5-oxotetrahydrofuran-2- carboxílico como intermediário chave, o isômero SSS correspondente de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) também foi obtido, o qual tem o mesmo tempo de retenção por HPLC (Figura 4).
[0083] Em vez disso, a síntese de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) realizada usando (2S)-Bromoglutarato de metila permite obter o com- plexo como uma mistura isomérica substancialmente indistinguível da- quela coletada com bromoglutarato de metila racêmico, conforme des- crito pelo estado da técnica.
[0084] O par de enantiômeros relacionado ao pico C foi, então, analisado com um método de HPLC quiral específico (o qual permite separar os enantiômeros individuais do par) por meio de comparação com os isômeros SSS e RRR sintetizados de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico). Os cromatogramas obtidos, ilustrados na Figura 5, confir- mam que os dois enantiômeros relacionados ao pico C têm os mes- mos tempos de retenção dos isômeros RRR e SSS sintetizados de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico).
[0085] Além disso, cristais foram formados a partir do par de enan-
tiômeros C com oxalato de guanidínio, conforme descrito em detalhes no Exemplo 10. Um estudo de difração de raios X de cristais individu- ais permitiu estabelecer a configuração RRR dos centros quirais dos braços glutáricos da molécula, apreciável na Figura 9, e a presença de uma proporção equimolar de isômeros RRR e SSS em cada célula unitária do cristal e, portanto, a natureza racêmica RRR/SSS do par (Figura 10).
[0086] Todos estes resultados estão em concordância para esta- belecer que o composto associado ao pico C consiste, na verdade, no par enantiomérico RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) ou RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), conforme usado indistinta- mente no presente documento.
[0087] Mais particularmente, os resultados acima permitiram defi- nir que o composto que corresponde ao pico C identificado pela pre- sente invenção compreende uma mistura de [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''- tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca- 1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacetato(3-)- κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio, ou RRR-Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), de fórmula:
COO N Gd3+ N -
HOOC e o respectivo isômero de espelho [(αS,α'S,α''S)-α,α',α''-tris(2- carboxietil)-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13- trieno-3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio, ou SSS-Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), de fórmula:
COO N Gd3+ N -
HOOC onde a dita mistura é representada de outra forma pela fórmula Ic a seguir:
COO N Gd3+ N N Gd3+ N - -
OOC N OOC N COOH COOH Ic - COO COO-
[0088] Um aspecto da invenção é, portanto, o par RRR/SSS de enantiômeros de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), os enantiômeros in- dividuais do par, suas misturas, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, seus derivados de amida e composições que compreen- dem os mesmos.
[0089] Em particular, uma modalidade da invenção se refere a um composto que é, de preferência, selecionado a partir do grupo que consiste em: o enantiômero individual [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris(2- carboxietil)-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13- trieno-3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (enantiômero RRR); seu respectivo isômero de espelho, a saber, o enantiômero individual [(αS,α'S,α''S)-α,α',α''-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15- tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacetato(3-)- κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (enantiômero SSS); o par de enantiômeros RRR/SSS dos mesmos; e um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0090] De acordo com uma modalidade preferida, a invenção se refere ao par de enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico), de outro modo identificado de forma mais simples no pre- sente documento como "RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico)", que compreende um mistura dos dois enantiômeros RRR e SSS indi- viduais do complexo, por exemplo, de acordo com uma modalidade da invenção, uma mistura racêmica dos mesmos ou um sal dos mesmos.
[0091] Outro aspecto da invenção se refere ao Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) enriquecido em qualquer um dos enantiômeros anterio- res ou misturas dos mesmos.
[0092] A expressão "enriquecido", usada em referência a um isô- mero, ou enantiômero, ou par de enantiômeros de acordo com a in- venção (particularmente quando em referência ao Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) ou seus derivados de amida) inclui, em seu significado, uma mistura de isômeros em que tal isômero, enantiômero ou par de enantiômeros está presente em uma quantidade maior em relação à quantidade tipicamente contida em uma mistura obtida de acordo com um procedimento sintético não estereosseletivo do estado da técnica.
[0093] Tal enriquecimento (em referência a um isômero ou par de enantiômeros de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico)) corresponde, por exemplo, a uma quantidade de pelo menos 50 % de tal isômero ou par de enantiômeros na mistura, de preferência pelo menos 60 %, mais preferivelmente pelo menos 70 % e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 80 %, por exemplo, pelo menos 90 %.
[0094] Em particular, outro aspecto da invenção se refere a uma mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) que compreende pelo menos 50 % (em relação à composição isomérica do mesmo, ou seja, à soma dos isômeros individuais que constituem a mistura isomé- rica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico)) de qualquer um dos isômeros acima, ou seja, onde pelo menos 50 % da mistura isomérica do com- plexo de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) consiste no isômero RRR [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetra- azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacetato(3-)- κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio; ou o isômero SSS [(αS,α'S,α''S)-α,α',α''-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetra- azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacetato(3-)- κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio; ou uma mistura dos mesmos; ou um sal dos mesmos (a quantidade restante do complexo sendo representada por uma mistura indiscriminada de quaisquer ou- tros possíveis isômeros dos mesmos).
[0095] Uma modalidade da invenção, portanto, se refere ao Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), ou um sal do mesmo, onde o respecti- vo enantiômero RRR, ou enantiômero SSS ou mistura RRR/SSS des- tes enantiômeros representa pelo menos 50 % (por exemplo, por mo- les) da mistura isomérica que constitui o dito ácido ou sal.
[0096] De preferência, o enriquecimento de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) (em um dos enantiômeros anteriores ou misturas dos mes- mos) é de pelo menos 60 %, mais preferivelmente de pelo menos 70 %, ainda mais preferivelmente de pelo menos 80 %, por exemplo, pelo menos 90 %.
[0097] Mais preferivelmente, o enriquecimento é no par enantio- mérico RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico).
[0098] Em uma modalidade preferida, a invenção se refere ao par de enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) ou uma mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) que compreende pelo menos 50 % de seu par de enantiômeros RRR/SSS, ou seja, em outras palavras, um Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) onde pelo menos 50 % do complexo consiste no par de enantiômeros RRR/SSS do mesmo.
[0099] O isômero [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15- tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacetato(3-)- κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio ou um Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) enriquecido neste isômero pode ser preparado, por exemplo, usando uma síntese estereosseletiva que compreende alqui- lar 3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno ou "pi- cleno", conforme usado indistintamente no presente documento, com éster dimetílico de ácido (2S)-2- [(trifluorometilsulfonil)oxi]pentanodioico, conforme descrito em maiores detalhes no Exemplo 5.
[00100] Da mesma forma, o uso alternativo de éster dimetílico de ácido (2R)-2-[(trifluorometilsulfonil)oxi]pentanodioico (por exemplo, descrito no Exemplo 6) permite obter o respectivo isômero SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) ou um Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) adequadamente enriquecido com o mesmo.
[00101] As sínteses estereosseletivas dos isômeros RRR e SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) são novas e constituem uma outra mo- dalidade da presente invenção.
[00102] Em outra modalidade, a invenção se refere aos enantiôme- ros, par de enantiômeros ou ácido (PCTA-tris-glutárico) enriquecido acima na forma de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pa- ra uso como agentes de contraste particularmente adequados para análise de Imagiologia de Ressonância Magnética (MRI).
[00103] Mais particularmente, uma outra modalidade da invenção se refere a um sal farmaceuticamente aceitável de um composto sele- cionado a partir de um enantiômero individual RRR, ou um enantiôme- ro individual SSS, ou um par de enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) ou Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) pelo menos 50 % enriquecido em um destes enantiômeros individuais ou, de prefe- rência, misturas de enantiômeros RRR/SSS para uso como agente de contraste particularmente adequado para análise de Imagiologia por Ressonância Magnética (MRI).
[00104] Exemplos adequados de sais farmaceuticamente aceitá- veis, por exemplo, incluem os sais com um cátion de uma base inor- gânica selecionada a partir de um metal alcalino ou alcalino-terroso, tal como potássio, sódio, cálcio ou magnésio, ou de uma base orgânica selecionada a partir de etanolamina, dietanolamina, morfolina, gluca- mina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina ou de um aminoácido selecionado a partir de lisina, arginina e ornitina.
[00105] De acordo com outro aspecto, a invenção se refere a um conjugado de um dos compostos ou misturas isoméricas acima, de preferência com uma amina de fórmula NHR1R2.
[00106] Uma modalidade, a invenção se refere a um derivado de amida do enantiômero RRR, enantiômero SSS ou uma mistura de tais dois enantiômeros de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) de fórmula (II A): F(NR1R2)3 (II A).
[00107] Outra modalidade da invenção se refere a uma mistura isomérica de um derivado de amida de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) que compreende pelo menos 50 % do enantiômero RRR individual, ou enantiômero SSS, ou uma mistura destes enantiômeros, de fórmula (II B): F'(NR1R2)3 (II B).
[00108] Nas fórmulas (II A) e (II B) citadas acima, os significados de F, F', R1 e R2 são conforme anteriormente definido.
[00109] Exemplos preferidos incluem derivados de amida da fórmu- la (II A) acima em que F é uma mistura de resíduos de enantiômeros RRR e SSS (ou par de resíduos de enantiômeros RRR/SSS) de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) da fórmula (II B) anterior em que F' é uma mistura isomérica de um resíduo de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) que compreende pelo menos 50 % de uma mistura de resí-
duos de enantiômeros RRR e SSS.
[00110] Em uma modalidade preferida, a invenção se refere a um derivado de amida da fórmula (II B) acima, onde F' é uma mistura iso- mérica de um resíduo de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) da fórmula III acima que compreende pelo menos 50 % de um mistura de resíduos de enantiômeros RRR e SSS, respectivamente, de fórmulas (IIIA) e (IIIB).
[00111] De preferência, nestes derivados de amida, F' é pelo menos 60 % enriquecido (ou seja, compreende pelo menos 60 %), mais prefe- rivelmente pelo menos 70 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 80 %, por exemplo, particularmente de preferência pelo menos 90 % enriquecido na mistura de resíduos de enantiômeros RRR e SSS. Exemplos adequados incluem derivados de amida da fórmula (II B) acima em que R1 é H e R2 é uma C1-C3 alquila substituída por um ou mais, de preferência um ou dois e, mais preferivelmente, dois grupos hidroxila.
[00112] Em uma modalidade preferida, a invenção se refere a uma mistura isomérica de derivados de amida da fórmula (II B) acima, onde F' é um resíduo da fórmula (III) conforme definido acima, R1 é H, e R2 é C1-C3 alquila substituída por um ou dois grupos hidroxila. Mais prefe- rivelmente, R2 é um resíduo de serinol ou, ainda mais preferivelmente, um resíduo de isosserinol, por exemplo, selecionado a partir de R isosserinol, S isosserinol ou isosserinol racêmico. Mais preferivelmen- te, o composto de amida é isosserinol racêmico.
