JP2019518082A - キレート化合物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）の造影剤としての使用に適した式（Ｉ）の化合物を提供する。本発明の化合物は、同様の既知化合物と比較して有利な特性を有するマンガン（ＩＩ）錯体である。【選択図】なし
Description
本発明は、キレート化合物および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）手順における造影剤としてのその使用に関する。
ＭＲＩは、選択した原子の核、特に水素核によって身体の領域を可視化させる医用画像処理技術である。ＭＲＩ信号は、可視化された核を取り巻く環境と、縦および横の緩和時間、Ｔ１およびＴ２に依存する。したがって、可視化された核がプロトンである場合には、ＭＲＩ信号強度は、プロトン密度およびプロトンの化学的環境などの要素に依存することになる。造影剤は、画像コントラストを改善するためにＭＲＩで使用されることができる。それらはＴ１、Ｔ２および／またはＴ２＊緩和時間を生じ、それにより画像のコントラストに影響を及ぼすことによって作用する。
Ｔ１、Ｔ２および／またはＴ２＊緩和時間は、構造変化によってキレート化した常磁性造影剤用に最適化させることができることが公知である。特に重要なのは、常磁性イオンに結合した水分子の存在および滞留時間ならびに造影剤の回転相関時間である。常磁性イオンに結合した水分子の存在および滞留時間は、常磁性イオンおよびキレート部分の選択によって調節することができる。回転相関時間は、造影剤の大きさを変えることによって調節することができる。
数種類の造影剤が、ＭＲＩで使用されることが公知である。血液プールＭＲ造影剤、例えば超常磁性酸化鉄粒子は、長期間脈管構造内に保持される。それらは、例えば肝臓においてコントラストを増強するのに極めて有用であるが、腫瘍の血管新生の結果である、腫瘍の「漏出性」毛細血管壁などの毛細血管透過性異常を検出するためにも極めて有用であることが示された。
常磁性キレートは患者に比較的大用量で投与されるので、ＭＲＩ用の造影剤として使用される場合には、常磁性キレートの水への溶解度も重要な要素である。水溶性の高い常磁性キレートは少ない注入量ですむので、患者への投与が容易であり、与える不快感が少ない。水溶性常磁性キレート、すなわち、キレート剤と常磁性金属イオンの錯体は周知である−例えば市販のガドリニウムキレートＯｍｎｉｓｃａｎ（商標）（ＧＥヘルスケア）、Ｄｏｔａｒｅｍ（商標）（Ｇｕｅｒｂｅｔ）、Ｇａｄａｖｉｓｔ（商標）（バイエル）およびＭａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）（バイエル）。それらは分子量が低いので、脈管構造に投与されるとそれらは細胞外空間（すなわち血液および間質）に急速に分配される。また、それらは比較的速く身体から除去される。
いくつかの刊行物に、改良された常磁性キレート化合物を開発する目的で実行された研究が記載されている。例えば、米国特許第８５４０９６６号は、以下の一般化された構造を教示する：
欧州特許第１９３１６７３号は、以下の一般化された構造を教示する：
ＭＲＩキレート化合物の重要な特性は、常磁性イオンが可能な限りキレート構造内に保持されることである。生体内でキレートから放出された常磁性イオンは、生物学的経路を妨害し、潜在的に毒性を誘発し得る。常磁性イオンを保持するキレートの能力（本明細書において安定性とも呼ばれる）は、キーランド（ｃｈｅｌａｎｄ）部分の構造設計によって調節することのできる特性でもある。特に注目されるのは、解離半減期として測定される動力学的安定性であり、これは変更された化学環境（すなわち内在性イオン）に対する慣性の程度を示す。上記の刊行物は、それに記載される化合物のトランスメタル化不活性（ｔｒａｎｓｍｅｔａｌｌａｔｉｏｎ ｉｎｅｒｔｎｅｓｓ）を考察しない。
市販の薬剤および先行技術の焦点から理解され得るように、ガドリニウムは、ＭＲＩキレートに最も広く使用されている常磁性金属イオンであり、これはその好ましい緩和特性に依存する。キレート構造内の常時性イオンの安定性は、遊離ガドリニウムおよび毒性に関連した周知の問題があるので、ガドリニウムキレートに特に重要である。これらの問題のために、ガドリニウムに代わるものを探す動機がある。
マンガン（ＩＩ）イオンは、高いスピン数および長い電子緩和時間をもつ常磁性種であり、マンガン（ＩＩ）系の高緩和性造影剤の可能性が文献に報告されている（Ｔｏｔｈ、Ｅ；Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００９，６１（０９），６３−１２９）。しかし、これまで開発された特定のマンガン（ＩＩ）キレートは、対応するガドリニウムキレートと比較してそれほど安定でないことが分かった。例えば、ＤＯＴＡのマンガンキレート（ＭｎＤＯＴＡ）は、対応するガドリニウム錯体と比較して数百倍不安定である（ＧｄＤＯＴＡ（Ｄｒａｈｏｓ、Ｂ；Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１２（１２），１９７５−１９８６）。
国際公開第２０１１０７３３７１号に記載される研究は、高いキレート安定性および高い緩和度を好む分子設計を示す。これにより、これらの化合物はＭＲＩ造影剤としての使用に非常に適したものになる。国際公開第２０１１０７３３７１号の例となる化合物は、次の構造を有する（本明細書において「先行技術のＭｎキレート」とも呼ばれる）：
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物：
各々のＲ１は、独立に、Ｃ１〜２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルから選択される１または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜６アリール、または炭水化物部分を含む群から選択され；
各々のＲ２は、独立に、Ｃ１〜２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキルまたは水素を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキル、またはｍが２〜５の整数である−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６を含む群から選択され、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ１およびＲ２についてそれぞれに定義される通りであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルを含む群から選択される０〜３個の置換基を表し；かつ，
各々のｎは、０〜４の整数であり；
さらに、式Ｉの化合物は少なくとも２個のヒドロキシ基を含む。
さらなる態様では、本発明は、
（ｉ）式ＩＩの化合物のカルボキシレート基をペプチド試薬で活性化させるステップ
（ｉ）式ＩＩの化合物のカルボキシレート基をペプチド試薬で活性化させるステップ
；次に、
（ｉｉ）前記式ＩＩの活性化された化合物を、置換基−ＮＲ１Ｒ２のアミン誘導体と結合させて、Ｒ１およびＲ２が請求項１に記載の通りである前記式Ｉの化合物に到達するステップを含む、本発明の式Ｉの化合物の調製のための方法を提供する。
さらなる態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物
さらなる態様では、本発明は、本発明の式Ｉの化合物を生体適合性担体と共に哺乳類投与に適した形態で含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、
（ｉ）本発明の式Ｉの化合物または本発明の医薬組成物の対象への投与；
（ｉｉ）前記化合物が分布している前記対象または前記対象の部分からの磁気共鳴（ＭＲ）信号の検出；
（ｉｉｉ）前記検出された信号からのＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルの生成
を含む方法を提供する。
（ｉ）本発明の式Ｉの化合物または本発明の医薬組成物の対象への投与；
（ｉｉ）前記化合物が分布している前記対象または前記対象の部分からの磁気共鳴（ＭＲ）信号の検出；
（ｉｉｉ）前記検出された信号からのＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルの生成
を含む方法を提供する。
