KR20190018710A - 킬레이트 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 자기 공명 영상화 (MRI)에서 조영제로서 사용하기에 적합한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 유사한 공지된 화합물과 비교하여 유리한 특성을 갖는 망가니즈(II) 착물이다.
Description
본 발명은 킬레이트 화합물, 및 자기 공명 영상화 (MRI) 절차에서 조영제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
MRI는 선택된 원자의 핵, 특히 수소 핵을 통하여 신체 영역이 가시화되는 의료 영상화 기술이다. MRI 신호는 가시화되는 핵을 둘러싼 환경, 그리고 그의 종적 및 횡적 이완 시간(relaxation time), T1 및 T2에 따라 달라진다. 따라서, 가시화된 핵이 양성자인 경우에, MRI 신호 강도는 양성자 밀도 및 양성자의 화학적 환경과 같은 인자에 따라 달라지게 된다. MRI에서는, 조영 콘트라스트를 개선시키기 위해 조영제가 사용될 수 있다. 이들은 T1, T2 및/또는 T2* 이완 시간에 영향을 미침으로써 작용하여, 영상에서의 콘트라스트에 영향을 준다.
T1, T2 및/또는 T2* 이완 시간이 구조적 변형에 의해 킬레이트화된 상자성 조영제에 대해 최적화될 수 있음이 공지되어 있다. 특히 중요한 것은 상자성 이온에 결합된 물 분자의 존재 및 체류 시간, 그리고 조영제의 회전 상관 시간(rotational correlation time)이다. 상자성 이온에 결합된 물 분자의 존재 및 체류 시간은 상자성 이온 및 킬레이팅 모이어티의 선택에 의해 조정될 수 있다. 상기 회전 상관 시간은 조영제의 크기를 변화시킴으로써 조정될 수 있다.
MRI에서 사용하기 위한 몇몇 유형의 조영제가 공지되어 있다. 혈액 풀(pool) MR 조영제, 예를 들면 초상자성 산화철 입자는 장시간 동안 혈관구조 내에서 보유된다. 이들은 예를 들어 간에서 콘트라스트를 증진시키는 것뿐만 아니라 모세관 투과성 이상, 예컨대 종양 혈관신생의 결과인 종양에서의 "누출성(leaky)" 모세관 벽을 검출하는 데에도 극히 유용한 것으로 입증된 바 있다.
물에서의 상자성 킬레이트의 용해도는 또한 이들이 MRI용 조영제로서 사용될 때 중요한 인자인데, 그 이유는 이들이 비교적 대 용량으로 환자에게 투여되기 때문이다. 고도로 수용성인 상자성 킬레이트는 더 적은 주사 부피를 필요로 하며, 그에 따라 환자에게 투여하기가 더 용이하고, 불편함을 덜 야기한다. 수용성 상자성 킬레이트, 즉 킬레이트제와 상자성 금속 이온의 착물이 널리 공지되어 있으며 - 예를 들면 시판되는 가돌리늄 킬레이트 옴니스칸(Omniscan)TM (지이 헬쓰케어(GE Healthcare)), 도타렘(Dotarem)TM (게르베(Guerbet)), 가다비스트(Gadavist)TM (바이엘(Bayer)) 및 마그네비스트(Magnevist)TM (바이엘)이다. 이들은 분자량이 낮기 때문에, 혈관구조에 투여될 때, 세포외 공간 (즉, 혈액 및 간질)내로 신속히 분포된다. 이들은 또한 신체로부터 상대적으로 신속히 청소된다.
몇몇 간행물은 개선된 상자성 킬레이트 화합물을 개발하려는 목표로 수행된 연구를 기재한다. 예를 들어, US8540966은 하기 일반화된 구조를 교시한다:
여기서, L은 링커이고 R은 H 또는 C2-70 아미노폴리올 모이어티이다. US8540966의 실험예는 유사한 약물동태학적 프로파일을 나타내나 보다 높은 이완성(relaxivity)을 입증하기 위해 시판되는 가돌리늄 킬레이트와 특정의 이들 화합물을 비교한다.
EP1931673은 하기 일반화된 구조를 교시한다:
상기 구조식에서 각각의 R은 EP1931673에서 배위 리간드로서 정의되어 있으며 각각의 X는 적어도 하나의 C1-6 히드록시알킬 기를 포함한다. EP1931673은 상기 화합물의 이완성 특성을 강조한다. EP1931673은 상기 화합물이 Gd3+, Mn2+ 및 Fe3+로부터 선택된 상자성 금속 이온과 착물화될 수 있음을 언급하고 있으나, 실제로는 Gd3+의 안정한 착물화에 적합한 킬레이트 구조 예를 들어 하기 가돌리늄-함유 착물에 초점이 있다:
모든 개시된 착물은 4개의 질소 및 3개의 카르복실산 기가 착물화된 금속 이온에 배위되어 있기 때문에 헵타덴테이트이다. 헵타덴테이트 망가니즈 킬레이트의 유해한 효과는 WO2011073371에 기재되어 있다.
MRI 킬레이트 화합물의 주요 특성은 상자성 이온이 킬레이트 구조 내에서 가능한 한 멀리 보유되도록 하는 것이다. 생체내에서 킬레이트로부터 방출되는 상자성 이온은 생물학적 경로를 방해하고 독성을 잠재적으로 유도할 수 있다. 상자성 이온을 보유하는 킬레이트의 능력 (본원에서 안정성이라고도 언급됨)은 또한 킬란드(cheland) 모이어티의 구조 설계에 의해 조정될 수 있는 특성이다. 특히 관심 대상은 해리 반감기로서 측정된 동역학적 안정성(kinetic stability)이며, 이는 변경된 화학적 환경 (즉, 내인성 이온)에 대한 관성(inertia)의 정도를 나타낸다. 상기 인용된 간행물은 이들이 기재하는 화합물의 금속교환(transmetallation) 불활성을 논의하지 않는다.
시판되는 작용제 및 선행 기술의 초점으로부터 알 수 있는 바와 같이, 가돌리늄이 그의 유리한 완화성 특성 때문에 MRI 킬레이트에 대해 가장 널리 사용되는 상자성 금속 이온이다. 킬레이트 구조 내의 상자성 이온의 안정성은 자유 가돌리늄 및 독성과 관련하여 널리 공지된 문제가 있으므로 가돌리늄 킬레이트에 특히 중요하다. 이들 문제 때문에, 가돌리늄에 대한 대안을 모색하는 동기 부여가 있다.
망가니즈(II) 이온은 고도의 스핀수 및 긴 전자 이완 시간을 가진 상자성 종이며, 망가니즈(II) 기반 고도의 이완성 조영제의 가능성은 문헌 (Toth, E; Advances in Inorganic Chemistry, 2009, 61(09), 63-129)에 보고된 바 있다. 그러나 현재까지 개발된 특정 망가니즈(II) 킬레이트는 상응하는 가돌리늄 킬레이트와 비교하여 훨씬 덜 안정한 것으로 입증된 바 있다. 예를 들어, DOTA의 망가니즈 킬레이트 (MnDOTA)는 상응하는 가돌리늄 착물 (GdDOTA)과 비교하여 수백배 덜 안정하다 (Drahos, B; Inorganic Chemistry, 2012(12), 1975-1986).
WO2011073371에 기재된 연구는 높은 킬레이트 안정성 및 높은 이완성을 선호하는 분자 설계를 입증한다. 이는 이들 화합물을 MRI 조영제로 사용하기에 매우 적합하게 만든다. WO2011073371의 예시적인 화합물은 하기 구조 (본원에서 "선행 기술의 Mn 킬레이트"로도 언급됨)를 갖는다:
그럼에도 불구하고, 실행 가능한 이완 특성을 유지하면서 개선되고 지속적인 동역학적 안정성을 갖는 추가 망가니즈 킬레이트 화합물에 대한 기회가 여전히 있다.
한 측면에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물을 제공한다:
여기서,
각각의 R1은 C1-20 히드록시알킬, C1-6 알킬, 할로 및 -C(=O)-NH-C1-6 히드록시알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 아릴, 또는 탄수화물 모이어티를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 C1-20 히드록시알킬, C1-6 알킬 또는 수소를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 C1-3 알킬 또는 -(CH2)m-C(=O)-NR5R6을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 m은 2 내지 5의 정수이고, R5 및 R6은 각각 R1 및 R2에 대해 정의된 바와 같고;
R4는 히드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
각각의 n은 0 내지 4의 정수이며;
여기서 화학식 I의 화합물은 적어도 2개의 히드록시 기를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(i) 화학식 II의 화합물의 카르복실레이트 기를 펩티드 시약으로 활성화시키는 단계; 이어서
(ii) 화학식 II의 상기 활성화된 화합물과, 치환기 -NR1R2의 아민 유도체를 커플링시켜, R1 및 R2가 청구항 1에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 상기 화합물에 도달하는 단계
를 포함하는, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물의 알킬화를 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
여기서, X1은 메틸 또는 -(CH2)3-COOH이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화학식 I의 화합물을 생체적합성 담체와 함께 포유동물 투여에 적합한 형태로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
(i) 대상체에게 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 단계;
(ii) 상기 화합물이 분포된 상기 대상체 또는 상기 대상체의 부분으로부터 자기 공명 (MR) 신호를 검출하는 단계;
(iii) 상기 검출된 신호로부터 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼을 생성시키는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 MRI 조영제로서의 그의 유용성을 나타내는 특성을 갖는 것으로 입증된 바 있다.
실시예 13에 기재된 바와 같이 측정된 본 발명의 화합물의 용해도는 MRI용 조영제로서 사용하기 위한 그의 적합성을 입증하였다.
본 발명의 화합물의 효율을 평가하는 시험관내 이완성 측정 (실시예 14 참조)은 이들 화합물이 금속 이온과 배위된 물 분자의 종적 및 횡적 이완 속도 (예를 들어, 각각 1/T1 및 1/T2) 둘 다의 증가를 유도한다는 것을 입증하였다.
본 발명의 화합물의 동역학적 불활성(kinetic inertness)을 시험하는 실험을 약산성 용액에서 경쟁 금속 이온 Cu2+ 및 Zn2+의 존재하에 평가하였다 (실시예 15 참조). 이들 실험은 본 발명의 화합물이 선행 기술과 비교하여 유리한 특성을 가짐을 입증하였다.
본 발명의 화합물은 선행 기술의 화합물과 비교하여 보다 느린 해리를 가진 Mn(II) 기반 킬레이트의 동역학적 불활성의 개선을 나타냈다.
따라서 요약하면, 본 발명의 화합물은 이전에 입증된 Mn(II) 킬레이트 화합물이 아닌 생체내에서의 조영제 효율과 개선된 안정성 사이의 유리한 균형을 나타낸다. 추가적인 생체내 안정성은 본 발명의 화합물이 의료용 MRI용 임상적 조영제의 차세대에서 Gd(III)에 대한 매력적인 대안일 수 있음을 나타낸다.
도 1은 실시예 15의 방법에서 시험된 바와 같은 Mn(II) 기반 킬레이트의 해리 동역학을 예시한다.
도 2 및 도 3은 실시예 14에 기재된 방법에 의해 측정된 바와 같은 Mn(II) 기반 킬레이트에 대해 기록된 1H NMRD 프로파일을 도시한다.
도 4 및 도 5는 실시예 15에 기재된 바와 같은 선행 기술의 Mn 킬레이트 화합물에 대해 수행된 금속교환 실험의 결과를 예시한다.
도 6 및 도 7은 실시예 15에 기재된 바와 같이 선행 기술의 화합물 및 본 발명의 특정 화합물에 대해 수득된 금속교환 결과의 비교를 도시한다.
도 8은 본 발명의 화합물에 대한 종적 이완 시간 (즉, T1)의 시간 의존성 곡선을 도시한다.