[00113] Exemplos representativos não limitativos dos compostos acima incluem, por exemplo: - [(αS,α'S,α''S)-α,α',α''-tris[3-[(2(S),3-di-hidroxipropil)amino]- oxopropil]-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno- 3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (ou isômero SSS-SSS) de fórmula:
N COO- OH N Gd3+ N -
OH , - [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris[3-[(2(R),3-di-hidroxipropil)amino]- oxopropil]-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno- 3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (ou isômero RRR-RRR) de fórmula:
N COO- OH N Gd 3+ N -
OH , - [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris[3-[(2(S),3-di-hidroxipropil)amino]- oxopropil]-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno- 3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (ou isômero RRR-SSS) de fórmula:
COO OH N Gd3+ N -
OH , - [(αS,α'S,α''S)-α,α',α''-tris[3-[(2(R),3-di-hidroxipropil)amino]- oxopropil]-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno- 3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (ou isômero SSS-RRR) de fórmula:
COO OH N Gd3+ N -
OH ou respectivos isômeros onde as porções de isosserinol estão nas configurações RSR, SSR, SRS, RSS ou RRS.
[00114] Amidas da fórmula (II B) com isosserinol têm a mesma fór- mula molecular que o Gadopiclenol, mas compreendem uma porção central F' pelo menos 50 % enriquecida no isômero RRR, ou resíduo de isômero SSS ou, mais preferivelmente, na mistura de resíduos de enantiômeros RRR e SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico).
[00115] Particularmente, independentemente do tipo de isosserinol usado (ou seja, se é um isômero R ou S ou isosserinol racêmico), sua conjugação com o par de enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) leva a conjugados os quais, conforme mostrado na Figu- ra 6, têm o mesmo tempo de retenção e, portanto, são indistinguíveis por HPLC. A Figura 6 mostra ainda que este tempo de retenção é o mesmo do pico D' separado por HPLC do Gadopiclenol obtido como uma mistura isomérica no Exemplo 2.
[00116] Surpreendentemente, as propriedades aprimoradas do RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) são substancialmente man- tidas após sua conjugação com o isosserinol, independentemente da configuração do isosserinol acoplado.
[00117] Em particular, a conjugação de isosserinol com RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) leva a um derivado de amida que tem a mesma fórmula molecular, mas inércia cinética e relaxividade maior do que o Gadopiclenol obtido como uma mistura isomérica com o proce- dimento sintético do estado da técnica.
[00118] Na verdade, o mesmo teste realizado para avaliar a inércia cinética dos quatro pares de enantiômeros diferentes separados da mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) foi repetido usan- do Gadopiclenol (mistura isomérica) conforme obtido no Exemplo 2 e os derivados de amida obtido por meio de conjugação de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com i) R-isosserinol; ii) S-isosserinol; e iii) isosserinol racêmico, respectivamente.
[00119] A meia-vida média dos compostos conjugados obtidos e aquela do Gadopiclenol (mistura isomérica) foi calculada considerando a diminuição da área total de HPLC ao longo do tempo, conforme des- crito em detalhes no Exemplo 8. Para derivados de amida obtidos por meio de reação de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com i) R- isosserinol; ii) S-isosserinol; e iii) isosserinol racêmico, as constantes de taxa de pseudo-primeira grandeza kX e meias-vidas (t1/2=ln2/kX)
também foram calculadas ao ajustar os pares de dados área - tempo obtidos para RRR/SSS ácido Gd(PCTA-ácido-glutárico) no Exemplo 7.
[00120] Os resultados obtidos estão resumidos na Tabela 3 e são comparados com os valores correspondentes citados na literatura para alguns agentes de contraste de referência, por exemplo, Gd-DOTA (Dotarem™) e Eu(PCTA).
[00121] Os dados da Tabela 3 mostram, por um lado, a concordân- cia muito boa existente entre os valores de t1/2 dos complexos obtidos por meio de acoplamento de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com R, S e isosserinol racêmico estimado a partir dos valores de área e calculados pelo ajuste dos dados de área-cinética com o tempo.
[00122] Por outro lado, os dados da Tabela 3 destacam que todos os valores de t1/2 dos compostos de amida obtidos pela reação de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com i) R-isosserinol; ii) S- isosserinol; e iii) o isosserinol racêmico é cerca de 8 vezes maior do que aqueles do Gadopiclenol (mistura isomérica), deste modo, confir- mando que a maior inércia cinética mostrada pelo RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) é substancialmente mantida, mesmo após seu acoplamento com o isosserinol.
[00123] A consistência total dos valores de meia-vida obtidos para os diferentes compostos complexos resultantes da conjugação de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com R, S ou isosserinol ra- cêmico indica também que a quiralidade do pendente de isosserinol não tem influência sobre a inércia cinética do complexo final. A relaxi- vidade r1 também foi medida para os compostos obtidos pela conjuga- ção de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com R, S e isosseri- nol racêmico sob as mesmas condições usadas na literatura para o Gadopiclenol.
[00124] Os resultados obtidos são comparados na Tabela 5. No- vamente, independentemente da configuração do isosserinol ligado, a relaxividade r1 medida tanto em água quanto em HSA para compostos conjugados obtidos de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) é maior do que aquela relatado na técnica relevante para o Gadopicle- nol.
[00125] Um derivado de amida é, assim, obtido por meio de conju- gação de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) da presente inven- ção com isosserinol que, apesar de ter a mesma estrutura do compos- to Gadopiclenol, é caracterizado por uma inércia cinética aprimorada e maior relaxividade.
[00126] Cristais foram, então, obtidos a partir do derivado de amida resultante da conjugação de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com isosserinol racêmico, conforme descrito em detalhes no Exemplo
10. Um estudo de difração de raios X de um único cristal obtido a partir de um complexo ternário formado entre o ânion carbonato e o derivado de amida confirmou a configuração RRR/SSS dos braços glutáricos da molécula central C.
[00127] A estrutura de raios X e uma análise estatística de todos os cristais coletados são fornecidas na Figura 11.
[00128] Os resultados da síntese estereosseletiva do isômero RRR ou SSS individual e as estruturas (cristalinas) registradas tanto do par de enantiômeros C quanto do conjugado do mesmo com isosserinol são todos consistentes entre si, e permitem estabelecer que o com- posto atribuído ao pico C na HPLC da Figura 1 corresponde, na ver- dade, ao par de enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico).
[00129] A síntese dos isômeros RRR e SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) representa uma outra modalidade da invenção.
[00130] Em particular, outra modalidade da invenção se refere a um processo estereosseletivo para a preparação de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) enriquecido no isômero [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris(2-
carboxietil)-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13- trieno-3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (isômero RRR) que compreende: a) obter o éster dimetílico de ácido (2S)-2- [(trifluorometilsulfonil)oxi]pentanodioico de fórmula: ( S) MeOOC COOMe OSO2CF3 ;e b) alquilar o 3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca- 1(15),11,13-trieno de fórmula:
H com o éster dimetílico de ácido (2S)-2- [(trifluorometilsulfonil)oxi]pentanodioico coletado.
[00131] Em uma modalidade, o processo permite obter Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) pelo menos 55 % enriquecido, de preferência pelo menos 60 %, mais preferivelmente pelo menos 70 % e, ainda mais preferivelmente, pelo menos 80 %, por exemplo, cerca de 85 % enri- quecido no isômero RRR desejado do complexo.
[00132] Da mesma forma, o uso alternativo de éster dimetílico de ácido (2R)-2-[(trifluorometilsulfonil)oxi]pentanodioico na etapa a) do processo permite obter o respectivo isômero SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) ou um Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) adequadamente enriquecido neste isômero.
[00133] Em ainda uma outra modalidade, a invenção se refere ao par de enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) ou um Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) pelo menos 50 % enriquecido com este mesmo par enantiomérico para uso como intermediário na prepa-
ração de um derivado do mesmo tal como, de preferência, um deriva- do de amida.
[00134] Uma outra modalidade da invenção se refere a um proces- so para a preparação sintética de um derivado de amida de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) de fórmula (II A): F(NR1R2)3 (II A) onde F, R1 e R2 são conforme citado acima, que compreende: a) obter o isômero RRR ou SSS de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico), ou uma mistura dos mesmos; e b) converter o isômero, ou mistura de isômeros, obtido a partir da etapa a) no derivado de amida desejado.
[00135] A etapa a) deste processo, a qual leva à obtenção do isô- mero RRR ou SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) é, por exemplo, realizada conforme mencionado acima e fornecido em detalhes, por exemplo, nos Exemplos 5 e 6.
[00136] Por outro lado, a etapa b) do processo pode ser realizada de acordo com procedimentos convencionais, por exemplo, conforme relatado no estado da técnica supracitado.
[00137] Um outro aspecto da invenção se refere a um processo pa- ra a preparação sintética de uma mistura isomérica de derivados de uma amida de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) da fórmula (II B) acima: F(NR1R2)3 (II B) onde F', R1 e R2 são conforme citado acima, que compreende: a') obter uma mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) que compreende pelo menos 50 % do respectivo enantiôme- ro RRR ou SSS ou, de preferência, uma mistura dos mesmos; e b') converter a mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) obtida na etapa a') na mistura isomérica correspondente do derivado de amida de interesse.
[00138] A etapa a') deste processo, por exemplo, que leva a alcan-
çar a mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) que com- preende pelo menos 50 % do par de enantiômeros RRR/SSS do mesmo pode, por exemplo, ser realizada por meio de cromatografia, incluindo HPLC preparativa ou cromatografia rápida, começando a partir de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) obtido como uma mistura iso- mérica com procedimentos conhecidos, por exemplo, conforme des- crito no Exemplo 3.
[00139] Por outro lado, a etapa b') do processo, a qual consiste no acoplamento da mistura isomérica enriquecida de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) coletada na etapa a') com a amina de interesse, pode ser realizada de acordo com procedimentos convencionais, por exemplo, conforme relatado no estado da técnica supracitado.
[00140] Por exemplo, o produto recuperado da etapa a') pode ser reagido com isosserinol, por exemplo, usando o procedimento sintético fornecido em detalhes no Exemplo 4.
[00141] Uma modalidade adicional da invenção se refere a uma amida de fórmula (II A) ou (II B) anterior para uso como agentes de contraste particularmente adequados para análise de Imagiologia de Ressonância Magnética (MRI).
[00142] Em particular, em outra modalidade, a invenção se refere a um composto selecionado a partir do grupo que consiste em: os enan- tiômeros RRR ou SSS individuais, uma mistura de tais enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), uma mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) pelo menos 50 % enriquecido em um de tais enantiômeros RRR ou SSS individuais ou em uma mistura dos mesmos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, um derivado de amida da fórmula (II A) ou (II B) para a preparação de uma formulação farmacêutica para uso em imagiologia diagnóstica, in vivo, in vitro ou ex vivo, de um órgão, tecido ou região do corpo humano ou de um animal ou uma amostra biológica, incluindo células, fluidos biológicos e tecidos biológicos originários de um paciente mamífero vivo e, de pre- ferência, um paciente humano, por meio do uso da técnica de MRI.
[00143] Um outro aspecto da invenção se refere a uma composição farmacêutica para uso em diagnóstico que compreende pelo menos um dos compostos isoméricos acima ou mistura isomérica de acordo com a invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou derivado de amida do mesmo conforme mencionado acima, em mistura com um ou mais excipientes, diluentes ou solventes fisiologicamente aceitá- veis.
[00144] De preferência, a composição farmacêutica compreende um derivado de amida da fórmula (II A) acima em que, na dita fórmula (II A): F é o resíduo do par de enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico); ou, mais preferivelmente, uma mistura isomérica de um de- rivado de amida da fórmula (II B) acima em que, na fórmula (II B), F' é uma mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) pelo menos 50 % enriquecido com o dito par de enantiômeros RRR/SSS e -NR1R2 é o resíduo de isosserinol.