本発明の化合物は、ＭＲＩ造影剤としてのその有用性を示す特性を有することが示された。
実施例１３に記載されるように測定される本発明の化合物の溶解度は、ＭＲＩ用の造影剤としての使用に対するそれらの適合性を示した。
本発明の化合物の効率を評価するためのインビトロでの緩和度測定（実施例１４参照）は、これらの化合物が、金属イオンに配位した水分子の縦緩和率と横緩和率の両方（例えば、それぞれ１／Ｔ１および１／Ｔ２）の上昇を誘発することを示した。
本発明の化合物の動力学的不活性を試験するための実験を、弱酸性溶液中の競合する金属イオンＣｕ２＋およびＺｎ２＋の存在下で評価した（実施例１５参照）。これらの実験は、本発明の化合物が先行技術と比較して好ましい特徴を有することを示した。
本発明の化合物は、先行技術の化合物と比較して解離の遅い、Ｍｎ（ＩＩ）系キレートの動力学的不活性の改善を示した。
そのため、要約すると、本発明の化合物は、これまでに実証されていないＭｎ（ＩＩ）キレート化合物の、造影剤効率と生体内での改善された安定性との間の有利なバランスを示す。さらなる生体内安定性は、本発明の化合物が、医用ＭＲＩ用の臨床造影剤の次の世代においてＧｄ（ＩＩＩ）の魅力的な代替物となり得ることを示す。
特許請求される本発明の主題をより明白かつ簡潔に記載し示すために、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される特定の用語に対して、定義および例となる実施形態が以下に記載される。本明細書における特定の用語の例示は、非限定的な例として考慮されるべきである。
用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、本出願を通じてその慣習的な意味を有し、薬剤または組成物が列挙された本質的な特徴または構成要素を有さなければならないが、他の特徴または構成要素がさらに存在してもよいことを意味する。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、好ましいサブセットとして、他の特徴または構成要素が存在しない、列挙された構成要素を組成物が有することを意味する「実質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を含む。
「アルキル」という用語は、単独でまたは組合せで、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１を有する直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。そのような基の例としては、メチル、エチル、およびイソプロピルが挙げられる。
用語「ヒドロキシル」とは、基−ＯＨをさす。
用語「ヒドロキシアルキル」とは、上に定義されるヒドロキシル置換基を含む、上に定義されるアルキル基をさす。
用語「アリール」とは、芳香環、通常は芳香族炭化水素から誘導される官能基または置換基をさし、その例としてはフェニルおよびピリジルが挙げられる。一実施形態では、本発明のアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個の間のヘテロ原子を含む、芳香族６員環である。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素から選択される置換基を意味する。
用語「炭水化物部分」とは、多価アルコールのアルデヒドまたはケトン誘導体をさし、それには、単糖類、二糖類およびオリゴ糖残基が含まれる。限定されない例としては、フルクトース、グルコースおよびスクロース残基が挙げられる。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ１は、Ｃ１〜１２ヒドロキシアルキルである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ１は、Ｃ３〜６ヒドロキシアルキルである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ１は、Ｃ６ヒドロキシアルキルである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ１は、独立に、
を含む群から選択される。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ１は、独立に、
を含む群から選択される。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ１は、ハロおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルから選択される１または複数の置換基で置換されたＣ３〜６アリールである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、前記Ｃ３〜６アリールはフェニルである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、前記ハロはヨードである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）である。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ１は、
である。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ１は、
である。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ１は、同じである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ２は、Ｃ１〜３アルキルである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ２は、メチルである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ２は、水素である。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ２は、Ｃ１〜２０ヒドロキシアルキルである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ２は、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルである。各々のＲ２がＣ１〜６ヒドロキシアルキルである場合、一実施形態では、各々のＲ１もＣ１〜６ヒドロキシアルキルであり、別の実施形態では、Ｒ２とＲ１は同じである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のＲ２は、同じである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のｎは、１〜３の整数である。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、ｎは１である。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、ｎは２である。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、各々のｎは３である。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、Ｒ３はＣ１〜３アルキルである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、Ｒ３はメチルである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、Ｒ３は、本明細書に定義される−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６である。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、Ｒ５は、本明細書においてＲ１について定義される通りである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、Ｒ６は、本明細書においてＲ２について定義される通りである。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、ｍは３である。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、ｎは２である。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、Ｒ４は０個の置換基を表す。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、Ｒ４は１または２個のヒドロキシ基を表す。