도 9 및 도 10은 선행 기술의 Mn 킬레이트 화합물과 비교하여 본 발명의 Mn 킬레이트 화합물과 경쟁하는 Cu2+에 의해 야기된 전환을 예시한다.
도 11은 본 발명의 화합물과 비교하여 선행 기술의 Mn 킬레이트와 Zn2+와의 금속교환 반응에 대해 수득된 결과를 예시한다.
도 2 및 도 3은 실시예 14에 기재된 방법에 의해 측정된 바와 같은 Mn(II) 기반 킬레이트에 대해 기록된 1H NMRD 프로파일을 도시한다.
도 4 및 도 5는 실시예 15에 기재된 바와 같은 선행 기술의 Mn 킬레이트 화합물에 대해 수행된 금속교환 실험의 결과를 예시한다.
도 6 및 도 7은 실시예 15에 기재된 바와 같이 선행 기술의 화합물 및 본 발명의 특정 화합물에 대해 수득된 금속교환 결과의 비교를 도시한다.
도 8은 본 발명의 화합물에 대한 종적 이완 시간 (즉, T1)의 시간 의존성 곡선을 도시한다.
도 9 및 도 10은 선행 기술의 Mn 킬레이트 화합물과 비교하여 본 발명의 Mn 킬레이트 화합물과 경쟁하는 Cu2+에 의해 야기된 전환을 예시한다.
도 11은 본 발명의 화합물과 비교하여 선행 기술의 Mn 킬레이트와 Zn2+와의 금속교환 반응에 대해 수득된 결과를 예시한다.
청구된 발명의 주제를 보다 명확하고 간결하게 기재하고 지적하기 위해, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 구체적 용어에 대한 정의 및 예시적인 실시양태가 이하에 제공된다. 본원에서 구체적 용어의 임의의 예시는 비제한적 예로서 간주되어야 한다.
용어 "포함하는" 또는 "포함한다"는 본원 전반에 걸쳐 그의 통상적인 의미를 가지며, 상기 작용제 또는 조성물이 열거된 본질적인 특색 또는 성분을 가져야 하나, 다른 것들이 추가로 존재할 수 있음을 의미한다. 용어 '포함하는'은 바람직한 부분 집합으로서 "로 본질적으로 이루어지는"을 포함하는데, 이는 조성물이 존재하는 다른 특색 또는 성분 없이 열거된 성분을 갖는다는 것을 의미한다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 일반 화학식 CnH2n+1을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 및 이소프로필을 포함한다.
용어 "히드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
용어 "히드록시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 히드록실 치환기를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
용어 "아릴"은 방향족 고리, 통상 방향족 탄화수소로부터 유래된 관능기 또는 치환기를 지칭하며, 이의 예는 페닐 및 피리딜을 포함한다. 한 실시양태에서 본 발명의 아릴 기는 O, N 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 가진 방향족 6-원 고리이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로부터 선택된 치환기를 의미한다.
용어 "탄수화물 모이어티"는 다가 알콜의 알데히드 또는 케톤 유도체를 지칭하며 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드 잔기를 포함한다. 비제한적 예는 프럭토스, 글루코스 및 수크로스 잔기를 포함한다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R1은 C1-12 히드록시알킬이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R1은 C3-6 히드록시알킬이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R1은 C6 히드록시알킬이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R1은 다음을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다:
여기서 각각의 경우에 별표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R1은 다음을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택된다:
여기서 각각의 경우에 별표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R1은, 할로 및 -C(=O)-NH-C1-6 히드록시알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C3-6 아릴이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 상기 C3-6 아릴은 페닐이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 상기 할로는 아이오도이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 -C(=O)-NH-C1-6 히드록시알킬은 -C(=O)-NH-CH2-C(OH)-CH2-C(OH)이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R1은 다음과 같다:
여기서 별표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R1은 다음과 같다:
여기서 별표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타낸다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R1은 동일하다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R2는 C1-3 알킬이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R2는 메틸이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R2는 수소이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R2는 C1-20 히드록시알킬이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R2는 C1-6 히드록시알킬이다. 각각의 R2가 C1-6 히드록시알킬인 경우, 한 실시양태에서 각각의 R1은 또한 C1-6 히드록시알킬이고, 또 다른 실시양태에서 R2 및 R1은 동일하다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 R2는 동일하다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 n은 1 내지 3의 정수이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 n은 1이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 n은 2이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 각각의 n은 3이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 R3은 C1-3 알킬이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 R3은 메틸이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 R3은 본원에 정의된 바와 같은 -(CH2)m-C(=O)-NR5R6이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 R5는 본원에서 R1에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 R6은 본원에서 R2에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 m은 3이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 n은 2이다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 R4는 0개의 치환기를 나타낸다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 R4는 1 또는 2개의 히드록시 기를 나타낸다.
화학식 I의 상기 화합물의 한 실시양태에서 R4는 피리딜 고리의 메타 위치에서의 2개의 히드록시 기를 나타낸다.
한 실시양태에서 화학식 I의 상기 화합물은 적어도 4개의 히드록시 기를 포함한다.
한 실시양태에서 화학식 I의 상기 화합물은 4 내지 15개의 히드록시 기를 포함한다.
한 실시양태에서 화학식 I의 상기 화합물은 5 내지 10개의 히드록시 기를 포함한다.
본 발명의 화합물의 한 실시양태에서 상기 Mn은 52Mn 및 54Mn을 포함하는 군으로부터 선택된 Mn의 농축된 동위원소이다. 한 실시양태에서 상기 Mn 동위원소는 54Mn이다.
화학식 I의 화합물의 비제한적 예는 하기 화합물이다:
화학식 I의 화합물에서, 카르복실레이트 아암에 부착된 탄소는 입체 중심이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 라세미 혼합물로서 또는 거울상 이성질체적으로 농축된 혼합물로서 제공될 수 있거나, 라세미 혼합물은 널리 공지된 기술을 사용하여 분리될 수 있으며, 개별 거울상 이성질체는 단독으로 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 라세미 혼합물이거나 부분입체이성질체적으로 순수하다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 부분입체이성질체적으로 순수하다.
화학식 I의 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물의 비제한적 예는 하기 화합물이다:
본 발명의 화합물을 수득하기 위한 친수성 유도체화는 지방족 링커로의 아미드 결합을 통해 달성된다. 비-배위(non-coordinating) 부착 기인 아미드는 망가니즈 이온으로부터 너무 멀리 떨어져 있으므로 배위되지 않을 것이다. 화학식 I의 R3에서의 비-배위 링커의 정확한 길이는 매우 중요하며, 너무 짧으면 (즉 화학식 I에서 m=1인 경우), 아미드 기가 망가니즈 이온에 배위하여 물 분자의 접근을 차단해서 착물의 전체 이완성을 현저하게 감소시킬 위험성이 있다. 카르복시메틸 아암 (배위 기)에 부착된 비-배위 링커의 길이는, 동일한 "아암"이 2개의 배위 기를 용이하게 할 수는 없기 (배위 각이 너무 압박받을 것임) 때문에 짧을 수 있다 (즉, 화학식 I에서 n=0인 경우).
화학식 I의 화합물은 시판되는 출발 물질로부터 통상의 기술자에게 공지된 몇몇 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조할 때 킬레이트에 혼입하기 위한 망가니즈의 적합한 공급원은 탄산염 (MnCO3), 산화물 (MnO), 아세트산염 (Mn(OAc)2), 염화물 (MnCl2), 수산화물 (Mn(OH)2), 옥살레이트 (MnC2O4), 포름산염 (Mn(HCO2)2) 및 질산염 (Mn(NO3)2의 염을 포함한다. 하기 일반화된 절차를 사용하고/거나 용이하게 적응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다:
요약하면:
A: 아지리딘을 제공하는 아미노에탄올의 토실화 (Carrillo, Arkivoc, 2007).
B: 아미노부탄산의 아지리드화 (시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 카탈로그 56-12-2). 한 실시양태에서 메틸아민의 아지리드화는 순수한 아세토니트릴에서 진행된다. 이 아미노산에 대한 한 실시양태에서 일부 염기는 아민을 활성화시키는데 사용된다. 임의로, 산 관능기는 에스테르로서 보호될 수 있다.
C: 2,6-비스(클로로메틸)-피리딘의 고리화 (시그마 알드리치 카탈로그 3099-28-3). 한 실시양태에서, 이 단계는 염기로서 탄산칼륨을 사용하여 아세토니트릴 중에서 수행한다.
D: 한 실시양태에서 진한 황산을 사용하는 탈-토실화(De-tosylation). 한 실시양태에서, 이 단계는 정량적으로 진행된다.
E: 문헌 (Henig, J., Toth, E, Engelmann, J., Gottschalk, S., & Mayer, H. a. (2010). Inorganic Chemistry, 49(13), 6124-38)에 기재된 방법에 기초한 브로민화.
F: 폴리아민의 알킬화. 한 실시양태에서, 이 단계는 수용액 중에서 수행한다. 또 다른 실시양태에서, 2급 할로겐화물이 느리게 반응하는 경우 (1급 알킬 할라이드가 잘 진행되는 경우) 반응 속도를 개선하기 위해 비스-에스테르 (E)를 합성하고 유기 용매로 전환하는 것이 가능하다.
G: MnCl2를 사용한 착물화. 염기를 사용하여 과량의 Mn을 침전시킨다.
H: 펩티드 시약을 사용한 카르복실레이트의 활성화. 한 실시양태에서, 이들 시약은 EDCI 및/또는 HOBT (EP2457914 B1에 기재된 바와 같음)이다. 적합한 아민 (예를 들어 메글루민)과 커플링시킨다.
화학식 I의 화합물이 R1에서 치환된 아릴, 예컨대 트리아이오딘화 페닐을 포함하는 경우, 화합물은 하기 반응식을 사용하거나 적응시켜 수득할 수 있다:
본 발명의 화합물의 비제한적 선택은 실시예 1 내지 10에서 하기에 기재된 바와 같이 합성하였고, 선행 기술의 화합물은 실시예 11에 기재된 바와 같이 합성하였다. 이들 화합물을 실시예 12 내지 15에 기재된 바와 같이 시험관내 및/또는 생체내에서 특성화하였다.
킬레이트 안정성의 시험관내 특성화의 적합한 방법은 문헌 ([Idee, J.-M. Journal of Magnetic Resonance Imaging: JMRI, 2009, 30(6), 1249-58] 및 [Baranyai, Z. Chemistry - A European Journal, 2015, 21(12), 4789-4799])에서 찾을 수 있다. 다른 적합한 방법은 금속교환 불활성을 모니터링하는 생리학상 매질 (즉, 인간 혈청 또는 혈장)의 시험관내 연구를 포함한다. 금속교환 불활성을 평가하는 또 다른 적합한 방법은 킬레이트화된 금속의 주사 후, 생체내 금속 이온의 체류를 측정하는 것일 것이다. 무손상 킬레이트는 통상 매우 신속한 청소 동역학(clearance kinetics)을 따르는 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 한 측면에서 화학식 I의 화합물은 제약 조성물로서 제공된다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 생체적합성 담체와 함께 포유동물 투여에 적합한 형태로 포함하는 조성물이다. "생체적합성 담체"는 화학식 I의 화합물이 현탁되거나 용해된 유체, 특히 액체이며, 따라서 생성된 조성물은 생리학상 허용되며, 즉, 독성 또는 과도한 불편함 없이 포유동물 신체에게 투여될 수 있다 (이는 용어 "포유동물 투여에 적합한"의 정의로 이해될 수 있다).
본 발명의 제약 조성물은 인간 및 비-인간 동물 신체의 자기 공명 영상화 (MRI)에서 자기 공명 (MR) 조영제로서 사용하기에 적합하다.
한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 이들은 적합하게는 최종 조성물의 제조, 보관 또는 사용을 방해하지 않는다.