[00145] Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica compreende um composto de amida de acordo com a fórmula (II B) em que F' é o resíduo de um Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) pelo me- nos 60 %, de preferência pelo menos 70 %, mais preferivelmente pelo menos 80 % enriquecido, por exemplo, ainda mais preferivelmente pe- lo menos 90 % enriquecido no par de enantiômeros RRR/SSS de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), conjugado com isosserinol de fórmula:
OOC COO N Gd3+ N
[00146] Em um aspecto adicional, a invenção se refere a um meio de contraste para MRI que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto isomérico ou mistura isomérica de acordo com a invenção, conforme citado acima, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, ou derivado de amida do mesmo em combinação com um ou mais excipientes, diluentes ou solventes farmaceuticamen- te aceitáveis.
[00147] Até este ponto, e a menos que seja fornecido de outra for- ma, o termo "quantidade eficaz" ou "dose eficaz", conforme usado no presente documento, se refere a qualquer quantidade de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) de acordo com a invenção ou sal ou derivado de amida de fórmula (II A) ou (II B) farmaceuticamente aceitável do mes- mo ou uma composição farmacêutica do mesmo que é suficiente para cumprir sua(s) finalidade(s) diagnóstica(s): isto é, por exemplo, para imagiologia ex vivo um elemento biológico, incluindo células, fluidos biológicos e tecidos biológicos ou imagiologia diagnóstica in vivo de órgãos do corpo, tecidos ou regiões de um paciente.
[00148] A menos que indicado de outra forma, o termo "paciente individual" ou "paciente", conforme usado no presente documento, se refere a um paciente humano ou animal vivo e, de preferência, um ser humano sob avaliação diagnóstica por RM.
[00149] Os detalhes relativos às dosagens, formas de dosagem,
modos de administração, veículos, excipientes, diluentes, adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e assim por diante são conhecidos na técnica.
[00150] Exemplos não limitativos de compostos preferidos da in- venção, procedimentos para suas preparações e sua caracterização são relatados na seção seguinte, com o objetivo de ilustrar a invenção em mais detalhes sem limitar seu escopo.
PARTE EXPERIMENTAL Caracterização por HPLC dos Compostos Obtidos. Procedimentos Gerais Procedimento 1: Caracterização por HPLC de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) (mistura isomérica e isômeros individu- ais/enriquecidos).
[00151] A caracterização por HPLC de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) obtido como mistura isomérica do Exemplo 1 foi realizada com o sistema Agilent 1260 Infinity II. A configuração experimental das medições de HPLC está resumida abaixo. Condições Analíticas Sistema de HPLC: HPLC equipada com bomba quaternária, desgasei- ficador, amostrador automático, detector de PDA (sistema Agilent 1260 Infinity II) Fase estacionária: Phenomenex Gemini 5 μm C18 110 Å Fase móvel: H2O/HCOOH a 0,1 % : Metanol Eluição: Gradiente Tempo (min) H2O/HCOOH a 0,1 % Metanol 0 95 5 5 95 5 30 50 50 35 50 50 40 95 5 Fluxo 0,6 mL/min Temperatura 25 °C
Detecção PDA, comprimento de onda de varredura de 190- 800 nm Volume de injeção 50 µL Conc. da amostra Complexo de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) a 0,2 mM Tempo de término 40 min Tempo de retenção GdL 18-21 min.
[00152] O cromatograma de HPLC obtido é mostrado na Figura 1.
[00153] O cromatograma de HPLC do par C de enantiômeros enri- quecido é mostrado na Figura 2. Procedimento 2: Caracterização por HPLC de Gadopiclenol (mis- tura isomérica) e compostos obtidos por meio de acoplamento do par de enantiômeros C com R, S ou isosserinol racêmico.
[00154] A caracterização por HPLC de Gadopiclenol como mistura isomérica obtida a partir do Exemplo 2, ou como o composto obtido por meio de conjugação do par de enantiômeros C de Gd(PCTA - áci- do tris-glutárico) com R, S, ou isosserinol racêmico foi realizada com o sistema Thermo Finnigan LCQ DECA XPPlus. A configuração experi- mental das medições de HPLC está resumida abaixo. Condições Analíticas Sistema de HPLC: HPLC equipado com bomba quaternária, desga- seificador, amostrador automático, PDA e detector de MS (LCQ Deca XP-Plus - Thermo Finnigan) Fase estacionária: Phenomenex Gemini 5 μm C18 110 Å Fase móvel: H2O/TFA a 0,1 % : acetonitrila/TFA a 0,1 % Eluição: Gradiente Tempo (min) H2O/TFA a 0,1 acetonitri- % la/TFA a 0,1 % 0 100 0 5 100 0 22 90 10 26 90 10 Fluxo 0,5 mL/min
Temperatura 25 °C Detecção PDA, comprimento de onda de varredura de 190- 800 nm Modo de MS positivo – Faixa de massa de 100- 2000 Volume de injeção 50 µL Conc. da amostra Complexo de Gd a 0,2 mM Tempo de término 26 min Tempo de retenção GdL 20-22 min.
[00155] Os cromatogramas de HPLC obtidos são mostrados na Fi- gura 6. Procedimento 3: Método de HPLC quiral para a separação de enantiômeros do composto C
[00156] Um método de HPLC quiral específico foi estabelecido a fim de separar os enantiômeros RRR e SSS do par de enantiômeros C (composto VI), preparado conforme descrito no Exemplo 3. A separa- ção e caracterização dos enantiômeros foram realizadas com o siste- ma Agilent 1200 ou Waters Alliance 2695. A configuração experimental das medições de HPLC está resumida abaixo. Condições Analíticas Sistema de HPLC: HPLC equipado com bomba quaternária, desga- seificador, amostrador automático, detector de
PDA Fase estacionária: SUPELCO Astec CHIROBIOTIC 5 μm 4,6x250 mm Fase móvel: H2O/HCOOH a 0,025 % : Acetonitrila Eluição: Gradiente acetonitrila isocrática 2 % por 30 minutos Fluxo 1 mL/min Temperatura da co- 40 °C luna Detecção 210-270 nm
[00157] O cromatograma de HPLC obtido é mostrado na Figura 5a) comparado com os cromatogramas do enantiômero RRR puro (com-
posto XII do Exemplo 5, Tr. 7,5 min) e o enantiômero SSS puro (Com- posto XVII do Exemplo 6, Tr. 8,0 min), mostrado nas Figuras 5b) e 5c), respectivamente. Exemplo 1: Síntese de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) (mistura isomérica)
[00158] Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) como uma mistura indiscri- minada de estereômeros foi preparado usando o procedimento relata- do no estado da técnica supracitado de acordo com o Esquema Sinté- tico 1 a seguir: Esquema 1
O O O O O O NaBr, NaNO2 SOCl2, EtOH
HO OH HO OH O O NH2 HBr 2M, H2SO4 Br II Br
O O N H N N H K2CO3, ACN O O + Br N
O N O N N NaOH 5M H2O/EtOH
O O O O - N - N O +
O HO OH N Gd3 N
N N GdCl3, H2O N
V OH a) Preparação do Composto II
[00159] Ácido glutâmico racêmico (33,0 g, 0,224 mol) e brometo de sódio (79,7 g, 0,782 mol) foram suspensos em HBr a 2M (225 mL). A suspensão foi resfriada para -5 °C e NaNO2 (28,0 g, 0,403 mol) foi len- tamente adicionado em pequenas porções ao longo de 2,5 horas,
mantendo a temperatura interna abaixo de 0 °C. A mistura amarela foi agitada durante mais 20 minutos em uma temperatura de -5 °C; em seguida, ácido sulfúrico concentrado (29 mL) foi gotejado na mistura. A mistura marrom escura obtida foi aquecida para a TA e depois extraída com éter dietílico (4x150 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas em um óleo marrom (21,2 g) e usado na etapa seguinte sem purificação adici- onal.
[00160] O óleo foi dissolvido em etanol (240 mL), a solução resul- tante foi resfriada em gelo e cloreto de tionila (14,5 mL, 0,199 mol) foi adicionado lentamente. A solução ligeiramente amarela foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Em seguida, o solvente foi re- movido in vacuo e o óleo bruto foi dissolvido em diclorometano (200 mL) e lavado com solução aq. De NaHCO3 (4x50 mL), água (1x50 mL) e salmoura (1x50 mL). A fase orgânica foi concentrada e purificada sobre sílica eluindo com éter de petróleo-acetato de etila a 3:1, obten- do 19,5 g de produto puro (Rendimento de 33 %). b) Preparação do Composto IV
[00161] Uma solução do Composto II (17,2 g, 0,0645 mol) em ace- tonitrila (40 mL) foi adicionada a uma suspensão de 3,6,9,15-tetra- azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno (picleno) Composto (III) (3,80 g, 0,018 mol) e K2CO3 (11,2 g, 0,0808 mol) em acetonitrila (150 mL). A suspensão amarela foi aquecida para 65 °C durante 24 h, en- tão, os sais foram filtrados e a solução orgânica foi concentrada. O óleo laranja foi dissolvido em diclorometano e o produto foi extraído com HCl a 1M (4 x 50 mL). As fases aquosas foram combinadas, res- friadas em gelo e levadas para um pH de 7-8 com NaOH aq. a 30 %. O produto foi, então, extraído com diclorometano (4 x 50 mL) e con- centrado para dar um óleo marrom (10,1 g, rendimento 73 %). O com- posto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
c) Preparação do Composto V
[00162] O Composto IV (9,99 g, 0,013 mol) foi dissolvido em Etanol (40 mL) e NaOH a 5 M (40 mL). A solução marrom foi aquecida para 80 °C durante 23 h. O etanol foi concentrado; a solução foi esfriada sobre gelo e levada para um pH de 2 com HCl concentrado. O ligante foi purificado em resina Amberlite XAD 1600, eluindo com uma mistura de água-acetonitrila obtendo, após liofilização, 5,7 g como um sólido branco (rendimento de 73 %). O produto foi caracterizado por HPLC em vários picos. d) Preparação do Composto VI
[00163] O Composto V (5,25 g, 0,0088 mol) foi dissolvido em água deionizada (100 mL) e a solução foi ajustada para um pH de 7 com NaOH a 2 M (20 mL). Uma solução de GdCl3 (0,0087 mol) foi adicio- nada lentamente em temperatura ambiente, ajustando o pH para 7 com NaOH a 2 M e verificando a formação de complexo com laranja de xilenol. Concluída a formação de complexo, a solução foi concen- trada e purificada com resina Amberlite XAD 1600 eluindo com gradi- ente de água-acetonitrila a fim de remover os sais e impurezas. Após liofilização, o composto puro foi obtido como um sólido branco (6,79 g, rendimento de 94 %). O produto foi caracterizado por HPLC; o croma- tograma de HPLC obtido, caracterizado por vários picos, é mostrado na Figura 1.