式Ｉの前記化合物の一実施形態では、Ｒ４は、ピリジル環のメタ位の２個のヒドロキシ基を表す。
一実施形態では、式Ｉの前記化合物は、少なくとも４個のヒドロキシ基を含む。
一実施形態では、式Ｉの前記化合物は、４〜１５個のヒドロキシ基を含む。
一実施形態では、式Ｉの前記化合物は、５〜１０個のヒドロキシ基を含む。
本発明の化合物の一実施形態では、前記Ｍｎは、５２Ｍｎおよび５４Ｍｎを含む群から選択されるＭｎの濃縮同位体である。一実施形態では、前記Ｍｎ同位体は５４Ｍｎである。
式Ｉの化合物の限定されない例は、以下の化合物である：
式Ｉの化合物において、カルボキシレートアームと結合した炭素は立体中心である。本発明の式Ｉの化合物は、ラセミ混合物として、またはエナンチオマー濃縮された混合物として提供されてよく、あるいはラセミ混合物は周知の技法を用いて分離されてもよく、個々のエナンチオマーは単独で使用されてもよい。一実施形態では、式Ｉの化合物は、ラセミ混合物であるかまたはジアステレオマー的に純粋である。一実施形態では、式Ｉの化合物はジアステレオマー的に純粋である。
式Ｉのジアステレオマー的に純粋な化合物の限定されない例は、以下の化合物である：
本発明の化合物を得るための親水性誘導体化は、脂肪族リンカーとのアミド結合によって達成される。非配位結合基であるアミドは、マンガンイオンから離れすぎている、したがって配位しないであろう。式ＩのＲ３の非配位リンカーの正確な長さは非常に重要であり、短すぎる場合（すなわち、式Ｉにおいてｍ＝１である場合）、アミド基がマンガンイオンに配位する危険性があり、したがって水分子の接近が妨げられ、錯体の全体の緩和度が劇的に低下する危険がある。カルボキシメチルアーム（配位基）に結合した非配位リンカーの長さは、同じ「アーム」が２つの配位基を促進する（ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ）ことができない（配位角が過度にひずむ）ので、短くてよい（すなわち、式Ｉにおいてｎ＝０）。
式Ｉの化合物は、市販の出発物質から、当業者に公知のいくつかの合成経路によって合成されることができる。本発明の化合物を作製する場合にキレートに組み込むためのマンガンの適した供給源としては、炭酸塩（ＭｎＣＯ３）、酸化物（ＭｎＯ）、酢酸塩（Ｍｎ（ＯＡｃ）２）、塩化物（ＭｎＣｌ２）、水酸化物（Ｍｎ（ＯＨ）２）、シュウ酸塩（ＭｎＣ２Ｏ４）、蟻酸塩（Ｍｎ（ＨＣＯ２）２）および硝酸塩（Ｍｎ（ＮＯ３）２）の塩が挙げられる。以下の一般化された手順を使用し、かつ／または容易に適合させて、式Ｉの化合物を得ることができる。
Ａ：アミノエタノールのトシル化によりアジリジンが得られる（Ｃａｒｒｉｌｌｏ，Ａｒｋｉｖｏｃ，２００７）。
Ｂ：アミノブタン酸（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ５６−１２−２）のアジリジン化。一実施形態では、メチルアミンのアジリジン化は、純粋なアセトニトリル中で進行する。一実施形態では、このアミノ酸には、アミンを活性するために多少の塩基が使用されている。場合により、酸官能基はエステルとして保護され得る。
Ｃ：２，６−ビス（クロロメチル）−ピリジン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈカタログ３０９９−２８−３）による環化。一実施形態では、このステップは、アセトニトリル中で塩基として炭酸カリウムと実行される。
Ｄ：一実施形態では濃硫酸を使用する脱トシル化。一実施形態では、このステップは、定量的に進行する。
Ｅ：文献に記載される方法に基づく臭素化（Ｈｅｎｉｇ，Ｊ．，Ｔｏｔｈ，Ｅ．，Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ，Ｊ．，Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ，Ｓ．，＆Ｍａｙｅｒ，Ｈ．ａ．（２０１０）．Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９（１３），６１２４−３８）。
Ｆ：ポリアミンのアルキル化。一実施形態では、このステップは水溶液中で実行される。もう一つの実施形態では、二級ハライドが緩慢に反応する場合（一級アルキルハライドは順調に進行する）、ビス−エステル（Ｅ）を合成し、有機溶媒に切り替えて反応速度を改善することが可能である。
Ｇ：ＭｎＣｌ２を使用する錯化。塩基を使用して過剰なＭｎを沈殿させる。
Ｈ：ペプチド試薬によるカルボン酸塩の活性化。一実施形態では、これらの試薬は、ＥＤＣＩおよび／またはＨＯＢＴである（欧州特許第２４５７９１４Ｂ１号に記載される通り）。適したアミン（例えば、メグルミン）による結合。
式Ｉの化合物がＲ１にトリヨージアテド（ｔｒｉｉｏｄｉａｔｅｄ）フェニルなどの置換アリールを含む場合、以下の反応スキームを使用するかまたは適合させて、この化合物を得ることができる：
キレートの安定性のインビトロでの特徴づけに適した方法は、文献に見出すことができる（Ｉｄｅｅ，Ｊ．−Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ：ＪＭＲＩ，２００９，３０（６），１２４９−５８およびＢａｒａｎｙａｉ，Ｚ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−Ａ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１５，２１（１２），４７８９−４７９９）。その他の適した方法としては、生理学的媒体（すなわち、ヒト血清または血漿）のトランスメタル化不活性をモニターするインビトロ研究が挙げられる。トランスメタル化不活性を評価する別の適した方法は、キレート化金属の注入後にインビボで金属イオンの保持を測定することであろう。無傷のキレートは、通常、非常に速いクリアランス動態をたどることが公知である。
本発明の一態様では、式Ｉの化合物は医薬組成物として提供される。
「医薬組成物」は、本発明の化合物を生体適合性担体と共に哺乳類投与に適した形態で含む組成物である。「生体適合性担体」は、得られる組成物が生理学的に忍容性のあるように、すなわち、毒性または過度の不快感なく哺乳動物の身体に投与され得るように、式Ｉの化合物を懸濁または溶解する流体、特に液体である（これは用語「哺乳動物投与に適した」の定義であると理解され得る）。
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび非ヒト動物身体の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）において磁気共鳴（ＭＲ）造影剤として用いるのに適している。
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、１または複数の薬剤的に許容される賦形剤を含んでよい。これらは好適には最終組成物の製造、保存または使用を妨害しない。
適した薬剤的に許容される賦形剤の限定されない例としては、緩衝剤、安定剤、酸化防止剤、浸透圧調節剤、ｐＨ調整剤、過剰なキーランド、および生理学的に忍容性のあるイオンの弱い錯体が挙げられる。これらおよびその他の適した賦形剤は、当業者に周知であり、例えば、その内容が参照により本明細書に援用される国際公開第１９９０００３８０４号、欧州特許出願公開第０４６３６４４号、欧州特許出願公開第０２５８６１６号および米国特許第５８７６６９５号にさらに記載されている。本発明の医薬組成物は、一実施形態では、非経口投与、例えば注射に適した形態である。したがって、本発明による医薬組成物は、生理学的に許容される賦形剤を使用して投与するために、当業者の技術範囲内の方法で製剤化することができる。例えば、医薬として許容される賦形剤を場合により添加した式Ｉの化合物を、水性媒体中に懸濁または溶解し、得られる溶液または懸濁液を次に滅菌してもよい。
適した緩衝剤の限定されない例は、トロメタミン塩酸塩である。