적합한 제약상 허용되는 부형제의 비제한적 예는 완충제, 안정화제, 항산화제, 삼투압 조정제, pH 조정제, 과량 킬란드(excess cheland) 및 생리학상 허용되는 이온의 약한 착물을 포함한다. 이들 및 다른 적합한 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며 예를 들어 WO1990003804, EP0463644-A, EP0258616-A 및 US5876695에 추가로 기재되어 있으며 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 제약 조성물은 한 실시양태에서 비경구 투여, 예를 들어 주사에 적합한 형태이다. 따라서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 관련 기술분야의 기술 내에 완전히 있는 방식으로 생리학상 허용되는 부형제를 사용하여 투여용으로 제제화될 수 있다. 예를 들어, 임의로 제약상 허용되는 부형제를 첨가한 화학식 I의 화합물을 수성 매질에 현탁시키거나 용해시킨 다음에, 생성된 용액 또는 현탁액을 멸균시킬 수 있다.
적합한 완충제의 비제한적 예는 트로메타민 히드로클로라이드이다.
용어 "과량 킬란드"는 EP2988756A1에 기재된 바와 같이, 본 발명의 착물 내에 보유된 상자성 이온 (망가니즈)이 아니라, 자유 상자성 이온 (망가니즈)을 스캐빈징(scavenging)할 수 있는 임의의 화합물로서 정의된다. 소량이 인간의 건강에 필수적이긴 하지만, 자유 망가니즈 이온에의 과다 노출은 파킨슨 병과 유사한 증상을 보이는 "망가니즈중독증"으로서 공지된 신경변성 장애를 결과할 수 있다. 그러나, 조영제로서, Mn뿐만 아니라 다른 금속에 대한 근본적인 문제는 그의 킬레이트화 안정성에 있다. 킬레이트화 안정성은 생체내 자유 금속 이온의 잠재적 방출을 반영하는 중요한 특성이다. 동물 모델에 증착된 상자성 금속의 양과 상자성 킬레이트 제제 중 과량 킬란드의 양 사이에는 상관관계가 있는 것으로 공지되어 있다 (Sieber 2008 J Mag Res Imaging; 27(5): 955-62). 따라서, 또 다른 실시양태에서, 주사 후 제제로부터 Mn의 방출을 감소시키거나 방지하기 위해 Mn 스캐빈저로서 작용할 수 있는 과량 킬란드의 양을 선택한다. 자유 킬란드의 최적량은 적절한 물리화학적 특성 (즉, 점도, 용해도 및 삼투압)을 가지며 너무 많은 자유 킬란드의 경우에 아연 고갈과 같은 독성 효과를 피하는 제약 조성물을 결과할 것이다. US 5876695는 특히 과량의 선형 킬레이트, 특히 자유 DTPA를 기재하며, 이는 본 발명의 제약 조성물에서 사용하기에 적합한 과량 킬란드의 비제한적 예이다. 이 제제 전략은 마그네비스트TM, 바소비스트(Vasovist)TM 또는 프리모비스트(Primovist)TM와 같은 제품에 사용된다. WO2009103744는 정확한 양의 자유 킬레이트의 첨가에 기초하여, 매우 적은 과량의 상기 킬레이트 및 농도 0의 자유 란타니드를 갖는, 유사한 제제 전략을 기재한다.
생리학상 허용되는 이온은 한 실시양태에서 칼슘 염 또는 나트륨 염 예컨대 염화칼슘, 아스코르브산칼슘, 글루콘산칼슘 또는 락트산칼슘을 포함한 생리학상 허용되는 이온으로부터 선택될 수 있다.
비경구로 투여 가능한 형태는 무균성이며 생리학상 허용되지 않는 작용제가 없어야 하며, 투여시 자극 또는 다른 유해 효과를 최소화하기 위해 낮은 삼투압을 가져야 하며, 따라서 제약 조성물은 등장성 또는 약간 고장성이어야 한다. 적합한 비히클의 비제한적 예는 비경구 용액 예컨대 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 락테이트화 링거 주사액(Lactated Ringer's Injection) 및 기타 용액을 투여하기 위해 통상적으로 사용되는 수성 비히클을 포함하며 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 22nd Edition (2006 Lippincott Williams & Wilkins)] 및 [The National Formulary (https://books.google.com/books?id=O3qixPEMwssC&q=THE+NATIONAL+FORMULARY&dq=THE+NATIONAL+FORMULARY&hl=en&sa=X&ved=0CC8Q6AEwAGoVChMImfPHrdTqyAIVJfNyCh1RJw_E)]에 기재된 바와 같다.
비경구로, 즉 주사에 의해 투여되는 본 발명의 제약 조성물의 경우 그 제제는 유기 용매의 제거, 생체적합성 완충제 및 임의의 임의적 추가 성분 예컨대 부형제 또는 완충제의 첨가를 포함하는 단계를 추가로 포함한다. 비경구 투여를 위해, 제약 조성물이 무균성이고 비발열성(apyrogenic)인 것을 보장하는 단계가 또한 취해질 피할 필요가 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼의 생성에서 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 투여를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 맥락에서 적합한 것으로 예상되는 투여 방법 및 대상체는 제약 조성물과 관련하여 상기에 기재된 바 있다. 화학식 I의 화합물의 투여는 바람직하게는 비경구로, 그리고 가장 바람직하게는 정맥내로 수행된다. 정맥내 경로는 대상체의 신체 전반에 걸쳐 화합물을 전달하는 가장 효율적인 방법을 나타낸다. 더욱이, 정맥내 투여는 실질적인 신체적 중재 또는 상당한 건강 위험을 나타내지 않는다. 본 발명의 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 제약 조성물로서 투여된다. 본 발명의 방법은 또한 본 발명의 화합물이 미리 투여된 대상체에서 수행되는 단계 (ii) 내지 (iii)을 포함하는 것으로 이해될 수 있다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 MR 영상화 (MRI)의 방법에서 콘트라스트를 증진시키기에 적합한 양으로 투여된다. MRI 방법에 대한 추가의 세부 사항을 위해, 독자는, 예를 들어, 문헌 [Chapter 27 "Contrast Agents and Magnetic Resonance Imaging" in "Magnetic Resonance Imaging: Physical and Biological Principles"(4th Edition 2015 Elsevier, Stewart Carlyle Bushong & Geoffrey Clarke, Eds.)] 또는 ["Contrast Agents I: Magnetic Resonance Imaging" (2002 Springer-Verlang, Werner Krause, Ed.)]에 교시된 바와 같은, 관련 기술분야의 통상의 지식을 참조한다.
본 발명의 방법은 건강한 대상체, 또는 대안적으로 생물학적 마커의 비정상적인 발현과 연관된 병리학적 병태를 가진 것으로 알려졌거나 의심되는 대상체에서 생물학적 마커 또는 과정을 연구하는데 사용될 수 있다. 상기 방법이 병리학적 병태를 갖는 것으로 알려졌거나 의심되는 대상체를 영상화하는데 사용되는 경우, 그것은 상기 병태의 진단 방법에서 유용하다.
본 발명의 방법의 "검출"단계는 상기 신호에 민감한 검출기에 의해 화학식 I의 화합물에 의해 방출된 신호의 검출을 수반한다. 이러한 검출 단계는 또한 신호 데이터의 획득으로서 이해될 수 있다.
본 발명의 방법의 "생성" 단계는 획득된 신호 데이터에 재구성 알고리즘을 적용하여 데이터세트를 산출하는 컴퓨터에 의해 수행된다. 이어서 이 데이터세트는 신호의 위치 및/또는 양을 나타내는 하나 이상의 영상 및/또는 하나 이상의 스펙트럼을 생성하도록 조작된다.
본 발명의 "대상체"는 임의의 인간 또는 동물 대상체일 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 대상체는 포유동물이다. 한 실시양태에서 상기 대상체는 생체내 무손상 포유동물 신체이다. 또 다른 실시 양태에서, 본 발명의 대상체는 인간이다.
이 서술된 설명은 최선의 양식을 포함하여, 본 발명을 개시하고, 임의의 장치 또는 시스템을 제작 및 사용하고 임의의 통합된 방법을 수행하는 것을 포함하여, 관련 기술분야의 통상의 기술자로 하여금 본 발명을 실시할 수 있게 하는 예를 사용한다. 본 발명의 특허 가능한 범위는 청구범위에 의해 규정되며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 발생할 수 있는 다른 예를 포함할 수 있다. 이러한 다른 예는 이들이 청구범위의 문자 그대로의 언어와 상이한 구조적 요소를 갖는 경우, 또는 이들이 청구범위의 문자 그대로의 언어와 실질이 없는 차이를 갖는 동등한 구조적 요소를 포함하는 경우 청구범위의 범주 내에 있는 것으로 의도된다. 본문에 언급된 모든 특허 및 특허 출원은, 이들이 개별적으로 포함되는 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예의 간단한 설명
실시예 1은 Mn 킬레이트 3의 합성을 기재한다.
실시예 2는 Mn 킬레이트 4의 합성을 기재한다.
실시예 3은 Mn 킬레이트 5의 합성을 기재한다.
실시예 4는 Mn 킬레이트 7의 합성을 기재한다.
실시예 5는 Mn 킬레이트 9의 합성을 기재한다.
실시예 6은 Mn 킬레이트 10의 합성을 기재한다.
실시예 7은 Mn 킬레이트 11의 합성을 기재한다.
실시예 8은 Mn 킬레이트 5a의 합성을 기재한다.
실시예 9는 Mn 킬레이트 7a의 합성을 기재한다.
실시예 10은 Mn 킬레이트 10a의 합성을 기재한다.
실시예 11은 선행 기술의 Mn 킬레이트의 합성을 기재한다.
실시예 12는 래트에서 생체내 54Mn 생체분포 연구를 기재한다.
실시예 13은 본 발명의 화합물의 수 용해도의 특성화를 기재한다.
실시예 14는 본 발명의 화합물의 시험관내 양성자 이완성 및 핵 자기 이완 분산 (NMRD) 프로파일을 기재한다.
실시예 15는 본 발명의 화합물의 해리 동역학을 결정하기 위해 수행된 실험을 기재한다.
실시예에서 사용된 약어의 목록
AcN 아세토니트릴
DMSO 디메틸술폭시드
EDCI
1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
h 시간(들)
HOBt 히드록시벤조트리아졸
MeOH 메탄올
NMR 핵 자기 공명
NMRD 핵 자기 이완 분산
실시예
실시예 1: Mn 킬레이트 3의 합성
실시예 1(i) : 4-(벤질옥시)-4-옥소부탄-1-아미늄 4-메틸벤젠술포네이트의 합성
2L 3-구 플라스크에 기계식 교반기, 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩, 환류 응축기, 및 질소 유입구를 장착하였다. 플라스크를 4-아미노부탄산 (41.522 g, 0.403 mol), p-톨루엔술폰산 (91.912 g, 0.048 mol), 및 벤질 알콜 (201 mL)로 충전하였다. 생성된 탁한 용액을 14시간 동안 환류 하에 가열하였다. 환류 기간의 말미에, n-헵탄 (175 mL)을 상기 고온 반응 용액에 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각하였다. 생성된 백색 결정을 진공 여과를 통해 단리하고 6:1 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 재결정화시켜 124.2 g (84% 수율)의 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ), 7.71 (5H, d), 7.31 (5H, m), 7.13 (2H, d), 5.02 (2H, s), 2.87 (2H, m), 2.32 (5H, m), 1.85 (2H, m).
