ES2848580T3 - Compuestos quelato - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** O una sal o solvato del mismo, en donde: Cada R1 se selecciona independientemente del grupo que comprende hidroxialquilo C1-20, alquilo C1-6, arilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y -C(=O)-NH-hidroxialquilo C1-6, o un resto carbohidrato; Cada R2 se selecciona independientemente del grupo que comprende hidroxialquilo C1-20, alquilo C1-6 o hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que comprende alquilo C1-3 o -(CH2)m-C(=O)-NR5R6 en donde m es un número entero de 2-5, y R5 y R6 son como se definen respectivamente para R1 y R2; R4 representa 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que comprende hidroxi, alquilo C1-6 e hidroxialquilo C1-6; y, Cada n es un número entero de 0-4; Y en donde el compuesto de Fórmula I comprende al menos dos grupos hidroxi.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos quelato
Campo técnico de la invención
La invención se refiere a compuestos quelato y su uso como agentes de contraste en procedimientos de imagen de resonancia magnética (IRM).
Descripción de la técnica relacionada
IRM es una técnica de imágenes médicas en que las áreas del cuerpo se visualizan por medio de los núcleos de átomos seleccionados, especialmente núcleos de hidrógeno. La señal de IRM depende del entorno que rodea los núcleos visualizados y sus tiempos de relajación longitudinal y transversal, T1 y T2. Por consiguiente, en el caso en que el núcleo visualizado es un protón, la intensidad de señal de IRM dependerá de factores tales como la densidad de protones y el medio químico de los protones. Los agentes de contraste pueden usarse en la IRM para mejorar el contraste de imágenes. Funcionan logrando el tiempo de relajación T1, T2 y/o T2* y por consiguiente influyen en el contraste en las imágenes.
Se sabe que los tiempos de relajación T1, T2 y/o T2* pueden optimizarse por unos agentes de contraste paramagnéticos quelados mediante modificación estructural. De particular importancia es la presencia y tiempo de residencia de una molécula de agua unida al ion paramagnético y el tiempo de correlación rotacional del agente de contraste. La presencia y el tiempo de residencia de una molécula de agua, unida al ion paramagnético, pueden modularse por la elección del ion paramagnético y el resto quelante. El tiempo de correlación rotacional puede modularse variando el tamaño del agente de contraste.
Se conocen varios tipos de agentes de contraste para usar en la IRM. Los agentes de contraste de RM de acúmulo de sangre, por ejemplo las partículas de óxido de hierro superparamagnético, se retienen en la vasculatura durante un tiempo prolongado. Se han probado extremadamente útiles para mejorar el contraste, por ejemplo, en el hígado pero también para detectar anormalidades de permeabilidad capilar tales como paredes capilares “permeables” en tumores que son un resultado de angiogénesis tumoral.
La solubilidad del quelato paramagnético en agua es también un factor importante cuando se usan como agentes de contraste para la IRM debido a que se administran a pacientes en dosis relativamente grandes. Un quelato paramagnético altamente soluble en agua necesita un menor volumen de inyección, es por consiguiente más fácil administrarlo a pacientes y provoca menos incomodidad. Los quelatos paramagnéticos solubles en agua, es decir, los complejos de un quelador y un ion metálico paramagnético se conocen bien - por ejemplo los quelatos de gadolinio disponibles comercialmente Omniscan™ (GE Healthcare), Dotarem™ (Guerbet), Gadavist™ (Bayer) y Magnevist™ (Bayer). Debido a su bajo peso molecular se distribuyen rápidamente en el espacio extracelular (es decir, la sangre y el intersticio) cuando se administra en la vasculatura. También se aclaran relativamente rápido del cuerpo.
Varias publicaciones describen el trabajo realizado con el objetivo de desarrollar compuestos quelatos paramagnéticos mejorados. Por ejemplo, el documento US8540966 enseña la siguiente estructura generalizada:
Donde L es un conector y R es H o un resto aminopoliol C2-70. Los ejemplos experimentales del documento US8540966 comparan ciertos de estos compuestos con quelatos de gadolinio disponibles comercialmente para demostrar un perfil farmacocinético similar pero con mayor relaxividad.
El documento EP1931673 enseña la siguiente estructura generalizada:
Cada R en la estructura anterior se define en el documento EP1931673 como un ligando coordinante y cada X comprende al menos un grupo hidroxialquilo C1-6. El documento EP1931673 enfatiza las propiedades de relaxividad de los compuestos. El documento EP1931673 nota que los compuestos pueden complejarse con un ion metálico paramagnético seleccionado de Gd3+, Mn2+ y Fe3+ pero en realidad el foco está en las estructura quelato que son adecuadas para la complejación estable de Gd3+ por ejemplo, el siguiente complejo que contiene gadolinio:
Todos los complejos descritos son heptadentados, ya que cuatro nitrógenos y tres grupos ácido carboxílico se coordinan al ion metálico complejado. El efecto perjudicial de los quelatos de manganeso heptadentados se ha descrito en el documento WO2011073371.
Una propiedad clave de los compuestos quelato de IRM es que el ion paramagnético se retenga tanto como sea posible en la estructura quelato. El ion paramagnético liberado del quelato in vivo puede interferir con las rutas biológicas e induce potencialmente la toxicidad. La capacidad de un quelato de retener al ion paramagnético (también denominado en la presente memoria como estabilidad) es también una propiedad que puede modularse mediante diseño estructural del resto quelante. De particular interés es la estabilidad cinética, medida como una semivida de disociación, que indica el grado de inercia hacia los entornos químicos alterados (es decir, iones endógenos). Las publicaciones citadas anteriormente no tratan la inercia de transmetalación de los compuestos que describen.
Como puede apreciarse a partir de los agentes disponibles comercialmente y el foco de la técnica anterior, el gadolinio es el ion metálico paramagnético más ampliamente usado para los quelatos de IRM, que se debe a sus propiedades de relaxividad favorables. La estabilidad del ion paramagnético en la estructura quelato es particularmente importante para quelatos de gadolinio ya que hay problemas bien conocidos conectados con el gadolinio libre y la toxicidad. Debido a estos problemas, hay una motivación para buscar alternativas al gadolinio.
El ion manganeso (II) es una especie paramagnética con un alto número de giro y un largo tiempo de relajación electrónica y el potencia^ de un agente de contraste de alta relaxividad basado en manganeso (II) se ha presentado en la bibliografía (Tóth, É; Advances in Inorganic Chemistry, 2009, 61(09), 63-129). Ciertos quelatos de manganeso
(II) desarrollados hasta la fecha han probado sin embargo que son mucho menos estables comparado con los correspondientes quelatos de gadolinio. Por ejemplo, el quelato de manganeso de DOTA (MnDOTA) es varios cientos de veces menos estable en comparación con el correspondiente complejo de gadolinio (GdDOTA (Drahos, B; Inorganic Chemistry, 2012(12), 1975-1986).
El trabajo descrito en el documento WO2011073371 demuestra un diseño molecular que favorece la alta estabilidad del quelato y una alta relaxividad. Esto hace a estos compuestos muy adecuados para usar como agentes de contraste de IRM. Un compuesto ejemplar del documento WO2011073371 tiene la siguiente estructura (también denominado en la presente memoria como “quelato de Mn de la técnica anterior”):
Sin embargo, hay aún alcance para más compuestos quelatos de manganeso que tengan estabilidad cinética mejorada y prolongada mientras se mantienen propiedades de relajación viables.
Compendio de la invención
En un aspecto la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I:
O una sal o solvato del mismo, en donde:
Cada R1 se selecciona independientemente del grupo que comprende hidroxialquilo C1-20, alquilo C1-6, arilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y -C(=O)-NH-hidroxialquilo C1-6, o un resto carbohidrato;
Cada R2 se selecciona independientemente del grupo que comprende hidroxialquilo C1-20, alquilo C1-6 o hidrógeno; R3 se selecciona del grupo que comprende alquilo C1-3 o -(CH 2)m-C(=O)-NR5R6 en donde m es un número entero de 2-5, y R5 y R6 son como se define respectivamente para R1 y R2;
R4 representa 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que comprende hidroxi, alquilo C1-6 e hidroxialquilo C1-6; y, Cada n es un número entero de 0-4;
Y en donde el compuesto de Fórmula I comprende al menos dos grupos hidroxi.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de Fórmula I de la invención que comprende:
(i) activar los grupos carboxilato de un compuesto de Fórmula II con un reactivo peptídico
(ii) acoplar dicho compuesto activo de Fórmula II con un derivado amina del sustituyente -N R 1R2 para llegar a dicho compuesto de Fórmula I en donde R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para la preparación de un compuesto de Fórmula II como se define en la presente memoria que comprende la alquilación de un compuesto de Fórmula III:
En donde X1 es metilo o -(CH2)3-COOH.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I de la invención junto con un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a mamíferos.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método que comprende:
(i) administración a un sujeto del compuesto de la Fórmula I de la invención o la composición farmacéutica de la invención;
(ii) detección de señales de resonancia magnética (RM) de dicho sujeto o partes de dicho sujeto en que dicho compuesto se ha distribuido;
(iii) generación de imágenes de RM y/o espectros de RM a partir de dichas señales detectadas.
Se ha demostrado que los compuestos de la presente invención poseen propiedades que indican su utilidad como agentes de contraste de IRM.
La solubilidad de compuestos de la invención medida como se describe en el ejemplo 13 demostró su idoneidad para usar como agentes de contraste para IRM.
Las medidas de relaxividad in vitro para evaluar la eficacia de compuestos de la invención (véase el ejemplo 14) demostraron que estos compuestos inducen un aumento tanto de las tasas de relajación longitudinal como transversal (p.ej., 1 /T1 y 1/T2 respectivamente) de las moléculas de agua coordinadas con el ion metálico.
Los experimentos para probar la inercia cinética de compuestos de la invención se evaluó en presencia de iones metálicos competitivos Cu2+ y Zn2+ en disolución ligeramente ácida (véase el ejemplo 15). Estos experimentos demostraron que los compuestos de la presente invención tienen características favorables en comparación con la técnica anterior.
Los compuestos de la invención mostraron una mejora en la inercia cinética de los quelatos basados en Mn (II) con una disociación más lenta en comparación con un compuesto de la técnica anterior.
Por lo tanto, en resumen, los compuestos de la presente invención demuestran un equilibrio ventajoso entre la eficacia del agente de contraste y estabilidad mejorada in vivo no demostrado anteriormente de los compuestos quelato de Mn (II) . La estabilidad in vivo adicional indica que los compuestos de la invención podría ser una alternativa atractiva a Gd (III) en la futura generación de agentes de contraste clínico para IRM médica.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra las cinéticas de disociación de quelatos basados en Mn (II) como se prueban en los métodos del ejemplo 15.