用語「過剰なキーランド」は、欧州特許第２９８８７５６号に記載されるように、遊離常磁性イオン（マンガン）を除去することができるが、本発明の錯体内に保持される常磁性イオン（マンガン）は除去しない化合物と定義される。少量であれば人間の健康に必要であるが、遊離マンガンイオンへの過剰曝露は、パーキンソン病に似た症状をもつ「マンガン中毒」として公知の神経変性障害となることがある。しかし、Ｍｎならびにその他の金属の造影剤としての基本的な問題は、そのキレート化安定性にある。キレート化安定性は、インビボでの遊離金属イオンの放出可能性を反映する重要な特性である。常磁性キレート製剤中の過剰なキーランドの量と動物モデルに沈着した常磁性金属の量との間には相関関係があることが公知である（Ｓｉｅｂｅｒ ２００８ Ｊ Ｍａｇ Ｒｅｓ Ｉｍａｇｉｎｇ；２７（５）：９５５−６２）。したがって、別の実施形態では、注射後の製剤からのＭｎの放出を減らすかまたは防ぐためのＭｎスカベンジャーとして作用することのできる過剰なキーランドの量が選択される。最適量の遊離キーランドは、適切な物理化学的特性（すなわち、粘度、溶解度および重量オスモル濃度）を有する医薬組成物をもたらし、遊離キーランドが多すぎる場合の亜鉛枯渇などの毒性作用を回避する。米国特許第５８７６６９５号は、特に過剰の線状キレート、特に遊離ＤＴＰＡを記載し、これが本発明の医薬組成物での使用に適した過剰なキーランドの限定されない例である。この製剤戦略は、Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（商標）、Ｖａｓｏｖｉｓｔ（商標）またはＰｒｉｍｏｖｉｓｔ（商標）などの製品に使用されている。国際公開第２００９１０３７４４号は、正確な量の遊離キレートを添加して、極小過剰の前記キレートおよびゼロ濃度の遊離ランタニドを有することに基づく、同様の製剤戦略を記載する。
生理学的に忍容性のあるイオンは、一実施形態では、塩化カルシウム、アスコルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムまたは乳酸カルシウムなどのカルシウムまたはナトリウム塩を含む生理学的に忍容性のあるイオンから選択されてよい。
非経口的に投与可能な形態は、滅菌され、生理学的に許容されない薬剤を含んではならず、投与時の刺激または他の有害な影響を最小限に抑えるために浸透圧が低くなければならず、したがって、この医薬組成物は等張性またはわずかに高張性でなければならない。適切なビヒクルの限定されない例としては、非経口投与溶液の投与に習慣的に使用される水性ビヒクル、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル液、ならびにＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、２２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００６ Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）および国民医薬品集（ｈｔｔｐｓ：／／ｂｏｏｋｓ．ｇｏｏｇｌｅ．ｃｏｍ／ｂｏｏｋｓ？ｉｄ＝Ｏ３ｑｉｘＰＥＭｗｓｓＣ＆ｑ＝ＴＨＥ＋ＮＡＴＩＯＮＡＬ＋ＦＯＲＭＵＬＡＲＹ＆ｄｑ＝ＴＨＥ＋ＮＡＴＩＯＮＡＬ＋ＦＯＲＭＵＬＡＲＹ＆ｈｌ＝ｅｎ＆ｓａ＝Ｘ＆ｖｅｄ＝０ＣＣ８Ｑ６ＡＥｗＡＧｏＶＣｈＭＩｍｆＰＨｒｄＴｑｙＡＩＶＪｆＮｙＣｈ１ＲＪｗ＿Ｅ）に記載の他の溶液などが挙げられる。
非経口的に、すなわち注射によって投与される本発明の医薬組成物に関して、その調製は、有機溶媒の除去、生体適合性緩衝液ならびに賦形剤または緩衝液などの任意のさらなる成分の添加をはじめとするステップをさらに含む。非経口投与のためには、医薬組成物が無菌であり、非発熱性であることを確実にするための工程も必要とされる。
もう一つの実施形態では、本発明は、ＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルの生成において本明細書に定義される式Ｉの化合物の投与を含む方法を提供する。
本発明の状況において適切と想定される投与方法および対象は、医薬組成物と関連して本明細書上文に記載されている。式Ｉの化合物の投与は、好ましくは非経口的に実施され、最も好ましくは静脈内に実施される。静脈内経路は、化合物を対象の身体全体に送達するための最も効果的な方法を表す。さらに、静脈内投与は、実質的な物理的介入または実質的な健康リスクを表さない。本発明の式Ｉの化合物は、好ましくは、上に定義される本発明の医薬組成物として投与される。本発明の方法はまた、本発明の化合物が前投与されている対象で実施されるステップ（ｉｉ）〜（ｉｉｉ）を含むと理解され得る。一実施形態では、医薬組成物は、ＭＲ画像法（ＭＲＩ）の方法においてコントラストを増強するために適した量で投与される。ＭＲＩ方法のさらなる詳細について、読者は、例えば、「Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ：Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ」（４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１５ Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｓｔｅｗａｒｔ Ｃａｒｌｙｌｅ Ｂｕｓｈｏｎｇ＆Ｇｅｏｆｆｒｅｙ Ｃｌａｒｋｅ，Ｅｄｓ．）の２７章「Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ」、または「Ｃｏｎｔｒａｓｔ Ａｇｅｎｔｓ Ｉ：Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｉｍａｇｉｎｇ」（２００２ Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｎｇ，Ｗｅｒｎｅｒ Ｋｒａｕｓｅ，Ｅｄ．）に教示される当技術分野で一般的な一般知識を参照する。
本発明の方法は、生物学的マーカーまたはプロセスを健康な対象において研究するために使用されてもよいし、あるいは生物学的マーカーの異常発現に関連する症状を有することが分かっているか疑われる対象において使用されてもよい。この方法が、症状を有することが分かっているか疑われる対象を画像化するために使用される場合、それは前記状態の診断方法において有用性を有する。
本発明の方法の「検出」ステップは、式Ｉの化合物によって放出された信号を、前記信号に敏感な検出器によって検出することを伴う。この検出ステップは、信号データの獲得としても理解され得る。
本発明の方法の「生成」ステップは、コンピュータによって実行され、コンピュータは獲得した信号データに再構成アルゴリズムを当てはめてデータセットを生じる。次に、このデータセットを操作して、１または複数の画像ならびに／あるいは、信号の位置および／または量を示す１または複数のスペクトルを生成する。
本発明の「対象」は、あらゆるヒトまたは動物対象であり得る。一実施形態では、本発明の対象は哺乳動物である。一実施形態において、前記対象はインビボで無傷の哺乳動物体である。もう一つの実施形態では、本発明の対象はヒトである。
この記載された説明には、最良の形態をはじめとする本発明を開示するために、そして当業者が、装置またはシステムを作製および使用すること、ならびに組み込まれた方法を実施することをはじめとする本発明を実践することを可能にするために、例が使用される。本発明の特許適格性を有する範囲は、特許請求の範囲に規定され、それには当業者の念頭に浮かぶその他の例が含まれてよい。そのようなその他の例は、それらが特許請求の範囲の文字通りの意味と異ならない構造要素を有する場合、または、それらが特許請求の範囲の文字通りの意味との実質的な差異のない等価な構造要素を含む場合には、特許請求の範囲内にあることが意図される。本文に述べられた全ての特許および特許出願は、それらが個別に組み込まれたかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
実施例の簡単な説明
実施例１は、Ｍｎキレート３の合成を説明する。
実施例１は、Ｍｎキレート３の合成を説明する。
実施例２は、Ｍｎキレート４の合成を説明する。
実施例３は、Ｍｎキレート５の合成を説明する。
実施例４は、Ｍｎキレート７の合成を説明する。
実施例５は、Ｍｎキレート９の合成を説明する。
実施例６は、Ｍｎキレート１０の合成を説明する。
実施例７は、Ｍｎキレート１１の合成を説明する。
実施例８は、Ｍｎキレート５ａの合成を説明する。
実施例９は、Ｍｎキレート７ａの合成を説明する。
実施例１０は、Ｍｎキレート１０ａの合成を説明する。
実施例１１は、先行技術のＭｎキレートの合成を説明する。