[00164] Um composto totalmente equivalente ao Composto VI, o qual consiste em uma mistura isomérica com um cromatograma de HPLC substancialmente sobreposto àquele da Figura 1, é obtido mesmo usando -bromoglutarato de (S)-metila obtido a partir de ácido L-glutâmico. Exemplo 2: Síntese de Gadopiclenol (mistura isomérica)
[00165] Gadopiclenol, como uma mistura indiscriminada de este- reômeros, foi preparado como divulgado conforme descrito no docu-
mento EP11931673 B1 por meio de acoplamento da mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) obtida a partir do Exemplo 1 com isosserinol racêmico de acordo com o Esquema sintético 2 a seguir: Esquema 2
O O O O - O N O- - O N O - Gd3+
N N Gd3+ isoserinol
N N EDCI, HOBT, H2O N
OH Preparação do Composto VII
[00166] O Composto VI (0,90 g, 0,0011 mol) obtido no Exemplo 1 foi adicionado a uma solução de isosserinol racêmico (0,40 g, 0,0044 mol) em água ajustada para um pH de 6 com HCl conc. Em seguida, cloridrato de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI·HCl) (1,0 g, 0,0055 mol) e hidroxibenzotriazol (HOBT) (0,12 g, 0,00088 mol) foram adicionados e a solução resultante foi agitada em um pH de 6 e RT durante 24 h. O produto foi, então, purificado em HPLC preparativa em sílica C18, eluindo com gradiente de água/acetonitrila. As frações que contêm o composto puro foram concentradas e liofilizadas, obten- do um sólido branco (0,83 g, rendimento de 78 %). O produto foi ca- racterizado por HPLC; o cromatograma de HPLC obtido é mostrado na Figura 4a. Exemplo 3: Isolamento do par de enantiômeros relacionado ao pico C.
[00167] O Composto VI obtido conforme descrito no Exemplo 1 (etapa d) (1,0 g, 0,0013 mol) foi dissolvido em água (4 mL) e a solução foi acidificada para um pH de 2-3 com HCl conc. A solução obtida foi carregada em uma coluna pré-empacotada de sílica C18 (Biotage SNAP ULTRA C18 120 g, HP-sphere C18, 25 μm) e purificada com um sistema de cromatografia rápida automatizado eluindo com água deio- nizada (4 CV) e, em seguida, um gradiente lento de acetonitrila. As frações enriquecidas do par de enantiômeros relacionados ao pico C foram combinadas, concentradas e liofilizadas, obtendo um sólido branco (200 mg).
[00168] O cromatograma de HPLC do par C de enantiômeros enri- quecido obtido é mostrado na Figura 2.
[00169] O espectro de MS correspondente (Gd(H4L)+: 752,14 m/z) é fornecido na Figura 3. Exemplo 4: Acoplamento do par de enantiômeros C com isosseri- nol. a) Acoplamento do par de enantiômeros C com R-isosserinol.
[00170] O par C de enantiômeros enriquecidos coletados, por exemplo, conforme no Exemplo 3 (34 mg, titulação de 90 %, 0,040 mmol) foi dissolvido em água deionizada (5 mL) e R-isosserinol (16 mg, 0,17 mmol) foi adicionado ao ajustar o pH para 6 com HCl a 1M. Em seguida, EDCI·HCl (39 mg, 0,20 mmol) e HOBT (3 mg, 0,02 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada em temperatura ambiente para um pH de 6 durante 48 h. A solução foi concentrada e carregada em uma coluna C18 de sílica pré-empacotada (Biotage SNAP UL- TRA C18 12 g, HP-sphere C18, 25 μm), eluindo com gradiente de água/acetonitrila usando um sistema automatizado de cromatografia rápida. As frações que contêm o produto puro ou que mostram um pi- co principal em HPLC com área superior a 90 % foram combinadas, concentradas e secas por congelamento, fornecendo um sólido branco (21 mg, rendimento de 54 %).
[00171] O cromatograma de HPLC do produto obtido é mostrado na Figura 6b. b) Acoplamento do par de enantiômeros C com S-isosserinol
[00172] O par C de enantiômeros enriquecidos coletado, por exem-
plo, conforme no Exemplo 3 (55 mg, titulação de 90 %, 0,066 mmol) foi dissolvido em água deionizada (5 mL) e S-isosserinol (34 mg, 0,29 mmol) foi adicionado ao ajustar o pH para 6 com HCl a 1M. Em segui- da, EDCI·HCl (64 mg, 0,33 mmol) e HOBT (4,5 mg, 0,033 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada em temperatura ambiente para um pH de 6 durante 48 h. A solução foi concentrada e carregada em uma coluna C18 de sílica pré-empacotada (Biotage SNAP ULTRA C18 12 g, HP-sphere C18, 25 μm), eluindo com um gradiente de água/acetonitrila usando um sistema automatizado de cromatografia rápida. As frações que contêm o produto puro ou que mostram um pi- co principal em HPLC com área superior a 90 % foram combinadas, concentradas e secas por meio de congelamento, fornecendo um sóli- do branco (52 mg, rendimento de 81 %).
[00173] O cromatograma de HPLC do produto obtido é mostrado na Figura 6c. c) Acoplamento do par de enantiômeros C com isosserinol racê- mico.
[00174] O par C de enantiômeros enriquecidos coletados, por exemplo, conforme no Exemplo 3 (54 mg, titulação de 90 %, 0,065 mmol) foi dissolvido em água deionizada (5 mL) e isosserinol racêmico (27 mg, 0,29 mmol) foi adicionado ao ajustar o pH para 6 com HCl a 1M. Em seguida, EDCI·HCl (62 mg, 0,32 mmol) e HOBT (4,3 mg, 0,032 mmol) foram adicionados e a solução foi agitada em temperatu- ra ambiente para um pH de 6 durante 24 h. A solução foi concentrada e carregada em uma coluna C18 de sílica pré-empacotada (Biotage SNAP ULTRA C18 12 g, HP-sphere C18, 25 μm), eluindo com gradi- ente de água/acetonitrila usando um sistema automatizado de croma- tografia rápida. As frações que contêm o produto puro ou que mostram um pico principal em HPLC com área superior a 90 % foram combina- das, concentradas e secas por congelamento, fornecendo um sólido branco (60 mg, rendimento de 95 %).
[00175] O cromatograma de HPLC do produto obtido é mostrado na Figura 6d. Exemplo 5: Síntese estereosseletiva de RRR Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) (Composto XII).
[00176] O ácido Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) enriquecido com RRR foi preparado seguindo o Esquema sintético 3 abaixo. Esquema 3 a) Preparação do Composto VIII
[00177] A preparação foi realizada conforme relatado em Tetrahe- dron 2009, 65, 4671-4680.
[00178] Em particular: HCl aq. a 37 % (50 μL) foi adicionado a uma solução de ácido (S)-(+)-5-oxotetra-hidrofurano-2-carboxílico (2,48 g, 0,019 mol) (comercialmente disponível) em metanol anidro (20 mL). A solução foi submetida a refluxo sob atmosfera de N2 durante 24 h. Após resfriamento em gelo, foi adicionado NaHCO3, a suspensão foi filtrada, concentrada e purificada em sílica gel com hexanos/acetato de etila a 1:1. As frações que contêm o produto puro foram combinadas e concentradas, fornecendo um óleo incolor (2,97 g, rendimento de 89 %). b) Preparação dos Compostos IX e X
[00179] O composto VIII (445 mg, 2,52 mmol) obtido na etapa a) foi dissolvido em diclorometano anidro (6 mL) e trietilamina (0,87 mL, 6,31 mmol) foi adicionada. A solução foi resfriada para -40 °C e, então, ani- drido trifluorometanossulfônico (tríflico) (0,49 mL, 2,91 mmol) foi adici- onado lentamente. A solução escura foi agitada a -40 °C durante 1 h, em seguida, uma solução do Composto III (104 mg, 0,506 mmol) em diclorometano anidro (3 mL) e trietilamina (1 mL, 7,56 mmol) foram adicionados e a solução foi lentamente levada para a TA e agitada em TA durante a noite. A solução orgânica foi, então, lavada com HCl a 2M (4x 10 mL), a fase aquosa foi extraída novamente com diclorome- tano (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentra- das in vacuo, obtendo 400 mg de um óleo marrom que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. c) Preparação do Composto XI
[00180] O Composto X (400 mg, 0,59 mmol) foi dissolvido em me- tanol (2,5 mL) e NaOH a 5 M (2,5 mL). A solução marrom foi aquecida para 80 °C durante 22 h para assegurar hidrólise completa. O metanol foi concentrado, a solução foi levada para um pH de 1 com HCl con- centrado e purificada por meio de um sistema de cromatografia rápida automatizado com uma coluna pré-empacotada C18 de sílica (Biota- ge SNAP ULTRA C18 12 g, HP-sphere C18, 25 μm), eluindo com um gradiente de água deionizada/acetonitrila. As frações que contêm o produto puro foram combinadas, concentradas e secas por congela- mento (64 mg, rendimento de 18 %). HPLC mostrou um pico principal. d) Composto XII
[00181] Composto XI (32 mg, 0,054 mmol) foi dissolvido em água deionizada (4 mL) e o pH foi ajustado para 7 com NaOH a 1M. GdCl3·6H2O (20 mg, 0,054 mmol) foi adicionado e o pH foi ajustado para 7 com NaOH a 0,1 M. A solução límpida foi agitada em TA duran- te a noite e o fim da formação de complexo foi verificado por laranja de xilenol e HPLC. HPLC do produto bruto mostrou o isômero RRR dese- jado como pico principal: cerca de 80 % em área %. A mistura foi leva- da para um pH de 2 com HCl concentrado e purificada por meio de um sistema de cromatografia rápida automatizado com uma coluna pré- empacotada de sílica C18 (Biotage SNAP ULTRA C18 12 g, HP- sphere C18, 25 μm), eluindo com gradiente de água deioniza- da/acetonitrila. As frações que contêm o produto puro foram combina- das, concentradas e secas por congelamento (36 mg, rendimento de 90 %).
[00182] Através reação do composto coletado com isosserinol, por exemplo, usando o procedimento do Exemplo 2, o derivado de amida RRR correspondente pode, então, ser obtido. Exemplo 6: síntese estereosseletiva de SSS Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) (composto XVII).
[00183] O ácido Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) enriquecido com SSS foi preparado de forma similar seguindo o Esquema sintético 4 abaixo.