Las Figuras 2 y 3 muestran los perfiles de 1H DRMN grabados para quelatos basados en Mn (II) como se mide por el método descrito en el ejemplo 14.
Las Figuras 4 y 5 ilustran los resultados de los experimentos de transmetalación realizados para un compuesto quelato de Mn de la técnica anterior como se describe en el ejemplo 15.
Las Figuras 6 y 7 muestran una comparación de los resultados de transmetalación obtenidos para un compuesto de la técnica anterior y para ciertos compuestos de la invención como se describe en el ejemplo 15.
La Figura 8 muestra la curva dependiente del tiempo del tiempo de relajación longitudinal (es decir, T1) para un
compuesto de la invención.
Las Figuras 9 y 10 ilustran la conversión provocada por la competición de Cu2+ con compuestos quelato de Mn de la invención en comparación con un compuesto quelato de Mn de la técnica anterior.
La Figura 11 ilustra los resultados obtenidos por una reacción de transmetalación con Zn2+ con un quelato de Mn de la técnica anterior en comparación con un compuesto de la invención.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Para describir y señalar más claramente y concisamente el asunto de la invención reivindicada, se proporcionan definiciones y realizaciones ejemplares en adelante para términos específicos usados a lo largo de la presente memoria y reivindicaciones. Cualquier ejemplificación de términos específicos en la presente memoria debería considerarse como un ejemplo no limitante.
Los términos “que comprende” o “comprende” tienen su significado convencional a lo largo de esta memoria e implican que el agente o composición debe tener las características o componentes esenciales enumerados, aunque otros pueden estar presentes además. El término “que comprende” incluye como un subconjunto preferido “que consiste esencialmente en” que significa que la composición tiene los componentes enumerados sin que estén presentes otras características o componentes.
El término “alquilo”, solo o en combinación, significa un radical alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene la fórmula general CnH2n+1. Ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo e isopropilo.
El término “hidroxilo” se refiere al grupo -OH.
El término “hidroxialquilo” se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que comprende un sustituyente hidroxilo como se define anteriormente.
El término “arilo” se refiere a un grupo funcional o sustituyente derivado de un anillo aromático, normalmente un hidrocarburo aromático, cuyos ejemplos incluyen fenilo y piridilo. En una realización los grupos arilo de la presente invención son anillos aromáticos de 6 miembros con entre 0-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
El término “halógeno” o “halo” significa un sustituyente seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “resto carbohidrato” se refiere a un derivado aldehído o una cetona de un alcohol polihídrico e incluye residuos monosacárido, disacárido y oligosacárido. Ejemplos no limitantes incluyen residuos de fructosa, glucosa y sacarosa.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada R1 es hidroxialquilo C1-12.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada R1 es hidroxialquilo C3-6.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada R1 es hidroxialquilo C6.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada R1 se selecciona independientemente del grupo que comprende:
En donde en cada caso el asterisco indica el punto de unión al resto del compuesto de Fórmula I.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada R1 se selecciona independientemente del grupo que comprende:
En donde en cada caso el asterisco indica el punto de unión al resto del compuesto de Fórmula I.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada R1 es un arilo C3-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y -C(=O)-NH-hidroxialquilo C1-6.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I dicho arilo C3-6 es fenilo.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I dicho halo es yodo.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I -C(=O)-NH-hidroxialquilo C1-6 es -C(=O)-NH-CH2-C(OH)-CH2-C(OH).
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada R1 es:
En donde el asterisco indica el punto de unión al resto del compuesto de Fórmula I.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada R1 es:
En donde el asterisco indica el punto de unión al resto del compuesto de Fórmula I.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula 
cada R1 es el mismo.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula 
cada R2 es alquilo C1-3.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula 
cada R2 es metilo.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula 
cada R2 es hidrógeno.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada R2 es hidroxialquilo C1-20.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada R2 es hidroxialquilo C1-6.
Cuando cada R2 es hidroxialquilo C1-6, en una realización cada R1 es además hidroxialquilo C1-6, y en otra realización R2 y R1 son los mismos.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada R2 es el mismo.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada n es un número entero de 1-3.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I n es 1.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I n es 2.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I cada n es 3.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I R3 es alquilo C1-3.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I R3 es metilo.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I R3 es -(CH 2)m-C(=O)-NR5R6 como se define en la presente memoria.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I R5 es como se define para R1 en la presente memoria.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I R6 es como se define para R2 en la presente memoria.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I m es 3.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I n es 2.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I R4 representa 0 sustituyentes.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I R4 representa 1 o 2 grupos hidroxi.
En una realización de dicho compuesto de Fórmula I R4 representa 2 grupos hidroxi en las posiciones meta del anillo piridilo.
En una realización dicho compuesto de Fórmula I comprende al menos 4 grupos hidroxi.
En una realización dicho compuesto de Fórmula I comprende 4-15 grupos hidroxi.
En una realización dicho compuesto de Fórmula I comprende 5-10 grupos hidroxi.
En una realización del compuesto de la invención dicho Mn es un isótopo enriquecido de Mn seleccionado del grupo que comprende 52Mn y 54Mn. En una realización dicho isótopo de Mn es 54Mn.
Ejemplos no limitantes de compuestos de Fórmula I son los siguientes compuestos:
En los compuestos de Fórmula I los carbonos unidos a los brazos de carboxilato son estereocentros. Los compuestos de la Fórmula I de la invención pueden proporcionarse como una mezcla racémica o como una mezcla enantioméricamente enriquecida, o la mezcla racémica puede separarse usando técnicas bien conocidas y un enantiómero individual puede usarse solo. En una realización, el compuesto de la Fórmula I es una mezcla racémica o diastereoméricamente puro. En una realización, el compuesto de Fórmula I es diastereoméricamente puro.
Ejemplos no limitantes de compuestos diastereoméricamente puros de Fórmula I son los siguientes compuestos:
La derivatización hidrófila para obtener los compuestos de la invención se consigue por medio de un enlace amida a un conector alifático. La amida, que es un grupo de unión no coordinante, está demasiado distante del ion de manganeso y por lo tanto no se coordinarán. La longitud exacta del conector no coordinante a R3 de Fórmula I es muy importante, si es demasiado corta (es decir, si m=1 en la Fórmula I) hay riesgo de que el grupo amida coordine con el ion manganeso, bloqueando así el acceso de la molécula de agua, reduciendo dramáticamente la relaxividad total del complejo. La longitud del conector no coordinante unido a un brazo carboximetilo (grupo coordinante) puede ser corta (es decir donde n=0 en la Fórmula I) ya que el mismo “brazo” es incapaz de facilitar dos grupos coordinantes (el ángulo de coordinación estará demasiado forzado).
Los compuestos de Fórmula I pueden sintetizarse mediante varias rutas sintéticas conocidas por el experto a partir de materiales de partida disponibles comercialmente. Las fuentes adecuadas de manganeso para la incorporación en un quelato cuando se fabrican compuestos de la presente invención incluyen sales de carbonato (MnCO3), óxido (MnO), acetato (Mn(OAc)2), cloruro (MnCb), hidróxido (Mn(OH)2), oxalato (MnC2O4), formiato (Mn(HCO2)2) y nitrato (Mn(NO3)2. El siguiente procedimiento generalizado puede usarse y/o adaptarse fácilmente para obtener compuestos de Fórmula I:
En resumen:
A: Tosilación de aminoetanol da aziridina (Carrillo, Arkivoc, 2007).
B: Aziridación de ácido aminobutanoico (catálogo de Sigma Aldrich 56-12-2). En una realización la aziridinación de metilamina se realiza en acetonitrilo puro). En una realización para este aminoácido se usa alguna base para activar la amina. Opcionalmente la funcionalidad ácido podría protegerse como un éster.
C: Ciclación con 2,6-bis(clorometil)-piridina (catálogo de Sigma Aldrich 3099-28-3). En una realización, esta etapa se lleva a cabo en acetonitrilo con carbonato de potasio como la base.
D: Destosilación usando en una realización ácido sulfúrico concentrado. En una realización, esta etapa se realiza cuantitativamente.
E: Bromación basada en el método descrito en la bibliografía (Henig, J., Tóth, É., Engelmann, J., Gottschalk, S., y Mayer, H.a. (2010). Inorganic Chemistry, 49(13), 6124-38).
F: Alquilación de la poliamina. En una realización, esta etapa se lleva a cabo en disolución acuosa. En otra realización, donde haluros secundarios reaccionan lentamente (los alquilhaluros primarios siguen bien) es posible sintetizar biséster (E) y cambiar a disolvente orgánico para mejorar la velocidad de reacción.
G: Complejación usando MnCl2. Precipitar el Mn en exceso usando base.
H: Activar carboxilatos con reactivos peptídicos. En una realización, estos reactivos son EDCI y/o HOBT (como se describe en el documento EP2457914 B1). Acoplar con amina adecuada (p.ej., Meglumina).
Donde el compuesto de la Fórmula I comprende en R1 un arilo sustituido tal como un fenilo triyodado, los compuestos pueden obtenerse usando o adaptando el siguiente esquema de reacción:
Una selección no limitante de compuestos de la invención se sintetizó como se describe a continuación en los ejemplos 1-10 y un compuesto de la técnica anterior se sintetizó como se describe en el ejemplo 11. Estos compuestos se caracterizaron in vitro y/o in vivo como se describe en los ejemplos 12-15.
Métodos adecuados para la caracterización in vitro de la estabilidad del quelato pueden encontrarse en la bibliografía (Idée, J.-M. Journal of Magnetic Resonance Imaging: JMRI, 2009, 30(6), 1249-58 y Baranyai, Z. Chemistry - A European Journal, 2015, 21(12), 4789-4799). Otros métodos adecuados incluyen estudios in vitro de medios fisiológicos (es decir suero o plasma humano) para monitorizar la inercia de transmetalación. Otro método adecuado para evaluar la inercia de transmetalación sería medir la retención de iones metálicos in vivo, después de la inyección del metal quelado. Se sabe que los quelatos intactos normalmente siguen cinéticas de aclaramiento muy rápidas.
En un aspecto de la invención el compuesto de la Fórmula I se proporciona como una composición farmacéutica.
Una “composición farmacéutica” es una composición que comprende el compuesto de la invención, junto con un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a los mamíferos. El “vehículo biocompatible” es un fluido, especialmente un líquido, en que el compuesto de Fórmula I se suspende o se disuelve, de manera que la composición resultante es fisiológicamente tolerable, es decir, puede administrarse al cuerpo del mamífero sin toxicidad o incomodidad indebida (que puede entenderse que es una definición del término “adecuado para la administración a mamíferos”).
La composición farmacéutica de la invención es adecuada para usar como un medio de contraste de resonancia magnética (RM) en la imagen de resonancia magnética (IRM) del cuerpo del animal humano y no humano.