実施例１２は、ラットにおけるインビボ５４Ｍｎ体内分布研究を説明する。
実施例１３は、本発明の化合物の水溶解度の特徴づけを説明する。
実施例１４は、本発明の化合物のインビトロでのプロトン緩和度および核磁気緩和分散（ＮＭＲＤ）プロフィールを説明する。
実施例１５は、本発明の化合物の解離速度を求めるために実行される実験を説明する。
実施例で使用される略語のリスト
ＡｃＮ アセトニトリル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＭＲＤ 核磁気緩和分散
実施例
実施例１：キレート３の合成
実施例１（ｉ）：４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン−１−アミニウム４−メチルベンゼンスルホナートの合成
ＡｃＮ アセトニトリル
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＭＲＤ 核磁気緩和分散
実施例
実施例１：キレート３の合成
実施例１（ｉ）：４−（ベンジルオキシ）−４−オキソブタン−１−アミニウム４−メチルベンゼンスルホナートの合成
実施例１（ｉｉ）：４−（ビス（２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）アミノ）ブタン酸ベンジルの合成
実施例１（ｉｉｉ）：保護された環状３アームキレートの合成
実施例１（ｉｖ）：脱保護された３アーム環状キレートの合成
実施例１（ｖ）：保護されたＭｎ３アームＣ５キレートの合成
実施例１（ｖｉ）：脱保護されたＭｎ３アームＣ５キレートの合成
実施例１（ｖｉｉ）：Ｍｎ３アームＣ５キレートの合成
実施例１（ｖｉｉｉ）：Ｍｎキレート３の合成
実施例２：Ｍｎキレート４の合成
実施例２（ｉ）：Ｎ，Ｎ’−（（メチルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（４−メチルベンゼンスルホンアミド）の合成
実施例２（ｉ）：Ｎ，Ｎ’−（（メチルアザンジイル）ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（４−メチルベンゼンスルホンアミド）の合成
実施例２（ｉｉ）：保護された環状２アームキレートの合成
実施例２（ｉｉｉ）：脱保護された２アーム環状キレートの合成
実施例２（ｉｖ）：保護されたＭｎ２アームＣ５キレートの合成
実施例２（ｖ）：Ｍｎ２アームＣ５キレートの合成
実施例２（ｖｉ）：Ｍｎキレート４の合成
実施例３：Ｍｎキレート５の合成
実施例４：Ｍｎキレート７の合成
実施例５：Ｍｎキレート９の合成
実施例６：Ｍｎキレート１０の合成
実施例７：Ｍｎキレート１１の合成
実施例８：Ｍｎキレート５ａの合成
実施例８（ｉ）：保護されたＭｎ２アームＣ４キレートの合成
実施例８（ｉ）：保護されたＭｎ２アームＣ４キレートの合成
実施例８（ｉｉ）：Ｍｎ２アームＣ４キレートの合成
実施例８（ｉｉｉ）：Ｍｎキレート５ａの合成
実施例９：Ｍｎキレート７ａの合成
イソフタルアミド塩酸塩（１．５１６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）および水（２０ｍＬ）。得られる溶液のｐＨを１．０Ｍ ＮａＯＨで８に調整し、Ｍｎ２アームＣ４キレート（１．０００ｇ、１．９８ｍｍｏｌ；実施例８（ｉｉ）に従って入手）を添加し、続いてＥＤＣＩ−ＨＣｌ（０．９０１ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で６．５時間撹拌しながら必要に応じて１．０Ｍ ＨＣｌまたは１．０Ｍ ＮａＯＨを添加して、ｐＨを６に維持した。ＥＤＣＩ−ＨＣｌの第２のアリコート（０．８９５ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１６．５時間撹拌しながらｐＨを６に維持した。ＥＤＣＩ−ＨＣｌの第３のアリコート（０．４１７ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で８時間撹拌しながらｐＨを６に維持した。ＥＤＣＩ−ＨＣｌの第４のアリコート（０．５３６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１７時間撹拌しながらｐＨを６に維持した。曇った反応混合物を真空濾過して固体を除去した。透明な黄色の濾液を濃縮乾固し、粗生成物を、Ｃ１８シリカゲル（１００％水〜水中２０％ＡｃＮ）で精製して、０．４９４ｇ（２２％）の目的生成物を淡黄色の固体として得た（ＥＳＩ：ｍ／ｚ＝１１２４（Ｍ＋））。
実施例１０：Ｍｎキレート１０ａの合成
実施例１１：先行技術のＭｎキレートの合成
実施例１１（ｉ）：保護されたＭｎ０アームキレートの合成
実施例１１（ｉ）：保護されたＭｎ０アームキレートの合成
実施例１１（ｉｉ）：脱保護されたＭｎ０アームキレートの合成
実施例１１（ｉｉｉ）：先行技術のＭｎキレートの合成
実施例１２：ラットでのインビボ ５４ Ｍｎ体内分布研究
体内分布研究のための５４Ｍｎ標識キレートを、以下の方法を用いて調製した。磁気撹拌子を装備した３ｍＬのガラスバイアルに、それぞれのマンガン含有キレート（１ｍｇ）および１．０Ｍギ酸アンモニウム、ｐＨ＝４（０．５ｍＬ）（先行技術のＭｎキレートについてはｐＨ＝５）を添加した。次に、１．０Ｍ ＨＣｌ中５４ＭｎＣｌ２（約５００μＣｉ）を添加し、得られる溶液を４０℃で１６時間加熱した。得られる溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、キレート化しなかったＭｎを除去した。放射性画分を回収し、真空で蒸発乾固させた。非放射性Ｍｎキレート（０．３１０Ｍ）を含有する水に放射性残留物を溶かし、約３０μＣｉの放射能を２ｍＬ／ｋｇの注入量で０．６２０ｍｍｏｌ Ｍｎ／ｋｇの用量に配合した。
体内分布研究のための５４Ｍｎ標識キレートを、以下の方法を用いて調製した。磁気撹拌子を装備した３ｍＬのガラスバイアルに、それぞれのマンガン含有キレート（１ｍｇ）および１．０Ｍギ酸アンモニウム、ｐＨ＝４（０．５ｍＬ）（先行技術のＭｎキレートについてはｐＨ＝５）を添加した。次に、１．０Ｍ ＨＣｌ中５４ＭｎＣｌ２（約５００μＣｉ）を添加し、得られる溶液を４０℃で１６時間加熱した。得られる溶液を分取ＨＰＬＣによって精製して、キレート化しなかったＭｎを除去した。放射性画分を回収し、真空で蒸発乾固させた。非放射性Ｍｎキレート（０．３１０Ｍ）を含有する水に放射性残留物を溶かし、約３０μＣｉの放射能を２ｍＬ／ｋｇの注入量で０．６２０ｍｍｏｌ Ｍｎ／ｋｇの用量に配合した。
実験プロトコールは実験動物の管理と使用のためのガイドに準拠しており、ゼネラル・エレクトリック・グローバル・リサーチ（Ｎｉｓｋａｙｕｎａ、ＮＹ）のＩＡＣＵＣに承認された。雌スプラーグドーリーラット（１３０〜１５０ｇ；Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；マサチューセッツ；米国）を、標準的な市販の食物および水に自由に接近できる標準的なケージに収容し、温度と湿度が管理された部屋の中で、交代する１２時間の明暗サイクルで維持した。５４Ｍｎ標識キレートの注射の前に、ラットを吸入３％イソフルラン（Ｐｉｒａｍａｌ、ＮＤＣ６６７９４〜０１３〜２５；ＥＺ−Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ＥＺ７００ イソフルラン気化器、Ｓ／Ｎ１０７）によって麻酔した。注入部位にアルコールワイプを用意し、短期型２７ Ｇａカテーテル（Ｓｕｒｆｌｏ ＳＲＯＸ ２４１９ Ｖ）を尾静脈に配置した。それぞれの非放射性Ｍｎ（ＩＩ）系キレートと共に配合された、３０μＣｉ（０．７４ＭＢｑ）の５４Ｍｎ標識キレートを、２ｍＬ／ｋｇの注入量で０．６２０ｍｍｏｌの非放射性Ｍｎキレート／ｋｇで投与し、１ｍＬ／分の速度で注入した。注射後、最初の尿空隙（ｕｒｉｎｅ ｖｏｉｄ）が収集されるまで、濾紙で裏打ちされたワイヤーボトムケージに動物を個別に収容した。次にラットを標準的な長期ケージに一緒に収容した。注射後７日目、動物をＣＯ２浸漬によって犠牲にし、目的の器官および組織を取り出し、Ｗｉｚａｒｄ ２４８０ガンマカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｂｅａｃｏｎｓｆｉｅｌｄ、英国）を用いて放射能について評価した。
ナイーブラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；マサチューセッツ；米国）に、単一用量の０．６２０ｍｍｏｌ／ｋｇ（約３０μＣｉ、０．７４０ＭＢｑ）の試験項目を注射により尾静脈を介して投与した。さらに、動物の１つの群に、浸透圧の一致した生理食塩水（注射用には、注射用滅菌水と混合した、濃ＮａＣｌ：ＡＰＰ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ部品番号ＮＤＣ６３３２３−１８７−３０、ロット番号６００８６５６：Ｈｏｓｐｉｒａ部品番号ＮＤＣ０４０９−７９９０−０９、ロット番号４９−３９６−ＤＫａｓ）を陰性対照として投与した（表１）。犠牲にした後、器官および組織を取り出し、単回投与７日後の残留放射能（すなわち、５４Ｍｎの器官保持）について評価した。
表１．ラットにおける５４Ｍｎ生体分布研究の研究デザイン。試験項目：先行技術のＭｎキレート；Ｍｎキレート３およびＭｎキレート４。残留放射能（％ＩＤ）は、単回静脈内投与の７日後に評価した。
表２：収集組織の％ＩＤ±標準偏差。保持放射能は、約３０μＣｉの５４Ｍｎ標識キレートを含有する０．６２ｍｍｏｌ非放射性Ｍｎキレート／ｋｇ用量の単回投与の７日後に測定された。
Ｍｎ（ＩＩ）系キレートの溶解度は、所定量の溶媒（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＢｉｏＣｅｌｌ Ｂｅｎｃｈｔｏｐ設備からのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ水１８．２ＭΩ）に、精製されたＭｎ（ＩＩ）系キレート（純度約９９％）を溶解して所定量の溶液を得ることによって確認した。溶液を均質性について目視検査し、必要であれば０．４５ｕｍのＰＴＦＥ濾過膜を通して濾過した。評価は２５℃で実施した。最終試料濃度は、ＩＣＰ−ＭＳ（Ｓｐｅｃｔｒｏ Ａｒｃｏｓ ＦＨＳ１２、Ｓ／Ｎ１０００３９１０またはＳ／Ｎ１２００６１２０）による最終Ｍｎ（ＩＩ）濃度の決定によって確認した。
常磁性錯体のサイズは、水溶解度、したがって細胞外空間への分布および身体からのクリアランス速度に影響を及ぼし得る。十分な水溶解度は、患者への造影剤の投与を容易にするために注射の量を少なく維持するためにも必要である。この目的のために、一般に市販されているＧｄ（ＩＩＩ）造影剤を０．５Ｍの濃度で配合する。Ｍｎ（ＩＩ）系キレートの溶解度は、いくつかの化合物について観察された分子サイズの増大とは独立に、標準的な溶解度範囲（＞０．５Ｍ）内で確認された（表３）。
表３：本発明に含まれる例示的なＭｎ（ＩＩ）系キレートのＭＷおよび溶解度範囲。溶解度は２５℃で評価した。
縦緩和時間と横緩和時間の両方は、ヒト血清（ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴ、カタログ番号ＨＭＳＲＭ−Ｍ）中で測定して、生理学的環境に近い環境でＭｎ（ＩＩ）系キレートの効率を反映させた。緩和度評価は、反転回復パルスシーケンスを用いて６０ＭＨｚ（１．４Ｔ）で動作するＭｉｎｉｓｐｅｃ ＭｑベンチトップＮＭＲ緩和時間測定装置（Ｂｒｕｋｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｒｈｅｉｎｓｔｅｔｔｅｎ、ドイツ）を用いて４０℃で、５〜０ｍＭ Ｍｎ（ＩＩ）の範囲の濃度で実行した。錯体の縦および横緩和度（例えば、それぞれｒ１およびｒ２）は、各Ｍｎ（ＩＩ）系キレートについて、緩和時間の逆数を、ＩＣＰ−ＭＳ（Ｓｐｅｃｔｒｏ Ａｒｃｏｓ ＦＨＳ１２、Ｓ／Ｎ１０００３９１０またはＳ／Ｎ１２００６１２０）によって決定されるマンガン濃度に対してプロットすることによって計算した。適用されたＢ０（すなわち磁場）によるＴ１の依存性は、１Ｈ核磁気緩和分散（ＮＭＲＤ）プロフィールの獲得によって評価された。専用のＳｔｅｌａｒ ＳＭＡＲＴｒａｃｅｒ Ｆａｓｔ Ｆｉｅｌｄ Ｃｙｃｌｉｎｇ緩和時間測定装置（０．０１〜１０ＭＨｚ）、および可変場測定（２０〜８０ＭＨｚ）に適合させた、ＳＭＡＲＴｒａｃｅｒ ＰＣ−ＮＭＲコンソールによって制御されるＢｒｕｋｅｒ ＷＰ８０ ＮＭＲ電磁石を使用して、拡張された範囲のＬａｒｍｏｒ周波数（０．０１から８０ＭＨｚまで）にわたって１Ｈ ＮＭＲＤプロフィールを記録した。温度はＶＴＣ９１温度制御装置によってモニターされ、ガス流によって維持された。温度は、Ｐｔ抵抗温度プローブによる以前の較正によって決定された。高磁場の緩和度は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＮＭＲ分光計で４００ＭＨｚで測定した。ＮＭＲＤプロフィールあたり合計２５のデータポイントを、先行技術のＭｎキレート、Ｍｎキレート４およびＭｎキレート３について、各温度、ｐＨ６．９および試料中のマンガン濃度６．９９、６．７８および４．４５ｍＭでそれぞれ記録した。全ての試料中のＭｎ（ＩＩ）の濃度は、バルク磁化率（ＢＭＳ）測定によって検証された。緩和度は、各磁場強度のＭｎ（ＩＩ）錯体溶液の緩和率から媒体（蒸留水）の緩和率を減算し、その差をＢＭＳ測定によって検証されたマンガン濃度で除算することによって計算される。
Ｍｎ濃度の関数としての１／Ｔ１および１／Ｔ２の線形フィット（試験した全ての化合物について、Ｒ２＞０．９９）は、ヒト血清について表４に報告されるｒ１またはｒ２値を生成した。
表４：例示的なＭｎ（ＩＩ）系キレートについての６０ＭＨｚおよび４０℃でのヒト血清中の緩和度ｒ１およびｒ２。
１Ｈ ＮＭＲＤプロフィールは、先行技術のＭｎキレートおよびＭｎキレート４について記録した（それぞれ図２および図３）。評価した両方のＭｎ（ＩＩ）系キレートは、縦緩和度がＭｎ（ＩＩ）アクアイオンよりも低く、１ＭＨｚ付近のプロフィールにただ１つの分散を有する、実行可能な１Ｈ ＮＭＲＤプロフィールを示した。Ｍｎキレート４のＮＭＲＤプロフィール（図３）は、６０〜８０ＭＨｚの間の周波数領域（約１．５Ｔ）に小さなｒ１ハンプを示した。これは、臨床的に適切な磁場強度でＭｎ（ＩＩ）系キレートの効率が改善された、将来の臨床画像用途に有利であり得る。この高磁場のｒ１ハンプは、化合物のより大きい分子サイズに関連したタンブリング速度のわずかな減少に起因する。
実施例１５：Ｍｎ（ＩＩ）系キレートの解離速度
動力学的不活性は、生理学的ｐＨでの常磁性錯体の解離速度が遅いことと、実験に使用される濃度および生理学的に近いｐＨ値での金属イオンの加水分解の可能性があるために、わずかに酸性のｐＨで評価した。
動力学的不活性は、生理学的ｐＨでの常磁性錯体の解離速度が遅いことと、実験に使用される濃度および生理学的に近いｐＨ値での金属イオンの加水分解の可能性があるために、わずかに酸性のｐＨで評価した。
Ｚｎ ２＋ 交換
本発明のＭｎ（ＩＩ）系キレート（濃度１ｍＭ）の解離速度を、縦緩和時間（すなわちＴ１）の時間依存的変動を記録するＺｎ２＋トランスメタル化によって評価した。評価は、先行技術のＭｎキレートについて異なる濃度の競合する金属イオン（５、１０、２０、４０当量のＺｎ２＋）の、２５℃および異なるｐＨ（ｐＨ：５．１：５．４：５．７）での実験を含む一連の実験で完了した。Ｍｎキレート４（濃度１ｍＭ）の解離速度は、２５℃、ｐＨ５．１および５．７で、５当量のＺｎ２＋の存在下で評価した。両方の評価について、反応混合物は、０．１５Ｍ ＮａＣｌおよび５０ｍＭ Ｎ−メチルピペラジン緩衝液（すなわちＮＭＰ）を含んでいた。縦緩和時間の変化を、先行技術のＭｎキレートについて１ＭＨｚで、Ｍｎキレート４について０．０１ＭＨｚでモニターした。実際に、Ｚｎ２＋によって誘発された遊離Ｍｎ２＋イオンの放出は、全ての実験条件で評価された両方のＭｎ（ＩＩ）系キレートの緩和時間の減少をもたらす。この一連の実験の獲得周波数は、観察されるＭｎ（ＩＩ）アクアイオンの緩和度とＭｎ（ＩＩ）系キレート（例えば、先行技術のＭｎキレートおよびＭｎキレート４）の緩和度との差に基づいて選択され、２つの化学種間に十分な区別があるように行われた。周波数は、先行技術のＭｎキレート、Ｍｎキレート４およびＭｎＣｌ２について図１に示されるような１Ｈ ＮＭＲＤプロフィールに基づいて選択された。