Esquema 4 (R) (CF3SO2)2O MeOOC (R) COOMe HCl MeOOC COOMe MeOH Et3N, DCM O O (R) COOH XIV XIII OH OSO2CF3 COOMe N MeOOC N XIV NaOH (S) N N (S)
H N N H Et3N, DCM COOMe
N N MeOOC H MeOOC (S) pyclen
III XV COOMe
N OOC HOOC GdCl3 3 + (S) (S) N Gd N (S) N N (S) -
COOH a) Preparação do Composto XIII
[00184] HCl aq. a 37 % (100 μL) foi adicionado a uma solução de ácido (R)-(-)-5-oxotetra-hidrofurano-2-carboxílico (5,0 g, 0,038 mol) (comercialmente disponível) em metanol anidro (45 mL). A solução foi submetida a refluxo sob atmosfera de N2 durante 24 h. Após resfria- mento em gelo, foi adicionado NaHCO3, a suspensão foi filtrada, con- centrada e purificada em sílica gel com hexanos/acetato de etila a 1:1. As frações que contêm o produto puro foram combinadas e concentra- das, fornecendo um óleo incolor (6,7 g, rendimento de 99 %). b) Preparação dos Compostos XIV e XV
[00185] Composto XIII (470 mg, 2,67 mmol) foi dissolvido em diclo- rometano anidro (6 mL) e trimetilamina (0,93 mL, 6,67 mmol) foi adici- onada. A solução foi resfriada para -40 °C e, em seguida, anidrido tri- fluorometanossulfônico (0,50 mL, 3,07 mmol) foi lentamente gotejado. A solução escura foi agitada a -40 °C durante 1 h, em seguida, Com- posto III (140 mg, 0,679 mmol) e trimetilamina (0,93 mL, 6,67 mmol) foram adicionados e a solução foi lentamente levada para a temperatu-
ra ambiente durante a noite. A solução orgânica foi, então, lavada com água (3 x 5 mL) e HCl a 2 M (4 x 5 mL). A fase aquosa foi extraída no- vamente com diclorometano (3 x 10 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas in vacuo, obtendo 350 mg de um óleo marrom que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. c) Preparação do Composto XVI
[00186] Composto XV (350 mg, 0,514 mmol) foi dissolvido em me- tanol (4,5 mL) e NaOH a 5M (4,5 mL). A solução marrom obtida foi aquecida para 80 °C durante 16 h para assegurar hidrólise completa. O metanol foi concentrado, a solução foi levada para um pH de 2 com HCl concentrado e purificada por meio de um sistema de cromatogra- fia rápida automatizado com uma coluna pré-empacotada C18 de síli- ca (Biotage SNAP ULTRA C18 12 g, HP-SPHERE C18, 25 μm), elu- indo com um gradiente de água/acetonitrila. As frações que contêm o produto puro foram combinadas, concentradas e secas por congela- mento (52 mg, rendimento de 17 %). HPLC mostrou um pico principal. d) Preparação do Composto XVII
[00187] O Composto XVI (34 mg, 0,057 mmol) foi dissolvido em água deionizada (5 mL) e o pH foi ajustado para 7 com HCl a 1M. GdCl3·6H2O (20 mg, 0,0538 mmol) foi adicionado e o pH foi ajustado para 7 com NaOH a 0,1 M. A solução foi agitada em temperatura am- biente durante a noite e o final da formação de complexo foi verificado por laranja de xilenol e HPLC. HPLC do produto bruto mostrou o isô- mero SSS desejado como pico principal: cerca de 85 % em área %. A solução foi levada para um pH de 2,5 com HCl concentrado e purifica- da através de um sistema de cromatografia rápido automatizado com uma coluna pré-empacotada C18 de sílica (Biotage SNAP ULTRA C18 12 g, HP-SPHERE C18, 25 μm), eluindo com um gradiente de água/acetonitrila. As frações que contêm o produto SSS puro foram combinadas, concentradas e secas por congelamento (39 mg, rendi-
mento de 87 %). Exemplo 7: Estudos cinéticos das reações de dissociação de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) (mistura isomérica) em solução de HCl a 1,0 M (25 °C)
[00188] A inércia cinética de um complexo de Gd(III) é caracteriza- da pela taxa de dissociação medida em HCl a 0,1-1,0 M ou pela taxa da reação de transmetalação que ocorre em soluções com íons de Zn(II) e Cu (II) ou Eu(III). No entanto, a dissociação de complexos de lantanídeo (III) formados com ligantes macrocíclicos é muito lenta e geralmente prossegue através de uma via assistida por prótons sem o envolvimento de íons metálicos endógenos, tais como Zn2+ e Cu2+.
[00189] Nós caracterizamos a inércia cinética do complexo de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) pelas taxas das reações de dissocia- ção que ocorrem em solução de HCl a 1,0 M. O complexo (mistura isomérica do Exemplo 1) (0,3 mg) foi dissolvido em 2,0 mL de solução de HCl a 1,0 M e a evolução da solução mantida a 25 °C foi acompa- nhada ao longo do tempo por HPLC. As medições de HPLC foram rea- lizadas com um sistema Agilent 1260 Infinity II usando o Procedimento analítico 1.
[00190] A presença de um grande excesso de H+ ([HCl]=1,0 M) assegura as condições cinéticas de pseudo-primeira grandeza. GdL + yH+ Gd3+ + HyL y=7e8 (Eq. 1) onde L é o PCTA - ácido tri-glutárico protonado, ligante livre e y é o número de prótons ligados ao ligante.
[00191] O cromatograma de HPLC de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) é caracterizado pela presença de quatro sinais (A, B, C e D) com a mesma proporção m/z (Gd(H4L)+: 752,14 m/z) no espectro de MS. Cada um destes picos é razoavelmente atribuível a um dos 4 pa- res de enantiômeros gerados pelos três estereocentros nos três bra- ços glutáricos da molécula, anteriormente identificados na Tabela 1. O cromatograma de HPLC deste complexo na presença de HCl a 1,0 M muda ao longo tempo: em particular, as áreas dos picos A, B, C e D diminuem, embora não da mesma forma para os diferentes picos, en- quanto que novos sinais que correspondem a diastereômeros que não estão em complexo são formados e crescem ao longo do tempo. Dife- renças na diminuição das áreas integrais dos picos podem ser inter- pretadas por uma taxa de dissociação diferente dos pares de enantiô- meros associados aos diferentes picos.
[00192] Na presença de [H+] em excesso, a reação de dissociação de pares de enantiômeros de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) pode ser abordada como um processo de pseudo-primeira grandeza e a taxa das reações pode ser expressa com a Eq. 2 a seguir, onde kA, kB, kC e kD são as constantes de taxa de pseudo-primeira grandeza que são calculadas pelo ajuste do par de dado área-tempo e [A]t , [B]t, [C]t e [D]t são a concentração total de compostos A, B, C e D no tempo t. d[A ] d[ B] d[C] d[ D] k A [ A ]t ; k B[ B]t ; k C [C]t ; k D [ D]t (Eq. 2) dt dt dt dt
[00193] A diminuição dos valores de área dos sinais de A, B, C e D foi avaliada e representada ao longo do tempo. Os valores de área dos sinais A, B, C e D em função do tempo são mostrados na Figura 7.
[00194] O valor de área em função do tempo t pode ser expresso por meio da equação a seguir: A t A e ( A 0 A e )e k X t (Eq. 3) onde At, A0 e Ae são os valores da área no tempo t, no início e no final das reações, respectivamente. As constantes de taxa de pseudo- primeira grandeza kX (kX=kA, kB, kC e kD) que caracterizam a taxa de dissociação dos diferentes pares de enantiômeros do complexo de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) foram calculadas ao ajustar os pares de dados área - tempo da Figura 7 a partir da equação 3 acima. As constantes de taxa kX e meias-vidas (t1/2=ln2/kX) são obtidas, bem co-
mo o valor médio de meia-vida para a mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), calculado considerando a composição percentual da mistura. Os valores obtidos estão resumidos na Tabela 2 a seguir e são comparados com os valores correspondentes citados na literatura para alguns agentes de contraste de referência (Gd-DOTA ou DOTA- REM™). Tabela 2. Constantes de taxa (kX) e meia-vida (t1/2=ln2/kX) que ca- racterizam a dissociação catalisada por ácido dos diferentes este- reômeros de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), Dotarem e Eu(PCTA) em HCl a 1,0 M (pH de 0) (25 °C)
A B C D -1 -5 -4 -6 kX (s ) (4,5±0,1) x10 (1,1±0,1)x10 (1,6±0,1)x10 (1,2±0,1)x10-5 t1/2 (hora) 4,28 ± 0,03 1,76 ± 0,02 120 ± 3 15,8 ± 0,5 t1/2 (hora) 10,5 média Dotarem a k1 (s-1) 8,0x10-6 t1/2 (hora) 23 horas Eu(PCTA) b k1 (s-1) 5,08x10-4 t1/2 (hora) 0,38 horas a) Inorg. Chem. 1992, 31,1095-1099. b) Tircso, G. et al. Inorg Chem 2006, 45 (23), 9269-80.
[00195] Os resultados da Tabela 2 mostram claramente que a cons- tante de taxa kX que caracteriza a dissociação catalisada por ácido do par de enantiômeros associados ao pico C é significativamente menor do que aquela dos estereômeros do complexo de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) associado aos picos A, B e D. A comparação dos valores de meia-vida (t1/2) apresentados na Tabela 2 indica que o valor de t1/2 do par de enantiômeros associado ao pico C (de Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) ) é cerca de 28, 68 e 8 vezes maior do que os valores de t1/2 daqueles associados aos picos A, B e D, respectivamente. Além disso, o valor de t1/2 do par de enantiômeros C de Gd(PCTA - ácido tris-
glutárico) é um pouco maior do que o valor de t1/2 para Gd(DOTA) (t1/2 = 23 h em HCl a 1,0 M). Exemplo 8: Estudos cinéticos das reações de dissociação de Ga- dopiclenol (mistura isomérica do Exemplo 2) e dos compostos complexos obtidos por meio de acoplamento do par de enantiô- meros C, respectivamente, com R, S e isosserinol racêmico em solução de HCl a 1,0 M (25 °C)
[00196] A inércia cinética de todos os complexos foi caracterizada pelas taxas das reações de dissociação que ocorrem em solução de HCl a 1,0 M. Para cada lote, o complexo (0,4 mg) foi dissolvido em 2,0 mL de solução de HCl a 1,0 M e as reações de dissociação a 25 °C foram acompanhadas ao longo do tempo por HPLC. As medições de HPLC foram realizadas com o sistema Thermo Finnigan LCQ DECA XPPlus de acordo com o Procedimento analítico 2.
[00197] O cromatograma de HPLC do Gadopiclenol coletado como mistura isomérica no Exemplo 2 é caracterizado pela presença de 4 picos principais (identificados por conveniência como A', B', C' e D') que tem os mesmos espectros de MS e UV-Vis. No entanto, há ape- nas um sinal no cromatograma de HPLC dos compostos complexos obtidos pelo acoplamento do par de enantiômeros C com isosserinol, seja R, S isosserinol ou isosserinol racêmico (Figura 6). Uma vez que, conforme observado, a quiralidade do pendente de isosserinol não tem influência sobre o tempo de retenção de diastereômeros acoplados, a presença de 4 sinais nos cromatogramas de HPLC do Gadopiclenol (mistura isomérica) pode ser interpretada pela presença de 4 pares de enantiômeros formados com o estereocentros do resíduo de ácido glu- tárico: 1) RRR-SSS (Sinal D'), 2) RSR - SRS, 3) RRS - SSR e 4) RSS - SRR.
[00198] Para obter informações sobre a inércia cinética de todos os complexos acima, suas reações de dissociação foram investigadas na presença de um grande excesso de H+ ([HCl] = 1,0 M) para assegurar a ocorrência de condições de pseudo-primeira grandeza. O progresso das reações foi verificado por HPLC ao longo do tempo, traçando os valores da área dos picos do complexo como uma função do tempo, conforme discutido acima no Exemplo 7 para os isômeros de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico).