En una realización, la composición farmacéutica de la invención puede comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Estos adecuadamente no interfieren con la fabricación, almacenaje o uso de la composición final.
Ejemplos no limitantes de excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen agentes tamponantes, estabilizantes, antioxidantes, agentes de ajuste de la osmolalidad, agentes de ajuste del pH, quelantes en exceso y complejos débiles de iones fisiológicamente tolerables. Estos y otros excipientes adecuados serán bien conocidos por los expertos en la técnica y se describen adicionalmente en p.ej. los documentos WO1990003804, EP0463644-A, EP0258616-A y US5876695 cuyos contenidos se incorporan en la presente memoria por referencia. La composición farmacéutica de la invención en una realización está en una forma adecuada para la administración parenteral, por ejemplo, inyección. La composición farmacéutica según la invención puede formularse por lo tanto para la administración usando excipientes fisiológicamente aceptables en una manera completamente dentro de la competencia de la técnica. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I, opcionalmente con la adición de excipientes farmacéuticamente aceptables, puede estar suspendido o disuelto en un medio acuoso, esterilizándose entonces la disolución o suspensión resultante.
Un ejemplo no limitante de un agente tamponante adecuado es hidrocloruro de trometamina.
El término “quelante en exceso” se define como cualquier compuesto capaz de barrer el ion paramagnético libre (manganeso), pero no el ion paramagnético (manganeso) retenido en los complejos de esta invención, como se describe en el documento EP2988756A1. Aunque pequeñas cantidades son esenciales para la salud humana, la sobreexposición a iones de manganeso libres pueden dar por resultado el trastorno neurodegenerativo conocido como “manganismo” con síntomas parecidos a la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, el problema fundamental para el Mn, además de otros metales, como agentes de contraste está en su estabilidad de quelación. La estabilidad de quelación es una importante propiedad que refleja la liberación potencial de iones metálicos libres in vivo. Se sabe que hay una correlación entre la cantidad de quelante en exceso en una formulación de quelato paramagnético y la cantidad de metal paramagnético depositado en modelos animales (Sieber 2008 J Mag Res Imaging; 27(5): 955-62). Por lo tanto, en otra realización, se selecciona una cantidad de quelante en exceso que puede actuar como un barredor de Mn para reducir o evitar la liberación de Mn desde la formulación posterior a la inyección. La cantidad óptima de quelante libre dará por resultado una composición farmacéutica que tiene propiedades fisicoquímicas adecuadas (es decir, viscosidad, solubilidad y osmolalidad) y que evita efectos toxológicos tales como agotamiento de zinc en el caso de demasiado quelante libre. El documento US5876695 describe en particular un exceso de quelato lineal, en particular de DTPA libre, y esto es un ejemplo no limitante de un exceso de quelante adecuado para usar en la composición farmacéutica de la presente invención. Esta estrategia de formulación se usa para productos tales como Magnevist™, Vasovist™ o Primovist™. El documento WO2009103744 describe una estrategia de formulación similar, en base a la adición de una cantidad precisa de quelato libre, para tener un exceso muy pequeño de dicho quelato y una concentración cero de lantánido libre.
El ion fisiológicamente tolerable puede seleccionarse en una realización a partir de iones fisiológicamente tolerables que incluyen sales de calcio o sodio tales como cloruro de calcio, ascorbato de calcio, gluconato de calcio o lactato de calcio.
Las formas parenteralmente administrables deberían ser estériles y estar libres de agentes fisiológicamente inaceptables y deberían tener baja osmolalidad para minimizar la irritación u otros efectos adversos tras la administración y por consiguiente la composición farmacéutica debería ser isotónica o ligeramente hipertónica. Ejemplos no limitantes de vehículos adecuados incluyen vehículos acuosos usados típicamente para administrar disoluciones parenterales tales como inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro sódico, inyección de Ringer lactada y otras disoluciones tales como se describen en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 22a Edición (2006 Lippincott Williams & Wilkins) y el Formulario Nacional (https://books.google.com/books?id=O3qixPEMwssC&q=THE+NATIONAL+FORMULARY&dq=THE+NATIONAL+FO RMULARY&hl=en&sa=X&ved=0CC8Q6AEwAGoVChMImfPHrdTqyAIVJfNyCh1 RJw_E).
Para la composición farmacéutica de la invención a administrar parenteralmente, es decir, por inyección su preparación comprende además las etapas que incluyen la eliminación de disolvente orgánico, además de un tampón biocompatible y cualquier ingrediente más opcional tal como excipientes o tampones. Para la administración parenteral, las etapas para asegurar que la composición farmacéutica es estéril y apirogénica también necesitan realizarse.
En otra realización, la presente invención proporciona un método que comprende la administración del compuesto de Fórmula I como se define en la presente memoria en la generación de imágenes de RM y/o espectros de RM.
Los métodos de administración y sujetos previstos como adecuados en el contexto de la presente invención se han descrito anteriormente en conexión con la composición farmacéutica. La administración del compuesto de Fórmula I se lleva a cabo preferiblemente parenteralmente, y lo más preferiblemente de forma intravenosa. La ruta intravenosa representa la forma más eficaz para distribuir el compuesto en todo el cuerpo del sujeto. Además, la administración intravenosa no representa una intervención física sustancial o un riesgo sustancial para la salud. El compuesto de Fórmula I de la invención se administra preferiblemente como la composición farmacéutica de la invención, como se define anteriormente. El método de la invención puede entenderse también como que comprende las etapas (ii)-(iii) llevadas a cabo en un sujeto al que el compuesto de la invención se ha pre-administrado. En una realización, la composición farmacéutica se administra en una cantidad adecuada para mejorar el contraste en un método de imagen de RM (IRM). Para más detalle en métodos de IRM se remite al lector al conocimiento general normal en la técnica, p.ej., como se enseña en el capítulo 27 “Contrast Agents and Magnetic Resonance Imaging” en “Magnetic Resonance Imaging: Physical and Biological Principles” (4a Edición 2015 Elsevier, Stewart Carlyle Bushong & Geoffrey Clarke, Eds.) o en “Contrast Agents I: Magnetic Resonance Imaging” (2002 Springer-Verlang, Werner Krause, Ed.).
El método de la invención puede usarse para estudiar un marcador biológico o proceso en sujetos sanos, o alternativamente en sujetos que se sabe o se sospecha que tiene una condición patológica asociada con la expresión anormal de un marcador biológico. Cuando el método se usa para formar la imagen de un sujeto que se sabe o sospecha que tiene una condición patológica tiene utilidad en un método para el diagnóstico de dicha condición.
La etapa de “detección” del método de la invención implica la detección de señales emitidas por el compuesto de Fórmula I por medio de un detector sensible a dichas señales. Esta etapa de detección puede entenderse también como la adquisición de datos de señal.
La etapa de “generación” del método de la invención se lleva a cabo por un ordenador que aplica un algoritmo de reconstrucción a los datos de señal adquiridos para proporcionar un conjunto de datos. Este conjunto de datos se manipula después para generar una o más imágenes y/o uno o más espectros que muestran la situación y/o cantidad de señales.
El “sujeto” de la invención puede ser cualquier sujeto humano o animal. En una realización, el sujeto de la invención es un mamífero. En una realización dicho sujeto es un cuerpo de mamífero intacto in vivo. En otra realización, el sujeto de la invención es un humano.
La descripción escrita usa ejemplos para describir la invención, incluyendo el mejor modo, y para permitir a cualquier experto en la técnica practicar la invención, incluyendo hacer y usar cualquier dispositivo o sistema y llevar a cabo cualquier método incorporado. El alcance patentable de la invención se define por las reivindicaciones, y puede incluir otros ejemplos que se les ocurra a los expertos en la técnica. Se pretende que dichos otros ejemplos estén dentro del alcance de las reivindicaciones si tienen elementos estructurales que no difieren del lenguaje literal de las reivindicaciones, o si incluyen elementos estructurales equivalentes con diferencias insustanciales de los lenguajes literales de las reivindicaciones.
Breve descripción de los ejemplos
El ejemplo 1 describe la síntesis del quelato de Mn 3.
El ejemplo 2 describe la síntesis del quelato de Mn 4.
El ejemplo 3 describe la síntesis del quelato de Mn 5.
El ejemplo 4 describe la síntesis del quelato de Mn 7.
El ejemplo 5 describe la síntesis del quelato de Mn 9.
El ejemplo 6 describe la síntesis del quelato de Mn 10.
El ejemplo 7 describe la síntesis del quelato de Mn 11.
El ejemplo 8 describe la síntesis del quelato de Mn 5a.
El ejemplo 9 describe la síntesis del quelato de Mn 7a.
El ejemplo 10 describe la síntesis del quelato de Mn 10a.
El ejemplo 11 describe la síntesis de un quelato de Mn de la técnica anterior.
El ejemplo 12 describe estudios de biodistribución de 54Mn in vivo en las ratas.
El ejemplo 13 describe la caracterización de la solubilidad en agua de los compuestos de la invención.
El ejemplo 14 describe los perfiles de relaxividad de protones y de dispersión de relajación magnética nuclear (DRMN) in vitro de compuestos de la invención.
El ejemplo 15 describe los experimentos llevados a cabo para determinar las cinéticas de disociación de compuestos de la invención.
Lista de abreviaturas usadas en los ejemplos
AcN acetonitrilo
DMSO dimetilsulfóxido
EDCI 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora(s)
HOBt hidroxibenzotriazol
MeOH metanol
RMN resonancia magnética nuclear
DRMN dispersión de relajación magnética nuclear
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de quelato de Mn 3
Ejemplo 1(i): Síntesis de 4-metilbencenosulfonato de 4-(benciloxi)-4-oxobutan-1-aminio
Un matraz de 3 cuellos de 2L se equipó con agitador mecánico, una trampa de Dean-Stark, condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno. El matraz se cargó con ácido 4-aminobutanoico (41,522 g, 0,403 moles), ácido ptoluensulfónico (91,912 g, 0,048 moles) y alcohol bencílico (201 mL). La disolución turbia resultante se calentó a reflujo durante 14 h. Al final del periodo de reflujo, se añadió n-hepato (175 mL) a la disolución de reacción caliente. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los cristales blancos resultantes se aislaron por medio de filtración al vacío y se recristalizaron de 6:1 acetato de etilo/n-hepato para dar 124,2 g (84% de rendimiento) del producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3, 5) 7,71 (5H, d), 7,31 (5H, m), 7,13 (2H, d), 5,02 (2H, s), 2,87 (2H, m), 2,32 (5H, m), 1,85 (2H, m).