本発明のＭｎ（ＩＩ）系キレート（濃度１ｍＭ）の解離速度を、縦緩和時間（すなわちＴ１）の時間依存的変動を記録するＺｎ２＋トランスメタル化によって評価した。評価は、先行技術のＭｎキレートについて異なる濃度の競合する金属イオン（５、１０、２０、４０当量のＺｎ２＋）の、２５℃および異なるｐＨ（ｐＨ：５．１：５．４：５．７）での実験を含む一連の実験で完了した。Ｍｎキレート４（濃度１ｍＭ）の解離速度は、２５℃、ｐＨ５．１および５．７で、５当量のＺｎ２＋の存在下で評価した。両方の評価について、反応混合物は、０．１５Ｍ ＮａＣｌおよび５０ｍＭ Ｎ−メチルピペラジン緩衝液（すなわちＮＭＰ）を含んでいた。縦緩和時間の変化を、先行技術のＭｎキレートについて１ＭＨｚで、Ｍｎキレート４について０．０１ＭＨｚでモニターした。実際に、Ｚｎ２＋によって誘発された遊離Ｍｎ２＋イオンの放出は、全ての実験条件で評価された両方のＭｎ（ＩＩ）系キレートの緩和時間の減少をもたらす。この一連の実験の獲得周波数は、観察されるＭｎ（ＩＩ）アクアイオンの緩和度とＭｎ（ＩＩ）系キレート（例えば、先行技術のＭｎキレートおよびＭｎキレート４）の緩和度との差に基づいて選択され、２つの化学種間に十分な区別があるように行われた。周波数は、先行技術のＭｎキレート、Ｍｎキレート４およびＭｎＣｌ２について図１に示されるような１Ｈ ＮＭＲＤプロフィールに基づいて選択された。
Ｃｕ ２＋ 交換
先行技術のＭｎキレート、Ｍｎキレート４およびＭｎキレート３の０．２ｍＭの濃度での解離速度を、２５℃および異なるｐＨ（ｐＨ：５．０：５．２：５．４）で過剰の競合する金属イオン（１０および４０当量のＣｕ２＋）の存在下での、ＵＶ−Ｖｉｓ吸光度の時間依存的変動を記録するＣｕ２＋トランスメタル化によって評価した。全ての評価について、反応混合物は０．１５Ｍ ＮａＣｌ：５０ｍＭ ＮＭＰを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓスペクトルの獲得のためのλは、Ｍｎ（ＩＩ）系キレート（例えば、先行技術のＭｎキレート、Ｍｎキレート３およびＭｎキレート４）と新しく形成されたＣｕ２＋−錯体との間の観察される吸光度の差に基づいて選択され、２つの化学種間に最良の区別があるように行われた。ＵＶ−Ｖｉｓスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ １９分光光度計でλ＝３００ｎｍで獲得した。実際に、Ｃｕ２＋により誘発されるＭｎ（ＩＩ）イオンの置換は、全ての実験条件において全てのＭｎ（ＩＩ）系キレートについてλ＝３００ｎｍで観察される吸光度の増加をもたらした。この増加は、Ｃｕ２＋−錯体の形成による。
先行技術のＭｎキレート、Ｍｎキレート４およびＭｎキレート３の０．２ｍＭの濃度での解離速度を、２５℃および異なるｐＨ（ｐＨ：５．０：５．２：５．４）で過剰の競合する金属イオン（１０および４０当量のＣｕ２＋）の存在下での、ＵＶ−Ｖｉｓ吸光度の時間依存的変動を記録するＣｕ２＋トランスメタル化によって評価した。全ての評価について、反応混合物は０．１５Ｍ ＮａＣｌ：５０ｍＭ ＮＭＰを含んでいた。ＵＶ−Ｖｉｓスペクトルの獲得のためのλは、Ｍｎ（ＩＩ）系キレート（例えば、先行技術のＭｎキレート、Ｍｎキレート３およびＭｎキレート４）と新しく形成されたＣｕ２＋−錯体との間の観察される吸光度の差に基づいて選択され、２つの化学種間に最良の区別があるように行われた。ＵＶ−Ｖｉｓスペクトルは、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌａｍｂｄａ １９分光光度計でλ＝３００ｎｍで獲得した。実際に、Ｃｕ２＋により誘発されるＭｎ（ＩＩ）イオンの置換は、全ての実験条件において全てのＭｎ（ＩＩ）系キレートについてλ＝３００ｎｍで観察される吸光度の増加をもたらした。この増加は、Ｃｕ２＋−錯体の形成による。
トランスメタル化実験の結果
Ｚｎ２＋およびＣｕ２＋のトランスメタル化は、Ｍｎ（ＩＩ）系キレート動力学的不活性を示すために過剰の交換金属イオンを使用することによって調査した。先行技術のＭｎキレートを用いて（例えば、異なるｐＨ：異なるＺｎ２＋またはＣｕ２＋濃度で）実施されたいずれのトランスメタル化実験についても、競合する金属イオンによって引き起こされる緩和率Ｔ１の変動（Ｚｎ２＋交換に対して；図４）またはＵＶ−Ｖｉｓ吸光度の変動（Ｃｕ２＋交換に対して；図５）が、単指数関数でよりよく説明される「単相」プロセスであることは明らかであった。実際に、先行技術のＭｎキレートは、反応速度がＭｎ（ＩＩ）系キレートの総濃度に正比例する擬一次式（１）に支配される交換反応を示した。ｋｏｂｓによって説明される解離速度は、［ＭｎＬ］ｔｏｔがＭｎ（ＩＩ）系キレートの総濃度であり、ｔが観察時間である式（１）によって計算した。
Ｚｎ２＋およびＣｕ２＋のトランスメタル化は、Ｍｎ（ＩＩ）系キレート動力学的不活性を示すために過剰の交換金属イオンを使用することによって調査した。先行技術のＭｎキレートを用いて（例えば、異なるｐＨ：異なるＺｎ２＋またはＣｕ２＋濃度で）実施されたいずれのトランスメタル化実験についても、競合する金属イオンによって引き起こされる緩和率Ｔ１の変動（Ｚｎ２＋交換に対して；図４）またはＵＶ−Ｖｉｓ吸光度の変動（Ｃｕ２＋交換に対して；図５）が、単指数関数でよりよく説明される「単相」プロセスであることは明らかであった。実際に、先行技術のＭｎキレートは、反応速度がＭｎ（ＩＩ）系キレートの総濃度に正比例する擬一次式（１）に支配される交換反応を示した。ｋｏｂｓによって説明される解離速度は、［ＭｎＬ］ｔｏｔがＭｎ（ＩＩ）系キレートの総濃度であり、ｔが観察時間である式（１）によって計算した。
先行技術のＭｎキレートとは対照的に、Ｍｎキレート４およびＭｎキレート３について、Ｃｕ２＋によるトランスメタル化反応でのＵＶ−Ｖｉｓ吸収の時間依存性曲線は単一指数関数では説明されず、二相性の性質（すなわち２段階機構の解離プロセス）を示した。Ｍｎ（ＩＩ）−Ｃｕ２＋交換プロセスの二相性の性質は明白であり、Ｍｎキレート３およびＭｎキレート４について、評価した全てのｐＨおよび競合する金属イオン濃度で確認された。Ｃｕ２＋によるトランスメタル化を異なるｐＨで説明する先行技術のＭｎキレート、Ｍｎキレート３およびＭｎキレート４の速度曲線の比較が図６および図７に示される。曲線プロフィールは、同じ実験条件で調べた場合の３つの化合物の異なる解離機構を明らかに示した。
Ｍｎキレート３およびＭｎキレート４の解離速度曲線の二相性の性質を確認するために、Ｚｎ２＋によるトランスメタル化反応をＭｎキレート４について評価した。縦緩和時間（すなわち、Ｔ１）の時間依存性曲線をｐＨ５．１および５．７で記録し（図８）、これらの曲線は速度曲線の二相性の挙動、したがってＭｎキレート４の解離プロセスの二相性の挙動を裏付けた。
Ｍｎキレート３およびＭｎキレート４は、２つの独立した指数関数の和によって支配される交換反応を示した。これらの二相性の速度曲線は、双指数関数式（２）に数学的によく適合させることができ、ここで、Ａは観察された吸光度であり：ｂ、Ａ１およびＡ２はＭｎ（ＩＩ）系キレートの二相性の解離プロセスに特有の定数であり：ｋｏｂｓ１およびｋｏｂｓ２は二相性の解離を説明する速度定数であり、ｔは、観察時間である。
ｋｏｂｓ１およびｋｏｂｓ２によって表されるＭｎキレート３およびＭｎキレート４の二相性解離の速度、ならびにｋｏｂｓによって表される先行技術のＭｎキレートの単相性解離の速度は、一連の実験で用いられる異なる実験条件について、それぞれ式（２）および（１）によって計算した。
表５：Ｃｕ２＋トランスメタル化の単一指数関数式（先行技術のＭｎキレート用）または双指数関数式（Ｍｎキレート３およびＭｎキレート４用）によって計算された、観察された速度定数ｋｏｂｓ１およびｋｏｂｓ２。
先行技術のＭｎキレート、Ｍｎキレート３およびＭｎキレート４を（例えば、異なるｐＨ：異なるＺｎ２＋またはＣｕ２＋濃度で）用いて実施されたいずれのトランスメタル化実験について計算された変換の直接比較は、先行技術のＭｎキレートがＭｎキレート３よりもはるかに短い時点で完全変換に達し、錯体Ｍｎキレート４はさらにゆっくり解離することを示した。競合するＣｕ２＋によって引き起こされる変換を計算し、図９および１０に示した。
同じ数学的手法を用いて、Ｚｎ２＋とのトランスメタル化反応によって引き起こされる変換もまた、先行技術のＭｎキレートおよびＭｎキレート４について比較した（図１１）。この評価は、先行技術のＭｎキレートと比較してＭｎキレート４の優れた動力学的不活性を明らかに示す。
したがって、Ｍｎキレート３およびＭｎキレート４は、先行技術のＭｎキレートと比較して、Ｃｕ２＋およびＺｎ２＋トランスメタル化において異なる、遅い解離機構を示した。驚くべきことに、同じ実験条件下で、ＭｎＬ（すなわちＭｎ（ＩＩ）錯体）とＺｎ２＋またはＣｕ２＋との間のトランスメタル化反応中に生じた３つの化合物の変換を直接比較することによって、動力学的不活性の改善が示された。全ての解離速度結果は、基準として先行技術のＭｎキレートと比較して、Ｍｎキレート３およびＭｎキレート４の全体的な動力学的不活性の明らかな改善を示した。実際に、Ｍｎキレート４は、全ての実験条件で調査された最も動力学的に不活性な化合物となった。−ＯＨ基を有する側鎖の存在は、より小さいＭｎ（ＩＩ）金属を包み込んでＭｎを解離から首尾よく保護し、したがってこのクラスのＭｎ（ＩＩ）系キレートの動力学的不活性の増加に寄与すると仮定することができる。