[00199] Conforme esperado, os valores integrais de A', B', C' e D' diminuem ao longo do tempo, enquanto que o pico do ligante livre au- menta. Uma vez que os valores de área nos cromatogramas de HPLC são diretamente proporcionais à concentração de Gadopiclenol (mistu- ra isomérica), a meia-vida da reação de dissociação do Gadopiclenol (mistura isomérica) pode ser estimada a partir da metade da soma dos valores de área. A meia-vida do Gadopiclenol (mistura isomérica) foi de 5,2 horas a 25 °C e pH de 0 (HCl a 1,0 M). A meia-vida dos com- plexos obtidos por meio de acoplamento do par de enantiômeros C com R, S e isosserinol racêmico também foi calculada a partir da me- tade dos valores de área nos cromatogramas de HPLC. A meia-vida dos complexos obtidos pelo acoplamento do par de enantiômeros C com R, S e isosserinol racêmico foi de 41, 43 e 44 horas a 25 °C e pH de 0 (HCl a 1,0 M). A constante de taxa de pseudo-primeira grandeza (kX) que caracteriza a taxa da reação de dissociação de complexos obtidos pelo acoplamento do par de enantiômeros C com R, S e isos- serinol racêmico também pode ser calculada ao ajustar os dados ciné- ticos de área-tempo com a equação 3, conforme citado acima: A t A e ( A 0 A e )e k X t (Eq. 3) onde At, A0 e Ae são os valores de área no tempo t, no início e no final das reações, enquanto que a constante de taxa de pseudo-primeira grandeza kX (meia-vida: t1/2, t1/2=ln2/kX) caracteriza as reações de dis- sociação catalisadas por ácido de complexos obtidos pelo acoplamen- to do par de enantiômeros C com R, S e isosserinol racêmico. Os valo-
res de kx e t1/2 obtidos pelo ajuste dos dados cinéticos estão resumidos na Tabela 3 a seguir e são comparados com os valores corresponden- tes citados na literatura para alguns agentes de contraste de referên- cia.
[00200] A comparação dos valores de t1/2 dos complexos obtidos por meio de acoplamento do par de enantiômeros C com R, S e isos- serinol racêmico, estimados a partir dos valores de área e calculados pelo ajuste dos dados cinéticos área-tempo estão em muito boa con- cordância. Os valores de t1/2 apresentados na Tabela 3 indicam clara- mente que a meia-vida de dissociação dos isômeros D' obtidos pelo acoplamento do par de enantiômeros C isômero com R, S e isosseri- nol racêmico são quase idênticos e 8 vezes maiores do que aquele medido para o Gadopiclenol (mistura isomérica), o que confirma que a maior inércia cinética do RRR-SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) é substancialmente mantida, mesmo após seu acoplamento com isosse- rinol. Além disso, os valores de t1/2 dos complexos obtidos por meio de acoplamento do par de enantiômeros C com R, S e isosserinol racêmi- co também indicam que a quiralidade do pendente de isosserinol não tem influência sobre a inércia cinética do complexo final. Tabela 3. Constantes de taxa (kX) e meia-vida (t1/2=ln2/kx) que ca- racterizam a dissociação catalisada por ácido de Gadopiclenol (mistura isomérica), compostos complexos obtidos por meio de acoplamento do par de enantiômeros C com R, S e isosserinol racêmico, Dotarem e Eu(PCTA) em HCl a 1,0 M (25 °C) Gadopiclenol (mistura isomérica) t1/2 (hora)* 5,2 Par de enantiômeros C + R- isosserinol 41 t1/2 (hora)* (4,90,4)x10-6 (t1/2=39 horas)** kx. (s-1)
Par de enantiômeros C + S- isosserinol 43 t1/2 (hora)* (4,60,3)x10-6 (t1/2=42 horas)** kx (s-1) Par de enantiômeros C + isosserinol racêmico 44 t1/2 (hora)* (4,50,4)x10-6 (t1/2=43 horas)** kx (s-1) Dotarem t1/2 (hora) 23 hora kx (s-1) 8,0x10-6 Eu(PCTA) t1/2 (hora) 0,38 hora kx. (s-1) 5,08x10-4 * calculado a partir de metade da área total ** calculado a partir do ajuste da equação Exemplo 9: Propriedades Relaxométricas
[00201] As propriedades relaxométricas dos compostos complexos com base em PCTA de acordo com a invenção foram medidas em di- ferentes intensidades de campo magnético, ou seja, 0,47 e 1,41 T, a 37 °C e em diferentes meios (água e plasma humano) e comparadas com os valores de relaxividade medidos, sob as mesmas condições, para o complexo de Gd que tem uma grade de coordenação análoga. Materiais Dispositivo
[00202] A taxa de relaxividade longitudinal de prótons em água (R1 = 1/T1) foi medida a 0,47 T com um espectrômetro Minispec MQ-20 (Bruker Biospin, Alemanha) que funciona em uma frequência de pró- tons Larmor de 20 MHz; os experimentos de MR a 1,41 T foram reali- zados usando um espectrômetro Minispec MQ-60 (Bruker Biospin, Alemanha) que funcioina em uma frequência de prótons Larmor de 60 MHz.
Métodos Preparação de Amostra
[00203] Todos os artigos de teste foram usados conforme fornecido e diluídos no meio selecionado (água ou plasma humano) pesando a quantidade necessária de complexo quelado paramagnético para obter uma solução inicial a 5 ou 10 mM. Medições de Relaxividade
[00204] Cinco amostras de diferentes concentrações (0,1, 0,25, 0,5, 0,75 e 1 mM) para cada meio foram preparadas por meio de diluição adicional da solução inicial a 5 ou 10 mM. Medição de Relaxividade
[00205] As medidas de relaxividade foram realizadas a 0,47 T e 1,41 T em uma amostra com temperatura pré-definida de 37 °C manti- da constante por meio de um banho termostático conectado ao supor- te de amostras do espectrômetro. As cinco soluções de amostra foram pré-aquecidas preliminarmente para 37 °C em um banho termostático externo e depois deixadas 10 minutos dentro do banho interno para assegurar a estabilização da temperatura. O tempo de relaxividade longitudinal T1 foi medido por meio de uma sequência padrão de recu- peração de inversão, onde o tempo de inversão (TI) variava de 10 ms a pelo menos 5 vezes T1 em 15 etapas. A análise estatística (ajuste monoexponencial para medição de T1, ajuste linear para avaliação de relaxividade longitudinal) foi realizada pelo Mathematica (Wolfram, EUA). Os erros nos parâmetros estimados foram avaliados pelo pro- cedimento de ajuste. Resultados
[00206] A Tabela 4 a seguir mostra o valor de relaxividade r1 relata- do no documento EP 1931673 B1 para o Gd(PCTA - ácido tris- glutárico) (mistura isomérica) e o valor de r1 correspondente obtido, sob as mesmas condições, para frações purificadas de RRR/SSS
Gd(PCTA – ácido tris-glutárico). Tabela 4 Composto r1 (mM-1s-1) H2O, 0,5T, 37 °C Mistura isomérica de Gd(PCTA – ácido 7,2* tris-glutárico) RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris- 9,3 ± 0,1 glutárico) * valor relatado no documento EP 1931673 B1
[00207] A Tabela 5 a seguir resume os valores de relaxividade r1 medidos, tanto em H2O quanto em HSA, a 37 °C, para derivados de amida obtidos por meio de conjugação de RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com isosserinol, juntamente com a estereoquímica do serinol usado para a conjugação comparado com os valores corres- pondentes citados pelo estado da técnica para o Gadopiclenol (mistura isomérica). Tabela 5 Composto r1 (mM-1s-1) r1 (mM-1s-1) H2O, 0,5T, 37°C HSA, 1,5T, 37°C Gadopiclenol (mistura 11* 12,8 ± 1,3** isomérica) Par de enantiômeros C + 13,0 ± 0,1 14,0 ± 0,2 isosserinol racêmico Par de enantiômeros C + 12,9 ± 0,1 14,0 ± 0,3 R isosserinol Par de enantiômeros C + 12,9 ± 0,2 13,9 ± 0,2 S isosserinol * valor relatado no documento EP 1931673; um valor de 11-12 11-12 mM-1s-1 é, de outra forma, citado para o mesmo composto no docu- mento EP 2988756; ** valor reportado em reportado em Invest. Radiol. 2015, 50, 835-842
[00208] Os resultados obtidos mostram, por um lado, que a maior relaxividade medida para RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) em relação à mistura isomérica correspondente é substancialmente man- tida para os respectivos derivados conjugados. Por outro lado, estes resultados são consistentes com o fato de que a estereoquímica da porção de isosserinol não afeta as propriedades principais do compos- to final que estão principalmente associadas à estereoquímica do bra- ço glutárico. Exemplo 10: Difração de Raios X Par de Enantiômeros C Preparação de Cristal
[00209] Cristais individuais de fórmula {(C(NH2)3)2[Gd(H3L)(C2O4)]}·5H2O (onde Gd(H3L) é o RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico)) tris-protonado adequado para estudos de difração de raios X foram cultivados a partir de uma solução aquosa do composto C enriquecido com RRR/SSS coletado no Exemplo 3 por meio de evaporação lenta de água. Para promover a cristalização, as duas moléculas de água da esfera interna do complexo de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) foram substituídas por um ânion oxalato e o sal de guanidínio relacionado foi, então, cristalizado a partir da água. A solu- ção inicial foi preparada ao dissolver 49,6 mg de (C(NH2)3)2(C2O4) (5,0 x 10-4 mol) em uma solução aquosa do composto C enriquecido cole- tado no Exemplo 3 (1,0 mL; solução aquosa de GdH3L a 0,0483 M, 5,0 x 10-5 mol). O pH foi ajustado para 3,3 pela adição gradual de H2C2O4 sólido.
[00210] Os cristais foram isolados e os dados de XRD foram cole- tados a partir de pelo menos cinco cristais na linha de luz de difração de raios X (XRD1) do Elettra Synchrotron, Trieste (Itália) com o proce- dimento, por exemplo, descrito por Lausi A. et al., The European Physical Journal Plus, 2015, 130, 1-8. Em particular: os cristais coleta- dos foram imersos em óleo NHV (Jena Bioscience, Jena, Alemanha), congelados em nitrogênio líquido e montados na cabeça do goniôme-
tro com Loops Kapton (MiTeGen, Ithaca, EUA). Quando diferentes formatos de cristal estavam disponíveis e todos eles foram testados. Conjuntos de dados completos foram coletados a 100 K (fluxo de ni- trogênio fornecido por meio de um Oxford Cryostream 700 - Oxford Cryosystems Ltda., Oxford, Reino Unido) através do método de cristal rotativo. Os dados foram adquiridos usando um comprimento de onda monocromático de 0,700 Å, em um detector de área de pixel híbrido Pilatus 2M (DECTRIS Ltda., Baden-Daettwil, Suíça). Resultados
[00211] As estruturas foram decompostas pelo algoritmo de espaço duplo implementado em métodos diretos SHELXT (Sheldrick G.M. (2015), "SHELXT - Integrated Space-Group and Crystal-Structure De- termination", Acta Crystallographica, Seção A, 71, 3-8). A análise de Fourier e o refinamento foram realizados por meio de métodos de mí- nimos quadrados de matriz completa com base em F2. O refinamento de movimento térmico anisotrópico foi usado para todos os átomos. Os átomos de hidrogênio foram incluídos nas posições calculadas com Ufatores isotrópicos = 1,2·Ueq ou Ufatores = 1,5·Ueq para grupos hidroxila (Ueq sendo o fator térmico isotrópico equivalente do átomo ligado dife- rente de hidrogênio). Os átomos de hidrogênio para as moléculas de água solvente não foram incluídos nos modelos refinados, uma vez que não foi possível localizá-los de forma inequívoca nos picos de ele- trodensidade dos mapas de diferença de Fourier.