Ejemplo 1(ii): Síntesis de 4-(bis(2-(4-metilfenilsulfonamido)etil)amino)butanoato de bencilo
Un reactor con camisa de 2L equipado con una paleta agitadora con forma de ancla de 4 aspas, un condensador de reflujo y una entrada de nitrógeno se cargó con W-tosilaziridina (107,7 g, 0,546 moles) y acetonitrilo anhidro (870 mL). Se añadieron entonces 4-metilbencenosulfonato de 4-(benciloxi)-4-oxobutan-1-aminio (100 g, 0,274 moles) y acetonitrilo anhidro (500 mL) para dar una suspensión de color crudo. Se añadió diisopropilamina (47,6 mL, 0,274 moles) y la reacción se agitó a 40°C durante 16 h. La reacción se enfrió entonces a 22,5°C y se agitó durante unas 49 h adicionales. La suspensión blanca turbia se filtró al vacío y el filtrado amarillo claro se evaporó hasta sequedad. La materia prima se purificó por cromatografía en gel de sílice (50% de hexanos en EtOAc a 10% en hexanos en EtOAc; ambos eluyentes contenían el 1 % de trietilamina) para dar 89,7 g (54%) del producto deseado como un aceite incoloro.
1H RMN (400 MHz, CD2Cl2, 5) 7,74 (4H, d), 7,35 (9H, m), 5,13 (2H, m) 5,10 (2H, s), 2,85 (4H, m), 2,41 (10H, m), 2,23 (4H, m), 1,60 (2H, m).
Ejemplo 1 (iii): Síntesis de quelato de 3 brazos cíclico protegido
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3L equipado con un agitador mecánico, un condensador de reflujo, y una entrada de nitrógeno se cargó con 8 bolas de cristal de 6 mm de diámetro, 4-(bis(2-(4-metilfenilsulfonamido)etil)amino)butanoato de bencilo (143,9 g, 0,245 moles) y 2,6-bis(clorometil)piridina (43,1 g, 0,245 mmoles). Se añadió acetonitrilo anhidro (1,632 L) seguido por carbonato de potasio anhidro (135,5 g, 0,980 moles) y la disolución resultante se calentó a 80°C durante 47 h. La suspensión resultante se enfrió después a temperatura ambiente y se agitó durante unas 65 h adicionales. Se añadió carbonato de potasio anhidro (67,0 g, 0,485 g) y la reacción se agitó a temperatura de ambiente durante 27 h. El carbonato de potasio insoluble se eliminó por medio de filtración al vacío y el filtrado naranja claro se evaporó hasta sequedad. La materia prima se purificó por cromatografía en gel de sílice (100% de ChbCb a 10% de MeOH en ChbCb; ambos eluyentes contenían 1 % de trietilamina) para dar 70,9 g (42%) del producto deseado como una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CÜ2Cl2, 5) 7,72 (5H, m), 7,34 (9H, m), 7,26 (2H, d), 5,09 (2H, s), 4,31 (4H, s), 3,07 (4H, m), 2,43 (6H, s), 2,28 (8H, m), 1,61 (2H, m).
Ejemplo 1 (iv): Síntesis del quelato cíclico de 3 brazos desprotegido
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 3L equipado con un agitador mecánico, un condensador de reflujo, y un tapón se cargó con quelato de 3 brazos cíclico protegido (70,5 g, 92,3 mmoles) y H2SO4 concentrado (282 mL) y se calentó a 100° durante 19 h. La disolución negra resultante se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 7 con 50% en peso de NaOH en agua. MeOH (1 L) se añadió y los sólidos se eliminaron por medio de filtración al vacío. El filtrado se concentró hasta sequedad para dejar un residuo negro que se trituró con MeOH (500 mL) a 60°C durante 1 h. El material insoluble se eliminó por medio de filtración al vacío y el filtrado se concentró hasta sequedad. El semisólido coloreado en caramelo resultante se disolvió en MeOH (1 L) y el pH se ajustó a aproximadamente 1 con H2SO4 concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La disolución se calentó después a 60°C con agitación durante 25 h. El material insoluble se eliminó por medio de filtración al vacío y el pH del filtrado se ajustó a 7 con carbonato de potasio. El carbonato de potasio no disuelto se eliminó por medio de filtración al vacío y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El sólido de color crudo resultante se trituró con acetonitrilo anhidro (1 L) y el material insoluble se eliminó por medio de filtración al vacío. El filtrado se evaporó hasta sequedad para dar unos 25,3 g (89,6%) del producto deseado (ESI: m/z = 306 (M+H+)) como un sólido blanco.
Ejemplo 1 (v): Síntesis de quelato C5 de 3 brazos protegido
Un matraz de fondo redondo de 100 mL equipado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo se cargó con quelato cíclico de 3 brazos desprotegido (2,776 g, 9,06 mmoles) y acetonitrilo anhidro (60,4 mL). Después se añadió trietilamina (3,16 mL, 22,7 mmoles) seguido por 2-bromopentanodioato de dimetilo (4,982 g, 20,8 mmoles) y la disolución resultante se calentó a 65°C durante 20 h. Una segunda alícuota de 2-bromopentanodioato de dimetilo (1,36 g, 5,7 mmoles) se añadió y el calentamiento se continuó durante unas 23 h adicionales. El disolvente se eliminó al vacío y la materia prima se purificó en gel de sílice C18 (30% de acetonitrilo en agua) para dar 2,883 g (51%) del producto deseado (ESI: m/z = 623 (M+H+)) como un aceite amarillo.
Ejemplo 1 (vi): Síntesis del quelato C5 de 3 brazos de Mn desprotegido.
Un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con quelato C5 de 3 brazos de Mn protegido (14,010 g, 22,5 mmoles) disuelto en agua (225 mL) y se añadió NaOH 12,5 M (18,0 mL). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El pH se ajustó después a 6 con HCl concentrado y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo en bruto se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 15% de AcN en agua) para dar 12,43 g (100%) del producto deseado (ESI: m/z = 553 (M+H+)) como un aceite amarillo.
Ejemplo 1 (vii): Síntesis de quelato C5 de 3 brazos de Mn
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1L equipado con una barra de agitación magnética se cargó con quelato C5 de 3 brazos de Mn desprotegido (12,43 g, 22,5 mmoles), tetrahidrato de cloruro de manganeso (8,90 g, 45,1 mmoles) y agua (405 mL). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12,5 h. El pH se ajustó entonces a 6 y la reacción se calentó a 75°C durante 7 h. La disolución se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 8 con carbonato sódico acuoso saturado. El precipitado blanco resultante se eliminó por medio de filtración al vacío y el filtrado se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo en bruto se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua) para dar 13,33 g (98%) del producto deseado (ESI: m/z = 606 (M+H+)) como un sólido amarillo.
Ejemplo 1 (viii): Síntesis de quelato de Mn 3
Un matraz de 3 cuellos de 100 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con quelato C5 de 3 brazos de Mn (1,54 g, 2,5 mmoles) y se disolvió en agua (26,8 mL). Se añadió N-metil-D-glucamina (1,54 g, 7,9 mmoles) seguido por EDCI-HCl (1,64 g, 8,6 mmoles) y el pH se ajustó a 6,4 con HCl 1,0 M. Se añadió hidrato de HOBt (0,140 g, 1,0 mmoles) y el pH se mantuvo a 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 18 h. Fueron N-metil-D-glucamina (0,77 g, 3,9 mmoles) y EDCI-HCl (0,82 g, 4,3 mmoles) y el pH se mantuvo a 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 8 h. Se añadió EDCl-HCl (0,42 g, 2,2 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. Todos los disolventes se eliminaron después al vacío para dejar un aceite marrón que se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 30% de AcN en agua) para dar 1,6 g (56%) del producto deseado (ESI: m/z = 1138 (M+H+)).
Ejemplo 2: Síntesis del quelato de Mn 4
Ejemplo 2(i): Síntesis de W,W'-((metilazanodiil)bis(etan-2,1-diil))bis(4-metilbencenosulfonamida)
Un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con una barra de agitación magnética se cargó con W-tosilaziridina (49 g, 248 mmoles) y AcN (450 mL). Se añadió metilamina acuosa al 41% (12 mL, 121 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. Una segunda alícuota de N-tosilaziridina (1,7 g, 8,62 mmoles) se añadió y se agitó a temperatura ambiente durante unas 48 h adicionales. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo en bruto se recristalizó desde EtOH para dar 45 g (87%) del producto deseado como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-Ds, 5) 7,68 (4H, m), 7,36 (6H, m), 2,75 (4H, t), 2,38 (6H, s), 2,22 (4H, t), 1,93 (3H, s).
Ejemplo 2(ii): Síntesis del quelato de 2 brazos cíclico protegido
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 12 L equipado con un condensador de reflujo y un agitador mecánico se cargó con W,W'-((metilazanodiil)bis(etan-2,1-diil))bis(4-metilbencenosulfonamida) (93 g, 218,5 mmoles) y AcN (8,3 L). Se añadió 2,6-bis(clorometil)piridina (38,5 g, 218,5 mmoles) y la disolución resultante se calentó a 80° durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó al vacío hasta que comienza la cristalización. Los cristales resultantes se recogieron por medio de la filtración al vacío para proporcionar 86,9 g (75%) del producto deseado como un sólido blanco (ESI: m/z = 530 (M+H+)).
Ejemplo 2(iii): Síntesis del quelato cíclico de 2 brazos desprotegido
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 1 L equipado con un agitador mecánico se cargó con quelato de 2 brazos cíclico protegido (150 g, 284 mmoles) y ácido sulfúrico concentrado (250 mL, 4,69 moles) y se calentó a 100°C durante 15 h. La disolución se vertió en hielo y el pH se ajustó a 7,4 con la adición de 50% en peso de NaOH en agua dando por resultado la formación de un sólido blanco. Se añadió AcN (200 mL) y el sólido blanco se eliminó por medio de filtración al vacío. El filtrado se evaporó hasta sequedad para dar una espuma marrón. La espuma se disolvió en agua (200 mL) y se purificó con resina Amberlite A26 en su forma hidróxido para dar 61 g (98%) del producto deseado como un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CDaCN, 5) 7,56 (1H, m), 7,03 (2H, m), 3,76 (4H, s), 2,47 (4H, m), 2,19 (3H, s), 1,95 (4H, s).
Ejemplo 2(iv): Síntesis de quelato C5 de 2 brazos de Mn protegido
Un matraz de fondo redondo de 500 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con quelato cíclico de 2 brazos desprotegido (20,0 g, 90,8 mmoles; obtenido según el ejemplo 2(iii)) y AcN (160 mL). Se añadieron diisopropiletilamina (38,7 mL, 217 mmoles) y 2-bromopentanodioato de dimetilo (47,7 g, 199,7 mmoles) y la disolución resultante se agitó a 65°C durante 20 h. Se añadieron diisopropiletilamina (9,75 mL, 54,6 mmoles) y 2-bromopentanodioato de dimetilo (11,8 g, 49,4 mmoles) y la disolución resultante se agitó a 65°C durante unas 19 h adicionales. El disolvente se eliminó al vacío para dejar un aceite rojo. El aceite se disolvió entonces en agua (300 mL) y se lavó con EtOAc (300 mL). La fase de EtOAc se extrajo entonces con agua (2 x 50 mL) y se combinó con la fase acuosa inicial y el agua se eliminó al vacío para dejar un aceite rojo que se usó sin más purificación.
Ejemplo 2(v): Síntesis de quelato C5 de 2 brazos de Mn
Un matraz de fondo redondo de 1L equipado con una barra de agitación magnética se cargó con quelato C5 de 2 brazos de Mn protegido (48,7 g, 90,8 mmoles) y agua (450 mL). Se añadió hidróxido sódico (29,1 g, 726 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con EtOAc (250 mL) y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó de nuevo con EtOAc (2 x 100 mL) y se recogió la fase acuosa. Se añadió tetrahidrato de cloruro de manganeso (19,6 g, 99 mmoles) a la disolución acuosa. El pH se ajustó a 7,1 con NaOH 6M y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h y después a 90°C durante 2,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el pH se ajustó a 10,1 con 50% en peso de NaOH acuoso y se formó un precipitado marrón fino. El precipitado se eliminó por medio de centrifugación a 3000 rcf durante 20 min y el sobrenadante se recogió y se evaporó hasta sequedad al vacío. El resido se trituró con MeOH (127 mL) a 40°C durante 1,5 h. El sólido blanco insoluble se eliminó por medio de centrifugación a 3000 rcf durante 30 min. El sobrenadante se evaporó hasta sequedad al vacío para dar un sólido de color crudo que se purificó en gel de sílice C18 (3% de AcN en agua) para dar 36,8 g (75%) del producto deseado como un sólido de color crudo (ESI: m/z = 534 (M+H+)).
Ejemplo 2(vi): Síntesis de quelato de Mn 4
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con quelato C5 de 2 brazos de Mn (4,40 g, 7,27 mmoles) y agua (76,5 mL). Se añadió W-metil-D-glucamina (2,98 g, 15,3 mmoles) seguido por EDCI-HCl (3,30 g, 17,2 mmoles) e hidrato de HOBt (0,20 g, 1,47 mmoles). El pH se mantuvo en
6 con la adición de HCl 1,0 M o NaOH 1,0 M como se necesita mientras se agita a temperatura ambiente durante 7 h. Se añadió EDCI-HCl (1,62 g, 8,45 mmoles) y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba durante 20 h a temperatura ambiente. Se añadieron W-metil-D-glucamina (0,75 g, 3,84 mmoles) y EDCl-HCl (0,83 g, 4,32 mmoles) y el pH se mantuvo en 6 mientras se agita a temperatura ambiente durante 3 d. La disolución de reacción se evaporó hasta sequedad al vacío y el producto en bruto se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 20% de AcN en agua) para dar 3,66 g (57%) del producto deseado como un sólido amarillo claro (ESI: m/z = 888 (M+H+)).
Ejemplo 3: Síntesis de quelato de Mn 5
Un matraz de 2 cuellos de 50 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con D-glucamina (0,713 g, 3,94 mmoles) y agua (19,7 mL). El pH de la disolución resultante se ajustó a 7,4 con HCl 1,0 M y se añadió quelato C5 de 2 brazos de Mn (1,00 g, 1,87 mmoles; obtenido según el ejemplo 2(v)) seguido por EDCI-HCl (0,848 g, 4,42 mmoles) e hidrato de HOBt (0,121 g, 0,787 mmoles). El pH se mantuvo en 6 con la adición de HCl 1,0 M o NaOH 1,0 M según se necesite mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 8 h. Se añadieron D-glucamina (0,359 g, 1,98 mmoles) y EDCI-HCl (0,433 g, 2,26 mmoles)) y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 16 h. La disolución de reacción se evaporó hasta sequedad al vacío y el producto en bruto se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 20% de AcN en agua) para dar 0,782 g (48%) del producto deseado como un sólido amarillo claro (ESI: m/z = 860 (M+H+)).
Ejemplo 4: Síntesis de quelato de Mn 7
Un matraz de 50 mL de 2 cuellos equipado con una barra de agitación magnética se cargó con hidrocloruro de 5-amino-W,W'-bis(2,3-dihidroxipropil)isoftalamida (1,432 g, 3,94 mmoles) y agua (19,7 mL). El pH de la disolución resultante se ajustó a 6 y se añadió quelato C5 de 2 brazos de Mn (1,005 g, 1,88 mmoles; obtenido según el ejemplo 2(v)) seguido por EDCI-HCl (0,858 g, 4,48 mmoles) e hidrato de HOBt (0,108 g, 0,799 mmoles). El pH se mantuvo en 6 con la adición de HCl 1,0 M o NaOH 1,0 M según se necesitara mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 4,5 h. Se añadió EDCI-HCl (0,868 g, 4,53 mmoles) y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 16 h. EDCI-HCl (0,853 g, 4,44 mmoles) y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 7 h. La disolución de reacción se evaporó hasta sequedad al vacío y el producto en bruto se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 25% de AcN en agua) para dar 0,600 g (28%) del producto deseado como un sólido amarillo claro (ESI: m/z = 1152 (M+)).
Ejemplo 5: Síntesis de quelato de Mn 9
Un matraz de 25 mL de 2 cuellos equipado con una barra de agitación magnética se cargó con dietanolamina (0,207 g, 1,97 mmoles) y agua (9,86 mL). El pH de la disolución resultante se ajustó a 7 con HCl 1,0 M y quelato C5 de 2 brazos de Mn (0,500 g, 0,956 mmoles; obtenido según el ejemplo 2(v)) se añadió seguido por EDCI-HCl (0,445 g, 2,32 mmoles) e hidrato de HOBt (0,045 g, 0,333 mmoles). El pH se mantuvo en 6 con la adición de HCl 1,0 M o NaOH 1,0 M según se necesite mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió dietanolamina (0,207 g, 1,97 mmoles) y EDCI-HCl (0,432 g, 2,25 mmoles) y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 8 h. Se añadieron dietanolamina (0,207 g, 1,97 mmoles) y EDCI-HCl (0,448 g, 2,34 mmoles) y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 15,5 h. La disolución de reacción se evaporó hasta sequedad al vacío y el producto en bruto se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 30% de AcN en agua) para dar 0,110 g (16%) del producto deseado como un sólido amarillo claro (ESI: m/z = 708 (M+H+)).
Ejemplo 6: Síntesis de quelato de Mn 10
Un matraz de 2 cuellos de 25 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 3-aminopropano-1,2-diol (0,190 g, 2,03 mmoles) y agua (10,4 mL). El pH de la disolución resultante se ajustó a 7 con HCl 1,0 M y se añadió quelato C5 de 2 brazos de Mn (0,603 g, 0,996 mmoles; obtenido según el ejemplo 2(v)) seguido por EDCI-HCl (0,473 g, 2,47 mmoles) e hidrato de HOBt (0,063 g, 0,466 mmoles). El pH se mantuvo en 6 con adición de HCl 1,0 M o NaOH 1,0 M según se necesita mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 7,5 h. Se añadieron 3-aminopropano-1,2-diol (0,095 g, 1,04 mmoles) y EDCI-HCl (0,453 g, 2,36 mmoles) y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 15,5 h. La disolución de reacción se evaporó hasta sequedad al vacío y el producto en bruto se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 20% de AcN en agua) para dar 0,280 g (41%) del producto deseado como un sólido amarillo claro (ESI: m/z = 680 (M+H+)).
Ejemplo 7: Síntesis de quelato de Mn 11
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con base Tris (0,632 g, 5,22 mmoles) y agua (26,0 mL). El pH de la disolución resultante se ajustó a 7 con HCl 1,0 M y se añadió quelato C5 de 2 brazos de Mn (1,500 g, 2,49 mmoles; obtenido según el ejemplo 2(v)) seguido por EDCI-HCl (1,141 g, 5,95 mmoles) e hidrato de HOBt (0,160 g, 1,04 mmoles). El pH se mantuvo en 6 con la adición de HCl 1,0 M o NaOH 1,0 M según se necesite mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 7,5 h. Se añadieron Tris (0,636 g, 5,25 mmoles) y EDCI-HCl (1,177 g, 6,14 mmoles) y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 17 h. Se añadieron Tris (0,624 g, 5,15 mmoles) y EDCI-HCl (1,133 g, 5,91 mmoles) y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 23 h. La disolución de reacción se evaporó hasta sequedad al vacío y el producto en bruto se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 20% de AcN en agua) para dar 0,247 g (13%) del producto deseado como un sólido amarillo claro (ESI: m/z = 740 (M+H+)).
Ejemplo 8: Síntesis de quelato de Mn 5a
Ejemplo 8(i): Síntesis de quelato C4 de 2 brazos protegido
Un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con un agitador mecánico se cargó con quelato cíclico de 2 brazos (19,85 g, 90,1 mmoles; obtenido según el ejemplo 2(iii)), maleato de dimetilo (51,94 g, 360,4 mmoles), montmorillonita K10 (36,0 g), y MeOH (36 mL). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 26 h. El material insoluble se eliminó por medio de filtración y el filtrado naranja claro se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (200 mL) y se extrajo con agua (200 mL). Las fases se separaron y la fase acuosa se evaporó hasta sequedad para dar 39,35 g (86%) como un sólido naranja (ESI: m/z = 509 (M+H+)) que se usó sin más purificación.
Ejemplo 8(ii): Síntesis de quelato C4 de 2 brazos de Mn
Un matraz de fondo redondo de 1 L equipado con una barra de agitación magnética se cargó con quelato C4 de 2 brazos de Mn protegido (39,35 g, 77,2 mmoles), hidróxido sódico (24,71 g, 617 mmoles) y agua (500 mL). La disolución resultante se agitó a 45°C durante 4 h. El pH se ajustó a 7 con HCl concentrado y se añadió MnCU^4H2O (16,8 g, 84,9 mmoles). El pH se mantuvo a 7 mientras se agitaba a 90°C durante 2,5 h antes de enfriar a temperatura ambiente. El pH se ajustó a 10,1 con NaOH 6,0 M y el precipitado resultante se eliminó por medio de centrifugación a 3000 rcf durante 20 min. El sobrenadante se recogió y se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo se trituró con MeOH (72 mL) a 40°C durante 1,5 h. El sólido blanco insoluble se eliminó por medio de centrifugación a 3000 rcf durante 30 min. El sobrenadante se evaporó hasta sequedad al vacío para dar un sólido de color crudo que se purificó en gel de sílice C18 (3% de AcN en agua) para dar 25,8 g (66%) del producto deseado como un sólido de color crudo (ESI: m/z = 506 (M+H+)).
Ejemplo 8(iii): Síntesis de quelato de Mn 5a
Un matraz de fondo redondo 50 de 2 cuellos equipado con una barra de agitación magnética se cargó con quelato C4 de 2 brazos de Mn (0,667 g, 1,32 mmoles) y agua (13,0 mL). Se añadió glucamina (0,505 g, 2,79 mmoles) y el pH se ajustó a 7 con HCl 1,0 M. Se añadieron EDCI-HCl (0,599 g, 3,12 mmoles) y el hidrato de HOBt (0,036 g, 0,266 mmoles) y el pH se mantuvo a 6 con la adición de HCl 1,0 M o NaOH 1,0 M según se necesite mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 7,5 h. Una segunda alícuota de EDCI-HCl (0,610 g, 3,18 mmoles) se añadió y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 16,5 h. Una tercera alícuota de EDCI-HCl (0,610 g, 3,18 mmoles) se añadió y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 72 h. La disolución de reacción se evaporó hasta sequedad al vacío y el producto en bruto se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 30% de AcN en agua) para dar 0,350 g (31%) del producto deseado como un sólido amarillo claro (ESI: m/z = 832 (M+H+)).
Ejemplo 9: Síntesis de quelato de Mn 7a
Un matraz de fondo redondo de 100 mL de 3 cuellos equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 5-amino-N,N’-bis(2,3-dihidroxipropilo). Hidrocloruro de isoftalamida (1,516 g, 4,17 mmoles) y agua (20 mL). El pH de la disolución resultante se ajustó a 8 con NaOH 1,0 M y quelato C4 de 2 brazos de Mn (1,000 g, 1,98 mmoles; obtenido según el ejemplo 8(ii)) se añadió seguido por EDCI-HCl (0,901 g, 4,70 mmoles). El pH se mantuvo en 6 con la adición de HCl 1,0 M o NaOH 1,0 M según se necesita mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 6,5 h. Una segunda alícuota de EDCI-HCl (0,895 g, 4,67 mmoles) se añadió y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 16,5 h. Una tercera alícuota de EDCI-HCl (0,417 g, 2,18 mmoles) se añadió y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 8 h. Una cuarta alícuota de EDCI-HCl (0,536 g, 2,80 mmoles) se añadió y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción turbia se filtró al vacío para eliminar los sólidos. El filtrado amarillo, claro, se evaporó hasta sequedad y el producto en bruto se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 20% de AcN en agua) para dar 0,494 g (22%) del producto deseado como un sólido amarillo claro (ESI): m/z = 1124 (M+)).
Ejemplo 10: Síntesis de quelato de Mn 10a
Un matraz de fondo redondo de 50 mL de 2 cuellos equipado con una barra de agitación magnética se cargó con quelato C4 de 2 brazos de Mn (0,667 g, 1,32 mmoles; obtenido según el ejemplo 8(ii)) y agua (13,0 mL). 3-Amino-1,2-propanodiol (0,253 g, 2,77 mmoles) y el pH se ajustó a 7 con HCl 1,0 M. Se añadieron EDCI-HCl (0,599 g, 3,12 mmoles) e hidrato de HOBt (0,036 g, 0,266 mmoles) y el pH se mantuvo en 6 con la adición de HCl 1,0 M o NaOH 1,0 M según se necesite mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 7 h. Una segunda alícuota de EDCI-HCl
(0,610 g, 3,18 mmoles) se añadió y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 17,5 h. Una tercera alícuota de EDCI-HCl (0,610 g, 3,18 mmoles) se añadió y el pH se mantuvo en 6 mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 70 h. La disolución de reacción se evaporó hasta sequedad al vacío y el producto en bruto se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 30% de AcN en agua) para dar 0,160 g (19%) del producto deseado como un sólido amarillo claro (ESI: m/z = 652 (M+H+)).
Ejemplo 11: Síntesis del quelato de Mn de la técnica anterior
Ejemplo 11(i): Síntesis de quelato de 0 brazos de Mn protegido
Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 100 mL equipado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo se cargó con quelato de 2 brazos cíclico protegido (4,51 g, 8,53 mmoles; obtenido según el ejemplo 2(ii)) y ácido sulfúrico concentrado (18,0 mL) y se calentó a 100°C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se puso en un baño de hielo antes de ajustar el pH a 9,9 con NaOH acuoso al 50%. La suspensión resultante se transfirió a un matraz de fondo redondo de 3 cuellos de 250 mL y se añadió carbonato de potasio anhidro (11,78 g, 85,2 mmoles) seguido por AcN (25 mL) y f-butilbromoacetato (6,64 g, 34,0 mmoles) y la reacción se calentó a 70°C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se eliminaron por medio de filtración al vacío. El filtrado se extrajo con AcN (3 x 50 mL) y la fase orgánica se evaporó hasta sequedad para dar un aceite marrón oscuro que se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 100% de AcN en agua) para dar 1,28 g (33%) del producto deseado como un sólido de color crudo. 1H RMN (400 MHz, CD3CN, 5) 7,67 (1H, m), 7,12 (2H, m), 5,14 (2H, bs), 3,95 (4H, m), 3,44 (4H, m), 3,28 (6H, m), 3,16 (2H, m), 2,78 (3H, s), 1,42 (18H, s).
Ejemplo 11 (ii): Síntesis de quelato de 0 brazos de Mn desprotegido
Un matraz de fondo redondo de 100 mL de 3 cuellos equipado con una barra de agitación magnética y un condensador de reflujo se cargó con quelato de 0 brazos de Mn protegido (1,28 g, 2,85 mmoles), AcN (8,4 mL) y THF (21 mL). Se añadió ácido fórmico acuoso al 88% (29,1 mL, 556 mmoles) y la disolución resultante se calentó a 65°C durante 4 h. Una segunda alícuota de ácido fórmico acuoso al 88% (29,1 mL, 556 mmoles) se añadió y el calentamiento se continuó durante unas 9 h adicionales. El disolvente se eliminó al vacío para dejar un aceite amarillo que se usó sin más purificación. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, 5) 7,74 (1H, m), 7,20 (2H, m), 4,07 (4H, m), 3,65 (4H, m), 2,91 (3H, s), 2,99 (4H, m), 1,92 (4H, m).
Ejemplo 11 (iii): Síntesis de quelato de Mn de la técnica anterior
Un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con una barra de agitación magnética se cargó con quelato de 0 brazos de Mn desprotegido (0,959 g, 2,85 mmoles) y tetrahidrato de cloruro de manganeso (II) (1,119 g, 5,65 mmoles).
El pH se ajustó a 7,4 con NaOH 1,0 M y HCl 1,0 M según se necesite y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15,5 h. El pH se ajustó después a 10 con carbonato sódico acuoso saturado y el precipitado de color crudo resultante se eliminó por medio de filtración al vacío. El filtrado se concentró hasta sequedad al vacío y se purificó en gel de sílice C18 (100% de agua a 10% de AcN en agua) para dar 0,511 g (46% en 2 etapas) del producto deseado como un sólido amarillo claro (ESI: m/z = 390 (M+)).
Ejemplo 12: Estudios de biodistribución de 54Mn in vivo en ratas
Se prepararon quelatos etiquetados con 54Mn para estudios de biodistribución usando el siguiente método. A un vial de vidrio de 3 mL equipado con una barra de agitación magnética se añadió el respectivo quelato que contenía manganeso (1 mg) y formiato de amonio 1,0 M, pH = 4 (0,5 mL) (pH = 5 para el quelato de Mn de la técnica anterior). Después se añadió 54MnCl2 en HCl 1,0 M (~500 pCi) y la disolución resultante se calentó a 40°C durante 16 h. La disolución resultante se purificó por medio de HPLC preparativo para eliminar el Mn no quelado. La fracción radioactiva se recogió y se evaporó hasta sequedad al vacío. El residuo radioactivo se absorbe en agua que contiene quelato de Mn no radioactivo (0,310 M) de manera que ~30 pCi de radioactividad se formuló en una dosis de 0,620 mmoles de Mn/kg con un volumen de inyección de 2 mL/kg.
El protocolo experimental se ajustó a la Guía para el cuidado y uso de animales de laboratorio y se aprobó por la IACUC en General Electric Global Research (Niskayuna, NY). Se alojaron a ratas Sprague-Dawley hembra (130-150 g; Charles River Laboratories; Massachusetts; EE.Uu .) en jaulas estándar, provistas con acceso ad libitum a comida comercial estándar y agua, y se mantuvieron en un ciclo luz-oscuridad de 12 h alternas en habitaciones con temperatura y humedad controlada. Antes de la inyección de quelatos etiquetados con 54Mn, las ratas se anestesiaron por medio de isoflurano al 3% inhalado (Piramal, NDC 66794-013-25; Vaporizador de isoflurano EZ-Anesthesia EZ700, S/N 107). El sitio de inyección se preparó con pasadas con un trapo con alcohol y se puso un catéter de 27 Ga temporal (Surflo SROX2419V) en una vena de la cola. 30 pCi (0,74 MBq) de quelato etiquetado con 54Mn formulado con el respectivo quelato con base de Mn (II) no radioactivo se dosificó a 0,620 mmoles de quelato de Mn no radioactivo/kg a un volumen de inyección de 2 mL/kg se inyectó a una velocidad de 1 mL/min. Después de la inyección los animales se alojaron individualmente en jaulas con fondo de alambre forradas con papel de filtro hasta que se recogió la primera evacuación de orina. Las ratas de co-alojaron entonces en jaulas de larga estancia estándar. 7 días después de la inyección, los animales se sacrificaron por inmersión en CO2 y los órganos y tejidos de interés se sacaron y se ensayaron para ver la radioactividad usando un contador gamma Wizard 2480 (Perkin Elmer, Beaconsfield, RU).
Las ratas no tratadas antes (Charles River Laboratories; Massachusetts; EE.UU.) recibieron una única dosis de 0,620 mmoles/kg (aproximadamente 30 pCi, 0,740 MBq) de la muestra de prueba por medio de la vena de la cola mediante inyección. Adicionalmente, un grupo de animales recibió solución salina igualada en osmolalidad (NaCl concentrado para inyección: número de parte de APP Pharmaceuticals NDC 63323-187-30 Lote núm. 6008656 mezclada con agua estéril para inyección: número de parte de Hospira NDC 0409-7990-09 Lote núm. 49-396-DKas) como control negativo (Tabla 1). Después del sacrificio, los órganos y tejidos se sacaron y se ensayaron para la radioactividad residual (es decir, retención en el órgano de 54Mn) 7 días después de la única administración.
Tabla 1. Diseño de estudio para el estudio de biodistribución de 54Mn en ratas. Muestra de ensayo: quelato de Mn de la técnica anterior; quelato de Mn 3 y quelato de Mn 4. La radioactividad residual (% de ID) se evaluó 7 días después de la administración iv única.
El objetivo de este estudio era evaluar la distribución del tejido en ratas no tratadas antes 7 días después de una única inyección de quelatos basados en Mn (II) etiquetados con 54Mn (isótopo radioactivo). La radioactividad residual (p.ej., % de ID) se midió en los tejidos recogidos relevantes (Tabla 2). Los quelatos basados en Mn (II) evaluados mostraron niveles de retención de 54Mn dentro de la variabilidad de nivel de manganeso fisiológico en casi todos los órganos y tejidos recogidos, y cantidades traza estuvieron presentes en los órganos excretores. La detección de 54Mn en el hígado y riñón se esperó para todos los compuestos evaluados ya que esos órganos son parte de la ruta primaria de excreción para todos los agentes de contraste de RM. Los quelatos basados en Mn (II) demostraron distribución
reducida al corazón y al cerebro en comparación con los datos de la bibliografía con 54MnCl2. De hecho, los niveles menores (p.ej., dentro de la variabilidad de nivel endógeno) de 54Mn detectado en el cerebro para el quelato de Mn 3 y quelato de Mn 4 son de gran interés porque el cerebro es uno de los órganos diana de toxicidad para Mn (II). Sorprendentemente, los niveles menores de 54Mn en la tibia/peroné y el fémur para el quelato de Mn 3 y 4 también son indicativos de estabilidad in vivo mejorada de esta clase de compuestos cuando se compara con el quelato de Mn de la técnica anterior considerando que los huesos actúan como un reservorio de iones metálicos libres (p.ej., Mn (II)). Los perfiles de biodistribución de los tres quelatos basados en Mn (II) demostraron que la estabilidad in vivo de los complejos paramagnéticos es una propiedad que puede modularse por el diseño estructural del resto quelato mostrando el quelato de Mn 3 y el quelato de Mn 4 una estabilidad mejorada en comparación con el quelato de Mn de la técnica anterior.
Tabla 2: % de ID ± desviación estándar para los tejidos recogidos. La actividad retenida se ha medido 7 días después de la administración única de 0,62 mmoles de quelato de Mn no radioactivo/kg de dosis que contiene ~30 pCi de quelato etiquetado con 54Mn.
aLoD = 0,002% de ID, n = 8; bLoD = 0,002% de ID, n = 8; cLoD = 0,005% de ID, n = 3
Ejemplo 13: Solubilidad en agua de quelatos basados en Mn (II)
La solubilidad de quelatos basados en Mn (II) se confirmó disolviendo quelatos basados en Mn (II) purificados (~99% de pureza) en un volumen prescrito de disolvente (agua de Millipore 18,2 MegaOhm desde una unidad de mesa de Millipore BioCell) para proporcionar una disolución de volumen dado. Las disoluciones se inspeccionaron visualmente para la homogeneidad y se filtraron a través de una membrana de filtro PTFE de 0,45 um si fuera necesario. La evaluación se realizó a 25°C. Las concentraciones de muestra finales se confirmaron por determinación de la concentración de Mn (II) final por medio de ICP-MS (Spectro Arcos FHS12, S/N 10003910 o S/N 12006120).
El tamaño del complejo paramagnético puede afectar a la solubilidad en agua por tanto a la distribución en el espacio extracelular y la velocidad de aclaramiento del cuerpo. Una solubilidad en agua adecuada se necesita también para mantener bajo el volumen de inyección para facilitar la administración de los agentes de contraste a los pacientes. Para este fin, típicamente se formulan agentes de contraste de Gd (III) disponibles comercialmente a una concentración de 0,5 M. La solubilidad de los quelatos basados en Mn (II) se confirmó dentro del intervalo de solubilidad estándar (>0,5 M) independientemente del tamaño molecular aumentado observado para algunos compuestos (Tabla 3).
Tabla 3: PM e intervalo de solubilidad para quelatos basados en Mn (II) ejemplares comprendidos en esta invención. La solubilidad se evaluó a 25°C.
Ejemplo 14: Perfiles de relaxividad de protones y dispersión de relajación magnética nuclear (DRMN) in vitro de quelatos basados en Mn (II)
Tanto el tiempo de relajación longitudinal como el transversal se midieron en suero humano (BioreclamationIVT, núm. cat. HMSRM-M) para reflejar la eficacia de los quelatos basados en Mn (II) en un entorno cercano al fisiológico. La evaluación de la relaxividad se llevó a cabo a una concentración que oscilaba de 5 a 0 mM de Mn (II), a 402C usando un relaxómetro de RMN de sobremesa Minispec Mq (Bruker Instruments, Rheinstetten, Alemania) que operaba a 60 MHz (1,4T) con una secuencia de pulso de recuperación de inversión. Las relaxividades longitudinal y transversal de los complejos (p.ej., ri y r2 respectivamente) se calcularon representando el recíproco de su tiempo de relajación frente a la concentración de manganeso como se determina por medio de ICP-MS (Spectro Arcos FHS12, S/N 10003910 o S/N 12006120) para cada quelato basado en Mn (II). La dependencia de T1 por B0 (es decir, campo magnético) aplicado se evaluó por medio de la adquisición de los perfiles de Dispersión por relajación magnética nuclear (DRMN) 1H. Un relaxómetro de Ciclado rápido de campo Stelar SMARTracer dedicado (0,01-10 MHz) y un electroimán de RMN Bruker WP80 adaptado a medidas de campo variable (20-80 MHz) y controlado por una consola SMARTracer PC-NMR se usó para grabar los perfiles 1H DRMN durante un intervalo extendido de Frecuencias Larmor (de 0,01 a 80 MHz). La temperatura se monitorizó mediante una unidad de control de temperatura VTC91 y se mantuvo mediante un flujo de gas. La temperatura se determinó por calibrado previo con una sonda de temperatura de resistencia de Pt. Se midieron las relaxividades de alto campo en un espectrómetro de RMN Bruker AVANCE a 400 MHz. Se grabó un total de 25 puntos de datos por perfil de DRMN en cada temperatura, pH 6,9 y con una concentración de manganeso en las muestras de 6,99, 6,78 y 4,45 mM para el quelato de Mn de la técnica anterior, quelato de Mn 4 y quelato de Mn 3, respectivamente. La concentración de Mn (II) en todas las muestras se verificó por medidas de Susceptibilidad Magnética total (BMS). La relaxividad se computó restando la velocidad de relajación del medio (agua destilada) de la velocidad de relajación de la disolución del complejo de Mn (II) a cada intensidad de campo y dividiendo la diferencia por la concentración de manganeso verificada por medidas de BMS.
El ajuste lineal (R2 > 0,99 para todos los compuestos examinados) de 1 /T1 y 1 /T2 como una función de concentración de Mn generó los valores n o r2 presentados en la Tabla 4 para el suero humano.
Tabla 4: Relaxividades r1 y r2 en suero humano a 60 MHz y 40°C para quelatos basados en Mn (II) ejemplares.
Las medidas de relaxividad demostraron que todos los quelatos basados en Mn (II) son viables y están dentro de los intervalos de relaxividad estándar (es decir, n y r2) de agentes de contraste de IRM disponibles comercialmente (n > 3 mM-1s-1). De interés específico es el valor n (es decir, relaxividad longitudinal) de los quelatos basados en Mn (II) que representa la capacidad de los quelatos para generar contraste T1 (o positivo) in vivo después de la administración iv. Mientras, el valor r2 (es decir, relaxividad transversal) representa la capacidad de los quelatos basados en Mn (II) para generar contraste T2 (o negativo) después de la administración iv.
Los perfiles de 1H DRMN se grabaron para el quelato de Mn de la técnica anterior y el quelato de Mn 4 (Figura 2 y Figura 3, respectivamente). Ambos quelatos basados en Mn (II) evaluados demostraron un perfil de 1H DRMN viable con menores relaxividades longitudinales que el ion de agua de Mn (II) y solo una dispersión en el perfil alrededor de 1 MHz. El perfil de DRMN del quelato de Mn 4 (Figura 3) mostró un montículo n pequeño en la región de frecuencia entre 60 y 80 MHz (~1,5T) que puede ser ventajosa para la futura aplicación de imágenes clínicas con una eficacia mejorada del quelato basado en Mn (II) a intensidad de campo magnético clínicamente relevante. Este montículo r1 de alto campo es debido a una pequeña disminución en la velocidad de caída relacionada con el mayor tamaño molecular del compuesto.
Ejemplo 15: Cinéticas de disociación de quelatos basados en Mn (II)
La inercia cinética se evaluó a pH ligeramente ácido debido a la baja velocidad de disociación del complejo paramagnético a pH fisiológico y a la hidrólisis potencial de los iones metálicos a las concentraciones usadas para los experimentos y a valores de pH cerca de los fisiológicos.
Intercambio de Zn2+
Las cinéticas de disociación de quelatos basados en Mn (II) (concentración de 1 mM) de la invención se evaluó por medio de transmetalación de Zn2+ grabando la variación dependiente del tiempo del tiempo de relajación longitudinal (es decir, T1). La evaluación se completó en un conjunto de experimentos que incluyen para el quelato de Mn de la técnica anterior diferentes concentraciones de ion metálico competitivo (5, 10, 20, 40 equivalentes de Zn2+); a 25°C y pH diferente (pH: 5,1; 5,4; 5,7). Las cinéticas de disociación para el quelato de Mn 4 (concentración de 1 mM) se evaluó en presencia de 5 eq de Zn2+ a 25°C y pH 5,1 y 5,7. Para ambas evaluaciones, la mezcla de reacción contenía NaCl 0,15 M y tampón de N-metilpiperazina 50 mM (es decir, NMP). Los cambios de tiempo de relajación longitudinal se monitorizaron a 1 MHz para el quelato de Mn de la técnica anterior y a 0,01 MHz para el quelato de Mn 4. De hecho, la liberación del ion Mn2+ libre inducido por Zn2+ lleva a una disminución del tiempo de relajación para ambos quelatos basados en Mn (II) evaluados en todas las condiciones experimentales. Las frecuencias de adquisición para este conjunto de experimentos se han seleccionado en base a la diferencia entre la relaxividad observada del ion agua de Mn (II) y los quelatos basados en Mn (II) (p.ej., quelato de Mn de la técnica anterior y quelato de Mn 4) para tener suficiente diferenciación entre las dos especies químicas. Las frecuencias se han seleccionado en base a los perfiles de 1H DRMN como se presenta en la Figura 1 para el quelato de Mn de la técnica anterior, quelato de Mn 4 y MnCl2.
Intercambio de Cu2+
La cinética de disociación del quelato de Mn de la técnica anterior, quelato de Mn 4 y quelato de Mn 3 a una concentración de 0,2 mM se evaluó por medio de transmetalación de Cu2+ grabando el cambio dependiente del tiempo de la absorbancia UV-Vis en presencia de un exceso de ion metálico competitivo (10 y 40 equivalentes de Cu2+); a 25°C y pH diferente (pH: 5,0; 5,2; 5,4). Para todas las evaluaciones, la mezcla de reacción contenía NaCl 0,15 M; NMP 50 mM. El Á para la adquisición del espectro UV-Vis se seleccionó en base a la diferencia entre la absorbancia observada para los quelatos basados en Mn (II) (p.ej., quelato de Mn de la técnica anterior, quelato de Mn 3 y quelato de Mn 4) y el Cu2+ - complejo recién formado para tener la mejor diferenciación entre las dos especies químicas. Los espectros UV-Vis se consiguieron a Á = 300 nm en un espectrofotómetro Perkin-Elmer Lambda 19. De hecho, el desplazamiento del ion Mn (II) inducido por Cu2+ llevó a un aumento de la absorbancia observada a Á = 300 nm para todos los quelatos basados en Mn (II) en todas las condiciones experimentales. Este aumento es debido a la formación del Cu2+ - complejo.
Resultados de los experimentos de transmetalación
Se estudiaron las transmetalaciones con Zn2+ y Cu2+ usando un exceso del ion metálico que se cambia para demostrar la inercia cinética de los quelatos basados en Mn (II). Para cualquiera de los experimentos de transmetalación llevados a cabo con el quelato de Mn de la técnica anterior (p.ej., a pH diferente; diferente concentración de Zn2+ o Cu2+) fue evidente que la variación de la tasa de relajación T1 (para el intercambio con Zn2+; Figura 4) o la variación de la absorbancia UV-Vis (para el intercambio con Cu2+; Figura 5) provocada por la competición del ion metálico fue un
proceso de “fase única” mejor descrito como una función mono-exponencial. De hecho, el quelato de Mn de la técnica anterior mostró una reacción de intercambio gobernada por una ecuación de pseudo-primer orden (1) con la velocidad de reacción directamente proporcional a la concentración total de quelatos basados en Mn (II). La velocidad de disociación descrita por Kobs se calculó por medio de la ecuación (1) donde [MnL]tot es la concentración total de quelatos basados en Mn (II) y t es el tiempo de observación.
d [ M n L ] tot
d t kobslMnL^tot (Ecuación 1)
En contraste con el quelato de Mn de la técnica anterior, para el quelato de Mn 4 y el quelato de Mn 3 las curvas dependientes del tiempo de la absorción de UV-Vis en la reacción de transmetalación con Cu2+ no se describieron mediante una función mono-exponencial, pero mostraron una naturaleza bifásica (es decir, proceso de disociación de mecanismos de dos etapas). La naturaleza bifásica del proceso de intercambio de Mn (II) - Cu2+ fue evidente y se confirmó para el quelato de Mn 3 y el quelato de Mn 4 a todos los pH y concentraciones de ion metálico competitivo evaluado. La comparación entre las curvas cinéticas para el quelato de Mn de la técnica anterior, quelato de Mn 3 y quelato de Mn 4 que describe la transmetalación con Cu2+ a diferentes pH se presentan en la Figura 6 y la Figura 7. El perfil de las curvas demostró claramente el diferente mecanismo de disociación de los tres compuestos cuando se examinaron en las mismas condiciones experimentales.
Para confirmar la naturaleza bifásica de las curvas de disociación cinética para el quelato de Mn 3 y el quelato de Mn 4 la reacción de transmetalación con Zn2+ se evaluó para el quelato de Mn 4. Las curvas dependientes del tiempo del tiempo de relajación longitudinal (es decir, T1) se grabaron a pH 5,1 y 5,7 (Figura 8) y confirmaron el comportamiento bifásico de las curvas cinéticas a partir del proceso de disociación para el quelato de Mn 4.
El quelato de Mn 3 y el quelato de Mn 4 mostraron una reacción de intercambio controlada por la suma de dos funciones exponenciales independientes. Estas curvas cinéticas bifásicas podrían ajustarse matemáticamente bien con la ecuación bi-exponencial (2) donde A es la absorbancia observada; b, A1 y A2 son constantes específicas para el proceso de disociación bifásica para un quelato basado en Mn (II); kobs1 y kobs2 son las constantes de velocidad que describen la disociación bifásica y t es el tiempo de observación.
A = b - A1e~kobs±t - A2e~ k°bs2t (Ecuación 2)
Las velocidades de la disociación bifásica para el quelato de Mn 3 y el quelato de Mn 4 descritas por kobs1 y kobs2 y de la disociación monofásica para el quelato de Mn de la técnica anterior descrita por kobs se calcularon por medio de la ecuación (2) y (1) respectivamente para las diferentes condiciones experimentales utilizadas en el conjunto de los experimentos.
Tabla 5: Constantes de velocidad observadas kobs1 y kobs2 calculadas mediantes ecuaciones mono-exponencial (para el quelato de Mn de la técnica anterior) o bi-exponencial (para el quelato de Mn 3 y el quelato de Mn 4) para la transmetalación con Cu2+.
A partir de la comparación cualitativa de las curvas cinéticas y kobs preliminares fue evidente que el quelato de Mn 3 y el quelato de Mn 4 se disocian con un mecanismo diferente descrito por una función bi-exponencial y a una velocidad más lenta en comparación con el quelato de Mn de la técnica anterior. Para comparar cuantitativamente la inercia cinética de estos quelatos basados en Mn (II), la comparación directa de la evolución de la absorbancia UV-Vis a 300 nm se grabó para la reacción de intercambio con Cu2+. La comparación directa de la absorbancia UV-Vis permitió la cuantificación de la conversión de los quelatos basados en Mn (II) en quelatos basados en Cu2+ durante la reacción de transmetalación que puede correlacionarse con la inercia cinética del complejo de Mn (II). La “conversión” se calculó siguiendo la ecuación (3), donde At es la absorbancia en el tiempo t (o el final de la reacción), A0 es la absorbancia en el tiempo cero (o comienzo de la adquisición) y Aeq es la absorbancia en el equilibrio.
Conversión = Ac _A° (Ecuación 3)
Aeq_ A °
La comparación directa de la conversión calculada para cualquiera de los experimentos de transmetalación llevados a cabo con el quelato de Mn de la técnica anterior, quelato de Mn 3 y quelato de Mn 4 (p.ej., a diferente pH; diferente concentración de Zn2+ o Cu2+) demostró que el quelato de Mn de la técnica anterior alcanza una conversión completa a un punto temporal mucho más corto que el quelato de Mn 3, y el complejo quelato de Mn 4 se disocia incluso más lentamente. La conversión provocada por la competición de Cu2+ se calculó y se presentó en las Figuras 9 y 10.
Con la misma aproximación matemática, la conversión provocada por la reacción de transmetalación con Zn2+ se comparó también para el quelato de Mn de la técnica anterior y el quelato de Mn 4 (Figura 11). Esta evaluación demostró claramente la inercia cinética superior del quelato de Mn 4 con respecto al quelato de Mn de la técnica anterior.
Por lo tanto, el quelato de Mn 3 y el quelato de Mn 4 demostraron un mecanismo de disociación diferente y más lento en la transmetalación con Cu2+ y Zn2+ con respecto al quelato de Mn de la técnica anterior. Sorprendentemente, una inercia cinética mejorada se demostró comparando directamente la conversión de los tres compuestos que se dio durante la reacción de transmetalación entre el MnL (es decir, complejo de Mn (II)) y Zn2+ o Cu2+ bajo las mismas condiciones experimentales. Todos los resultados de cinéticas de disociación mostraron una mejora evidente en la inercia cinética total para el quelato de Mn 3 y el quelato de Mn 4 con respecto al quelato de Mn de la técnica anterior como referencia. De hecho, el quelato de Mn 4 resultó como el compuesto cinéticamente más inerte examinado en todas las condiciones experimentales. Es posible hipotetizar que la presencia de cadenas laterales con grupos -OH puede envolverse alrededor del metal de Mn (II) más pequeño protegiendo con éxito el Mn de la disociación contribuyendo por tanto a una inercia cinética aumentada de esta clase de quelatos basados en Mn (II).
Claims (16)
1. Un compuesto de Fórmula I:
Cada R1 se selecciona independientemente del grupo que comprende hidroxialquilo C1-20, alquilo C1-6, arilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halo y -C(=O)-NH-hidroxialquilo C1-6, o un resto carbohidrato;
Cada R2 se selecciona independientemente del grupo que comprende hidroxialquilo C1-20, alquilo C1-6 o hidrógeno;
R3 se selecciona del grupo que comprende alquilo C1-3 o -(CH 2)m-C(=O)-NR5R6 en donde m es un número entero de
2-5, y R5 y R6 son como se definen respectivamente para R1 y R2;
R4 representa 0-3 sustituyentes seleccionados del grupo que comprende hidroxi, alquilo C1-6 e hidroxialquilo C1-6; y,
Cada n es un número entero de 0-4;
Y en donde el compuesto de Fórmula I comprende al menos dos grupos hidroxi.
2. El compuesto según se define en la reivindicación 1 en donde cada R1 es hidroxialquilo C1-12.
3. El compuesto según se define en la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en donde cada R1 es el mismo.
4. El compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -3 en donde 
R2 es alquilo C1-3.
5. El compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-3 en donde 
2 es hidroxialquilo C1-2
6. El compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -5 en donde cada R2 es el mismo.
7. El compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en donde cada n es un número entero de 1-3.
8. El compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -7 en donde R3 es alquilo C1-3.
9. El compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 en donde R3 es -(CH 2)m-C(=O)-NR5R6 según se define en la reivindicación 1.
10. El compuesto según se define en la reivindicación 9 en donde R5 es según se define para R1 en la reivindicación
2.
11. El compuesto según se define en la reivindicación 9 o la reivindicación 10 en donde R6 es según se define para
R2 en la reivindicación 4 o la reivindicación 5.
12. El compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones 9-11 en donde m es 3 y n es 2.
13. El compuesto según se define en la reivindicación 1 que se selecciona de cualquiera de los siguientes compuestos:
14. El compuesto según se define en la reivindicación 1 que es diastereoméricamente puro y se selecciona a partir de cualquiera de los siguientes compuestos:
15. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de Fórmula I según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-14 junto con un vehículo biocompatible en una forma adecuada para la administración a mamíferos.
16. El compuesto de la Fórmula I según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 para el uso en el método que comprende:
(i) administración a un sujeto del compuesto de Fórmula I según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 o la composición farmacéutica según se define en la reivindicación 15;
(ii) detección de señales de resonancia magnética (RM) desde dicho sujeto o partes de dicho sujeto en que dicho compuesto se ha distribuido;
(iii) generación de imágenes de RM y/o espectros de RM a partir de dichas señales detectadas.
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