Claims (49)
- 式Ｉの化合物
（式中、各々のＲ１は、独立に、Ｃ１〜２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルから選択される１または複数の置換基で置換されていてもよいＣ３〜６アリール、または炭水化物部分を含む群から選択され；
各々のＲ２は、独立に、Ｃ１〜２０ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜６アルキルまたは水素を含む群から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜３アルキルまたはｍが２〜５の整数である−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６を含む群から選択され、Ｒ５およびＲ６は、Ｒ１およびＲ２についてそれぞれに定義される通りであり；
Ｒ４は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６ヒドロキシアルキルを含む群から選択される０〜３個の置換基を表し；かつ、
各々のｎは、０〜４の整数である）；
前記式Ｉの化合物が、少なくとも２個のヒドロキシ基を含む、化合物。 - 各々のＲ１が、Ｃ１〜１２ヒドロキシアルキルである、請求項１に記載の化合物。
- 各々のＲ１がＣ３〜６ヒドロキシアルキルである、請求項１または請求項２のいずれか１項に記載の化合物。
- 各々のＲ１がＣ６ヒドロキシアルキルである、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。
- 各々のＲ１が、独立に、
を含む群から選択される、請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物。 - 各々のＲ１が、独立に、
を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。 - 各々のＲ１が、ハロおよび−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルから選択される１または複数の置換基で置換されたＣ３〜６アリールである、請求項１に記載の化合物。
- 前記Ｃ３〜６アリールがフェニルである、請求項７に記載の化合物。
- 前記ハロがヨードである、請求項７または請求項８に記載の化合物。
- 前記−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ２−Ｃ（ＯＨ）である、請求項７乃至９のいずれか１項に記載の化合物。
- 各々のＲ１が、
である、請求項７乃至１０のいずれか１項に記載の化合物。 - 各々のＲ１が、
である、請求項７乃至１０のいずれか１項に記載の化合物。 - 各々のＲ１が同じである、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の化合物。
- 各々のＲ２がＣ１〜３アルキルである、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物。
- 各々のＲ２がメチルである、請求項１４に記載の化合物。
- 各々のＲ２が水素である、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物。
- 各々のＲ２がＣ１〜２０ヒドロキシアルキルである、請求項１乃至１３のいずれか１項に記載の化合物。
- 各々のＲ２が、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルである、請求項１７に記載の化合物。
- 各々のＲ１が、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルである、請求項１８に記載の化合物。
- 各々のＲ２が同じである、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の化合物。
- 各々のｎが１〜３の整数である、請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の化合物。
- 各々のｎが１である、請求項２１に記載の化合物。
- 各々のｎが２である、請求項２１に記載の化合物。
- 各々のｎが３である、請求項２１に記載の化合物。
- Ｒ３がＣ１〜３アルキルである、請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ３がメチルである、請求項２５に記載の化合物。
- Ｒ３が、請求項１に記載の−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６である、請求項１乃至２４のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ５が、請求項２乃至１２のいずれか１項に記載のＲ１について記載される通りである、請求項２７に記載の化合物。
- Ｒ６が、請求項１４乃至１８のいずれか１項に記載のＲ２について記載される通りである、請求項２７または請求項２８のいずれか１項に記載の化合物。
- ｍが３である、請求項２７乃至２９のいずれか１項に記載の化合物。
- ｎが２である、請求項３０に記載の化合物。
- Ｒ４が０個の置換基を表す、請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ４が、１または２個のヒドロキシ基を表す、請求項１乃至３１のいずれか１項に記載の化合物。
- Ｒ４が、ピリジル環のメタ位の２個のヒドロキシ基を表す、請求項３３に記載の化合物。
- 少なくとも４個のヒドロキシ基を含む、請求項１乃至３４のいずれか１項に記載の化合物。
- ４〜１５個のヒドロキシ基を含む、請求項３５に記載の化合物。
- ５〜１０個のヒドロキシ基を含む、請求項３６に記載の化合物。
- 前記Ｍｎが、５２Ｍｎおよび５４Ｍｎを含む群から選択されるＭｎの濃縮同位体である、請求項１乃至３７のいずれか１項に記載の化合物。
- 以下の化合物のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物：
- ジアステレオマー的に純粋な、請求項１乃至３９のいずれか１項に記載の前記式Ｉの化合物。
- 以下の化合物のいずれか１つから選択される、請求項４０に記載の化合物：
- 請求項１乃至４１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の調製のための方法であって：
（ｉ）式ＩＩの化合物のカルボキシレート基をペプチド試薬で活性化させるステップと
（ｉｉ）前記式ＩＩの活性化された化合物を、置換基−ＮＲ１Ｒ２のアミン誘導体と結合させて、Ｒ１およびＲ２が請求項１に記載の通りである前記式Ｉの化合物に到達するステップと
を含む、方法。 - 前記ペプチド試薬が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）から選択される、請求項４２に記載の方法。
- 式ＩＩＩの化合物
- 請求項１乃至４１のいずれか１項に記載の前記式Ｉの化合物を生体適合性担体と共に哺乳類投与に適した形態で含む医薬組成物。
- １または複数の薬剤的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項４５に記載の医薬組成物。
- 前記薬剤的に許容される賦形剤が、緩衝剤、安定剤、酸化防止剤、浸透圧調節剤、ｐＨ調整剤、過剰なキーランドおよび生理学的に忍容性のあるイオンの弱い錯体から選択される、請求項４６に記載の医薬組成物。
- （ｉ）請求項１乃至４１のいずれか１項に記載の前記式Ｉの化合物または請求項４５乃至４７のいずれか１項に記載の前記医薬組成物を対象に投与するステップ；
（ｉｉ）前記化合物が分布している前記対象または前記対象の部分から磁気共鳴（ＭＲ）信号を検出するステップ；
（ｉｉｉ）前記検出された信号からＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルを生成するステップ
を含む、方法。 - 請求項４８に記載の前記方法で用いるための、請求項１乃至４１のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
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