[00212] Cristais essenciais e dados de refinamento são relatados na Tabela abaixo. Tabela 6. Dados cristalográficos e configurações de estereocen- tros para conjuntos de dados de {(C(NH2)3)2[Gd(H3L)(C2O4)]}·5H2O. Sistema de cristal monoclínico Grupo espacial P 21/c Célula unitária a = 10,682(2) Å b = 36,733(7) Å c = 10,521(2) Å = 90° = 90,80(3)° = 90° Volume (Å3) 4127,9(14) Índices R finais [I>2(I)] R1 = 0,0281, wR2 = 0,0700 a R1 = ||Fo|–|Fc||/|Fo|, wR2 = {[w(Fo2 – Fc2)2]/[w(Fo2)2]}½ Configurações de centros quirais. Átomo Configuração do centro quiral C7_2 R C14_2 R C21_2 R Grupo especial centrossimétrico P 21/c
[00213] A estrutura de raios X do complexo {(C(NH2)3)2[Gd(H3L)(C2O4)]}·5H2O e da célula unitária do cristal forma- do é fornecida nas Figuras 9 e 10, respectivamente.
[00214] A Figura 10 mostra que cada célula unitária contém com- plexos 2RRR + 2SSS, em que isto significa que cada cristal contém isômeros SSS e RRR em proporções equimolares (50 - 50 %). Derivado de Amida com Isosserinol Racêmico
[00215] Cristais individuais de fórmula [GdC35H54N7O15][CH6N3]2[CO3]·18H2O (GdL) (onde GdL é RRR/SSS Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) conjugado com isosserinol racêmico) adequados para estudos de difração de raios X foram cultivados a par- tir de uma solução aquosa do derivado de amida de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) com isosserinol racêmico coletado no Exemplo 4c). Para promover a cristalização, as duas moléculas de água da esfera interna do complexo final foram substituídas por um ânion carbonato e o sal de guanidínio relacionado foi cristalizado a partir da água através de difusão lenta de etanol e éter dietílico a 4 °C. Em particular 1,0 equiva-
lente molar (97 mg do complexo de GdL e 9 mg de carbonato de gua- nidina {C(NH2)3}2CO3) foram dissolvidos em 1 mL de H2O, pH = 10,5 com difusão lenta da mistura de EtOH e Et2O.
[00216] Quinze cristais individuais foram isolados e as coletas de dados de XRD de sete cristais foram realizadas na linha de luz de di- fração de raios X (XRD1) do Elettra Synchrotron, Trieste (Itália) com o procedimento, por exemplo, descrito por Lausi A. et al., The European Physical Journal Plus, 2015, 130, 1-8. Em particular: os cristais coleta- dos foram imersos em óleo NHV (Jena Bioscience, Jena, Alemanha), congelados em nitrogênio líquido e montados na cabeça do goniôme- tro com Loops Kapton (MiTeGen, Ithaca, EUA). Quando diferentes formatos de cristal estavam disponíveis e todos eles foram testados. Conjuntos de dados completos foram coletados a 100 K (fluxo de ni- trogênio fornecido por meio de um Oxford Cryostream 700 - Oxford Cryosystems Ltda., Oxford, Reino Unido) por meio do método de cris- tal rotativo. Os dados foram adquiridos usando um comprimento de onda monocromático de 0,700 Å, em um detector de área de pixel hí- brido Pilatus 2M (DECTRIS Ltda., Baden-Daettwil, Suíça).
[00217] As estruturas foram decompostas através de métodos dire- tos. A análise de Fourier e o refinamento foram realizados por meio de métodos de mínimos quadrados de matriz completa com base em F2. O refinamento de movimento térmico anisotrópico foi usado para todos os átomos. Os átomos de hidrogênio foram incluídos nas posições cal- culadas com Ufatores isotrópicos = 1,2·Ueq ou Ufatores = 1,5·Ueq para gru- pos hidroxila (Ueq sendo o fator térmico isotrópico equivalente do áto- mo ligado diferente de hidrogênio). Os átomos de hidrogênio para as moléculas de água solvente não foram incluídos nos modelos refina- dos, uma vez que não foi possível localizá-los de forma inequívoca nos picos de eletrodensidade dos mapas de diferença de Fourier. Tabela 7. Dados cristalográficos e configurações de estereocen-
tros para conjuntos de dados para GdL. Sistema cristalino Trigonal Grupo espacial R -3 Célula unitária a = 53,395(8) Å b = 53,395(8) Å c = 12,959(3) Å = 90° = 90° = 120° Volume (Å3) 31997(11) Índices R finais [I>2(I)]a R1 = 0,0554, wR2 = 0,1496 Configurações de estereocentros no ASU C7 R C28A R – 54(1)% ocupação C28B S – 45(1)% ocupação) C14 R C31A R - 62(1)% ocupação C31B S - 38(1)% ocupação C21 R C34A R - 50(1)% ocupação C34B S - 50(1)% ocupação a R1 = ||Fo|–|Fc||/|Fo|, wR2 = {[w(Fo2 – Fc2)2]/[w(Fo2)2]}½
[00218] Em relação aos procedimentos explorados e elaborações consulte, por exemplo: Lausi A., Polentarutti M., Onesti S., Plaisier J.R., Busetto E., Bais G., Barba L., Cassetta A., Campi G., Lamba D., Pifferi A., Mande SC, Sarma DD, Sharma SM, Paolucci G., The Euro- pean Physical Journal Plus, 2015, 130, 1-8.
[00219] A estrutura de raios X do complexo D'-CO32- e a análise es- tatística dos cristais coletados são fornecidas na Figura 11.
Claims (21)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: o enantiômero [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15- tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacetato(3-)- κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio que tem a fórmula Ia (enantiômero RRR):
HOOC
N COO- N Gd 3+ N - OOC N Ia
COOH COO-
HOOC ; o enantiômero [(αS,α'S,α''S)-α,α',α''-tris(2-carboxietil)-3,6,9,15-tetra- azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacetato(3-)- κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio que tem a fórmula Ib (enantiômero SSS):
HOOC
N COO- N Gd3+ N - Ib
OOC N
COOH -
COO
HOOC ; uma mistura de seus enantiômeros RRR e SSS; e um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo.
2. Mistura isomérica de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) de fórmula:
- N OOC COO- N Gd3+ N
N
HOOC COOH COO-
HOOC caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos 50 % de um composto como definido na reivindicação 1, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo.
3. Mistura isomérica, de acordo com a reivindicação 2, ca- racterizada pelo fato de que o composto como definido na reivindica- ção 1 é a mistura de enantiômeros RRR e SSS conforme definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou mistura isomérica como definida na reivindicação 2 ou 3, caracterizados pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é com um cátion de uma base inorgânica selecionada a partir de um metal alcalino ou alca- lino-terroso, tal como potássio, sódio, cálcio ou magnésio, ou uma ba- se orgânica selecionada a partir de etanolamina, dietanolamina, morfo- lina, glucamina, N-metilglucamina, N,N-dimetilglucamina ou um ami- noácido selecionado a partir de lisina, arginina e ornitina ou, opcional- mente, com ânions de ácidos inorgânicos selecionados a partir de ha- loácidos, por exemplo cloretos, brometos ou iodetos, bem como de outros íons adequados, tais como acetato, succinato, citrato, fumarato, maleato ou oxalato.
5. Derivado de amida do composto como definido na reivin- dicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (II A): F(NR1R2)3 (II A) na qual: F é:
um resíduo de enantiômero RRR de fórmula IIIa:
O
C
N COO- N Gd3+ N - OOC N IIIa
C COO- O
O C ; um resíduo de enantiômero SSS de fórmula IIIb:
O
C
N COO- 3+ N Gd N - IIIb
OOC N
C -
COO O
O C ; ou uma mistura de tais resíduos de enantiômeros RRR e SSS; e cada um dos três grupos -NR1R2 está ligado a uma liga- ção aberta de uma respectiva porção carboxila (•) de F; R1 é H ou um C1-C6 alquila opcionalmente substituída por 1-4 grupos hidroxila; R2 é uma C1-C6 alquila opcionalmente substituída por 1-4 grupos hidroxila e, de preferência, uma C1-C3 alquila substituída por um ou dois grupos hidroxila.
6. Mistura isomérica de um derivado de amida de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico), caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (II B): F'(NR1R2)3 (II B) na qual: F' é uma mistura isomérica de um resíduo de Gd(PCTA -
ácido tris-glutárico) de fórmula III, a dita mistura isomérica de resíduo de Gd(PCTA - ácido tris-glutárico) compreendendo pelo menos 50 % de um resíduo enanti- omérico RRR de fórmula (IIIa) ou SSS de fórmula (IIIb) conforme defi- nido na reivindicação 5, ou uma mistura dos ditos resíduos enantiomé- ricos; e -NR1R2 é conforme definido na reivindicação 5.
7. Mistura isomérica, de acordo com a reivindicação 6, ca- racterizada pelo fato de que, na fórmula (II B), F' é uma mistura isomé- rica do resíduo de fórmula III que compreende pelo menos 50 % da mistura dos resíduos de enantiômeros RRR e SSS.
8. Derivado de amida de acordo com a reivindicação 5 ou mistura isomérica como definida na reivindicação 6 ou 7, caracteriza- dos pelo fato de que, nas fórmulas (II A) ou (II B), R1 é H e R2 é C1-C3 alquila substituída por um ou dois grupos hidroxila.
9. Derivado de amida ou mistura isomérica, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que na fórmula (II A) ou (II B), R1 é H e R2 é -CH2CH(OH)CH2OH.
10. Derivado de amida, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: [(αS,α'S,α''S)-α,α',α''-tris[3-[(2(S),3-di-hidroxipropil)amino]- oxopropil]-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno- 3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (isô- mero SSS-SSS); [(αS,α'S,α''S)-α,α',α''-tris[3-[(2(R),3-di- hidroxipropil)amino]-oxopropil]-3,6,9,15-tetra- azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9-triacetato(3-)- κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (isômero SSS -RRR); [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris[3-[(2(R),3-di-hidroxipropil)amino]-oxopropil]- 3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno-3,6,9- triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (isômero
RRR-RRR); [(αR,α'R,α''R)-α,α',α''-tris[3-[(2(S),3-di-hidroxipropil)amino]- oxopropil]-3,6,9,15-tetra-azabiciclo[9.3.1]pentadeca-1(15),11,13-trieno- 3,6,9-triacetato(3-)-κN3,κN6,κN9,κN15,κO3,κO6,κO9]-gadolínio (isô- mero RRR-SSS); e misturas dos mesmos.
11. Mistura isomérica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que, na fórmula (II B), F' compreende pelo menos 60 % da mistura de resíduos de enantiô- mero RRR e SSS.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou a mistura isomérica como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou o derivado de amida ou a mistura isomérica como definida em qualquer uma das reivindica- ções 5 a 10, em mistura com um ou mais veículos, diluentes ou excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 12, caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura iso- mérica de um derivado de amida de fórmula (II B) de acordo com a reivindicação 6.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 13, caracterizada pelo fato de que, na fórmula (II B), F' é como de- finido na reivindicação 7.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 14, caracterizada pelo fato de que, na fórmula (II B), R1 é H e R2 é -CH2CH(OH)CH2OH.