실시예 1(ii): 벤질 4-(비스(2-(4-메틸페닐술폰아미도)에틸)아미노)부타노에이트의 합성
4-블레이드(blade) 앵커(anchor) 형상의 교반 패들, 환류 응축기, 및 질소 유입구가 장착된 2L 재킷 반응기를 N-토실아지리딘 (107.7 g, 0.546 mol) 및 무수 아세토니트릴 (870 mL)로 충전하였다. 이어서 4-(벤질옥시)-4-옥소부탄-1-아미늄 4-메틸벤젠술포네이트 (100 g, 0.274 mol) 및 무수 아세토니트릴 (500 mL)을 첨가하여 회백색 현탁액을 수득하였다. 디이소프로필아민 (47.6 mL, 0.274 mol)을 첨가하고 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응물을 22.5℃로 냉각하고 추가의 49시간 동안 교반하였다. 탁한 백색 현탁액을 진공 여과하고, 투명한 황색 여액을 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 50% 헥산 내지 EtOAc 중 10% 헥산; 두 용리제 모두 1% 트리에틸아민을 함유하였다)에 의해 정제하여 89.7 g (54%)의 원하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2, δ) 7.74 (4H, d), 7.35 (9H, m), 5.13 (2H, m) 5.10 (2H, s), 2,85 (4H, m), 2.41 (10H, m), 2.23 (4H, m), 1.60 (2H, m).
실시예 1(iii): 보호된 시클릭 3-아암 킬레이트의 합성
기계식 교반기, 환류 응축기, 및 질소 유입구가 장착된 3L 3-구 환저 플라스크를 8개의 6 mm 직경의 글래스 볼(glass ball), 벤질 4-(비스(2-(4-메틸페닐술폰아미도)에틸)아미노)부타노에이트 (143.9 g, 0.245 mol) 및 2,6-비스(클로로메틸)피리딘 (43.1 g, 0.245 mmol)으로 충전하였다. 무수 아세토니트릴 (1.632 L)에 뒤이어 무수 탄산칼륨 (135.5 g, 0.980 mol)을 첨가하고 생성된 용액을 80℃에서 47시간 동안 가열하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 주위 온도로 냉각하고 추가의 65시간 동안 교반하였다. 무수 탄산칼륨 (67.0 g, 0.485 g)을 첨가하고 반응물을 주위 온도에서 27시간 동안 교반하였다. 불용성 탄산칼륨을 진공 여과에 의해 제거하고 투명한 오렌지색 여액을 증발 건조시켰다. 조 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (100% CH2Cl2 내지 CH2Cl2 중 10% MeOH; 두 용리제 모두 1% 트리에틸아민을 함유하였다)에 의해 정제하여 70.9 g (42 %)의 원하는 생성물을 백색 발포체로서 수득하였다, 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2, δ) 7.72 (5H, m), 7.34 (9H, m), 7.26 (2H, d), 5.09 (2H, s), 4.31 (4H, s), 3.07 (4H, m), 2.43 (6H, s), 2.28 (8H, m, 1.61 (2H, m).
실시예 1(iv): 탈보호된 3-아암 시클릭 킬레이트의 합성
기계식 교반기, 환류 응축기, 및 마개가 장착된 3L 3-구 환저 플라스크를 보호된 시클릭 3-아암 킬레이트 (70.5 g, 92.3 mmol) 및 진한 H2SO4 (282 mL)로 충전하고 100℃에서 19시간 가열하였다. 생성된 흑색 용액을 주위 온도로 냉각하고 물 중 50 wt% NaOH로 pH를 7로 조정하였다. MeOH (1 L)를 첨가하고 고형물을 진공 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축 건조시켜 흑색 잔류물을 수득하고 이를 60℃에서 1시간 동안 MeOH (500 mL)로 연화처리하였다. 불용성 물질을 진공 여과에 의해 제거하고 여액을 농축 건조시켰다. 생성된 카라멜 색상의 반고체를 MeOH (1L)에 용해시키고 진한 H2SO4로 pH를 대략 1로 조정하고 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 25시간 동안 교반하면서 60℃로 가열하였다. 불용성 물질을 진공 여과에 의해 제거하고 여액의 pH를 탄산칼륨으로 7로 조정하였다. 용해되지 않은 탄산칼륨을 진공 여과에 의해 제거하고 여액을 증발 건조시켰다. 생성된 회백색 고체를 무수 아세토니트릴 (1 L)로 연화처리하고 불용성 물질을 진공 여과를 통해 제거하였다. 여액을 증발 건조시켜 25.3 g (89.6%)의 원하는 생성물 (ESI: m/z = 306 (M + H+))을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 1(v): 보호된 Mn 3-아암 C5 킬레이트의 합성
자기 교반 막대 및 환류 응축기가 장착된 100 mL 환저 플라스크를 탈보호된 3-아암 시클릭 킬레이트 (2.776 g, 9.06 mmol) 및 무수 아세토니트릴 (60.4 mL)로 충전하였다. 이어서 트리에틸아민 (3.16 mL, 22.7 mmol)에 뒤이어 디메틸 2-브로모펜탄디오에이트 (4.982 g, 20.8 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 디메틸 2-브로모펜탄디오에이트 (1.36 g, 5.7 mmol)의 제2 분취액을 첨가하고 추가의 23시간 동안 가열을 계속하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 조 물질을 C18 실리카겔 (물 중 30% 아세토니트릴) 상에서 정제하여 2.883 g (51%)의 원하는 생성물 (ESI: m/z = 623 (M + H+))을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 1(vi): 탈보호된 Mn 3-아암 C5 킬레이트의 합성
자기 교반 막대가 장착된 500 mL 환저 플라스크를 물 (225 mL)에 용해된 보호된 Mn 3-아암 C5 킬레이트 (14.010 g, 22.5 mmol)로 충전하고 12.5 M NaOH (18.0 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 진한 HCl로 pH를 6으로 조정하고 용매를 진공 중에서 제거하였다. 조 잔류물을 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 15% AcN) 상에서 정제하여 12.43 g (100%)의 원하는 생성물 (ESI: m/z = 553 (M + H+))을 황색 오일로서 수득하였다.
실시예 1(vii): Mn 3-아암 C5 킬레이트의 합성
자기 교반 막대가 장착된 1L 3-구 환저 플라스크를 탈보호된 Mn 3-아암 C5 킬레이트 (12.43 g, 22.5 mmol), 염화망가니즈 사수화물 (8.90 g, 45.1 mmol) 및 물 (405 mL)로 충전하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 12.5시간 동안 교반하였다. 이어서 pH를 6으로 조정하고 반응물을 75℃에서 7시간 동안 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각하고 포화 수성 탄산나트륨으로 pH를 8로 조정하였다. 생성된 백색 침전물을 진공 여과에 의해 제거하고 여액을 진공 중에서 증발 건조시켰다. 조 잔류물을 C18 실리카겔 (100% 물) 상에서 정제하여 13.33 g (98%)의 원하는 생성물 (ESI: m/z = 606 (M + H+))을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 1(viii): Mn 킬레이트 3의 합성
자기 교반 막대가 장착된 100 mL 3-구 플라스크를 물 (26.8 mL)에 용해된 Mn 3-아암 C5 킬레이트 (1.54 g, 2.5 mmol)로 충전하였다. N-메틸-D-글루카민 (1.54 g, 7.9 mmol)에 뒤이어 EDCI-HCl (1.64 g, 8.6 mmol)을 첨가하고 pH를 1.0 M HCl로 6.4로 조정하였다. HOBt 수화물 (0.140 g, 1.0 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 18시간 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. N-메틸-D-글루카민 (0.77 g, 3.9 mmol) 및 EDCI-HCl (0.82 g, 4.3 mmol)를 첨가하고 주위 온도에서 8시간 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. EDCI-HCl (0.42 g, 2.2 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서 모든 용매를 진공 중에서 제거하여 갈색 오일을 수득하고 이를 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 30% AcN) 상에서 정제하여 1.6 g (56%)의 원하는 생성물 (ESI: m/z = 1138 (M + H+))을 수득하였다.
실시예 2: Mn 킬레이트 4의 합성
실시예 2(i): N,N'-((메틸아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(4-메틸벤젠술폰아미드)의 합성
자기 교반 막대가 장착된 1 L 환저 플라스크를 N-토실아지리딘 (49 g, 248 mmol) 및 AcN (450 mL)으로 충전하였다. 41% 수성 메틸아민 (12 mL, 121 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 36시간 동안 교반하였다. N-토실아지리딘 (1.7 g, 8.62 mmol)의 제2 분취액을 첨가하고 주위 온도에서 추가의 48시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 조 잔류물을 EtOH로부터 재결정화시켜 45 g (87%)의 원하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6, δ) 7.68 (4H, m), 7.36 (6H, m), 2.75 (4H, t), 2.38 (6H, s), 2.22 (4H, t), 1.93 (3H, s).
실시예 2(ii): 보호된 시클릭 2-아암 킬레이트의 합성
환류 응축기 및 기계식 교반기가 장착된 12 L 3-구 환저 플라스크를 N,N'-((메틸아잔디일)비스(에탄-2,1-디일))비스(4-메틸벤젠술폰아미드 (93 g, 218.5 mmol) 및 AcN (8.3 L)으로 충전하였다. 2,6-비스(클로로메틸)피리딘 (38.5 g, 218.5 mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 결정화가 시작될 때까지 용매를 진공 중에서 제거하였다. 생성된 결정을 진공 여과를 통해 수집하여 86.9 g (75%)의 원하는 생성물을 백색 고체 (ESI: m/z = 530 (M + H+))로서 수득하였다.
실시예 2(iii): 탈보호된 2-아암 시클릭 킬레이트의 합성
기계식 교반기가 장착된 1 L 3-구 환저 플라스크를 보호된 시클릭 2-아암 킬레이트 (150 g, 284 mmol) 및 진한 황산 (250 mL, 4.69 mol)으로 충전하고 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 용액을 얼음 위에 붓고 물 중 50 wt% NaOH를 첨가하여 pH를 7.4로 조정하여 백색 고체의 형성을 결과하였다. AcN (200 mL)을 첨가하고 백색 고체를 진공 여과를 통해 제거하였다. 여액을 증발 건조시켜 갈색 발포체를 수득하였다. 상기 발포체를 물 (200 mL)에 용해시키고 앰벌라이트(Amberlite) A26 수지로 그의 수산화물 형태로 정제하여 61 g (98%)의 원하는 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN, δ) 7.56 (1H, m), 7.03 (2H, m), 3.76 (4H, s), 2.47 (4H, m), 2.19 (3H, s), 1.95 (4H, s).
실시예 2(iv): 보호된 Mn 2-아암 C5 킬레이트의 합성
자기 교반 막대가 장착된 500 mL 환저 플라스크를 탈보호된 2-아암 시클릭 킬레이트 (20.0 g, 90.8 mmol; 실시예 2(iii)에 따라 수득함) 및 AcN (160 mL)으로 충전하였다. 디이소프로필에틸아민 (38.7 mL, 217 mmol) 및 디메틸 2-브로모펜탄디오에이트 (47.7 g, 199.7 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 65℃에서 20시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (9.75 mL, 54.6 mmol) 및 디메틸 2-브로모펜탄디오에이트 (11.8 g, 49.4 mmol)를 첨가하고 생성된 용액을 65℃에서 추가의 19시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 적색 오일을 수득하였다. 이어서 상기 오일을 물 (300 mL)에 용해시키고 EtOAc (300 mL)로 세척하였다. 이어서 EtOAc 층을 물 (2 x 50 mL)로 추출하고 초기 수성 층과 합하고 물을 진공 중에서 제거하여 적색 오일을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 2(v): Mn 2-아암 C5 킬레이트의 합성
자기 교반 막대가 장착된 1 L 환저 플라스크를 보호된 Mn 2-아암 C5 킬레이트 (48.7 g, 90.8 mmol) 및 물 (450 mL)로 충전하였다. 수산화나트륨 (29.1 g, 726 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (250 mL)로 세척하고 층을 분리하였다. 수성 층을 다시 EtOAc (2 x 100 mL)로 세척하고 수성 층을 수집하였다. 염화망가니즈 사수화물 (19.6 g, 99 mmol)을 수용액에 첨가하였다. 6M NaOH로 pH를 7.1로 조정하고 주위 온도에서 17시간 동안 그리고 이어서 90℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 50 wt% 수성 NaOH로 pH를 10.1로 조정하고 미세한 갈색 침전물이 형성되었다. 침전물을 3000 rcf에서 20분 동안 원심분리를 통해 제거하고 상청액을 수집하고 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 40℃에서 1.5시간 동안 MeOH (127 mL)로 연화처리하였다. 불용성 백색 고체를 3000 rcf에서 30분 동안 원심분리를 통해 제거하였다. 상청액을 진공 중에서 증발 건조시켜 회백색 고체를 수득하고 이를 C18 실리카겔 (물 중 3% AcN) 상에서 정제하여 36.8 g (75%)의 원하는 생성물을 회백색 고체 (ESI: m/z = 534 (M + H+))로서 수득하였다.
실시예 2(vi): Mn 킬레이트 4의 합성
자기 교반 막대가 장착된 250 mL 3-구 환저 플라스크를 Mn 2-아암 C5 킬레이트 (4.40 g, 7.27 mmol) 및 물 (76.5 mL)로 충전하였다. N-메틸-D-글루카민 (2.98 g, 15.3 mmol)에 뒤이어 EDCI-HCl (3.30 g, 17.2 mmol) 및 HOBt 수화물 (0.20 g, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 7시간 동안 교반하면서 필요시 1.0 M HCl 또는 1.0 M NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 유지하였다. EDCI-HCl (1.62 g, 8.45 mmol)을 첨가하고 20시간 동안 주위 온도에서 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. N-메틸-D-글루카민 (0.75 g, 3.84 mmol) 및 EDCI-HCl (0.83 g, 4.32 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 3일 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. 반응 용액을 진공 중에서 증발 건조시키고 조 생성물을 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 20% AcN) 상에서 정제하여 3.66 g (57%)의 원하는 생성물을 담황색 고체 (ESI: m/z = 888 (M + H+))로서 수득하였다.
실시예 3: Mn 킬레이트 5의 합성
자기 교반 막대가 장착된 50 mL 2-구 플라스크를 D-글루카민 (0.713 g, 3.94 mmol) 및 물 (19.7 mL)으로 충전하였다. 생성된 용액의 pH를 1.0 M HCl로 7.4로 조정하고 Mn 2-아암 C5 킬레이트 (1.00 g, 1.87 mmol; 실시예 2(v)에 따라 수득됨)에 뒤이어 EDCI-HCl (0.848 g, 4.42 mmol) 및 HOBt 수화물 (0.121 g, 0.787 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 8시간 동안 교반하면서 필요시 1.0 M HCl 또는 1.0 M NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 유지하였다. D-글루카민 (0.359 g, 1.98 mmol) 및 EDCI-HCl (0.433 g, 2.26 mmol))을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. 반응 용액을 진공 중에서 증발 건조시키고 조 생성물을 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 20% AcN) 상에서 정제하여 0.782 g (48 %)의 원하는 생성물을 담황색 고체 (ESI: m/z = 860 (M + H+))로서 수득하였다.
실시예 4: Mn 킬레이트 7의 합성
자기 교반 막대가 장착된 2-구 50 mL 플라스크를 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드 히드로클로라이드 (1.432 g, 3.94 mmol) 및 물 (19.7 mL)로 충전하였다. 생성된 용액의 pH를 6으로 조정하고 Mn 2-아암 C5 킬레이트 (1.005 g, 1.88 mmol; 실시예 2(v)에 따라 수득함)에 뒤이어 EDCI-HCl (0.858 g, 4.48 mmol) 및 HOBt 수화물 (0.108 g, 0.799 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 4.5시간 동안 교반하면서 필요시 1.0 M HCl 또는 1.0 M NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 유지하였다. EDCI-HCl (0.868 g, 4.53 mmol)을 첨가하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. EDCI-HCl (0.853 g, 4.44 mmol)을 첨가하고 7시간 동안 주위 온도에서 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. 반응 용액을 진공 중에서 증발 건조시키고 조 생성물을 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 25% AcN) 상에서 정제하여 0.600 g (28%)의 원하는 생성물을 담황색 고체 (ESI: m/z = 1152 (M+))로서 수득하였다.
실시예 5: Mn 킬레이트 9의 합성
자기 교반 막대가 장착된 2-구 25 mL 플라스크를 디에탄올아민 (0.207 g, 1.97 mmol) 및 물 (9.86 mL)로 충전하였다. 생성된 용액의 pH를 1.0 M HCl로 7로 조정하고 Mn 2-아암 C5 킬레이트 (0.500 g, 0.956 mmol; 실시예 2(v)에 따라 수득함)에 뒤이어 EDCI-HCl (0.445 g, 2.32 mmol) 및 HOBt 수화물 (0.045 g, 0.333 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 20시간 동안 교반하면서 필요시 1.0 M HCl 또는 1.0 M NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 유지하였다. 디에탄올아민 (0.207 g, 1.97 mmol) 및 EDCI-HCl (0.432 g, 2.25 mmol)을 첨가하고 8시간 동안 주위 온도에서 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. 디에탄올아민 (0.207 g, 1.97 mmol) 및 EDCI-HCl (0.448 g, 2.34 mmol)을 첨가하고 15.5시간 동안 주위 온도에서 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. 반응 용액을 진공 중에서 증발 건조시키고 조 생성물을 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 30% AcN) 상에서 정제하여 0.110 g (16%)의 원하는 생성물을 담황색 고체 (ESI: m/z = 708 (M + H+))를 수득하였다.
실시예 6: Mn 킬레이트 10의 합성
자기 교반 막대가 장착된 25 mL 2-구 플라스크를 3- 아미노프로판-1,2-디올 (0.190 g, 2.03 mmol) 및 물 (10.4 mL)로 충전하였다. 생성된 용액의 pH를 1.0 M HCl로 7로 조정하고 Mn 2-아암 C5 킬레이트 (0.603 g, 0.996 mmol; 실시예 2(v)에 따라 수득함)에 뒤이어 EDCI-HCl (0.473 g, 2.47 mmol) 및 HOBt 수화물 (0.063 g, 0.466 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 7.5시간 동안 교반하면서 필요시 1.0 M HCl 또는 1.0 M NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 유지하였다. 3-아미노프로판-1,2-디올 (0.095 g, 1.04 mmol) 및 EDCI-HCl (0.453 g, 2.36 mmol)를 첨가하고 주위 온도에서 15.5시간 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. 반응 용액을 진공 중에서 증발 건조시키고 조 생성물을 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 20% AcN) 상에서 정제하여 0.280 g (41%)의 원하는 생성물을 담황색 고체 (ESI: m/z = 680 (M + H+))로서 수득하였다.
실시예 7: Mn 킬레이트 11의 합성
자기 교반 막대가 장착된 100 mL 3-구 환저 플라스크를 트리스(Tris) 염기 (0.632 g, 5.22 mmol) 및 물 (26.0 mL)로 충전하였다. 생성된 용액의 pH를 1.0 M HCl로 7로 조정하고 Mn 2-아암 C5 킬레이트 (1.500 g, 2.49 mmol; 실시예 2(v)에 따라 수득함)에 뒤이어 EDCI-HCl (1.141 g, 5.95 mmol) 및 HOBt 수화물 (0.160 g, 1.04 mmol)을 첨가하였다. 주위 온도에서 7.5시간 동안 교반하면서 필요시 1.0 M HCl 또는 1.0 M NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 유지하였다. 트리스 (0.636 g, 5.25 mmol) 및 EDCI-HCl (1.177 g, 6.14 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 17시간 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. 트리스 (0.624 g, 5.15 mmol) 및 EDCI-HCl (1.133 g, 5.91 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 23시간 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. 반응 용액을 진공 중에서 증발 건조시키고 조 생성물을 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 20% AcN) 상에서 정제하여 0.247 g (13%)의 원하는 생성물을 담황색 고체 (ESI: m/z = 740 (M + H+))로서 수득하였다.
실시예 8: Mn 킬레이트 5a의 합성
실시예 8(i): 보호된 Mn 2-아암 C4 킬레이트의 합성
기계식 교반기가 장착된 250 mL 환저 플라스크를 2-아암 시클릭 킬레이트 (19.85 g, 90.1 mmol; 실시예 2(iii)에 따라 수득함), 디메틸 말레에이트 (51.94 g, 360.4 mmol), 몬트모릴로나이트 K10 (36.0 g), 및 MeOH (36 mL)로 충전하였다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 26시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과를 통해 제거하고 투명한 오렌지색 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고 물 (200 mL)로 추출하였다. 층을 분리하고 수성 층을 증발 건조시켜 39.35 g (86%)을 오렌지색 고체 (ESI: m/z = 509 (M + H+))로서 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
실시예 8(ii): Mn 2-아암 C4 킬레이트의 합성
자기 교반 막대가 장착된 1 L 환저 플라스크를 보호된 Mn 2-아암 C4 킬레이트 (39.35 g, 77.2 mmol), 수산화나트륨 (24.71 g, 617 mmol) 및 물 (500 mL)로 충전하였다. 생성된 용액을 45℃에서 4시간 동안 교반하였다. 진한 HCl로 pH를 7로 조정하고 MnCl4·4H2O (16.8 g, 84.9 mmol)를 첨가하였다. 90℃에서 2.5시간 동안 교반하면서 pH를 7로 유지한 후 주위 온도로 냉각하였다. 6.0 M NaOH로 pH를 10.1로 조정하고 생성된 침전물을 3000 rcf에서 20분 동안 원심분리를 통해 제거하였다. 상청액을 수집하고 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 40℃에서 1.5시간 동안 MeOH (72 mL)로 연화처리하였다. 불용성 백색 고체를 3000 rcf에서 30분 동안 원심분리를 통해 제거하였다. 상청액을 진공 중에서 증발 건조시켜 회백색 고체를 수득하고 이를 C18 실리카겔 (물 중 3% AcN) 상에서 정제하여 25.8 g (66 %)의 원하는 생성물을 회백색 고체 (ESI: m/z = 506 (M + H+))로서 수득하였다.
실시예 8(iii): Mn 킬레이트 5a의 합성
자기 교반 막대가 장착된 2-구 50 환저 플라스크를 Mn 2-아암 C4 킬레이트 (0.667 g, 1.32 mmol) 및 물 (13.0 mL)로 충전하였다. 글루카민 (0.505 g, 2.79 mmol)을 첨가하고 1.0 M HCl로 pH를 7로 조정하였다. EDCI-HCl (0.599 g, 3.12 mmol) 및 HOBt 수화물 (0.036 g, 0.266 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 7.5시간 동안 교반하면서 필요시 1.0 M HCl 또는 1.0 M NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 유지하였다. EDCI-HCl (0.610 g, 3.18 mmol)의 제2 분취액을 첨가하고 주위 온도에서 16.5시간 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. EDCI-HCl (0.610 g, 3.18 mmol)의 제3 분취액을 첨가하고 주위 온도에서 72시간 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. 반응 용액을 진공 중에서 증발 건조시키고 조 생성물을 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 30% AcN)상에서 정제하여 0.350 g (31%)의 원하는 생성물을 담황색 고체 (ESI: m/z = 832 (M + H+))로서 수득하였다.
실시예 9: Mn 킬레이트 7a의 합성
자기 교반 막대가 장착된 3-구 100 mL 환저 플라스크를 5-아미노-N,N'-비스(2,3-디히드록시프로필)이소프탈아미드 히드로클로라이드 (1.516 g, 4.17 mmol) 및 물 (20 mL)로 충전하였다. 생성된 용액의 pH를 1.0 M NaOH로 8로 조정하고 Mn 2-아암 C4 킬레이트 (1.000 g, 1.98 mmol; 실시예 8(ii)에 따라 수득함)에 뒤이어 EDCI-HCl (0.901 g, 4.70 mmol)를 첨가하였다. 주위 온도에서 6.5시간 동안 교반하면서 필요시 1.0 M HCl 또는 1.0 M NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 유지하였다. EDCI-HCl (0.895 g, 4.67 mmol)의 제2 분취액을 첨가하고 주위 온도에서 16.5시간 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. EDCI-HCl (0.417 g, 2.18 mmol)의 제3 분취액을 첨가하고 주위 온도에서 8시간 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. EDCI-HCl (0.536 g, 2.80 mmol)의 제4 분취액을 첨가하고 주위 온도에서 17시간 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. 탁한 반응 혼합물을 진공 여과하여 고형물을 제거하였다. 투명한, 황색 여액을 증발 건조시키고 조 생성물을 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 20% AcN) 상에서 정제하여 0.494 g (22 %)의 원하는 생성물을 담황색 고체 (ESI: m/z = 1124 (M+))로서 수득하였다.
실시예 10: Mn 킬레이트 10a의 합성
자기 교반 막대가 장착된 2-구 50 mL 환저 플라스크를 Mn 2-아암 C4 킬레이트 (0.667 g, 1.32 mmol; 실시예 8(ii)에 따라 수득함) 및 물 (13.0 mL)로 충전하였다. 3-아미노-1,2-프로판디올 (0.253 g, 2.77 mmol)을 첨가하고 1.0 M HCl로 pH를 7로 조정하였다. EDCI-HCl (0.599 g, 3.12 mmol) 및 HOBt 수화물 (0.036 g, 0.266 mmol)을 첨가하고 주위 온도에서 7시간 동안 교반하면서 필요시 1.0 M HCl 또는 1.0 M NaOH를 첨가하여 pH를 6으로 유지하였다. EDCI-HCl (0.610 g, 3.18 mmol)의 제2 분취액을 첨가하고 주위 온도에서 17.5시간 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. EDCI-HCl (0.610 g, 3.18 mmol)의 제3 분취액을 첨가하고 주위 온도에서 70시간 동안 교반하면서 pH를 6으로 유지하였다. 반응 용액을 진공 중에서 증발 건조시키고 조 생성물을 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 30% AcN) 상에서 정제하여 0.160 g (19%)의 원하는 생성물을 담황색 고체 (ESI: m/z = 652 (M + H+))로서 수득하였다.
실시예 11: 선행 기술의 Mn 킬레이트의 합성
실시예 11(i): 보호된 Mn 0-아암 킬레이트의 합성
자기 교반 막대 및 환류 응축기가 장착된 100 mL 3-구 환저 플라스크를 보호된 시클릭 2-아암 킬레이트 (4.51 g, 8.53 mmol; 실시예 2(ii)에 따라 수득함) 및 진한 황산 (18.0 mL)으로 충전하고 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고 50% 수성 NaOH로 pH를 9.9로 조정하기 전에 빙조에 두었다. 생성된 현탁액을 250 mL 3-구 환저 플라스크에 옮기고 무수 탄산칼륨 (11.78 g, 85.2 mmol)에 뒤이어 AcN (25 mL) 및 t-부틸브로모아세테이트 (6.64 g, 34.0 mmol)를 첨가하고 반응물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각하고 고형물을 진공 여과에 의해 제거하였다. 여액을 AcN (3 x 50 mL)로 추출하고 유기 층을 증발 건조시켜 암갈색 오일을 수득하고 이를 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 100% AcN) 상에서 정제하여 1.28 g (33%)의 원하는 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3CN, δ) 7.67 (1H, m), 7.12 (2H, m), 5.14 (2H, bs), 3.95 (4H, m), 3.44 (4H, m), 3.28 (6H, m), 3.16 (2H, m), 2.78 (3H, s), 1.42 (18H, s).
실시예 11(ii): 탈보호된 Mn 0-아암 킬레이트의 합성
자기 교반 막대 및 환류 응축기가 장착된 3-구 100 mL 환저 플라스크를 보호된 Mn 0-아암 킬레이트 (1.28 g, 2.85 mmol), AcN (8.4 mL) 및 THF (21 mL)로 충전하였다. 88% 수성 포름산 (29.1 mL, 556 mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 88% 수성 포름산 (29.1 mL, 556 mmol)의 제2 분취액을 첨가하고 추가의 9시간 동안 가열을 계속하였다. 용매를 진공 중에서 제거하여 황색 오일을 수득하고 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ) 7.74 (1H, m), 7.20 (2H, m), 4.07 (4H, m), 3.65 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.99 (4H, m), 1.92 (4H, m).
실시예 11(iii): 선행 기술의 Mn 킬레이트의 합성
자기 교반 막대가 장착된 250 mL 환저 플라스크를 탈보호된 Mn 0-아암 킬레이트 (0.959 g, 2.85 mmol) 및 염화망가니즈(II) 사수화물 (1.119 g, 5.65 mmol)로 충전하였다. 필요시 1.0 M NaOH 및 1.0 M HCl로 pH를 7.4로 조정하고 생성된 용액을 주위 온도에서 15.5시간 동안 교반하였다. 이어서 포화 수성 탄산나트륨으로 pH를 10으로 조정하고 생성된 회백색 침전물을 진공 여과를 통해 제거하였다. 여액을 진공 중에서 농축 건조시키고 C18 실리카겔 (100% 물 내지 물 중 10% AcN) 상에서 정제하여 0.511 g (두 단계에 걸쳐 46%)의 원하는 생성물을 담황색 고체 (ESI: m/z = 390 (M+))로서 수득하였다.
실시예 12: 래트에서 생체내
54
Mn 생체분포 연구
생체분포 연구를 위한 54Mn 표지된 킬레이트를 하기 방법을 사용하여 제조하였다. 자기 교반 막대가 장착된 3 mL 유리 바이알에 각각의 망가니즈 함유 킬레이트 (1 mg) 및 1.0 M 포름산암모늄, pH = 4 (0.5 mL) (선행 기술의 Mn 킬레이트에 대해서는 pH = 5)를 첨가하였다. 이어서 1.0 M HCl (~500 μCi) 중의 54MnCl2를 첨가하고, 생성된 용액을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 제조용 HPLC를 통해 정제하여 킬레이트화되지 않은 Mn을 제거하였다. 방사성 분획을 수집하고 진공 중에서 증발 건조시켰다. 방사성 잔류물을, 비-방사성 Mn 킬레이트 (0.310 M)를 함유한 물에 용해시켜, ~30 μCi의 방사능이 0.620 mmol Mn/kg의 용량으로 2 mL/kg의 주사 부피로 제제화되도록 하였다.
실험 프로토콜은 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 지침(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)에 부합하며 제너럴 일렉트릭 글로벌 리서치(General Electric Global Research) (뉴욕주 니스카유나)에서 IACUC의 승인을 받았다. 암컷 스프라그-다우리(Sprague-Dawley) 래트 (130-150 g; 찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories); 미국 매사추세츠주)를 표준 케이지에 수용하고, 표준 상업용 사료 및 물에 무제한 접근을 제공하며, 온도 및 습도가 제어되는 방에서 12시간 명암 주기를 번갈아 가며 유지시켰다. 54Mn으로 표지된 킬레이트를 주사하기 전에, 래트를 흡입 3% 이소플루란 (피라말(Piramal), NDC 66794-013-25; EZ-마취(Anesthesia) EZ700 이소플루란 기화기(Isoflurane Vaporizer), S/N 107)을 통해 마취시켰다. 주사 부위를 알콜 와이프로 준비하고 임시 27Ga 카테터 (수르플로(Surflo) SROX2419V)를 꼬리 정맥에 위치시켰다. 각각의 비-방사성 Mn(II) 기반 킬레이트를 사용하여 0.620 mmol 비-방사성 Mn 킬레이트/kg 용량으로 2 mL/kg의 주사 부피로 제제화된 30 μCi (0.74 MBq)의 54Mn 표지된 킬레이트를, 1 mL/분의 속도로 주사하였다. 주사 후 동물을 첫 번째 뇨 보이드(urine void)가 수집될 때까지 여과지가 라이닝된 와이어 바닥 케이지에 개별적으로 수용하였다. 이어서 표준 장기간 케이징에서 래트를 공동 수용하였다. 주사 후 7일에, CO2 함침에 의해 동물을 희생시키고, 관심 장기 및 조직을 제거하고 위저드(Wizard) 2480 감마 카운터 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 영국 비콘스필드)를 사용하여 방사능에 대해 검정하였다.
나이브 래트 (찰스 리버 래보러토리즈; 미국 매사추세츠주)는 주사에 의한 꼬리 정맥을 통해 시험 항목 0.620 mmol/kg (대략 30 μCi, 0.740 MBq)의 단일 용량을 받았다. 게다가, 동물의 한 군은 음성 대조군으로서 삼투압 일치된 염수를 받았다 (주사용 진한 NaCl: APP 파마슈티칼즈(Pharmaceuticals) 파트 번호 NDC 63323-187-30 로트 번호 6008656 (주사용 멸균수와 혼합됨): 호스피라(Hospira) 파트 번호 NDC 0409-7990-09 로트 번호 49-396-DKas) (표 1). 희생시킨 후, 장기 및 조직을 제거하고, 단일 투여 후 7일에 잔존 방사능 (즉, 54Mn 장기 체류(organ retention))에 대해 검정하였다.
<표 1>
래트에서의 54Mn 생체분포 연구를 위한 연구 설계. 시험 항목: 선행 기술의 Mn 킬레이트; Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4. 잔존 방사능 (% ID)을 단일 정맥 내 투여 후 7일에 평가하였다.
이 연구의 목적은 54Mn (방사성 동위원소)으로 표지된 Mn(II) 기반 킬레이트의 단일 주사 후 7일에 나이브 래트의 조직 분포를 평가하는 것이었다. 잔존 방사능 (예를 들어, %ID)은 관련 수집된 조직에서 측정하였다 (표 2). 평가된 Mn(II) 기반 킬레이트는 수집된 거의 모든 장기 및 조직에서의 생리학적 망가니즈 수준 가변성 내에서 54Mn 체류의 수준을 나타냈으며, 배설 장기에 미량이 존재하였다. 간 및 신장에서 54Mn의 검출은 그러한 장기가 모든 MR 조영제에 대한 일차 배설 경로의 부분인 것으로 평가된 모든 화합물에 대해 기대되었다. Mn(II) 기반 킬레이트는 54MnCl2를 사용한 문헌 데이터와 비교하여 심장 및 뇌로의 분포가 감소함을 입증하였다. 실제로, Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4의 경우 뇌에서 검출된 54Mn의 보다 낮은 수준 (예를 들어, 내인성 수준 가변성 내에서)은 뇌가 Mn(II)에 대한 독성 표적 장기 중 하나이기 때문에 관심이 크다. 놀랍게도, Mn 킬레이트 3 및 4의 경우 경골/비골 및 대퇴골에서 더 낮은 수준의 54Mn은 뼈가 자유 금속 이온 (예를 들어, Mn(II))의 저장소로서 작용한다는 것을 고려하면 선행 기술의 Mn 킬레이트와 비교시 이 부류의 화합물의 생체내 안정성이 개선되었음을 또한 나타낸다. 세 가지 Mn(II) 기반 킬레이트의 생체분포 프로파일은 상자성 착물의 생체내 안정성이 킬레이트 모이어티의 구조 설계에 의해 조정될 수 있는 특성임을 입증하였으며 Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4는 선행 기술의 Mn 킬레이트에 비해 개선된 안정성을 나타냈다.
<표 2>
수집된 조직에 대한 %ID ± 표준 편차. 보유된 활성은 ~ 30 μCi의 54Mn 표지된 킬레이트를 함유하는 0.62 mmol 비-방사성 Mn 킬레이트/kg 용량의 단일 투여 후 7일에 측정하였다.
aLoD = 0.002% ID, n = 8; bLoD = 0.002% ID, n = 8; cLoD = 0.005% ID, n = 3
실시예 13: Mn(II) 기반 킬레이트의 수 용해도
Mn(II) 기반 킬레이트의 용해도는 정제된 Mn(II) 기반 킬레이트 (~ 99% 순도)를 소정의 부피의 용매 (밀리포어 바이오셀 벤치톱(Millipore BioCell Benchtop) 유닛으로부터 밀리포어 물 18.2 메가옴)에서 용해시켜 주어진 부피의 용액을 제공함으로써 확인되었다. 용액을 균질성에 대해 육안으로 검사하고 필요한 경우 0.45 um PTFE 필터 멤브레인을 통해 여과하였다. 평가는 25℃에서 수행되었다. 최종 샘플 농도는 ICP-MS (스펙트로 아르코스(Spectro Arcos) FHS12, S/N 10003910 또는 S/N 12006120)를 통해 최종 Mn(II) 농도를 결정함으로써 확인하였다.
상자성 착물의 크기는 수 용해도에 영향을 미칠 수 있으며 그런 이유로 세포외 공간으로의 분포 및 신체로부터의 청소율에 영향을 미칠 수 있다. 조영제를 환자에게 투여하는 것을 용이하게 하기 위해 주사의 부피를 낮게 유지하기 위해 적절한 수 용해도가 또한 요구된다. 이를 위해, 전형적으로 시판되는 Gd(III) 조영제를 0.5 M의 농도로 제제화한다. Mn(II) 기반 킬레이트의 용해도는 일부 화합물에 대해 관찰된 증가된 분자 크기와는 독립적으로 표준 용해도 범위 (> 0.5 M) 내에서 확인되었다 (표 3).
<표 3>
본 발명에 포함된 예시적인 Mn(II) 기반 킬레이트에 대한 MW 및 용해도 범위. 용해도는 25℃에서 평가되었다.
실시예 14: Mn(II) 기반 킬레이트의 시험관내 양성자 이완성 및 핵 자기 이완 분산 (NMRD) 프로파일
생리학적 환경에 가까운 환경에서 Mn(II) 기반 킬레이트의 효율을 반영하기 위해 인간 혈청 (바이오리클러메이션(Bioreclamation)IVT, 카탈로그 번호 HMSRM-M)에서 종적 및 횡적 이완 시간 둘 다를 측정하였다. 이완성 평가는 역전 회복 펄스 시퀀스로 60 MHz (1.4T)에서 작동하는 미니스펙(Minispec) Mq 벤치톱 NMR 이완 측정기 (브루커 인스트루먼츠(Bruker Instruments), 독일 라인슈테튼)를 사용하여 40℃에서, 5 내지 0 mM Mn(II) 범위의 농도에서 수행하였다. 착물의 종적 및 횡적 이완성 (예를 들어, 각각 r1 및 r2)을 각각의 Mn(II) 기반 킬레이트의 경우 ICP-MS (스펙트로 아르코스 FHS12, S/N 10003910 또는 S/N 12006120)를 통해 결정된 바와 같은, 망가니즈 농도에 대한 그의 이완 시간의 역수를 플롯팅함으로써 계산하였다. 적용된 B0 (즉, 자기장)에 의한 T1의 의존성을 1H 핵 자기 이완 분산 (NMRD) 프로파일의 획득을 통해 평가하였다. 가변 필드 측정 (20-80 MHz)에 적용시키고 스마트레이서(SMARTracer) PC-NMR 콘솔(console)에 의해 제어되는 브루커 WP80 NMR 전자석 및 전용 스텔라(Stelar) 스마트레이서 신속 자기장 순환성(Fast Field Cycling) 이완 측정기 (0.01-10 MHz)를 사용하여 1H NMRD 프로파일을 확장된 범위의 라머 주파수(Larmor Frequencies) (0.01 내지 80 MHz)에 걸쳐 기록하였다. 온도는 VTC91 온도 제어 유닛에 의해 모니터링되고 가스 흐름에 의해 유지되었다. 온도는 Pt 저항 온도 탐침을 이용한 이전의 보정에 의해 결정되었다. 고 자기장 완화성은 브루커 아반스(AVANCE) NMR 분광계로 400 MHz에서 측정하였다. NMRD 프로파일당 총 25개의 데이터 포인트가 각각의 온도, pH 6.9에서 기록되었고, 각각 선행 기술의 Mn 킬레이트, Mn 킬레이트 4 및 Mn 킬레이트 3의 경우, 샘플 중의 망가니즈 농도는 6.99, 6.78 및 4.45 mM이었다. 모든 샘플 중의 Mn(II)의 농도는 벌크 자기 감수율(Bulk Magnetic Susceptibility) (BMS) 측정에 의해 검증되었다. 이완성은 각각의 자기장 강도에서 Mn(II) 착물 용액의 이완 속도로부터 매질 (증류수)의 이완 속도를 빼고 BMS 측정에 의해 검증된 망가니즈 농도로 그 차이를 나눔으로써 계산하였다.
Mn 농도의 함수로서의 1/T1 및 1/T2의 선형 적합성(linear fit) (조사된 모든 화합물에 대해 R2 > 0.99)은 인간 혈청에 대해 표 4에 보고된 r1 또는 r2 값을 생성하였다.
<표 4>
예시적인 Mn(II) 기반 킬레이트에 대해 60 MHz 및 40℃에서의 인간 혈청에서의 이완성 r1 또는 r2.
이완성 측정은 시판되는 MRI 조영제 (r1 ≥ 3 mM-1s-1)의 표준 이완성 (즉, r1 및 r2) 범위 내에서 모든 Mn(II) 기반 킬레이트가 실행 가능하다는 것을 입증하였다. 특히 관심 대상은 정맥내 투여 후 생체내에서 T1 (또는 양성) 콘트라스트를 생성시키는 킬레이트의 능력을 나타내는 Mn(II) 기반 킬레이트의 r1 (즉, 종적 이완성) 값이다. 한편, r2 (즉, 횡적 이완성) 값은 정맥내 투여 후 T2 (또는 음성) 콘트라스트를 생성시키는 Mn(II) 기반 킬레이트의 능력을 나타낸다.
1H NMRD 프로파일을 선행 기술의 Mn 킬레이트 및 Mn 킬레이트 4 (각각 도 2 및 도 3)에 대해 기록하였다. 평가된 두 가지 Mn(II) 기반 킬레이트 모두 Mn(II) 아쿠아 이온보다 낮은 종적 이완성 및 1 MHz 부근의 프로파일에서 단지 하나의 분산을 가진 실행 가능한 1H NMRD 프로파일을 입증하였다. Mn 킬레이트 4의 NMRD 프로파일 (도 3)은 60 내지 80 MHz (~1.5T)의 주파수 영역에서 작은 r1 봉우리(hump)를 나타냈으며, 이는 임상적으로 관련된 자기장 강도에서의 Mn(II) 기반 킬레이트의 개선된 효율로 향후 임상 영상화 응용에 유리할 수 있다. 이 고 자기장 r1 봉우리는 화합물의 더 큰 분자 크기와 관련된 텀블링률의 작은 감소로 인한 것이다.
실시예 15: Mn(II) 기반 킬레이트의 해리 동역학
생리학적 pH에서의 상자성 착물의 해리의 느린 속도 및 실험에 사용된 농도 및 생리학적으로 가까운 pH 값에서 금속 이온의 잠재적인 가수분해로 인해 약산성 pH에서 동역학적 불활성을 평가하였다.
Zn
2+
교환
본 발명의 Mn(II) 기반 킬레이트 (농도 1 mM)의 해리 동역학은 종적 이완 시간 (즉, T1)의 시간-의존성 변화를 기록하는 Zn2+ 금속교환을 통해 평가하였다. 상기 평가는 25℃ 및 상이한 pH (pH: 5.1; 5.4; 5.7)에서; 선행 기술의 Mn 킬레이트의 경우 상이한 농도의 경쟁 금속 이온 (5, 10, 20, 40 당량의 Zn2+)을 포함하는 일련의 실험으로 평가하였다. Mn 킬레이트 4 (농도 1 mM)의 경우 해리 동역학은 25℃ 및 pH 5.1 및 5.7에서 5 당량의 Zn2+의 존재하에 평가하였다. 두 평가 모두의 경우, 반응 혼합물은 0.15 M NaCl 및 50 mM N-메틸 피페라진 완충제 (즉, NMP)를 함유하였다. 종적 이완 시간 변화는 선행 기술의 Mn 킬레이트의 경우 1MHz에서, 그리고 Mn 킬레이트 4의 경우 0.01 MHz에서 모니터링하였다. 실제로, Zn2+에 의해 유도된 자유 Mn2+ 이온의 방출은 모든 실험 조건에서 평가된 두 가지 Mn(II) 기반 킬레이트 둘 다의 경우 이완 시간의 감소를 야기하였다. 이 일련의 실험에 대한 획득 주파수는 두 화학 종 사이에 충분한 차별화를 가지도록 Mn(II) 아쿠아 이온과 Mn(II) 기반 킬레이트 (예를 들어, 선행 기술의 Mn 킬레이트 및 Mn 킬레이트 4) 사이의 관찰된 이완성의 차이를 기준으로 하여 선택되었다. 상기 주파수는 선행 기술의 Mn 킬레이트, Mn 킬레이트 4 및 MnCl2의 경우 도 1에 표시된 바와 같은 1H NMRD 프로파일에 기초하여 선택되었다,
Cu
2+
교환
0.2 mM 농도에서 선행 기술의 Mn 킬레이트, Mn 킬레이트 4 및 Mn 킬레이트 3의 해리 동역학은 25℃ 및 상이한 pH (pH: 5.0; 5.2; 5.4)에서; 과량의 경쟁 금속 이온 (10 및 40 당량의 Cu2+)의 존재하에 UV-Vis 흡광도의 시간-의존성 변화를 기록하는 Cu2+ 금속교환을 통해 평가하였다. 모든 평가에서, 반응 혼합물은 0.15 M NaCl; 50 mM NMP를 함유하였다. UV-Vis 스펙트럼의 획득을 위한 λ는 두 화학 종 사이에 최선의 차별화를 가지도록 Mn(II) 기반 킬레이트 (예를 들어, 선행 기술의 Mn 킬레이트, Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4)와 새로 형성된 Cu2+ - 착물의 관찰된 흡광도 사이의 차이를 기준으로 하여 선택하였다. UV-Vis 스펙트럼은 퍼킨-엘머 람다 19 분광광도계에서 λ= 300 nm에서 획득하였다. 실제로, Cu2+에 의해 유도된 Mn(II) 이온의 치환은 모든 실험 조건에서 모든 Mn(II) 기반 킬레이트에 대해 λ= 300 nm에서 관찰된 흡광도의 증가를 야기하였다. 이 증가는 Cu2+ - 착물의 형성으로 인한 것이다.
금속교환 실험의 결과
Zn2+ 및 Cu2+ 금속교환은 과량의 교환 금속 이온을 사용하여 Mn(II) 기반 킬레이트의 동역학적 불활성을 입증함으로써 연구되었다. 선행 기술의 Mn 킬레이트 (예를 들어, 상이한 pH; 상이한 Zn2+ 또는 Cu2+ 농도에서)로 수행된 금속교환 실험 중 임의의 경우에, 경쟁 금속 이온에 의해 야기된, 이완 속도 T1 (Zn2+-교환의 경우; 도 4)의 변화 또는 UV-Vis 흡광도 (Cu2+-교환의 경우; 도 5)의 변화는 일지수(mono-exponential) 함수로서 더 잘 설명되는 "단일 단계(single phase)" 과정이라는 것이 분명하였다. 실제로, 선행 기술의 Mn 킬레이트는 Mn(II) 기반 킬레이트의 총 농도에 직접 비례하는 반응 속도를 가진 유사 일차(pseudo-first order) 수학식 (1)에 의해 지배되는 교환 반응을 나타냈다. kobs에 의해 기재된 해리의 속도는 수학식 (1)을 통해 계산되었으며, 여기서 [MnL]tot는 Mn(II) 기반 킬레이트의 총 농도이고, t는 관찰 시간이다.
선행 기술의 Mn 킬레이트와 달리, Mn 킬레이트 4 및 Mn 킬레이트 3의 경우, Cu2+와의 금속교환 반응에서 UV-Vis 흡수의 시간 의존성 곡선은 일지수 함수에 의해 기재되지 않았으나, 2상 성질 (즉, 두 단계-메카니즘 해리 과정)을 나타냈다. Mn(II) - Cu2+ 교환 과정의 2상 성질은 분명하였고 평가된 모든 pH 및 경쟁 금속 이온 농도에서 Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4에 대해 확인되었다. 상이한 pH에서의 Cu2+와의 금속교환을 기재하는 선행 기술의 Mn 킬레이트, Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4에 대한 동역학적 곡선(kinetic curve) 사이의 비교가 도 6 및 도 7에 제시되어 있다. 곡선 프로파일은 동일한 실험 조건에서 조사시 세 가지 화합물의 상이한 해리 메카니즘을 명확히 나타냈다.
Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4에 대한 동역학적 해리 곡선의 2상 성질을 확인하기 위해 Mn 킬레이트 4에 대해 Zn2+와의 금속교환 반응을 평가하였다. 종적 이완 시간 (즉, T1)의 시간 의존성 곡선을 pH 5.1 및 5.7 (도 8)에서 기록하였고, 이들은 Mn 킬레이트 4에 대한 동역학적 곡선과 이에 따른 해리 과정의 2상 거동을 확인해 주었다.
Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4는 두 가지 독립적인 지수 함수의 합계에 의해 지배되는 교환 반응을 나타냈다. 이들 2상 동역학적 곡선은 이지수(biexponential) 수학식 (2)에 수학적으로 잘 맞을 수 있었으며, 여기서 A는 관찰된 흡광도이며; b, A1 및 A2는 Mn(II) 기반 킬레이트에 대한 2상 해리 과정에 특이적인 상수이고; kobs1 및 kobs2는 2상 해리를 기재하는 속도 상수이고, t는 관찰 시간이다.
kobs1 및 kobs2에 의해 기재된 Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4에 대한 2상 해리의 속도 및 kobs에 의해 기재된 선행 기술의 Mn 킬레이트에 대한 단일상 해리의 속도는 일련의 실험에서 활용된 상이한 실험 조건에 대해 각각 수학식 (2) 및 수학식 (1)을 통해 계산되었다.
<표 5>
Cu2+ 금속교환에 대해 일지수 (선행 기술 Mn 킬레이트의 경우) 또는 이지수 수학식 (Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4의 경우)에 의해 계산된 관찰된 속도 상수 kobs1 및 kobs2.
동역학적 곡선 및 예비 kobs의 정성적 비교로부터, Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4는 선행 기술의 Mn 킬레이트에 비해 이지수 함수에 의해 기재된 상이한 메카니즘으로 그리고 보다 느린 속도로 해리된다는 것이 분명하였다. 이들 Mn(II) 기반 킬레이트의 동역학적 불활성을 정량적으로 비교하기 위해, 300 nm에서의 UV-Vis 흡광도의 진화의 직접적인 비교는 Cu2+ 교환 반응에 대해 기록하였다. UV-Vis 흡광도의 직접적인 비교는 Mn(II) 착물의 동역학적 불활성에 상관될 수 있는 금속교환 반응 동안에 Mn(II) 기반 킬레이트의 Cu2+ 기반 킬레이트로의 전환의 정량화를 가능하게 하였다. "전환"은 수학식 (3)에 따라 계산하였으며, 여기서 At는 시간 t (또는 반응의 종결)에서의 흡광도이고, A0은 제0 시점 (또는 획득의 시작)에서의 흡광도이고, Aeq는 평형에서의 흡광도이다.
선행 기술의 Mn 킬레이트, Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4 (예를 들어, 상이한 pH; 상이한 Zn2+ 또는 Cu2+ 농도에서)로 수행된 금속교환 실험 중 임의의 것에 대해 계산된 전환의 직접적인 비교는 선행 기술의 Mn 킬레이트가 Mn 킬레이트 3보다 훨씬 짧은 시점에서 완전한 전환에 도달하고, 착물 Mn 킬레이트 4는 심지어 더 느리게 해리된다는 것을 입증하였다. 경쟁 Cu2+에 의해 야기된 전환을 계산하고 도 9 및 도 10에 표시하였다.
동일한 수학적 접근법으로, Zn2+와의 금속교환 반응에 의해 야기된 전환이 선행 기술의 Mn 킬레이트 및 Mn 킬레이트 4 (도 11)에 대해 또한 비교되었다. 이 평가는 선행 기술의 Mn 킬레이트에 비해 Mn 킬레이트 4의 탁월한 동역학적 불활성을 명확히 입증하였다.
따라서, Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4는 선행 기술의 Mn 킬레이트에 비해 Cu2+ 및 Zn2+ 금속교환에서 상이하고 보다 느린 해리 메카니즘을 나타냈다. 놀랍게도, 동일한 실험 조건 하에 MnL (즉, Mn(II) 착물)과 Zn2+ 또는 Cu2+ 사이의 금속교환 반응 동안에 발생한 세 가지 화합물의 전환을 직접 비교함으로써 개선된 동역학적 불활성이 입증되었다. 모든 해리 동역학 결과는 기준으로서의 선행 기술의 Mn 킬레이트에 비해 Mn 킬레이트 3 및 Mn 킬레이트 4의 경우 전체 동역학적 불활성에 있어서 분명한 개선을 나타냈다. 실제로, Mn 킬레이트 4는 모든 실험 조건에서 조사된 가장 동역학적으로 불활성인 화합물로서 나타났다. -OH 기를 가진 측쇄의 존재가 더 작은 Mn(II) 금속 주위를 감쌀 수 있어 Mn을 해리로부터 성공적으로 보호하고, 이런 이유로 이 부류의 Mn(II) 기반 킬레이트의 증가된 동역학적 불활성의 한 원인이 될 수 있다는 가설을 세우는 것이 가능하다.
Claims (49)
- 화학식 I의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물.
여기서,
각각의 R1은 C1-20 히드록시알킬, C1-6 알킬, 할로 및 -C(=O)-NH-C1-6 히드록시알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 C3-6 아릴, 또는 탄수화물 모이어티를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R2는 C1-20 히드록시알킬, C1-6 알킬 또는 수소를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 C1-3 알킬 또는 -(CH2)m-C(=O)-NR5R6을 포함하는 군으로부터 선택되고, 여기서 m은 2 내지 5의 정수이고, R5 및 R6은 각각 R1 및 R2에 대해 정의된 바와 같고;
R4는 히드록시, C1-6 알킬 및 C1-6 히드록시알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 0 내지 3개의 치환기를 나타내고;
각각의 n은 0 내지 4의 정수이며;
여기서 화학식 I의 화합물은 적어도 2개의 히드록시 기를 포함한다. - 제1항에 있어서, 각각의 R1이 C1-12 히드록시알킬인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 각각의 R1이 C3-6 히드록시알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 C6 히드록시알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이
를 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 경우에 별표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물. - 제1항에 있어서, 각각의 R1이
을 포함하는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 경우에 별표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물. - 제1항에 있어서, 각각의 R1이, 할로 및 -C(=O)-NH-C1-6 히드록시알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환된 C3-6 아릴인 화합물.
- 제7항에 있어서, 상기 C3-6 아릴이 페닐인 화합물.
- 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 할로가 아이오도인 화합물.
- 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 -C(=O)-NH-C1-6 히드록시알킬이 -C(=O)-NH-CH2-C(OH)-CH2-C(OH)인 화합물.
- 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이
이며, 여기서 별표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물. - 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이
이며, 여기서 별표는 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착 지점을 나타내는 것인 화합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1이 동일한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 C1-3 알킬인 화합물.
- 제14항에 있어서, 각각의 R2가 메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 C1-20 히드록시알킬인 화합물.
- 제17항에 있어서, 각각의 R2가 C1-6 히드록시알킬인 화합물.
- 제18항에 있어서, 각각의 R1이 C1-6 히드록시알킬인 화합물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 동일한 것인 화합물.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 n이 1 내지 3의 정수인 화합물.
- 제21항에 있어서, 각각의 n이 1인 화합물.
- 제21항에 있어서, 각각의 n이 2인 화합물.
- 제21항에 있어서, 각각의 n이 3인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-3 알킬인 화합물.
- 제25항에 있어서, R3이 메틸인 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 제1항에 정의된 바와 같은 -(CH2)m-C(=O)-NR5R6인 화합물.
- 제27항에 있어서, R5가 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 R1에 대해 정의된 바와 같은 것인 화합물.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, R6이 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에서 R2에 대해 정의된 바와 같은 것인 화합물.
- 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, m이 3인 화합물.
- 제30항에 있어서, n이 2인 화합물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 0개의 치환기를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 1 또는 2개의 히드록시 기를 나타내는 것인 화합물.
- 제33항에 있어서, R4가 피리딜 고리의 메타 위치에서의 2개의 히드록시 기를 나타내는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 4개의 히드록시 기를 포함하는 화합물.
- 제35항에 있어서, 4 내지 15개의 히드록시 기를 포함하는 화합물.
- 제36항에 있어서, 5 내지 10개의 히드록시 기를 포함하는 화합물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Mn이 52Mn 및 54Mn을 포함하는 군으로부터 선택된 Mn의 농축된 동위원소인 화합물.
- 제1항에 있어서, 하기 화합물 중 어느 한 화합물로부터 선택된 화합물.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 부분입체이성질체적으로 순수한 화학식 I의 화합물.
- 제40항에 있어서, 하기 화합물 중 어느 한 화합물로부터 선택된 화합물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이며,
(i) 화학식 II의 화합물의 카르복실레이트 기를 펩티드 시약으로 활성화시키는 단계; 이어서
(ii) 화학식 II의 상기 활성화된 화합물과, 치환기 -NR1R2의 아민 유도체를 커플링시켜, R1 및 R2가 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 상기 화합물에 도달하는 단계
를 포함하는,
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법. - 제42항에 있어서, 상기 펩티드 시약이 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI) 또는 히드록시벤조트리아졸 (HOBT)로부터 선택된 것인 방법.
- 화학식 III의 화합물의 알킬화를 포함하는, 제42항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법.
여기서, X1은 메틸 또는 -(CH2)3-COOH이다. - 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 생체적합성 담체와 함께 포유동물 투여에 적합한 형태로 포함하는 제약 조성물.
- 제45항에 있어서, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제46항에 있어서, 상기 제약상 허용되는 부형제가 안정화제, 항산화제, 삼투압 조정제, pH 조정제, 과량 킬란드(excess cheland) 및 생리학상 허용되는 이온의 약한 착물로부터 선택된 것인 제약 조성물.
- (i) 대상체에게 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 제약 조성물을 투여하는 단계;
(ii) 상기 화합물이 분포된 상기 대상체 또는 상기 대상체의 부분으로부터 자기 공명 (MR) 신호를 검출하는 단계;
(iii) 상기 검출된 신호로부터 MR 영상 및/또는 MR 스펙트럼을 생성시키는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 제48항에 정의된 바와 같은 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
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