16. Derivado de amida, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que, na fórmula (II A), R1 é H e R2 é - CH2CH(OH)CH2OH e F é a mistura dos resíduos de enantiômeros RRR e SSS.
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula:
- N -
OOC COO N Gd3+ N
N
HNOC CONH OH -
COO
OH
OH HNOC
OH
OH
OH onde pelo menos 50 % do composto é o derivado de amida como defi- nido na reivindicação 16.
18. Sal farmaceuticamente aceitável de um composto como definido na reivindicação 1 ou mistura RRR/SSS como definida na rei- vindicação 2 ou 3 ou um derivado de amida como definido na reivindi- cação 5 ou mistura isomérica como definida na reivindicação 6, carac- terizados pelo fato de que são para uso como agente de contraste pa- ra MRI.
19. Mistura isomérica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que, na fórmula (II B), F' compreende pelo menos 70 % da mistura de resíduos de enantiô- meros RRR e SSS.
20. Mistura isomérica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que, na fórmula (II B), F' compreende pelo menos 80 % da mistura de resíduos de enantiô- meros RRR e SSS.
21. Mistura isomérica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que, na fórmula (II B), F' compreende pelo menos 90 % da mistura de resíduos de enantiô- meros RRR e SSS.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18187422 | 2018-08-06 | ||
| EP18187422.3 | 2018-08-06 | ||
| PCT/EP2019/071075 WO2020030618A1 (en) | 2018-08-06 | 2019-08-06 | Gadolinium bearing pcta-based contrast agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112021001102A2 true BR112021001102A2 (pt) | 2021-04-20 |
| BR112021001102B1 BR112021001102B1 (pt) | 2022-12-20 |
Family
ID=63165233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112021001102-1A BR112021001102B1 (pt) | 2018-08-06 | 2019-08-06 | Misturas isoméricas de um derivado de amida de gd(pcta - ácido tris-glutárico) e composições farmacêuticas |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10973934B2 (pt) |
| EP (3) | EP3770160B1 (pt) |
| JP (1) | JP2021533165A (pt) |
| KR (1) | KR20210041566A (pt) |
| CN (1) | CN112533921A (pt) |
| AU (1) | AU2019319599B2 (pt) |
| BR (1) | BR112021001102B1 (pt) |
| CA (1) | CA3105610C (pt) |
| DK (2) | DK3687994T3 (pt) |
| ES (2) | ES2841070T3 (pt) |
| FI (1) | FI3770160T3 (pt) |
| PL (2) | PL3770160T3 (pt) |
| PT (2) | PT3687994T (pt) |
| WO (1) | WO2020030618A1 (pt) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR112021001102B1 (pt) * | 2018-08-06 | 2022-12-20 | Bracco Imaging Spa | Misturas isoméricas de um derivado de amida de gd(pcta - ácido tris-glutárico) e composições farmacêuticas |
| FR3091873B1 (fr) * | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de preparation et de purification |
| US11370804B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-06-28 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived from a diastereoisomerically enriched PCTA and preparation and purification process |
| FR3091872B1 (fr) * | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de synthese |
| US11426470B2 (en) | 2019-01-17 | 2022-08-30 | Guerbet | Complex of gadolinium and a chelating ligand derived of a diastereoisomerically enriched PCTA and synthesis method |
| KR20220058574A (ko) * | 2019-09-03 | 2022-05-09 | 지이 헬스케어 에이에스 | 망가니즈 킬레이트 이성질체 |
| CA3189281A1 (fr) * | 2020-07-16 | 2022-01-20 | Guerbet | Procede de synthese de diesters d'acide 2-bromoglutarique |
| CN116209661A (zh) * | 2020-07-17 | 2023-06-02 | 法国加栢 | 用于制备基于pcta的螯合配体的方法 |
| WO2024046833A1 (de) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von synthetischen radiologischen aufnahmen |
| WO2024046831A1 (de) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von synthetischen radiologischen aufnahmen |
| WO2024046832A1 (de) | 2022-08-30 | 2024-03-07 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von synthetischen radiologischen aufnahmen |
| WO2024049087A1 (ko) * | 2022-09-01 | 2024-03-07 | 주식회사 테라노큐어 | 신규한 화합물 및 이를 포함하는 mri 조영제 |
| WO2024052156A1 (de) | 2022-09-05 | 2024-03-14 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugen von künstlichen kontrastverstärkten radiologischen aufnahmen |
| WO2024083466A1 (de) | 2022-10-17 | 2024-04-25 | Bayer Aktiengesellschaft | Automatisches analysieren von radiologischen aufnahmen |
| EP4369353A1 (de) | 2022-11-12 | 2024-05-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Erzeugung von künstlichen kontrastmittelverstärkten radiologischen aufnahmen |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0992245A1 (en) | 1998-09-16 | 2000-04-12 | Goldham Bioglan Pharma GmbH | Radio-contrast agents |
| FR2794744B1 (fr) * | 1999-06-09 | 2001-09-21 | Guerbet Sa | Complexes metalliques de polyaminoacides bicycliques, leur procede de preparation et leur application en imagerie medicale |
| FR2836916B1 (fr) * | 2002-03-05 | 2004-06-11 | Guerbet Sa | Oligomeres de chelates de gadolinium, leur application comme produits de contraste en imagerie par resonance magnetique et leurs intermediaires de synthese |
| FR2883562B1 (fr) | 2005-03-24 | 2009-02-27 | Guerbet Sa | Chelates lipophiles et leur utilisation en imagerie |
| FR2891830B1 (fr) * | 2005-10-07 | 2011-06-24 | Guerbet Sa | Composes a chaines aminoalcools courtes et complexes metalliques pour l'imagerie medicale |
| WO2014174120A1 (fr) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Guerbet | Formulation de produit de contraste et son procede de preparation associe |
| BR112021001102B1 (pt) * | 2018-08-06 | 2022-12-20 | Bracco Imaging Spa | Misturas isoméricas de um derivado de amida de gd(pcta - ácido tris-glutárico) e composições farmacêuticas |
| FR3091873B1 (fr) | 2019-01-17 | 2020-12-25 | Guerbet Sa | Complexe de gadolinium et d’un ligand chelateur derive de pcta diastereoisomeriquement enrichi et procede de preparation et de purification |
-
2019
- 2019-08-06 BR BR112021001102-1A patent/BR112021001102B1/pt active IP Right Grant
- 2019-08-06 FI FIEP20193824.8T patent/FI3770160T3/fi active
- 2019-08-06 PL PL20193824.8T patent/PL3770160T3/pl unknown
- 2019-08-06 EP EP20193824.8A patent/EP3770160B1/en active Active
- 2019-08-06 US US16/766,619 patent/US10973934B2/en active Active
- 2019-08-06 PT PT197532963T patent/PT3687994T/pt unknown
- 2019-08-06 JP JP2021506481A patent/JP2021533165A/ja active Pending
- 2019-08-06 EP EP22205189.8A patent/EP4151637A1/en active Pending
- 2019-08-06 DK DK19753296.3T patent/DK3687994T3/da active
- 2019-08-06 KR KR1020217003707A patent/KR20210041566A/ko not_active Application Discontinuation
- 2019-08-06 PT PT201938248T patent/PT3770160T/pt unknown
- 2019-08-06 WO PCT/EP2019/071075 patent/WO2020030618A1/en active Application Filing
- 2019-08-06 PL PL19753296T patent/PL3687994T3/pl unknown
- 2019-08-06 CA CA3105610A patent/CA3105610C/en active Active
- 2019-08-06 AU AU2019319599A patent/AU2019319599B2/en active Active
- 2019-08-06 CN CN201980052546.2A patent/CN112533921A/zh active Pending
- 2019-08-06 ES ES19753296T patent/ES2841070T3/es active Active
- 2019-08-06 ES ES20193824T patent/ES2938015T3/es active Active
- 2019-08-06 DK DK20193824.8T patent/DK3770160T3/da active
- 2019-08-06 EP EP19753296.3A patent/EP3687994B1/en active Active
-
2021
- 2021-03-11 US US17/199,122 patent/US20210196840A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK3770160T3 (da) | 2023-02-20 |
| EP3687994B1 (en) | 2020-11-04 |
| EP4151637A1 (en) | 2023-03-22 |
| EP3687994A1 (en) | 2020-08-05 |
| AU2019319599A1 (en) | 2021-01-28 |
| ES2841070T3 (es) | 2021-07-07 |
| CA3105610C (en) | 2024-05-28 |
| FI3770160T3 (fi) | 2023-03-16 |
| EP3770160A1 (en) | 2021-01-27 |
| DK3687994T3 (da) | 2021-01-25 |
| US10973934B2 (en) | 2021-04-13 |
| PT3687994T (pt) | 2020-12-07 |
| KR20210041566A (ko) | 2021-04-15 |
| CN112533921A (zh) | 2021-03-19 |
| EP3770160B1 (en) | 2022-11-23 |
| PL3770160T3 (pl) | 2023-05-29 |
| PL3687994T3 (pl) | 2021-05-04 |
| BR112021001102B1 (pt) | 2022-12-20 |
| AU2019319599B2 (en) | 2024-01-04 |
| US20200376145A1 (en) | 2020-12-03 |
| PT3770160T (pt) | 2023-02-21 |
| US20210196840A1 (en) | 2021-07-01 |
| WO2020030618A1 (en) | 2020-02-13 |
| JP2021533165A (ja) | 2021-12-02 |
| ES2938015T3 (es) | 2023-04-03 |
| CA3105610A1 (en) | 2020-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112021001102A2 (pt) | agentes de contraste com base em pcta | |
| AU2016368542B2 (en) | Contrast agents | |
| EP0603403B1 (en) | Novel chelating agent, complex compound composed of said agent and metallic atom, and diagnostic agent containing said compound | |
| ES2848580T3 (es) | Compuestos quelato | |
| BR112019011123A2 (pt) | agentes de contraste diméricos | |
| CA3044877A1 (en) | High relaxivity gadolinium chelate compounds for use in magnetic resonance imaging | |
| BRPI0610730A2 (pt) | processo para a preparação de compostos | |
| BR112019012757A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, e, método. | |
| Hansen et al. | Synthesis of the Sulphonate and Phosphonate Derivatives of Mercaptoacetyltriglycine. X‐Ray Crystal Structure of Na2 [ReO (Mercaptoacetylglycylglycylaminomethanesulphonate)]· 3H2O | |
| JP2022546554A (ja) | マンガンキレート異性体 | |
| JP2001522348A (ja) | 改善された血清緩和性（Ｉｎ―Ｓｅｒｕｍ―Ｒｅｌａｘｉｖｉｔｙ）を有する診断用画像造影剤 | |
| ES2819529T3 (es) | Derivados de bis(amida) de ácido etilendiaminotetraacético y sus respectivos complejos con Mn(II) para el uso como agentes de contraste para MRI | |
| US6099824A (en) | Benzyloxy derivatives of DTPA for MRI | |
| ES2835065T3 (es) | Agentes de contraste |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
| B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 06/08/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |