TW202417059A - 顯影劑組合 - Google Patents

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湯瑪斯 福蘭哲爾
湯瑪士 布朗比
賀伯塔司 派茲
賽門 安東尼 賀伯特
歐拉夫 潘克寧
克勞蒂亞 格林
史凡 維特洛克
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德商拜耳廠股份有限公司
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本發明係關於包括顯影劑之醫藥組合物、製備該等醫藥組合物之方法及其等用於放射成像之用途。

Description

顯影劑組合
本發明係關於專利申請專利範圍中所描述之項目，亦即包括顯影劑之醫藥組合物、製備該等醫藥組合物之方法及其用於放射成像之用途。
導論磁共振成像(MRI)係用於可視化身體組織之結構及功能之強效放射技術。使用MRI進行醫學診斷及治療評估。顯影劑之使用可進一步增強MRI之診斷功率。
顯影劑會改變固有組織質子弛豫T1及T2時間，從而增加MRI對比度。釓基顯影劑(GBCA)含有稀土金屬釓之至少一種順磁性離子(Gd 3+)，該離子擁有任何穩定離子中最高數量之未配對電子(7個)，從而產生有效增強質子弛豫之高磁矩。在GBCA中，Gd 3+離子通常與有機配體螯合。基於分子之配體結構，GBCA分成線性及大環試劑。此結構決定了複合物穩定性及活體外穩定性。GBCA增加影像對比度之效能取決於其藥物動力學及藉由其r1及r2弛豫度闡述之磁性質。對於市售GBCA而言，r1弛豫度佔主導地位，從而在T1加權性MRI中獲得明亮影像對比度。
在靜脈內注射後，所有市售GBCA皆被動地分佈於血液及細胞外-血管外空間中且由腎快速消除。除非特異性之所謂的細胞外試劑外，亦存在肝特異性顯影劑。該等GBCA另外由肝細胞吸收並由肝膽系統及腎消除。當前，有兩種肝特異性GBCA可用於MRI：釓貝酸(Gd-BOPTA；以Multihance形式銷售)及釓塞酸(Gd-EOB DTPA；在歐洲以Primovist形式銷售且在美國以Eovist形式銷售)。兩種試劑皆具有線性分子結構且經批准用於檢測及區分局部肝病灶。其可提供動態及肝膽期成像。使用動態期來表徵動脈、門靜脈及延遲成像期期間之病灶血管分佈。肝特異性顯影劑由健康肝細胞(肝細胞)吸收，而不攝入惡性腫瘤組織中，此乃因缺乏完整之轉運蛋白：有機陰離子轉運多肽(OATP)。因此，其藉由增加肝膽成像期中之病灶對肝對比度來改良局部肝病灶之檢測。肝特異性GBCA之批准劑量低(Primovist/Eovist及Multihance分別為0.025 mmol/kg及0.05 mmol/kg)於細胞外試劑之劑量(0.1 mmol/kg體重)。與市售細胞外GBCA相比，Gd-EOB-DTPA及Gd-BOPTA展示較高r1及r2弛豫度(Rohrer M等人，Invest Radiol. 2005 Nov;40(11):715-24)。高弛豫度值依賴於分子與血漿蛋白經由親脂性基團之親和力，該親和力亦負責特定肝細胞攝取。
一些最新報導已展示，對於接受多次線性釓基顯影劑(GBCA)投與之具有正常腎功能之患者而言，在未增強之T1加權(T1w)性MR影像上之齒狀核及蒼白球腦區域中具有增加之信號強度(SI)。可見SI增加僅與線性GBCA高度相關。迄今為止，此特徵不與任何臨床症狀相關。然而，在歐洲，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency, EMA)提出自市場撤回具有線性結構之GBCA，肝特異性市場產品Gd-BOPTA (若僅用於肝中)及Gd-EOB-DTPA (出於安全考慮)除外。在2016年3月，EMA之藥物警戒風險評估委員會(Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC)開始評審線性GBCA之程序，且在2017年3月建議在歐盟(EU)暫停所有多用途線性GBCA之上市許可，且同時支持繼續使用大環GBCA (亦即釓離子結合至大環配體結構之顯影劑)。在此決定後，GBCA市場已基本上遠離線性釓基試劑。截至2022年初，肝特異性GBCA (Gd-EOB-DTPA及Gd-BOPTA)仍被接受，此乃因並無替代之市售肝特異性大環GBCA。齒狀核中之所觀察信號強度增加亦可見於重複投與線性Gd-EOB-DTPA之後(Kahn J等人，Radiology. 2017;282(3):708 - 716)。眾所周知，大環GBCA針對Gd釋放更為穩定(Frenzel等人，Invest Radiol. 2008 Dec;43(12):817-28)。因此，對於提供大環肝特異性顯影劑存在迫切、漸增及長期之醫學需求。
電腦斷層攝影術係使用電離輻射可視化人體之解剖構造及功能之非侵入式成像技術。信號強度係基於組織之X射線衰減特性且對比度源自不同組織衰減X射線之能力差異。未增強性CT提供了骨與軟組織之間之強信號對比度，此乃因骨中之鈣會有效衰減X射線。第二強CT對比度存在於軟組織與含空氣結構之間，此乃因該結構(如呼吸系統)之衰減極低。另一方面，不同軟組織之間之CT對比度較低。因此，使用局部性增加X射線衰減之顯影介質(Clauss W, Speck U. Historical development of x-ray contrast media for urography and angiography. Vogl T, ClaußW, Li GZ等人編輯，Computed tomography Berlin Heidelberg, Germany:Springer; 1996:1-11)。
批准用於血管內應用之所有X射線顯影介質皆係含有1或2個三碘苯核心之含碘單體或二聚體物質。以高碘濃度(150-400 mgI/mL)調配該等顯影介質以達成足夠之衰減及信號。其僅被動分佈於細胞外體積中且稱為非特異性或細胞外顯影介質。
使用可用碘化顯影介質之腹部顯影劑增強性CT係尤其腫瘤學領域中之主要應用。為檢測及表徵肝病灶，通常實施多期顯影劑增強性CT掃描以使顯影介質在不同血液循環期(例如動脈、門靜脈、靜脈)中之分佈成像。因不可能達成肝膽期成像，故診斷能力限於原始及動態顯影劑增強性肝CT期。
與用於MRI之上述線性肝特異性GBCA相當之靶向CT顯影介質不能在商業上獲得。一個原因係CT之顯影介質靈敏性低於MRI。CT信號增強所需之CM量高出一個數量級(CT標準劑量：300-600 mg碘/kg對MRT標準劑量：0.025-0.1 mmol [3.9-15.7mg] Gd /kg)。
除基於碘及釓之顯影劑之劑量差異外，二者皆在CT之X射線能量光譜中提供高衰減。在相同質量濃度下，釓之X射線衰減高於碘之X射線衰減(Nowak等人，Med Phys. 2011, Dec 38(12):6469-82)。
使用肝特異性顯影劑之CE-CT之醫學需求較高。多期腹部CT係尤其用於腫瘤患者之最重要CT應用之一。除診斷外，CT亦為影像引導性干預(如組織生檢)或微創腫瘤治療(如RF燒蝕)提供了機會。對於該等干預而言，在程序期間追蹤病灶至關重要。然而，可用細胞外X射線顯影介質僅在動態期之短時間窗口期間增強病灶。病灶與肝之間之長期對比使得該程序更為容易且很可能增加靶向組織採樣(生檢)及治療性干預治療之準確度。出於該目的，需要顯影介質之肝特異性攝取以在肝膽期期間增強健康肝組織。
問題有以下兩部分：首先，較低CT靈敏性需要較高局部顯影劑濃度以生成信號增強；且其次，在較高顯影介質劑量下肝特異性轉運之攝取效率有限。較低靈敏性可部分地由較高劑量補償。因此，考慮到在重複施加線性GBCA之後某些腦區域中之SI增加，大環結構係強制性的。第二點，較高劑量下之有限攝取速率僅可藉由分子結構/構形來解決。
因此，在醫學上日愈需要提供用於電腦斷層攝影術成像之新顯影劑。特定而言，長期需要提供用於電腦斷層攝影術成像之展示與用於磁共振成像之大環顯影劑之彼等性質類似或相當之有利性質的新顯影劑。更特定而言，在醫學上長期需要提供用於電腦斷層攝影術成像之新肝特異性顯影劑。
先前技術、擬解決問題及其解決方案之闡述當前，在顯影劑增強性肝MRI中使用兩組GBCA，亦即細胞外及肝特異性試劑。細胞外試劑在動態期期間提供優於肝特異性試劑之血管顯影，此乃因其係在勝過較低弛豫度之較高劑量下所批准。動態成像期中之較高血管顯影使得可穩定地表徵早期肝病灶增強中之顯影圖案。肝特異性試劑在動態期期間具有較弱血管顯影，但在肝膽期期間提供獨特之肝細胞特異性顯影。此使得可穩定地檢測非含肝細胞病灶並改良局部肝病灶及瀰慢性肝病之檢測及表徵。
動態期及肝膽期成像皆係肝MRI之必備手段。肝特異性GBCA可提供動態及肝膽期成像。為增強動態期期間之較弱血管顯影，已實施初始患者研究，其中在單一MRI檢驗內於投與(肝特異性試劑) Gd-EOB DTPA之前或之後另外投與細胞外試劑(Welle等人，Abdominal Radiology. 2021; (46)4588-4600)。此依序投與似乎有益於某些適應症；然而，累積釓劑量較高，且兩次注射可產生次最佳顯影特性。另一方式闡述肝特異性Gd-EOB-DTPA與具有腎排泄之第二顯影劑之組合調配物(WO 2017/093336)。腎排泄係細胞外顯影劑之關鍵特性。以此組合方式，與使用單一Gd-EOB-DTPA劑量相比，可增強動態血管期之顯影。與依序投與細胞外及肝特異性GBCA相比，可調整組合調配物中兩種試劑之比率及總Gd劑量。
所闡述調配物係基於肝特異性Gd-EOB-DTPA及具有腎消除之第二顯影劑之組合。Gd-EOB DTPA具有線性分子結構且其活體內穩定性低於具有大環結構之GBCA (Frenzel等人，Invest Radiol. 2008 Dec;43(12):817-28)。在重複使用線性GBCA之後，使用未增強之T1加權性MRI在齒狀核及蒼白球腦區域中發現增加之信號強度。齒狀核中之所觀察信號強度增加亦可見於重複投與線性Gd-EOB-DTPA之後(Kahn J等人，Radiology. 2017;282(3):708 - 716)。
因此，急需提供包括肝特異性GBCA及細胞外GBCA之醫藥組合物，其容許同時施加兩種GBCA且不使用線性肝特異性GBCA。特定而言，急需提供可用於放射成像(例如MRI及/或CT)中之包括肝特異性GBCA及細胞外GBCA之醫藥組合物。
較佳地，急需提供其中肝特異性GBCA展現儘可能多之下列準則之包括肝特異性GBCA及細胞外GBCA之醫藥組合物： -展現高水溶解度， -在化學上穩定， -對螯合物之金屬釋放穩定， -展現高弛豫度， -在人類經轉染OATP1B1 HEK細胞中展現高活體外攝取， -在人類經轉染OATP1B3 HEK細胞中展現高活體外攝取， -具有低蛋白質結合， -展示有益藥物動力學特徵及雙重消除路徑， -可快速且完全地排泄， -不展現Gd3+在組織及器官中之長期滯留， -對代謝降解穩定， -充分耐受， -適用於肝成像， -適用於膽管成像， -適用於肝病成像 -及可展現高活體外攝取(例如在大鼠肝細胞中)。
包括肝特異性GBCA及細胞外GBCA之醫藥組合物中肝特異性GBCA之尤佳準則如下： -展現高弛豫度及/或高CT衰減， -在新分離之大鼠肝細胞中展現高活體外攝取 -展現製備組合調配物之潛力 -適用於肝及膽管成像及 -適用於CT成像。
已發現，本發明之醫藥組合物展示令人吃驚及有利之以下性質：其容許組合非線性肝特異性GBCA與細胞外GBCA，由此消除線性GBCA之不期望使用；且容許在放射成像中同時施加肝特異性及細胞外GBCA。
定義術語「取代」意指，指定原子或基團上之一或多個氫原子經所選指示基團代替，條件係不超過指定原子在現有情況之正常化合價。取代基及/或變量之組合係允許的。
術語「視情況經取代」意指，取代基數量可等於或不等於0。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經多至可藉由使用任何可變碳或氮或氧原子上之非氫取代基代替氫原子所容納之可選取代基取代。通常，在存在時，可選取代基之數量可為1、2、3、4或5、尤其1、2或3。
如本文中所使用，術語「一或多個」 (例如在本發明之通式(I)之化合物之取代基定義中)意指「1、2、3、4或5、尤其1、2、3或4，更尤其地1、2或3、甚至更尤其地1或2」。
若複合取代基由一個以上部分構成(例如(C 1 -C 4 -烷氧基) -(C 1 -C 4 -烷基)-)，則既定部分可連接於該複合取代基之任一適宜位置處，亦即，C 1-C 4-烷氧基部分可連接至該(C 1 -C 4 -烷氧基) -(C 1 -C 4 -烷基)-之C 1-C 4-烷基部分之任一適宜碳原子。在此一複合取代基開始或末尾之連字符指示該複合取代基至分子其餘部分之連接點。若包括碳原子及視情況一或多個雜原子(例如氮、氧或硫原子)之環經取代基取代，則該取代基可結合於該環之任一適宜位置，亦即結合至適宜碳原子及/或適宜雜原子。
術語「包括」在使用於說明書中時包含「由……組成」。
術語「鹵素原子」意指氟、氯、溴或碘原子，尤其係氟、氯或溴原子。
術語「C 1 -C n-烷基」意指具有n個碳原子之直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基，n為非負整數，n較佳為1、2、3、4、5或6，亦即具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基或其異構體。特定而言，該「C 1 -C n-烷基」具有1、2、3或4個碳原子(「C 1-C 4-烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基 ；更特定而言具有1、2或3個碳原子(「C 1-C 3-烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「C 1 -C n -烷氧基」意指式(C 1 -C n -烷基) -O-之直鏈或具支鏈、飽和、單價基團，其中術語「C 1 -C n -烷基」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基或正己基氧基或其異構體。
術語「C 1 -C n -鹵代烷基」意指滿足以下條件之直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基團：其中術語「C 1 -C n -烷基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子相同或不同地經鹵素原子代替。特定而言，該鹵素原子係氟原子。舉例而言，該「C 1 -C n -鹵代烷基」係氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2 -氟乙基、2,2 -二氟乙基、2,2,2 -三氟乙基、五氟乙基、3,3,3 -三氟丙基或1,3 -二氟丙烷 -2-基。
術語「C 3-C 5-環烷基」意指含有3、4或5個碳原子之飽和、單價、單-或雙環烴環。該「C 3-C 5-環烷基」係(例如)單環烴環，例如環丙基、環丁基或環戊基。
在本發明之上下文中，術語「大環(macrocyclic或macrocycle)」係指環狀大分子，較佳地環螯合劑(例如12員環輪環藤寧(cyclen) 1,4,7,10-四氮雜環十二烷)。大環複合物已知具有高於以非環狀(亦即線性)螯合劑/配體(無環狀/環配體)為特徵之彼等之複合物穩定性。
在本發明之上下文中，術語「螯合部分」或「螯合劑」係指能夠藉由配位結合來結合至金屬之化合物。
在本發明之上下文中，術語「細胞外顯影劑」係指在身體中具有快速細胞外分佈、無肝細胞攝取且具有幾乎排他性及快速腎消除之顯影劑。
在本發明之上下文中，術語「肝特異性顯影劑」係指具有肝細胞攝取及/或具有膽管排泄之顯影劑。為區分該等顯影劑與細胞外顯影劑，肝特異性顯影劑顯示由轉運蛋白介導之細胞內攝取(例如經由有機陰離子轉運蛋白OATP之攝取及經由MRP2轉運蛋白在肝中之排泄)。
在本發明之上下文中，術語「包括順磁性金屬離子及大環螯合部分」及/或「包括鑭系元素金屬離子及大環螯合部分」及/或「包括Gd 3+金屬離子及大環螯合部分」可分別與術語「包括錯合至大環螯合部分之金屬離子」及/或「包括錯合至大環螯合部分之鑭系元素離子」及/或「包括錯合至大環螯合部分之Gd 3+離子」互換使用。
根據第一態樣，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     細胞外顯影劑；及 (ii)    包括順磁性金屬離子及大環螯合部分之肝特異性顯影劑。
或者，根據第一態樣，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     細胞外顯影劑；及 (ii)    包括錯合至大環螯合部分之順磁性金屬離子之肝特異性顯影劑。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     包括順磁性金屬離子及大環螯合部分之細胞外顯影劑；及 (ii)    包括順磁性金屬離子及大環螯合部分之肝特異性顯影劑。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     包括錯合至大環螯合部分之順磁性金屬離子之細胞外顯影劑；及 (ii)    包括錯合至大環螯合部分之順磁性金屬離子之肝特異性顯影劑。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     包括鑭系元素金屬離子及大環螯合部分之細胞外顯影劑；及 (ii)    包括鑭系元素金屬離子及大環螯合部分之肝特異性顯影劑。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     包括錯合至大環螯合部分之鑭系元素金屬離子之細胞外顯影劑；及 (ii)    包括錯合至大環螯合部分之鑭系元素金屬離子之肝特異性顯影劑。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     包括Gd 3+金屬離子及大環螯合部分之細胞外顯影劑；及 (ii)    包括Gd 3+金屬離子及大環螯合部分之肝特異性顯影劑。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     包括錯合至大環螯合部分之Gd 3+金屬離子之細胞外顯影劑；及 (ii)    包括錯合至大環螯合部分之Gd 3+金屬離子之肝特異性顯影劑。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     包括Gd 3+金屬離子及大環螯合部分之細胞外顯影劑；及 (ii)    選自式(IV)化合物及式(V)化合物之肝特異性顯影劑，式(IV)化合物具有下式： ，其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 ， 其中 #指示與X之連接點， X代表選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 7及R 9在每次出現時獨立地代表氫原子或-CH 2OH基團， R 8代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 10代表選自C 2-C 5-烷氧基、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團，其中該等C 1-C 3-烷氧基及C 2-C 5-烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 且式(V)化合物具有下式： 其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 ， 其中 #指示與X之連接點， X代表選自CH 2及(CH 2) 2之基團； R 11代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 12代表選自C 2-C 5-烷氧基、(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     選自式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物之細胞外顯影劑，式(I)化合物具有下式： 其中： 代表 基團， 其中*指示該基團與R 1之連接點， R 1代表基團R 3， n       代表4之整數， R 2代表氫原子， R 3代表選自以下之基團： 及 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點， R 4代表氫原子或甲基， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 式(II)化合物具有下式： 其中 R 5代表氫原子， R 6代表選自以下之基團： C 1-C 4-烷基、C 3-C 5-環烷基、(C 1-C 2-烷氧基)-(C 2-C 3-烷基)-及苯基， 其中該C 1-C 4-烷基視情況相同地或不同地經苯基取代，該苯基視情況相同地或不同地經鹵素原子或選自以下之基團取代一、二或三次： C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-鹵代烷基及C 1-C 3-烷氧基， 且 其中該苯基視情況相同地或不同地經鹵素原子或選自以下之基團取代一、二或三次： C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-鹵代烷基及C 1-C 3-烷氧基 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 且式(III)化合物具有下式： 及 (ii)    選自式(IV)化合物及式(V)化合物之肝特異性顯影劑，式(IV)化合物具有下式： ，其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 7及R 9在每次出現時獨立地代表氫原子或-CH 2OH基團， R 8代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 10代表選自C 2-C 5-烷氧基、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團，其中該等C 1-C 3-烷氧基及C 2-C 5-烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 式(V)化合物具有下式： 其中 Ar     代表選自以下之基團：　 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 2之基團； R 11代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團； R 12代表選自C 2-C 5-烷氧基、(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     選自式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物之細胞外顯影劑，式(I)化合物具有下式： 其中： 代表 基團， 其中*指示該基團與R 1之連接點； R 1代表基團R 3， n       代表4之整數， R 2代表氫原子， R 3代表選自以下之基團： 及 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點， R 4代表氫原子或甲基 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 式(II)化合物具有下式： 其中 R 5代表氫原子； R 6代表選自以下之基團： C 1-C 4-烷基、C 3-C 5-環烷基、(C 1-C 2-烷氧基)-(C 2-C 3-烷基)-及苯基， 其中該C 1-C 4-烷基視情況相同地或不同地經苯基取代，該苯基視情況相同地或不同地經鹵素原子或選自以下之基團取代一、二或三次： C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-鹵代烷基及C 1-C 3-烷氧基， 且 其中該苯基視情況相同地或不同地經鹵素原子或選自以下之基團取代一、二或三次： C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-鹵代烷基及C 1-C 3-烷氧基 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 式(III)化合物具有下式： 及 (ii)    式(IV)之肝特異性顯影劑： ，其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 7及R 9在每次出現時獨立地代表氫原子或-CH 2OH基團， R 8代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 10代表選自C 2-C 5-烷氧基、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團，其中該等C 1-C 3-烷氧基及C 2-C 5-烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     選自式(I)化合物及式(II)化合物之細胞外顯影劑，式(I)化合物具有下式： 其中： 代表 基團， 其中*指示該基團與R 1之連接點， R 1代表基團R 3， n       代表4之整數， R 2代表氫原子， R 3代表選自以下之基團： 及 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點， R 4代表氫原子或甲基， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 式(II)化合物具有下式： 其中 R 5代表氫原子， R 6代表選自以下之基團： C 1-C 4-烷基、C 3-C 5-環烷基、(C 1-C 2-烷氧基)-(C 2-C 3-烷基)-及苯基， 其中該C 1-C 4-烷基視情況相同地或不同地經苯基取代，該苯基視情況相同地或不同地經鹵素原子或選自以下之基團取代一、二或三次： C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-鹵代烷基及C 1-C 3-烷氧基， 且 其中該苯基視情況相同地或不同地經鹵素原子或選自以下之基團取代一、二或三次： C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-鹵代烷基及C 1-C 3-烷氧基 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 及 (ii)    選自式(IV)化合物及式(V)化合物之肝特異性顯影劑，式(IV)化合物具有下式： 其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 7及R 9在每次出現時獨立地代表氫原子或-CH 2OH基團， R 8代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 10代表選自C 2-C 5-烷氧基、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團，其中該等C 1-C 3-烷氧基及C 2-C 5-烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 式(V)化合物具有下式： Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 2之基團， R 11代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團； R 12代表選自C 2-C 5-烷氧基、(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     式(I)之細胞外顯影劑： 其中： 代表 基團， 其中*指示該基團與R 1之連接點， R 1代表基團R 3， n       代表4之整數， R 2代表氫原子， R 3代表選自以下之基團： 及 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點， R 4代表氫原子或甲基 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 及 (ii)    式(IV)之肝特異性顯影劑： 其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 7及R 9在每次出現時獨立地代表氫原子或-CH 2OH基團， R 8代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 10代表選自C 2-C 5-烷氧基、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團，其中該等C 1-C 3-烷氧基及C 2-C 5-烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     式(I)之細胞外顯影劑： 其中： 代表 基團， 其中*指示該基團與R 1之連接點； R 1代表基團R 3， n       代表4之整數， R 2代表氫原子， R 3代表選自以下之基團： 及 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點， R 4代表氫原子或甲基 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 及 (ii)    式(IV)之肝特異性顯影劑： 其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 7、R 8及R 9在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 10代表選自(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     式(I)之細胞外顯影劑： 其中： 代表 基團， 其中*指示該基團與R 1之連接點； R 1代表基團R 3， n       代表4之整數， R 2代表氫原子， R 3代表選自以下之基團： 及 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點， R 4代表氫原子或甲基 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 及 (ii)    式(IV)之肝特異性顯影劑： 其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 7及R 9在每次出現時獨立地代表氫原子或-CH 2OH基團， R 8代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 10代表選自(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     下式之細胞外顯影劑： 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 及 (ii)    下式之肝特異性顯影劑： 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
本發明之醫藥組合物可包括顯影劑，該等顯影劑以不同比率或比例包括於其中，只要所得醫藥組合物適用於預期應用即可。特定而言，本發明之醫藥組合物可包括顯影劑，該等顯影劑端視由該等醫藥組合物之個別組分展示之弛豫度以不同比率或比例包括於其中。
根據一實施例，細胞外顯影劑對肝特異性顯影劑之莫耳比在10:1至1:10之範圍內。
在一較佳實施例中，細胞外顯影劑及肝特異性顯影劑之量係相同或使用過量肝特異性顯影劑。因此，在一較佳實施例中，細胞外顯影劑對肝特異性顯影劑之莫耳比在1:1至1:10之範圍內，較佳地在1:1至1:5之範圍內，更佳地在1:1至1:3之範圍內。
因此，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     細胞外顯影劑；及 (ii)    包括順磁性金屬離子及大環螯合部分之肝特異性顯影劑， 其中細胞外顯影劑對肝特異性顯影劑之莫耳比在1:1至1:10之範圍內，較佳地在1:1至1:5之範圍內，更佳地在1:1至1:3之範圍內。
另外，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     式(I)之細胞外顯影劑： 其中： 代表 基團， 其中*指示該基團與R 1之連接點； R 1代表基團R 3， n       代表4之整數， R 2代表氫原子， R 3代表選自以下之基團： 及 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點， R 4代表氫原子或甲基 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 及 (ii)    式(IV)之肝特異性顯影劑： 其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 7、R 8及R 9在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 10代表選自(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物， 其中細胞外顯影劑對肝特異性顯影劑之莫耳比在1:1至1:10之範圍內，較佳地在1:1至1:5之範圍內，更佳地在1:1至1:3之範圍內。
另外，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     下式之細胞外顯影劑： 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 及 (ii)    下式之肝特異性顯影劑： 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物， 其中細胞外顯影劑對肝特異性顯影劑之莫耳比在1:1至1:10之範圍內，較佳地在1:1至1:5之範圍內，更佳地在1:1至1:3之範圍內。
在另一較佳實施例中，細胞外顯影劑及肝特異性顯影劑之量係相同或使用過量細胞外顯影劑。因此，在一較佳實施例中，細胞外顯影劑對肝特異性顯影劑之莫耳比在1:1至10:1之範圍內，較佳地在1:1至5:1之範圍內，更佳地在1:1至3:1之範圍內。
因此，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     細胞外顯影劑；及 (ii)    包括順磁性金屬離子及大環螯合部分之肝特異性顯影劑， 其中細胞外顯影劑對肝特異性顯影劑之莫耳比在1:1至10:1之範圍內，較佳地在1:1至5:1之範圍內，更佳地在1:1至3:1之範圍內。
另外，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     式(I)之細胞外顯影劑： 其中： 代表 基團， 其中*指示該基團與R 1之連接點； R 1代表基團R 3， n       代表4之整數， R 2代表氫原子， R 3代表選自以下之基團： 及 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點， R 4代表氫原子或甲基 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 及 (ii)    式(IV)之肝特異性顯影劑： 其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 7、R 8及R 9在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 10代表選自(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物 其中細胞外顯影劑對肝特異性顯影劑之莫耳比在1:1至10:1之範圍內，較佳地在1:1至5:1之範圍內，更佳地在1:1至3:1之範圍內。
另外，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     下式之細胞外顯影劑： 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 及 (ii)    下式之肝特異性顯影劑： 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物， 其中細胞外顯影劑對肝特異性顯影劑之莫耳比在1:1至10:1之範圍內，較佳地在1:1至5:1之範圍內，更佳地在1:1至3:1之範圍內。
本發明之醫藥組合物包括顯示高弛豫度之顯影劑。
特定而言，較佳地，當在1.5 T下於37℃之血漿或水中量測時，細胞外顯影劑具有高於3 L·mmol -1·s -1之弛豫度。亦較佳地，當在1.5 T下於37℃之血漿或水中量測時，肝特異性顯影劑具有高於4 L·mmol -1·s -1之弛豫度。
因此，本發明涵蓋包括以下各項之醫藥組合物： (i)     當在1.5 T下於水或血漿中量測時具有至少3 L·mmol -1·s -1之弛豫度之細胞外顯影劑；及 (ii)    當在1.5 T下於水或血漿中量測時具有至少4 L·mmol -1·s -1之弛豫度之包括順磁性金屬離子及大環螯合部分之肝特異性顯影劑。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明之醫藥組合物之方法，該等方法包括如本文實驗章節中所述之步驟。
根據另一態樣，本發明涵蓋本發明之醫藥組合物之用途，其用於放射成像、特定地用於診斷成像，更特定地用於磁共振成像(MRI)或電腦斷層攝影術(CT)。
較佳地，本發明之醫藥組合物(亦即包括以下各項之醫藥組合物：(i)細胞外顯影劑；及(ii)包括順磁性金屬離子及大環螯合部分之肝特異性顯影劑)於診斷上之用途係使用磁共振成像(MRI)或電腦斷層攝影術(CT)執行。
較佳地，本發明之醫藥組合物(亦即包括以下各項之醫藥組合物：(i)細胞外顯影劑；及(ii)包括順磁性金屬離子及大環螯合部分之肝特異性顯影劑)於診斷上之用途係使用磁共振成像(MRI)來執行。
本發明之另一態樣係上述本發明之醫藥組合物之用途，其用於較佳用於腫瘤、神經或心血管適應症之磁共振成像且更佳用於中樞神經、血管、腎或肝膽系統或胃腸道之MRI，更佳用於肝之磁共振成像。
較佳地，使用電腦斷層攝影術(CT)來將上述本發明之醫藥組合物(亦即包括以下各項之醫藥組合物：(i)細胞外顯影劑；及(ii)包括順磁性金屬離子及大環螯合部分之肝特異性顯影劑)用於診斷。
本發明之另一態樣係上述本發明之醫藥組合物之用途，其用於較佳地用於腫瘤、神經或心血管適應症之電腦斷層攝影術成像且更佳地用於中樞神經、血管、腎或肝膽系統或胃腸道之CT，更佳地用於肝之電腦斷層攝影術。
本發明之另一態樣包括用於診斷成像中之本發明之醫藥組合物。
本發明之另一態樣包括用於以下各項之本發明之醫藥組合物：較佳地用於腫瘤、神經或心血管適應症之磁共振成像(MRI)及更佳地中樞神經、血管、腎或肝膽系統或胃腸道之MRI，更佳地肝之磁共振成像。
本發明之另一態樣包括用於以下各項之本發明之醫藥組合物：較佳地用於腫瘤、神經或心血管適應症之磁電腦斷層攝影術成像及更佳地中樞神經、血管、腎或肝膽系統或胃腸道之CT，更佳地肝之磁共振成像。
本發明亦包括用於製造診斷劑之本發明之醫藥組合物。
本發明之另一態樣包括用於製造診斷劑之本發明之醫藥組合物。
本發明之另一態樣係本發明之醫藥組合物用以製造用於磁共振成像(MRI)之診斷劑的用途。
本發明之另一態樣係本發明之醫藥組合物用以製造用於以下各項之診斷劑的用途：用於腫瘤、神經或心血管適應症之磁共振成像(MRI)及更佳地中樞神經、血管、腎或肝膽系統或胃腸道之MRI，較佳地肝之磁共振成像。
本發明之另一態樣係本發明之醫藥組合物用以製造用於電腦斷層攝影術(CT)之診斷劑的用途。
本發明之另一態樣係本發明之醫藥組合物用以製造用於以下各項之診斷劑的用途：用於腫瘤、神經或心血管適應症之電腦斷層攝影術成像及更佳地中樞神經、血管、腎或肝膽系統或胃腸道之CT，較佳地肝之磁共振成像。
本發明之另一態樣係使患者中之身體組織成像之方法，其包括以下步驟：向患者投與有效量之於醫藥上可接受之載劑中之本發明之醫藥組合物，及對患者實施磁共振成像(MRI)。
本發明之另一態樣係使患者中之身體組織成像之方法，其包括以下步驟：向患者投與有效量之於醫藥上可接受之載劑中之本發明之醫藥組合物，及對患者實施電腦斷層攝影術(CT)。
為製造診斷劑(例如投與人類或動物受試者)，將本發明之醫藥組合物便利地與醫藥載劑或賦形劑一起調配。本發明之醫藥組合物可便利地含有醫藥調配助劑，例如穩定劑、抗氧化劑、pH調節劑、金屬清除劑、電解質(例如氯化鈉)、矯味劑及諸如此類。本發明之醫藥組合物可經調配用於非經腸或經腸投與或直接投與體腔中。例如，非經腸調配物含有劑量為0.0001-5 mmol釓/kg體重，較佳地0.001-0.5 mmol釓/kg體重，更佳地0.005-0.1 mmol釓/kg體重之本發明式(I)化合物之無菌溶液或懸浮液。因此，本發明之醫藥組合物可呈存於生理上可接受之載劑介質，較佳注射用水中之習用醫藥調配物形式，例如溶液、懸浮液、分散液、醣漿等。在顯影介質經調配用於非經腸投與時，其較佳地等滲或高滲及接近pH 7.4。
在另一態樣中，本發明係關於對患者進行診斷及健康監測之方法。此方法包括a)向需要該診斷之人類投與本發明之醫藥組合物以如上文及此處所闡述檢測人類中之顯影劑，及b)量測源自向人類投與醫藥組合物之信號，較佳藉由磁共振成像(MRI)來量測。
在另一態樣中，本發明係關於對患者進行診斷及健康監測之方法。此方法包括a)向需要該診斷之人類投與本發明之醫藥組合物以如上文及此處所闡述檢測人類中之顯影劑，及b)量測源自向人類投與醫藥組合物之信號，較佳藉由電腦斷層攝影術成像來量測。
一般合成式(I)化合物之合成已闡述於(例如) WO2016/193190中，該案件以引用方式併入本文中。式(II)化合物之合成已闡述於(例如) WO2018/096082中，該案件以引用方式併入本文中。式(III)化合物之合成已闡述於(例如) WO2022/013454中，該案件以引用方式併入本文中。式(IV)化合物之合成已闡述於(例如) PCT/EP2022/056541中，該案件以引用方式併入本文中。
可採用反應圖1中所繪示之序列自已知1,7-雙-Boc-保護之輪環藤寧來製備本發明中所闡述之通式(IV)化合物，包含呈含有Gd 3+之複合物形式之通式(IV)化合物，尤其係在R 8不同於R 7及R 9者[CAS no. 162148-48,3]。
反應圖 1.或者，可採用反應圖2中所繪示之序列來製備本發明中所闡述之通式(IV)化合物，包含呈含有Gd 3+之複合物形式之通式(IV)化合物，尤其係R 7= R 8= R 9=羥甲基者。
反應圖 2.可使用下文反應圖3及4中所繪示之下列一般程序來產生本發明中所闡述之通式(V)化合物，包含呈含有Gd 3+之複合物形式之通式(V)化合物。 舉例而言，可藉由反應圖3中所繪示之程序來製備本發明中所闡述之通式(V)化合物，包含呈含有Gd 3+之複合物形式之通式(V)化合物，其中藉由酸催化四聚合苄基氮丙啶、隨後實施苄基去保護來形成Ar-X-取代之輪環藤寧。
反應圖 3.或者，可根據反應圖4中所繪示之程序來製備本發明中所闡述之通式(V)化合物，包含呈含有Gd 3+之複合物形式之通式(V)化合物，尤其係R 11=氫者，其中藉由二醯胺形成及隨後之醯胺還原來形成Ar-X取代之輪環藤寧。
反應圖 4.反應圖3及4中所展示合成程序之文獻可參見(例如) L. Dai, J. Zhang, Y. Chen,L.E. Mackenzie, R. Pal及G.-L. Law Inorg. Chem. 2019, 58, 12506-12510；Q. Yuan , P. Xue , M. Fang , E. Fu及C. Wu Synthetic Communications2003, 33:11, 1911-1916；WO 2019/051197及WO 97/31905。
除非另外指定，否則其中所顯示之基團R 7至R 11具有上述說明中所給出之含義。倘若需要保護基團化學作用以引入一或多個基團R 11，可採用基團R 17。因此，假如無需保護基團化學作用，則基團R 17等同於基團R 11。一般而言但非排他性地，選擇下列基團：R 13=甲基、乙基或第三丁基，R 14=苄基或第三丁基，R 15=甲基、三氟甲基或4-甲基苯基，及R 16=甲氧基、三氟甲氧基。
上文所闡述之反應圖及程序闡釋本發明之通式(IV)及(V)化合物的合成途徑且不意欲具有限制性。熟習此項技術者應明瞭，如反應圖中所例示之轉型順序可以多種方式來修改。因此反應圖中所例示之轉換順序不意欲具有限制性。適宜保護基團及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(例如參見T.W. Greene及P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例闡述於後續段落中。
本文所引用文件之內容以引用方式併入本文中。
舉例而言，代表性式(IV)化合物及式(V)化合物之詳細合成在下文實驗章節中給出。
實驗章節
ACN 乙腈
aq. 水性
AUC 曲線下面積
bw 體重
CAIPIRINIA 更高加速度之並行成像結果中之受控混疊
calc. 計算值
CDCl 3 氯仿-d
CGd 正規化至釓之化合物濃度
CHCl 3 氯仿
Cltot 總清除
Combi 肝特異性及細胞外顯影劑之組合
Conc. 濃縮
CPMG    Carr-Purcell-Meiboom-Gill (MRI序列)
CV 管柱體積
d 天
D 2O 氧化氘
DAD 二極體陣列檢測/檢測器
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N,N-二異丙基乙胺
DMSO 二甲基亞碸
DMSO-d6 氘代二甲基亞碸
e.e. 對映異構體過量
ECCM 細胞外顯影介質
EI 電子離子化
ELSD 蒸發光散射檢測/檢測器
ESI 電噴霧離子化
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FBS 胎牛血清
FLASH 快速小角度激發
GBCA 基於釓之顯影劑
Gd 2O 3 氧化釓
h 小時
H 2 氫
H 2SO 4 硫酸
HCC 肝細胞癌
HCl 鹽酸
HCOOH 甲酸
HPLC 高效液相層析
HU 亨斯菲爾德單位(Hounsfield unit)
ICP-MS 感應耦合電漿質譜
IR 反轉回復
IS 內部標準
K 2CO 3 碳酸鉀
K 3PO 4 磷酸鉀
kDa 千道爾頓
LCMS 液相層析-質譜
LS-GBCA 肝特異性GBCA
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分鐘
MIPS 最大強度投影(MRI成像投影)
MRI 磁共振成像
MRT 平均滯留時間
MS 質譜
MsCl 甲磺醯氯
MTBE 甲基-第三丁基醚
N 2 氮
Na 2SO 4 硫酸鈉
NaCl 氯化鈉
NaHCO 3 碳酸氫鈉
NaOH 氫氧化鈉
NMR 核磁共振光譜：化學位移(δ)係以ppm給出。(br =寬峰，d=雙重峰，t=雙重峰，q=四重峰，quin=五重峰，sxt=六重峰，m=多重峰，mc=多重峰中心對稱)。
PE 石油醚
RC 參考化合物
Ri (其中i=1、2)弛豫速率(1/T1,2)
r i (其中i=1, 2)弛豫度，以L mmol-1 s-1表示
Ri(0) 各別溶劑之弛豫速率
Rt 滯留時間
RT 室溫
s 秒
sat. 飽和
SiO 2 二氧化矽
T 特斯拉(Tesla)
t½  γ V3室血漿半衰期
t½  α V1室血漿半衰期
t½  β V2室血漿半衰期
T1,2 弛豫時間
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TI 反轉時間
TLC 薄層層析
UPLC 超高效液相層析
V1 + V2 腔V1+V2室體積
VIBE 容積內插屏氣檢驗
Vc (V1) V1中心室體積
Vd,ss 穩態下分佈體積
[xxx-xx-x] 表示化學文摘登記號
材料及儀器用於合成工作之化學物質係試劑級品質且以所獲得狀態使用。
所有試劑(其合成並未闡述於實驗章節中)係市面有售或係已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。
分別在CDCl 3、D 2O或DMSO-d 6中量測 1H-NMR光譜(室溫，Bruker Avance 400光譜儀， 1H共振頻率：400.20 MHz；或Bruker Avance 300光譜儀， 1H共振頻率：300.13 MHz。以相對於(三甲基矽基)丙酸鈉-d 4(D 2O)或四甲基矽烷(DMSO- d 6 ) (作為外部標準，δ = 0 ppm)之ppm形式給出化學移位。
根據本發明方法產生之化合物及中間體可需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在若干種純化相同化合物之方法。在一些情形下，可能無需純化。在一些情形下，可藉由結晶純化化合物。在一些情形下，可使用適宜溶劑攪拌出雜質。在一些情形下，可藉由層析、尤其急驟管柱層析使用(例如)預充填矽膠柱(例如Biotage SNAP柱KP-Sil ®或KP-NH ®)與Biotage自動純化器系統(SP4 ®或Isolera Four ®)之組合及洗脫劑(例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)來純化化合物。在一些情形下可尤其有利地使用(製備型)反相C18管柱與乙腈/水或甲醇/水混合物之組合，此可視需要使用酸或鹼加以改良。在一些情形下，化合物可藉由製備型HPLC純化，其中使用(例如)配備有二極體陣列檢測器及/或在線電噴射離子化質譜儀之Waters自動純化器與適宜預充填反相管柱及洗脫劑(例如水及乙腈之梯度)之組合，該等洗脫劑可含有添加劑，例如三氟乙酸、甲酸或氨水溶液。
藉由下列基於HPLC之分析方法來分析及表徵實例以測定特徵性滯留時間及質譜： 實例化合物 方法 1 ：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1mm；洗脫劑A：水+ 0.1 vol%甲酸(99%)，洗脫劑B：MeCN；梯度：0-1.6min 1-99% B, 1.6-2.0min 99% B；流速：0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 方法 2 ：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1mm；洗脫劑A：水+ 0.1 vol-%甲酸(99%)，洗脫劑B：MeCN；梯度：0-1.7min 1-45% B, 1.7-1.72min 45-99% B, 1.72-2.0min 99% B；流速：0.8 ml/min；溫度：60℃；ELSD。 方法 3 ：儀器：Agilent 1290 UPLCMS 6230 TOF；管柱：BEH C 18 1.7 µm, 50×2.1mm；洗脫劑A：水+ 0.05%甲酸(99%)；洗脫劑B：MeCN + 0.05%甲酸(99%)；梯度：0-1.7min 2-90% B, 1.7-2.0min 90% B；流速：1.2 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：190-400 nm。 方法 4 ：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1mm；洗脫劑A：水+ 0.2 vol%氨水溶液(32%)，洗脫劑B：MeCN；梯度：0-1.6min 1-99% B, 1.6-2.0min 99% B；流速：0.8 ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。 方法 5 ：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1mm；洗脫劑A：水+ 0.1 vol-%甲酸(99%)，洗脫劑B：MeCN；梯度：0-1.7min 1-45% B, 1.7-1.72min 45-99% B, 1.72-2.0min 99% B；流速：0.8 ml/min；溫度：60℃；ELSD。 方法 6 ：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 µm, 50×2.1mm；洗脫劑A：水+ 0.2 vol-%氨水溶液(32%)，洗脫劑B：MeCN；梯度：0-1.7min 1-45% B, 1.7-1.72min 45-99% B, 1.72-2.0min 99% B；流速：0.8 ml/min；溫度：60℃；ELSD。 方法 7 ：HPLC儀器類型：SHIMADZU LC-20AD；管柱：Kinetex C18 LC管柱，4.6×50mm,5um；移動相A：於水中之0.0375% TFA (v/v)，B：於MeCN中之0.01875% TFA (v/v)；梯度：0.0min 0% B→ 4.2min 60% B→ 5.3min 60% B→ 5.31min 0% B→ 6.0min 0% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV檢測：220 nm & 254 nm & 215 nm。 方法 8 ：MS儀器類型：SHIMADZU LCMS-2020；Kinetex EVO  C18 2.1×30mm,5um；移動相A：於水中之0.0375% TFA (v/v)，B：於MeCN中之0.01875% TFA (v/v)；梯度：0.0min 5% B→ 0.8min 95% B→ 1.2min 95% B→ 1.21min 5% B→ 1.55min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV檢測：220 nm & 254 nm。 方法 9 ：MS儀器類型：SHIMADZU LCMS-2020；管柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm,5um；移動相A：於水中之0.025% NH 3·H 2O(v/v)，B：MeCN；梯度：0.0min 5% B→ 0.8min 95% B→ 1.2min 95% B→ 1.21min 5% B→ 1.55min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：40℃；UV檢測：220 nm & 254 nm。 方法 10 ：MS儀器類型：SHIMADZU LC-20AB；管柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm,5um；移動相A：於水中之0.0375% TFA (v/v)，B：於MeCN中之0.01875% TFA (v/v)；梯度：0.0min 5% B→ 0.8min 95% B→ 1.20min 95% B→ 1.21min 5% B→ 1.55min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV檢測：220 nm & 254 nm。 方法 11 ：MS儀器類型：SHIMADZU LCMS-2020；Kinetex EVO  C18 2.1×30mm,5um；移動相A：於水中之0.0375% TFA (v/v)，B：於MeCN中之0.01875% TFA (v/v)；梯度：0.0min 5% B→ 0.8min 95% B→ 1.2min 95% B→ 1.21min 5% B→ 1.55min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV檢測：220 nm & 254 nm。 方法 12 ：MS儀器類型：SHIMADZU LCMS-2020；管柱：Kinetex EVO C18 2.1×30mm,5um；移動相A：於水中之0.025% NH 3·H 2O(v/v)，B：MeCN；梯度：0.0min 5% B→ 0.8min 95% B→ 1.2min 95% B→ 1.21min 5% B→ 1.5min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：40℃；UV檢測：220 nm & 254 nm。 方法 13 ：儀器：SHIMADZU LCMS-2020 SingleQuad；管柱：Chromolith@Flash RP-18E 25-2 MM；洗脫劑A：水+ 0.0375 vol% TFA，洗脫劑B：MeCN + 0.01875 vol% TFA；梯度：0-0.8min, 5-95% B, 0.8-1.2min 95% B；流速：1.5 ml/min；溫度：50℃；DAD:220 nm & 254 nm。
實例 1 及 2 - 式 (IV) 化合物之合成 中間體 1-1 步驟 14-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛 將4-氟苯甲醛(5.00 g, 40.3 mmol; [459-57-4])、2-乙氧基乙烷-1-醇(12 ml, 120 mmol; [110-80-5])及碳酸銫(15.8 g, 48.3 mmol; [534-17-8])添加至含有DMF (100 ml)之反應燒瓶中，且在70℃下攪拌混合物直至4-氟苯甲醛起始材料耗盡為止(藉由LCMS監測)。添加水，且並使用MTBE萃取水相，使用NaCl (飽和水溶液)洗滌有機相，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下去除溶劑。將N-庚烷添加至粗產物中，然後將其在減壓下去除，隨後實施層析(SiO 2, Biotage 100 g Ultra管柱，A =己烷，B = EtOAc，0%B至50%B)以產生淺黃色結晶固體形式之標題化合物(6.83 g, 83%產率)。 LC-MS (方法4)：R t= 0.95min；MS (ESIpos):m/z = 195 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ (ppm) 9.87 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 2H), 4.19-4.23 (m, 2H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
步驟 2 3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-環氧乙烷2-甲酸乙酯 將氫化鈉(2.1 g, 60%於礦物油中，52 mmol)添加至THF (200 ml)中，且在N 2下逐滴添加氯乙酸乙酯(5.6 ml, 53 mmol)。然後添加於THF (30 ml)中之4-(2-乙氧基乙氧基)苯甲醛(6.83 g, 35.2 mmol)且將反應液升溫至室溫並攪拌3d。然後將混合物添加至冰水混合物中，並使用EtOAc將水層萃取三次。然後藉由層析(SiO 2, Biotage, Ultra 100g管柱，A =己烷，B = EtOAc，0%B至50%B)純化產物以產生外消旋標題化合物(6.60 g, 64%產率)。 LC-MS (方法4)：R t= 1.14min；MS (ESIpos):m/z = 281.3 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):δ (ppm) 7.27-7.31 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 4.15-4.24 (m, 2H), 4.06-4.10 (m, 3H), 3.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.65-3.71 (m, 2H), 3.49 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.12 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 33-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-羥基丙酸乙酯 將3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-環氧乙烷2-甲酸乙酯(6.60 g, 23.5 mmol)溶於乙醇(110 ml)中，添加鈀(607 mg，10%於碳上，571 µmol)並使用1 atm H 2將混合物氫化過夜。然後經由玻璃纖維過濾器過濾混合物並在減壓下濃縮至乾燥。藉由層析(SiO 2, Biotage Ultra:50g管柱，A =己烷，B = EtOAc，0%B至50%B)純化以產生呈外消旋物形式之標題化合物中間體 1-1(5.39 g, 77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 0.94 - 1.23 (m, 7H), 2.72 - 2.88 (m, 2H), 3.46 - 3.52 (m, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 2H), 3.95 - 4.18 (m, 5H), 5.48 (d, J=6.08 Hz, 1H), 6.81 - 6.91 (m, 2H), 7.08 - 7.13 (m, 2H)。
中間體 2-1 步驟 1 (5R)-2,2-二甲基-5-(丙-2-烯-1-基)-1,3-二氧雜環戊烷基-4-酮 在室溫下，向(2R)-2-羥基戊-4-烯酸(35.0 g, 301 mmol, [413622-10-3])於丙酮(700 ml)中之溶液中添加對甲苯磺酸吡啶鎓(37.9 g, 151 mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(251 g, 2.41 mol)。在60℃下將該混合物攪拌3 h。濃縮混合物以獲得殘餘物。將其與相同實驗之殘餘物(35 g)合併。使用EtOAc稀釋合併之殘餘物並經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液以獲得殘餘物。藉由管柱層析(SiO 2, 1000網目，石油醚:EtOAc = 1:0，然後20:1)純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之(5R)-5-烯丙基-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷基-4-酮(51.0 g, 327 mmol, 54%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ):δ [ppm] = 5.84-5.67 (m, 1H), 5.21-5.08 (m, 2H), 4.73-4.67 (m, 1H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.46-2.34 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.52 (s, 3H)。
步驟 2 (5R)-5-[(2E)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙-2-烯-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷基-4-酮 將(5R)-2,2-二甲基-5-(丙-2-烯-1-基)-1,3-二氧雜環戊烷基-4-酮(25.0 g, 160 mmol)、1-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]-4-碘苯(53.8 g, 160 mmol, [2305345-75-7])、乙酸鈀(II)  (3.59 g, 16.0 mmol)、三-2-甲苯基膦(4.87 g, 16.0 mmol)及DIPEA (70 ml, 400 mmol)於MeCN (500 ml)中之混合物在80℃℃下攪拌12h。濃縮混合物以獲得殘餘物。將其與兩個相同實驗之殘餘物(25 g及3 g)合併。使用EtOAc稀釋合併之殘餘物並使用NH 4Cl (飽和水溶液)洗滌。使用NaCl (飽和水溶液)洗滌有機相，藉由無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由急速管柱層析(SiO 2，石油醚:EtOAc = 1:0至10:1，然後10:1)純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之(5 R)-5-[(2E)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙-2-烯-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷基-4-酮(64.0 g, 176 mmol, 73%)。 LC-MS (方法13)：R t= 0.951min；MS (ESIpos):m/z = 365.2 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ):δ [ppm] = 7.32 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 16 Hz, 1H), 6.12-5.99 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 2H). 3.43 (q, J= 6.8 Hz, 2H). 2.78-2.65 (m, 1H), 2.60-2.52(m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 3 (5 R)-5-(3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷基-4-酮 在室溫下，向(5 R)-5-[(2 E)-3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙-2-烯-1-基]-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷基-4-酮(59.0 g, 162 mmol)於THF (1.2 l)中之溶液中添加鈀(2.9 g, 10%於碳上，5.54 mmol)。將混合物在室溫及H 2氣氛(15 psi)下攪拌12h。過濾混合物，並濃縮濾液以得到黃色油狀物形式之標題化合物(60.0 g)。 LC-MS (方法13)：R t= 0.987min；MS (ESIpos):m/z = 367.1 [M+H] +。
步驟 4 (2 R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸甲酯 在室溫下，向(5 R)-5-(3-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丙基)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷基-4-酮(60.0 g, 164 mmol)於MeOH (600 ml)中之溶液中添加4-甲苯磺酸(2.82 g, 16.4 mmol)。將混合物於室溫下攪拌12h。將混合物與先前實驗(5.2 g)合併，濃縮並使用EtOAc稀釋。使用NaHCO 3(飽和水溶液)及NaCl (飽和水溶液)洗滌有機相。藉由無水Na 2SO 4乾燥有機相，過濾並濃縮。藉由反相管柱(Agela HP1000；Welch Ultimate XB_C18 100*400mm 20-40 μm；200 ml/min；A =水(0.1%甲酸)，B = MeCN；B%：在35min內10%B-45B%，50%B 20min；RT；UV 220/254 nm)純化殘餘物以得到標黃色油狀物形式之題化合物( 中間體 2-1)(48.4 g, 142 mmol, 80%)。 LC-MS (方法13)：R t= 0.630min；MS (ESIpos):m/z = 341.3 [M+H] +。 LC-MS (方法3)：R t= 1.00min (91% DAD)；MS (ESIpos):m/z = 341 [M + H] +。 對掌性HPLC (Thermo Fisher UltiMate 3000；YMC Cellulose SB 3µ, 100×4.6；A =己烷+ 0.1 vol% DEA；B =乙醇；10%B；1.4 ml/min；25℃；280 nm)：R t= 2.85min (4.94%), R t= 3.57min (85.21%)。e.e. = 89%。 比旋光度：α D 20= -7.46° +/- 0.58° (c=1, CHCl 3)。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz):δ (ppm) 7.05-7.10 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 4.20 (ddd, J= 7.0, 5.7, 4.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J= 5.6, 4.3 Hz, 2H), 3.86 (dd, J= 5.1, 4.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.74 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.54 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.74 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 2.53-2.64 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.61-1.73 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。 13C NMR (101MHz，氯仿-d) δ = 175.67, 156.96, 134.13, 129.21 (2C), 114.49 (2C), 70.87, 70.30, 69.85, 69.80, 67.42, 66.69, 52.53, 34.53, 33.84, 26.68, 15.15。
中間體 2-2 步驟 1 (2 R)-3-第三丁氧基-2-羥基丙酸甲酯 向配備有機械攪拌器之三頸圓底燒瓶中置入2-甲基丙烷-2-醇(370 ml, 3.9 mol)及三氟甲磺酸鎂(79.0 g, 245 mmol; [60871-83-2])且添加EtOAc (370 ml)。將反應液置於N 2下並達到50℃ (在燒瓶中量測)。然後逐滴添加(2R)-環氧乙烷2-甲酸甲酯(21 ml, 240 mmol, [111058-32-3])且將混合物在60℃下攪拌3.5d。在冷卻至室溫後，添加EtOAc。使用NaCl (3.1 M水溶液)將反應混合物洗滌兩次並在減壓下濃縮有機相。將殘餘物與甲苯一起共蒸餾3次以去除未反應之縮水甘油酸甲酯。藉由層析(Isolera LS, Sfär 350 g，A =己烷，B = DCM, C = EtOAc, A = 3CV，在5 CV中A - B，B 4 CV，在6CV中B - 50%C)純化所得粗產物。彙集所關注沖提份，在減壓下濃縮並與甲苯一起共蒸餾一次以得到澄清油狀物形式之標題化合物37.3 g (68)。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz):δ (ppm) 3.77 (s, 3H), 3.60-3.66 (m, 2H), 1.15 (s, 9H)。
步驟 2 (2R)-3-第三丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯 在N 2下將於DCM (4.0 ml)中之(2 R)-3-第三丁氧基-2-羥基丙酸甲酯(5.00 g, 28.4 mmol)冷卻至-70℃且添加二甲吡啶(4.0 ml, 34 mmol)。逐滴添加三氟甲磺酸酐(30 ml, 1.0 M於DCM中，30 mmol)，然後將混合物在-70℃下攪拌2.5 h。然後將混合物升溫至-20℃且使用冰-水驟冷。分離各相，並使用DCM萃取水相。經由防水過濾器過濾合併之有機相並在減壓下濃縮。標題化合物 中間體 2-2(9,45 g (＞100%))未經進一步純化即使用。 比旋光度：α D 20= +20.9° +/- 0.2° (c=1, CHCl 3)。 19F NMR (氯仿-d, 471 MHz):δ (ppm) -75.86 (s, 1F)。 1H NMR  (氯仿-d, 500 MHz):δ (ppm) 5.22 (dd, J= 6.9, 2.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (dd, J= 11.0, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (dd, J= 11.0, 6.9 Hz, 1H), 1.20 (s, 9H)。殘餘二甲吡啶三氟甲磺酸鹽可易於量化：δ (ppm) 8.04 (t, J= 7.9 Hz, 0.11H), 7.41 (d, J= 7.9 Hz, 0.21H), 2.82 (s, 0.66H)；-79.62 (s, 0.1 F)。
實例 1 步驟 1 3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸乙酯 在N 2及0-5℃下於THF (56 ml)中攪拌3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-羥基丙酸乙酯(5.39 g, 19.1 mmol， 中間體 1-1)及TEA (5.9 ml, 42 mmol; [121-44-8])。將MsCl (1.6 ml, 21 mmol; [124-63-0])逐滴添加至混合物中且繼續攪拌3h。然後將混合物添加至NaHCO 3溶液(50%飽和水溶液)中，並使用MTBE (3x)萃取水層，使用NaCl溶液(飽和水溶液)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生標題化合物(6.96 g, 90%純度，91%產率)。 LC-MS (方法4)：R t= 1.15min；MS (ESIpos):m/z = 378.3 [M+NH 4 +] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 - 1.18 (m, 6H) 3.02 (s, 3H) 3.04 - 3.10 (m, 2H) 3.49 (q, 2H) 3.64 - 3.70 (m, 2H) 4.02 - 4.07 (m, 2H) 4.13 (q, 2H) 5.26 (dd, 1H) 6.85 - 6.90 (m, 2H) 7.14 - 7.19 (m, 2H)。
步驟 2 2-[4,10-雙(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]丙酸乙酯 將於MeCN (31 ml)中之2,2'-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸二-第三丁基酯(.51 g, 11.2 mmol, [162148-48-3])、外消旋3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-[(甲磺醯基)氧基]丙酸乙酯(4.46 g, 12.4 mmol)及K 2CO 3(3.42 g, 24.8 mmol)在80℃下攪拌24h。過濾混合物，使用EtOH洗滌固體，合併有機相並在減壓下濃縮以提供粗製標題化合物(8.40 g，藉由ELSD檢測到57%產物)。 LC-MS (方法2)：R t= 1.26min；MS (ESIpos):m/z = 665.8 [M+H +] +。
步驟 3 2-[(甲磺醯基)氧基]丁酸乙酯 在N 2及0-5℃下於THF (110 ml)中攪拌2-羥基丁酸乙酯(5.00 g, 37.8 mmol, [52089-54-0])及TEA (12 ml, 83 mmol; [121-44-8])。將MsCl (3.2 ml, 42 mmol; [124-63-0])逐滴添加至混合物中且繼續攪拌3h。然後將混合物添加至NaHCO 3溶液(50%飽和水溶液)中，並使用MTBE (3x)萃取水層，使用NaCl (飽和水溶液)洗滌合併之有機層，藉由Na 2SO 4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以產生標題化合物(8.21 g, 103%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (t, 3H) 1.22 (t, 3H) 1.71 - 1.95 (m, 2H) 3.25 (s, 3H) 4.19 (dtt, 2H) 5.05 (dd, 1H)。
步驟 4 2-[4,10-雙(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-7-{1-乙氧基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-側氧基丙烷-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸乙酯 將於MeCN (21 ml)中之步驟2之2-[4,10-雙(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]丙酸乙酯(4.20 g, 6.32 mmol)、2-[(甲磺醯基)氧基]丁酸乙酯(2.12 g, 10.1 mmol)、K 2CO 3(1.75 g, 12.6 mmol)在80℃下攪拌24h。然後過濾混合物，使用EtOH洗滌固體，合併有機相並在減壓下濃縮以提供粗製標題化合物(6.50 g)。 LC-MS (方法2)：R t= 1.28min；MS (ESIpos):m/z = 779.9 [M+H] +。
步驟 5 2,2'-(4-{1-乙氧基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-側氧基丙烷-2-基}-10-[1-乙氧基-1-側氧基丁烷-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸 將2-[4,10-雙(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-7-{1-乙氧基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-側氧基丙烷-2-基}-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸乙酯(6.50 g, 8.34 mmol)及甲酸(110 ml)在70℃下一起攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，且RP層析(Biotage SNAP Ultra C18 120g, 50ml/min, A =水，B = MeCN，在30min內0%B至50%B，100%B 10min)產生呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(1.21 g, 95%純度，5步驟產率為22%)。 LC-MS (方法2)：R t= 0.76min；MS (ESIpos):m/z = 665.7 [M+H] +。 1H NMR (DMSO-d 6, 600 MHz):δ (ppm) 7.17-7.24 (m, 2H), 6.82 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 4.07-4.13 (m, 2H), 3.94-4.04 (m, 4H), 3.74 (dd, J= 9.4, 6.4 Hz, 0.6H), 3.66 (t, J= 4.7 Hz, 2H), 3.63 (br dd, J= 9.0, 6.4 Hz, 0.5H), 3.48 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.31-3.41 (m, 4H), 2.58-3.28 (m, 19H), 1.64-1.78 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 1H), 1.18-1.23 (m, 3H), 1.03-1.13 (m, 6H), 0.81-0.89 (m, 3H)。 13C NMR (DMSO-d 6, 151 MHz):δ (ppm) 171.5/171.4, 170.7/170.7, 167.9/168.7 (br. 2C), 156.7, 130.3/130.2 (2C), 129.4/129.5, 113.8/113.8 (2C), 68.1, 66.7, 65.4, 65.3/65.2, 64.1 (br), 59.7/59.7, 59.6/59.7, 55.3/54.4 (2C), 52.4/52.7 (2C), 52.0 (br, 2C), 45.9/45.7 (2C), 45.5 (br, 2C), 33.5/33.3, 21.5/21.3, 14.8, 14.0, 13.9, 13.8, 10.7/10.7。
步驟 6 2-[7-{1-羧基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]乙基}-4,10-雙(羧基根甲基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基]丁酸釓 將2,2'-(4-{1-乙氧基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-1-側氧基丙烷-2-基}-10-[1-乙氧基-1-側氧基丁烷-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,7-二基)二乙酸(1.21 g, 1.81 mmol)、Gd 2O 3(296 mg, 817 µmol)及水一起攪拌並在105℃下於捲曲密封容器中加熱24h，然後將混合物在120℃下再加熱6h。使用Chelex100™ (鈉形式，經洗滌，大約5 g)處理混合物，攪拌1h，然後將其過濾，在減壓下濃縮並藉由RP層析(Biotage SNAP Ultra C18 60g, 50 ml/min, A =水，B = MeCN，在25min內0%B至50%B，100%B 10min)純化以產生呈非對映異構體混合物形式之標題化合物。沖提份1 ( 實例 1，575 mg, 41%產率)及沖提份2 (74 mg, 5%產率)。
沖提份1 LC-MS (方法3)：R t= 0.58min (24% DAD)及0.63min (74% DAD)；MS (ESIpos):m/z = 383.7 [M+2H] ++, 766.4 [M+H] +。同位素圖案匹配相應釓複合物之理論值。
沖提份2 LC-MS (方法3)：R t= 0.63min (100% DAD)；MS (ESIpos):m/z = 383.7 [M+2H] ++, 766.4 [M+H] +。同位素圖案匹配相應釓複合物之理論值。
實例 2 步驟 1(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯 將 中間體 2-1(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-羥基戊酸甲酯(5.00 g, 14.7 mmol)溶於DCM (50 ml)中，置於N 2下並冷卻至-60℃。在-60℃下，添加二甲吡啶(2.1 ml, 18 mmol; [108-48-5])，隨後逐滴添加三氟甲磺酸酐(15 ml, 1.0 M於DCM中，15 mmol; [358-23-6])。將反應液攪拌2h且然後升溫至約8℃。添加二乙醚以沈澱三氟甲磺酸二甲吡啶，過濾並使用二乙醚洗滌濾餅。使用水及HCl (1 M，水溶液)萃取合併之濾液，乾燥(Na 2SO 4)並在減壓下濃縮。獲得6,97 g (85%)微紅色油狀物形式之標題化合物，其直接用於下一步驟中。 19F NMR (氯仿-d, 377 MHz):δ (ppm) -76.04 (s)。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz):δ (ppm) 7.03-7.07 (m, 2H), 6.82-6.87 (m, 2H), 5.12 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.86 (dd, J= 5.6, 4.3 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.74 (m, 2H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.54 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 2.56-2.65 (mc, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。試樣含有1.1當量(15%)二乙醚：3.48 (q, J= 7.1 Hz, 0.48H), 1.21 (br t, J= 7.0 Hz, 0.69H)。
步驟 2 (2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯 將1,4,7,10-四氮雜環十二烷(10.1 g, 58.8 mmol，約5當量)溶於氯仿(100 ml)、DIPEA (2.0 ml, 12 mmol; [7087-68-5])中且添加(2R)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]戊酸甲酯(6.94 g)於氯仿(25 ml)中之溶液。將反應物於室溫下攪拌過夜。使用水(3 x)萃取混合物以去除過量輪環藤寧及飽和NaCl，乾燥(Na 2SO 4)並在減壓下濃縮以得到橙色-褐色油狀物形式之標題化合物(7,55 g)，部分產物直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2)：R t= 0.72min；MS (ESIpos):m/z = 496 [M+H] +。
步驟 3 (2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-參[(2S)-3-第三丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯 將(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-(1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基)戊酸甲酯(5.81 g, 11.7 mmol)溶於MeCN (150 ml)中且添加K 2CO 3(5.68 g, 41.1 mmol)。逐滴添加 中間體 2-2(2R)-3-第三丁氧基-2-[(三氟甲磺醯基)氧基]丙酸甲酯(13.3 g, 90%純度，38.8 mmol)於MeCN (50 ml)中之溶液並將混合物在室溫下攪拌過夜。過濾混合物，洗滌(MeCN)濾餅並在減壓下濃縮合併之濾液。將所獲得30,90 g殘餘物吸收至Isolute™並藉由RP層析(SNAP C18 400 g, 100 ml/min, 254 nm, A =水/0.1%甲酸，B = MeCN, 10% B 6CV，在8.8CV中10%至41% B，41% B 1.7CV，在11CV中41%至80% B, 80%B 2.9CV)純化。在凍乾之後，獲得標題化合物之兩種沖提份。 沖提份1：    2.38 g LC-MS (方法2)：R t= 1.37min；MS (ESIpos):m/z = 970 [M+H] +。 沖提份2：    5.76 g LC-MS (方法2)：R t= 1.24min；MS (ESIpos):m/z = 970 [M+H] +。 比旋光度：α D 20= +14.60° +/- 0.18° (c=1, MeOH)。 LC-MS (方法3)：R t= 1.17min (91% DAD)；MS (ESIpos):m/z = 485 [M + 2H] ++, 970 [M + H] +。 1H NMR (氯仿-d, 400 MHz):δ (ppm) 8.39 (s, 0.3H，甲酸酯), 7.01-7.08 (m, 2H), 6.82 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 4.07-4.13 (m, 2H), 3.48-3.95 (m, 30H), 2.49-3.43 (m, 18H), 1.49-1.88 (m, 4H), 1.09-1.25 (m, 30H)。 13C NMR (氯仿-d, 101 MHz):δ (ppm) 173.4 (br), 171.9 (br, 3C), 157.5, 134.3, 129.6 (2C), 115.0 (2C), 74.4, 74.2 (2C), 71.3, 70.3, 70.2, 67.8, 67.1, 63.9 (br), 63.2 (br, 3C), 60.0 (br, 2C), 59.7 (br), 52.5, 52.2 (2C), 52.1 (br, 8C), 51.2, 35.2, 29.2, 27.8 (6C), 27.7 (3C), 15.6。一些信號極寬，伸丙基鏈中之一個C不能觀察到。 自步驟1計算之總產率為74%。
步驟 4 (2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-參[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯 將(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-參[(2S)-3-第三丁氧基-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯(2.38 g, 2.46 mmol)溶於1,4-二噁烷(60 ml)中並添加HCl (9.8 ml, 4 M於二噁烷中，39.2 mmol)。將混合物在80℃下攪拌4h且然後在減壓下蒸發至乾燥。將2,13 g粗產物(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-參[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯原樣用於下一步驟中。
步驟 5 (2 S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-參[(1S)-1-羧基-2-羥乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸 將(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-參[(2S)-3-羥基-1-甲氧基-1-側氧基丙烷-2-基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸甲酯(2.13 g, 2.66 mmol)溶於THF (13 ml)中且添加氫氧化鋰(382 mg, 16.0 mmol)於水(13 ml)中之溶液。在室溫下攪拌過夜之後，反應接近完成。( 存在一種甲酯會負面地影響錯合步驟，此乃因酯在所用錯合條件下發生水解。因此，此處並不強制完全皂化)。反應混合物在減壓下蒸發至乾，以得到2,36 g之粗材料，其即用於下一反應中。
步驟 6 (2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}參(3-羥基丙酸)釓 將(2S)-5-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}-2-{4,7,10-參[(1S)-1-羧基-2-羥乙基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1-基}戊酸(5.50 g, 7.38 mmol)溶於水(400 ml)中且使用甲酸將pH調節至4。添加Gd 2O 3(1.20 g, 3.32 mmol, 0.9當量)，且將混合物在100℃下攪拌18h、在室溫下攪拌過夜並在100℃下進一步攪拌4h。添加Chelex100™ (鈉形式，約10 g)且將混合物在室溫下攪拌2d，然後二甲酚橙測試(Xylenol-orange test)指示沒有游離釓存在。藉由添加氫氧化銨(25%)調節溶液之pH至7，並在減壓下減至約200 ml。( 以 相同方式使步驟 3 之沖提份 2 經過步驟 4 至 6 。儘管兩種沖提份之滯留時間不同，但其在後續反應中之行為相同且在此處合併。 )將合併之反應液(包含樹脂)轉移至空Biotage柱中並直接實施RP層析(SNAP C18 400g, 100 ml/min, 254 nm。A =水，B = MeCN, 0% B 5CV，在14CV中0%至45% B)。合併所關注沖提份並凍乾以得到(2S,2'S,2''S)-2,2',2''-{10-[(1S)-1-羧基-4-{4-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基]苯基}丁基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7-三基}參(3-羥基丙酸)釓之兩種沖提份： 沖提份1：    2.49 g 比旋光度：α D 20= +15.95° +/- 0.17° (c=0.84, H 2O)。 LC-MS (方法3)：R t= 0.73min (100% DAD)；MS (ESIpos):m/z = 450 [M + 2H] ++, 900 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++；909 [2M + H 2O + 2H] ++。所觀察同位素圖案與結構相符。 UPLC-MS (方法2)：R t= 0.78min (100% ELSD), 0.75min (100% UV 220 nm) MS (ESIpos):m/z = 900 [M + H] +。 沖提份2：    1.99 g 比旋光度：α D 20= +16.38° +/- 0.35° (c=0.84, H 2O)。 LC-MS (方法3)：R t= 0.73min (100% DAD)；MS (ESIpos):m/z = 450 [M + 2H] ++, 900 [M + H] +及一些[2M + 2H] ++；909 [2M + H 2O + 2H] ++。所觀察同位素圖案與結構相符。 UPLC-MS (方法2)：R t= 0.78min (100% ELSD), 0.75min (94% UV 220 nm) 0.80min (6%, UV, 220 nm)，兩個峰MS (ESIpos):m/z = 900 [M + H] +。 沖提份2含有一些立體異構體，該立體異構體很可能係經由一個前述步驟處之外消旋事件所獲得。步驟3之總產率為42%)。
實例 3 及 4 - 式 (V) 化合物之合成 實例 3 2,2',2''-[(2 S)-10-( 羧甲基 )-2-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苄基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ] 三乙酸釓
中間體 3-1A N -( 第三丁氧基羰基 )-O-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-L-酪胺酸 乙酯 在0℃下，向於THF (60 ml)中之 N-(第三丁氧基羰基)-L-酪胺酸乙酯(5.00 g, 16.2 mmol, CAS:72594-77-5.)添加2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙烷-1-醇(3.98 g, 24.2 mmol；CAS:112-35-6)，隨後添加三苯基磷烷(8.05 g, 30.7 mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二-第三丁基酯(7.07 g, 30.7 mmol)。將混合物攪拌17 h且同時其升溫至室溫。在減壓下去除一半溶劑且添加己烷(60 ml)，並將混合物攪拌1 h且同時形成沈澱物。藉由過濾去除沈澱物。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱層析(二氧化矽，己烷/ EtOAc 0-50%)純化以產生7.08 g (75%純度，72%產率)標題化合物。 LC-MS (方法4)：R t= 1.26 min；MS (ESIpos):m/z = 356 [M+H] +。 1H-NMR (400MHz, CDCl 3):δ [ppm]= 1.23 (t, 3H), 1.42 (s, 9H), 3.02 (br t, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.53 - 3.59 (m, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 6H), 3.71 - 3.75 (m, 2H), 3.79 - 3.89 (m, 2H), 4.07 - 4.12 (t, 2H), 4.12 - 4.20 (q, 2H), 4.44 - 4.55 (m, 1H), 4.95 (br d, 1H), 6.83 (d, 2H), 7.03 (d, 2H)。
中間體 3-1B N -( 第三丁氧基羰基 )-O-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-L- 酪胺酸甲酯 向 N-(第三丁氧基羰基)-L-酪胺酸甲酯(7.13 g, 24.2 mmol)及2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基-4-甲基苯磺酸酯(16.2 g, 50.7 mmol)於DMF (71 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(6,68 g, 48,3 mmol)及401mg無水碘化鉀(401 mg, 2.42 mmol)並在80℃及氮下攪拌16h。用水及EtOAc稀釋混合物且分離各層。使用EtOAc萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機層，藉由防水過濾器乾燥並在真空中濃縮以產生16.3 g (78%純度，定量)標題化合物。 LC-MS (方法4)：R t= 1.15 min；MS (ESIpos):m/z = 342 [M+H]-BOC +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ [ppm] 1.41 (s, 9H) 2.98 - 3.09 (m, 2H) 3.37 (s, 3 H) 3.53 - 3.56 (m, 2H) 3.64 - 3.69 (m, 5H) 3.70 (s, 3H) 3.72 - 3.76 (m, 2H) 3.84 (dd, 2H) 4.09 (dd, 2H) 4.53 (br d, 1H) 4.94 (br s, 1H) 6.81 - 6.85 (m, 2H) 6.85 - 6.86 (m, 1H) 7.01 (d, 2H)。 旋光度：[α] D= 23.2° +/- 0.7° (c = 4.7 mg/ml, 20℃, 589 nm, CHCl 3)。
中間體 3-2A [(2 S)-1- 羥基 -3-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苯基 ) 丙烷 -2- 基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 在0℃下向溶於THF (190 ml)中之 N-(第三丁氧基羰基)-O-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-L-酪胺酸乙酯( 中間體 1-1A, 7.94 g, 17.4 mmol)中逐滴添加於THF中之氫化鋰鋁(35 ml, 1.0 M, 35 mmol；CAS:16853-85-3)。將混合物攪拌1 h且同時其升溫至室溫。使用2N HCl稀釋反應混合物且添加EtOAc，分離各相且使用EtOAc萃取水相。將鹽水添加至水相中且使用DCM/EtOH (9:1)萃取兩次。乾燥合併之有機萃取物並在減壓下濃縮以產生3,95g (89%純度，49%產率)標題化合物。 LC-MS (方法4)：R t= 1.03 min；MS (ESIpos):m/z = 314 [M+H] - BOC + 1H-NMR (400MHz, CDCl 3):δ [ppm]= 1.41 (s, 8H), 2.76 (d, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.50 - 3.59 (m, 3H), 3.62 - 3.71 (m, 5H), 3.71 - 3.75 (m, 2H), 3.80 (s, 1H), 3.83 - 3.88 (m, 2H), 4.07 - 4.15 (m, 2H), 6.83 - 6.88 (d, 2H), 7.10 (d, 2H)。
中間體 3-2B O-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-L- 酪胺酸甲酯 向 N-(第三丁氧基羰基)-O-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-L-酪胺酸甲酯( 中間體 1-1B, 22.8 g, 51.7 mmol)於DCM (170 ml)中之溶液中添加HCl (4N於二噁烷中) (65 ml, 4.0 M, 260 mmol)，將混合物在室溫下攪拌1,5 h。在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶於DCM/EtOH (9+1)中並使用碳酸氫鈉洗滌。使用DCM/EtOH (20%)將水相萃取一次。合併之有機層使用鹽水洗滌，藉由過濾經由防水過濾器乾燥並在真空中濃縮以產生14.1 g (79%純度，63%產率)標題化合物。 LC-MS (方法4)：R t= 0.84 min；MS (ESIpos):m/z = 342 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ [ppm]= 2.81 (dd, 1H), 3.01 (dd, Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.52 - 3.57 (m, 2H), 3.63 - 3.75 (m, 12H), 3.85 (dd, 2H), 4.07 - 4.14 (m, 2H), 6.83 - 6.87 (m, 2H), 7.04 - 7.12 (m, 2 H)。
中間體 3-3A (2 S)-2- 胺基 -3-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苯基 ) 丙烷 -1- 醇 向溶於DCM (32 ml)中之[(2 S)-1-羥基-3-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丙烷-2-基]胺基甲酸第三丁基酯( 中間體 1-2A, 3.95 g, 9.55 mmol)中添加於二噁烷中之HCl (12 ml, 4.0 M, 48 mmol；CAS:7647-01-0)且將混合物在室溫下攪拌1 h。在減壓下去除溶劑。將殘餘物溶於DCM/EtOH (10%)中並使用飽和NaHCO 3溶液萃取。使用DCM/EtOH (10%)將水相萃取一次並使用DCM/EtOH (20%)萃取兩次。在減壓下濃縮水相，使用EtOH攪拌且藉由過濾去除固體。乾燥濾液及合併之有機萃取物並在減壓下濃縮以產生2,76 g (93%純度，86%產率)標題化合物。 LC-MS (方法4)：R t= 0.75 min；MS (ESIpos):m/z = 314 [M+H] +。 1H-NMR (400MHz, CDCl 3):δ [ppm]= 2.62 (br dd, 1H), 2.69 - 2.87 (m, 1H), 3.12 - 3.26 (m, 1H), 3.36 - 3.38 (m, 3H), 3.40 - 3.48 (dd, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.71 (m, 6H), 3.71 - 3.75 (m, 2H), 3.82 - 3.89 (m, 2H), 4.04 - 4.15 (m, 2H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 7.05 - 7.15 (m, 2H)。
中間體 3-3B O-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙基 }-N-(2- 甲氧基 -2- 側氧基乙基 )-L- 酪胺酸甲酯 向O-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-L-酪胺酸甲酯( 中間體 1-2B, 14.1 g, 41.4 mmol)於乙腈(65 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(8.58 g, 62.1 mmol)及氯乙酸甲酯(3.6 ml, 41 mmol)且將混合物在50℃下攪拌16 h。過濾掉沈澱物且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(二氧化矽，己烷/ EtOAc 80-100% EtOAc)純化殘餘物以產生3,71 g (84%純度，18%產率)標題化合物。 LC-MS (方法4)：R t= 0.97 min；MS (ESIpos):m/z = 414 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ [ppm]= 2.87 - 2.99 (m, 2 H) 3.31 - 3.45 (m, 5H), 3.52 - 3.59 (m, 3H), 3.64 - 3.75 (m, 12H), 3.81 - 3.87 (m, 2H), 4.07 - 4.12 (m, 2H) 6.82 - 6.86 (m, 2H) 7.06 - 7.12 (m, 2H)。 旋光度：[α] D= 7.7° +/- 0.8° (c = 4.7 mg/ml, 20℃, 589 nm, CHCl 3)。
中間體 3-4A (2 S)-2-[( E)-(4- 甲氧基亞苄基 ) 胺基 ]-3-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苯基 ) 丙烷 -1- 醇 向溶於甲苯(30 ml)中之(2 S)-2-胺基-3-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丙烷-1-醇( 中間體 1-3A, 2.28 g, 7.28 mmol)中添加分子篩(5.1 g)及4-甲氧基苯甲醛(890 µl, 7.3 mmol；CAS:123-11-5)且將混合物在90℃下攪拌2 h。藉由過濾去除分子篩，在減壓下濃縮濾液以產生3,35g (86%純度，92%產率)標題化合物。 LC-MS (方法4)：R t= 1.06 min；MS (ESIpos):m/z = 432 [M+H] + 1H-NMR (400MHz, CDCl 3):δ [ppm]= 2.35 (s, 1H), 2.65 - 2.66 (m, 1H), 2.75 - 2.94 (m, 2H), 3.36 - 3.39 (m, 3H), 3.52 - 3.57 (m, 4H), 3.63 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.74 (m, 2H), 3.79 - 3.83 (m, 2H), 3.84 - 3.85 (m, 3H), 4.05 - 4.09 (m, 2H), 6.77 - 6.80 (m, 2H), 6.98 - 7.06 (m, 4H), 7.63 (d, 2H), 7.91 - 7.94 (m, 1H)。
中間體 3-5A ( 2S)-2-[(4- 甲氧基苄基 ) 胺基 ]-3-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苯基 ) 丙烷 -1- 醇 在0℃下，向溶於MeOH (23ml)中之(2 S)-2-[( E)-(4-甲氧基亞苄基)胺基]-3-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丙烷-1-醇( 中間體 1-4A, 3.35 g, 7.76 mmol)中添加硼氫化鈉(441 mg, 11.6 mmol；CAS:16940-66-2)且將混合物攪拌1h。添加丙酮(2,3 ml)且將混合物升溫至室溫。藉由矽藻土過濾混合物，使用MeOH洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於DCM/EtOH (9+1)中並使用水萃取。使用DCM/EtOH (9+1)萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥並在減壓下濃縮以產生2,68 g (93%純度，74%產率)標題化合物。 LC-MS (方法4)：R t= 1.06 min；MS (ESIpos):m/z = 434 [M+H] + 1H NMR (400MHz, CDCl 3):δ [ppm]= 2.72 - 2.90 (m, 2H), 2.93 - 3.03 (m, 1H), 3.35 - 3.38 (s, 3H), 3.39 - 3.45 (m, 1H), 3.54 - 3.58 (m, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 6H), 3.72 - 3.75 (m, 3H), 3.74 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.79 (m, 4H), 3.84 - 3.88 (m, 2H), 4.08 - 4.13 (m, 2H), 6.82 - 6.86 (m, 4H), 7.03 - 7.08 (m, 2H), 7.18 - 7.23 (m, 2H)。
中間體 3-6A ( 2S)-1-(4- 甲氧基苄基 )-2-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苄基 ) 氮丙啶 在0℃下向溶於THF (4,5 ml)中之(2 S)-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]-3-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)丙烷-1-醇( 中間體 1-5A, 500 mg, 1.15 mmol)中添加三苯基膦(423 mg, 1.61 mmol；CAS:603-35-0)及( E)-二氮烯-1,2-二甲酸二-第三丁基酯(372 mg, 1.61 mmol；CAS:870-50-8)並將混合物攪拌16 h，且同時其升溫至室溫。在減壓下去除一半溶劑，添加己烷(10 ml)，並將混合物攪拌1,5 h且同時形成沈澱物。藉由過濾去除沈澱物。在減壓下濃縮濾液並藉由管柱層析(矽膠，己烷/ EtOAc，40-100%)純化以產生182 mg (85%純度，32%產率)標題化合物。 LC-MS (方法4)：R t= 1.20 min；MS (ESIpos):m/z = 416 [M+H] + 1H NMR (400MHz, CDCl 3):δ [ppm]= 1.41 - 1.57 (m, 2H), 1.68 - 1.73 (m, 1H), 2.50 - 2.60 (m, 1H), 2.67 - 2.79 (m, 1H), 3.26 - 3.46 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.53 - 3.58 (m, 2H), 3.63 - 3.71 (m, 4H), 3.71 - 3.78 (m, 2H), 3.78 - 3.87 (m, 5H), 4.08 - 4.12 (m, 2H), 6.75 - 6.86 (m, 4H), 7.03 - 7.08 (m, 2H), 7.15 - 7.22 (m, 2H)。
輪環藤寧中間體 3-1A ( 2S)-1,7,10- 三苄基 -4-(4- 甲氧基苄基 )-2-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苄基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 在60℃下經8 h向溶於EtOH (13ml)中之( 2S)-1-(4-甲氧基苄基)-2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苄基)氮丙啶( 中間體 1-6A, 1.00 g, 2.41 mmol)及1-苄基氮丙啶(20 ml, 0.49 M, 9.6 mmol) (於水中之乳液，0,065 g/ml)中緩慢添加於水(0,3 ml)中之單水合對甲苯磺酸(572 mg, 3.0 mmol；CAS:6192-52-5)，隨後在60℃下再攪拌7 h並回流2 h。在冷卻至室溫之後，添加溶於水(360 µl)中之氫氧化鈉(179 mg, 4.47 mmol)且使用DCM將反應混合物萃取兩次。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥，在減壓下濃縮並藉由管柱層析(胺基相官能化矽膠，己烷/ EtOAc, 40-100%)純化以產生1,02 g (56%純度，29%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1)：R t= 1.26 min；MS (ESIpos):m/z = 815 [M+H] +
輪環藤寧中間體 3-1B (3 S)-3-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苄基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -2,6- 二酮 向O-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基}-N-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-L-酪胺酸甲酯( 中間體 1-3B, 10.5 g, 25.3 mmol)於甲醇(250ml)中之溶液中添加 N-(2-胺基乙基)乙烷-1,2-二胺(2.7 ml, 25 mmol)且將混合物在40℃下攪拌30天。在減壓下濃縮混合物並藉由管柱層析(胺基相官能化矽膠，380 g, DCM / EtOH, 0-10%)純化以產生4.32 g (41%純度，15%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1)：R t= 0.55 min；MS (ESIpos):m/z = 453 [M+H] +
輪環藤寧中間體 3-2 (2 S)-2-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苄基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 向溶於EtOH (13ml)及乙酸(13ml)中之( 2S)-1,7,10-三苄基-4-(4-甲氧基苄基)-2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苄基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷( 輪環藤寧中間體 1-1A,1.02 g, 1.25 mmol)中添加活性碳載鈀(200 mg, 10%, 188 µmol；CAS-RN:7440-05-3)並在氫壓(40巴)及80℃下攪拌42 h。藉由過濾去除觸媒並使用EtOH及THF洗滌。在減壓下濃縮濾液以產生1,87 g (30%純度，77%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1)：R t= 0,57 min；MS (ESIpos):m/z = 425 [M+H] +
輪環藤寧中間體 3-2 替代程序 (2 S)-2-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苄基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 向(3 S)-3-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苄基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-2,6-二酮( 輪環藤寧中間體 1-1B, 4.32 g, 9.55 mmol)於THF (158 ml)中之懸浮液中逐滴添加於甲苯中之二異丁基氫化鋁(190 ml, 1.0 M, 190 mmol)且將所得混合物在室溫下攪拌1h。將混合物冷卻至0℃，添加甲苯/ THF (1:1, 320 ml)、水(14 ml)及氟化鈉(32.1 g, 764 mmol)且在室溫下繼續攪拌過夜。過濾掉固體並使用甲苯/ THF (1:1)及THF洗滌。在減壓下濃縮濾液以產生1,82 g (70%純度，31%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1)：R t= 0.50 min；MS (ESIpos):m/z = 425 [M+H] +
輪環藤寧中間體 3-3 2,2',2'',2'''-[(2 S)-2-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苄基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7,10- 四基 ] 四乙酸四 - 第三丁基酯 向溶於乙腈(42 ml)中之( 2S)-2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苄基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(1.37 g, 3.23 mmol)中添加碳酸鉀(4,46 g, 32,2 mmol；CAS-RN:584-08-7)且將混合物在50℃下攪拌1h。添加溴乙酸第三丁基酯(3.0 ml, 21 mmol)且在室溫下繼續攪拌3天。添加第三丁基甲基醚且分離水及相。使用第三丁基甲基醚萃取水相。使用氫氧化鈉水溶液(1M)及鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥並在減壓下濃縮以產生2,84 g (43%純度，43%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1)：R t= 1.31 min；MS (ESIpos):m/z = 882 [M+H] +
游離配體 3 2,2',2'',2'''-[(2 S)-2-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苄基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7,10- 四基 ] 四乙酸 將2,2',2'',2'''-[(2 S)-2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苄基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四基]四乙酸四-第三丁基酯(2.84 g, 3.22 mmol)溶於甲酸(41 ml, 1.1 mol；CAS-RN:64-18-6)中並在70℃下攪拌18h。在減壓下濃縮反應混合物並與甲苯/ EtOH一起共蒸餾兩次以產生2,19 g (60%純度，62%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1)：R t= 0,63 min；MS (ESIpos):m/z = 657 [M+H] +。
錯合物形成 3 2,2',2''-[(2 S)-10-( 羧甲基 )-2-(4-{2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 } 苄基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 ] 三乙酸釓 向懸浮於水中之(54 ml)2,2',2'',2'''-[( 2S)-2-(4-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}苄基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四基]四乙酸(游離配體1, 2.19 g, 3.33 mmol)添加氧化釓(543mg, 1,50 mmol)且藉由添加氫氧化鈉水溶液(2 M)來調節pH5，並在100℃下攪拌2h。添加Chelex且將混合物在室溫下攪拌21h，同時藉由添加鹽酸(2 M)來將pH值恆定地調節至5。過濾混合物並藉由管柱層析(Biotage ®Sfär C18 D，水/乙腈，0-100%)純化以產生50,9 mg (98%純度，2%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1)：R t= 0.64 min；MS (ESIneg):m/z = 810 [M-H] -。
實例 4 2,2',2''-{(2 S)-10-( 羧甲基 )-2-[4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苄基 ]-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 } 三乙酸釓
中間體 4-1 N -( 第三丁氧基羰基 )-O-(2- 乙氧基乙基 )-L- 酪胺酸甲酯 在室溫下向 N-(第三丁氧基羰基)-L-酪胺酸甲酯(60 g, 203 mmol)於 N,N-二甲基甲醯胺(150 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(28.1 g, 203 mmol)及1-溴-2-乙氧基乙烷(34 ml, 300 mmol)且將混合物在60℃下攪拌16小時。添加乙酸乙酯及水並分離各層。用乙酸乙酯萃取水相。使用鹽水洗滌合併之萃取物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析(矽膠，己烷/乙酸乙酯，0 - 5%)純化殘餘物以產生63,2 g (85%產率)標題化合物。 LC-MS (方法13)：R t= 0.94 min；MS (ESIpos):m/z = 268 [M-BOC+H] +。
中間體 4-2 {(2 S)-1-[4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苯基 ]-3- 羥基丙烷 -2- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯 在0℃下向 N-(第三丁氧基羰基)-O-(2-乙氧基乙基)-L-酪胺酸甲酯(63.2 g, 172 mmol)於四氫呋喃(650 ml)中之溶液中添加氫化鋰鋁(7.63 g, 206 mmol)。將混合物在室溫及氮下攪拌2小時。在0℃下使用飽和氯化銨溶液及飽和四水合酒石酸鉀鈉溶液將混合物驟冷。將混合物在室溫下攪拌1小時且然後使用乙酸乙酯萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮以產生58 g (99%產率)標題化合物。 LC-MS (方法13)：R t= 0.84 min；MS (ESIpos):m/z = 240 [M-BOC+H] +。
中間體 4-3 (2 S)-2- 胺基 -3-[4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苯基 ] 丙烷 -1- 醇鹽酸鹽 (1:1) 在室溫下，向{(2 S)-1-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-3-羥基丙烷-2-基}胺基甲酸第三丁基酯(48.0 g, 141 mmol)於乙酸甲酯(100 ml)中之溶液中添加鹽酸(220 ml, 4.0 M於乙酸乙酯中，880 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物以產生43.9 g (113%產率)標題化合物。 LC-MS (方法13)：R t= 0.73 min；MS (ESIpos):m/z = 240 [M+H] +。
中間體 4-4 (2 S)-3-[4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苯基 ]-2-[(4- 甲氧基苄基 ) 胺基 ] 丙烷 -1- 醇 在室溫下，向(2 S)-2-胺基-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]丙烷-1-醇鹽酸鹽(43.9 g, 159 mmol)於甲醇中之溶液中添加乙酸鈉(13.1 g, 159 mmol)。在0.5 h之後，在室溫下添加乙酸(57 ml)、4-甲氧基苯甲醛(19 ml, 160 mmol)及氰基硼氫化鈉(15.0 g, 239 mmol)。在50℃及氮下將混合物攪拌16小時。使用飽和碳酸氫鈉溶液將混合物驟冷，且然後濃縮以得到殘餘物。將殘餘物用水稀釋，且然後用二氯甲烷萃取。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並藉由製備型HPLC (儀器：Agela-H1000GC500；管柱：Phenomenex luna C18 I.D.150mm*H400mm,15μm；100 Å；洗脫劑A：水(0.1%甲酸)，洗脫劑B：乙腈；梯度：15%-22%,5min;22%,20min；流速：400 ml/min；溫度：室溫；檢測器：UV 220/254 nm)純化以產生18,1 g (32%產率)標題化合物。 LC-MS (方法13)：R t= 0.78 min；MS (ESIpos):m/z = 360 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ):δ [ppm] = 7.17 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 6.83 (d, 4H), 4.48 (t, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69-3.64 (m, 4H), 3.49 (q, 2H), 3.35-3.17 (m, 3H), 2.69-2.53 (m, 3H), 1.12 (t, 3H)。
中間體 4-5 (2 S)-2-[4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苄基 ]-1-(4- 甲氧基苄基 ) 氮丙啶 在室溫下，向(2 S)-3-[4-(2-乙氧基乙氧基)苯基]-2-[(4-甲氧基苄基)胺基]丙烷-1-醇(11.5 g, 32.0 mmol)於四氫呋喃(200 ml)中之溶液中添加三-正丁基膦(12 ml, 48 mmol)及( E)- N, N, N’, N’-四甲基二氮烯-1,2-二甲醯胺(8.26 g, 48.0 mmol)。將混合物在室溫及氮下攪拌2小時並過濾。濃縮濾液並藉由急速管柱層析(100-200網目，己烷/乙酸乙酯，0至50%)純化以產生11,5 g (97%純度，定量)標題化合物。 LC-MS (方法13)：R t= 0.77 min；MS (ESIpos):m/z = 342 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ):δ [ppm]= 7.19 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.85-6.78 (m, 4H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 2H), 3.49 (q, 2H), 3.33-3.17 (m, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.53 (d, 1H), 1.34 (d, 1H), 1.12 (t, 3H)。
輪環藤寧中間體 4-1 (2 S)-1,7,10- 三苄基 -2-[4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苄基 ]-4-(4- 甲氧基苄基 )-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 在60℃下經8 h向溶於EtOH (47 ml)中之(2 S)-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苄基]-1-(4-甲氧基苄基)氮丙啶(3.00 g, 8.79 mmol)及1-苄基氮丙啶(72 ml, 0.49M, 35 mmol) (於水中之乳液，0,065 g/ml)緩慢添加於水(1 ml)中之單水合對甲苯磺酸(2.09 g, 11.0 mmol)，隨後在60℃下再攪拌7h並回流2h。在冷卻至室溫之後，添加於水(1,3 ml)中之氫氧化鈉(653 mg, 16.3 mmol)且使用DCM將反應混合物萃取兩次。使用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥，在減壓下濃縮並藉由管柱層析(胺基相官能化矽膠，己烷/ EtOAc, 40-100%)純化以產生930 mg (5,2%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1)：R t= 1.37 min；MS (ESIpos):m/z = 741 [M+H] +。
輪環藤寧中間體 4-2 (2 S)-2-[4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苄基 ]-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 向溶於EtOH (13 ml)及乙酸(13 ml)中之(2 S)-1,7,10-三苄基-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苄基]-4-(4-甲氧基苄基)-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(930 mg, 1.25 mmol)中添加活性碳載鈀(200 mg, 10%純度，188 µmol)且將混合物在氫壓(40巴)及80℃下攪拌42 h。藉由過濾去除觸媒並使用EtOH及THF洗滌。在減壓下濃縮濾液以產生897 mg (48%純度，98%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1)：R t= 0.52 min；MS (ESIpos):m/z = 351 [M+H] +
輪環藤寧中間體 4-3 2,2',2'',2'''-{(2S)-2-[4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苄基 ]-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7,10- 四基 } 四乙酸四 - 第三丁基酯 向溶於乙腈(34 ml)中之(2 S)-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苄基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷(897 mg, 2.56 mmol)中添加碳酸鉀(3.54 g, 25.6 mmol)並在50℃下攪拌1h。添加溴乙酸第三丁基酯(2.1 ml, 14 mmol)並在室溫下攪拌90h。添加第三丁基甲基醚且分離水及相。使用第三丁基甲基醚萃取水相。使用氫氧化鈉水溶液(1M)及鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥並在減壓下濃縮以產生1,37g (46%純度，30%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1)：R t= 1.32 min；MS (ESIpos):m/z = 808 [M+H] +
游離配體 4 2,2',2'',2'''-{(2 S)-2-[4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苄基 ]-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7,10- 四基 } 四乙酸 將2,2',2'',2'''-{(2 S)-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苄基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四基}四乙酸四-第三丁基酯(1.37 g, 1.70 mmol)溶於甲酸(22 ml, 580 mmol)中並在70℃下攪拌4 h。在減壓下濃縮反應混合物並與甲苯/ EtOH一起共蒸餾兩次以產生1,09 g (50%純度，55%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1)：R t= 0.62 min；MS (ESIpos):m/z = 583 [M+H] +。
錯合物形成 4 2,2',2''-{(2 S)-10-( 羧甲基 )-2-[4-(2- 乙氧基乙氧基 ) 苄基 ]-1,4,7,10- 四氮雜環十二烷 -1,4,7- 三基 } 三乙酸釓 向於水(30 ml)中之2,2',2'',2'''-{(2 S)-2-[4-(2-乙氧基乙氧基)苄基]-1,4,7,10-四氮雜環十二烷-1,4,7,10-四基}四乙酸(游離配體4, 1.09 g, 1.87 mmol)中添加氧化釓(305 mg, 842 µmol)且藉由添加氫氧化鈉水溶液(2 M)來調節至pH5，並在100℃下攪拌1h。添加Chelex且將混合物在室溫下攪拌16 h。過濾混合物並藉由管柱層析(Biotage ®Sfär C18 D，水/乙腈，0-100%)純化以產生185 mg (95%純度，13%產率)標題化合物。 LC-MS (方法1)：R t= 0.63 min；MS (ESIpos):m/z = 737 [M+H] +。
實例 A - 1.4 T 下之弛豫度量測使用在60 MHz共振頻率及37℃溫度下操作之MiniSpec mq60光譜儀(Bruker Analytik, Karlsruhe, Germany)來實施1.41 T下之弛豫度量測。使用標準反轉回復(IR)方法利用至少5 x T 1之固定弛豫延遲來測定T 1弛豫時間。藉由MiniSpec mq60之標準軟體自動計算可變反轉時間(TI) (8個步驟)。藉由使用Carr-Purcell-Meiboom-Gill (CPMG)脈衝序列並施加至少5 x T 1之弛豫延遲來實施T 2量測。 使用三個不同Gd濃度(介於0.05 mM與2 mM之間之3個濃度)實施每一弛豫度量測。在水及人類血漿中量測實例化合物之T 1及T 2弛豫時間。人類血漿製備：對於每一實驗，使用10 mL檸檬酸鹽試管(Sarstedt S-Monovette 02.1067.001, 10 mL，檸檬酸鹽)自志願者採集新鮮血液。將10 mL檸檬酸鹽管小心倒轉10次以混合血液及抗凝血劑並及室溫下以1811 g離心15min (Eppendorf，離心機5810R)。 弛豫度r i(其中i=1、2)係基於所量測之水及血漿中之弛豫速率R i來計算： r i= (R i- R i(0)) / C Gd其中R i(0)代表各別溶劑之弛豫速率，且C Gd代表正規化至釓之化合物濃度。藉由感應耦合電漿質譜(ICP-MS Agilent 7500a, Waldbronn, Germany)驗證所研究溶液之釓濃度。所測定弛豫度值匯總於表1及2中。 表 1 ：所研究細胞外顯影劑在1.41 T下於水及人類血漿中之弛豫度及參考化合物1及2 (RC1及RC2)在1.5 T下於水及牛類血漿中之弛豫度。所有值皆係在37℃下量測並正規化至Gd，且以L mmol -1s -1給出。
No. 結構 r 1 水 * r 2 水 * r 1 人類血漿 * r 2 人類血漿 *
1 11.1 12.9 13.0 19.5
2 12.1 14.2 13.9 17.6
3 10.1 11.7 11.8 14.7
4 11.5 13.5 13.2 16.5
5 13.0 15.2 14.3 17.7
6 13.4 15.7 14.6 18.6
7 10.8 12.6 12.1 14.9
8 12.5 14.5 14.6 18.1
9 7.4 8.5 n.d. n.d.
10 7.3 8.3 9.7 11.3
11 12.2** 15.0** 12.8** 15.1**
RC1 RC1 2.9 # 3.2 # 3.6 # 4.3 #
RC2 RC2 3.3 # 3.9 # 5.2 # 6.1 #
*值係以L·mmol -1·s -1給出 ** Robic等人，Invest Radiol. 2019 Aug;54(8):475-484. doi:10.1097/RLI.0000000000000563 #Invest Radiol. 2005 Nov;40(11):715-24. doi:10.1097/01.rli. 0000184756.66360.d3，在牛類血漿(Kreaber GmbH, Pharmaceutical Raw Material, Ellerbek, Germany)而非人類血漿中 表 2 ：所研究肝特異性顯影劑在1.41 T下於水及人類血漿中之弛豫度及參考化合物3及4 (RC3及RC4)在1.5 T下於水及牛類血漿中之弛豫度。所有值皆係在37℃下量測並正規化至Gd，且以L mmol -1s -1給出。
No. 結構 r 1 水 * r 2 水 * r 1 人類血漿 * r 2 人類血漿 *
12 4.1 4.8 6.5 10.0
13 4.5 5.3 7.4 11.7
14 4.3 5.1 13.3 26.0
15 5.1 6.2 8.7 13.7
16 5.3 6.2 9.0 16.6
17 4.4 5.2 7.5 12.2
18 4.4 5.3 15.8 34.7
19 4.9 5.9 18.0 39.6
20 4.8 5.7 6.9 10.1
21 3.5 4.2 10.8 20.7
22 4.8 5.8 6.6 8.9
23 4.5 5.3 6.2 8.4
24 5.3 9.1 9.8 16.1
RC3 4.7 # 5.1 # 6.9 # 8.7 #
RC4 4.0 # 4.3 # 6.3 # 8.7 #
*值係以L·mmol -1·s -1給出 #Invest Radiol. 2005 Nov;40(11):715-24. doi:10.1097/01.rli. 0000184756.66360.d3，在牛類血漿(Kreaber GmbH, Pharmaceutical Raw Material, Ellerbek, Germany)而非人類血漿中
實例 B - 新分離大鼠肝細胞中之攝取如前所述來接收新分離大鼠肝細胞(Papeleu P.等人，(2006) Isolation of Rat Hepatocytes. In:Phillips I.R., Shephard E.A. (編輯) Cytochrome P450 Protocols. Methods in Molecular Biology，第320卷，Humana Press, Totowa, NJ. https://doi.org/10.1385/1-59259-998-2:229)。在培育器(37℃、5% CO2及95%氧)中，將大鼠肝細胞在經膠原塗覆之24孔板(Fa. Beckton Dickinson Biocoat, cell environments, Collagen I Cellware)中於Williams E培養基(Fa. Sigma W1878)中培育(2.5 ·105個細胞/孔) 2.5至4h。在培育之後，使用37℃ Hepes碳酸鹽傳輸緩衝液(500 µL/孔)將所附著肝細胞洗滌一次。在pH 7.4下於Hepes碳酸鹽傳輸緩衝液中自儲備溶液(180 mM至500 mM濃度)來製備測試物品及RC3以達到100 µmol Gd/L之最終濃度。使用已知OATP1B1/1B3抑制劑(利福平(Rifampicine), Fa. Sigma R3501，1:1之測試物品及抑制劑，各自具有100 µM之最終濃度)評價測試物品或RC3在大鼠肝細胞中經由OATP1B1及OATP1B3之特異性攝取。使用熱振盪器(Fa. Grant Bio, PHMP)將所製備大鼠肝細胞板與測試溶液(500 µL/孔)在37℃下一起培育10 min。每一測試物品重複三次。在培育之後，使用冷PBS緩衝液(Fa. Gibco, Dulbeccos PBS (+))將細胞洗滌一次。在洗滌之後，藉由添加於Millipore水中之500 µL冷0.01% Triton-X 100來將完整肝細胞溶解1h。強低滲透性水會導致細胞膜破裂並釋放細胞內Gd化合物。在1h之後，添加於2%硝酸及0.01% Triton 100中之500 µL 10 nM鋱ICP-MS標準，然後使用ICP-MS (Agilent 8900, singleQuad，積分時間：0.3 s，無氣體，重複5次，Gd m/z 157, Tb m/z 159)量測溶解物中之釓濃度。作為參考，將標準RC3用於相同孔板中。相對於RC3來計算測試化合物之肝細胞攝取(獲得RC3之單位%)。不同結果匯總於表3中。 表 3 ：與參考化合物1 (RC3, Gd-EOB-DTPA)相比化合物在新分離大鼠肝細胞中之攝取(以%表示)。
No. 結構 大鼠肝細胞攝取 [RC3 之 %] 利福平抑制 [ 抑制 %]
12 29 93
13 89 99
14 96 98
15 109 94
16 92 92
17 87 99
18 87 94
19 98 90
20 90 97
21 106 90
22 67 94
23 73 96
24 137 86
RC3 100 97
RC4 9 79
實例 C - 調配物之製備以兩個製造步驟來製備包括細胞外顯影劑及肝特異性顯影劑之醫藥組合物。在第一步驟中，製備細胞外顯影劑之調配物及肝特異性試劑之調配物並實施高壓滅菌。在第二步驟中，自細胞外顯影劑調配物及肝特異性試劑調配物製備最終調配物。 實例調配物製備：將608 mg胺基丁三醇鹽酸鹽(TRIS, Fa. Merck, #8382Z012709)溶於500 g Ampuwa (Fa. Fresenius Kabi Deutschland, #19NGA400, 06/2022)中且使用1070 µL 4N HCl調節pH。將化合物3 (9.531 g)溶於40 mL 10 mM胺基丁三醇鹽酸鹽(TRIS緩衝液)中且使用8 µL 1 N HCl調節pH。使用感應耦合電漿質譜(ICP-MS, 7500a, Agilent, Waldbronn, Germany)測得Gd濃度為278 mmol Gd/L。添加游離配體H-布特羅(H-butrol) (0.1 mol% = 0.278 mmol/L H-布特羅)。藉由添加20.8 mL TRIS緩衝液來達到200 mmol Gd/L之最終濃度。測定滲透壓(Weskor VAPRO ®5600滲透壓計)且添加410 mg NaCl以達成等滲調配物。測得最終Gd濃度為200.7 mmol Gd/L。將肝特異性化合物15 (22 g)溶於50 mL 10 mM胺基丁三醇鹽酸鹽(TRIS緩衝液)中且使用HCl (1-4N HCl)調節pH。使用感應耦合電漿質譜(ICP-MS, 7500a, Agilent, Waldbronn, Germany)測得Gd濃度為293.5 mmol Gd/L。添加游離配體H-布特羅(0.1 mol% = 0.294 mmol/L H-布特羅)。藉由添加50.1 mL TRIS緩衝液來達到200 mmol Gd/L之最終濃度。測得最終Gd濃度為200.0 mmol Gd/L。在無菌過濾(Whatman ®Schleich& Schuell, 0.2 µm)之後，在121℃、1巴下高壓滅菌20 min (包含45 min加熱時間)。藉由以下方式來製造包括化合物3及15之醫藥組合物製劑：將45 mL第一調配物添加至45 mL第二調配物中(1:1；100 mmol Gd/L化合物3及100 mmol Gd/L化合物15)，及將15.5 mL化合物+ 15.5 mL TRIS緩衝液添加至31 mL第二調配物中(1:2, 50 mmol化合物3及100 mmol Gd/L化合物15)。
實例 D - 小型豬中之 MRI在動物研究中，使用包括細胞外顯影劑(化合物3)及肝特異性顯影劑(化合物15)之所闡述醫藥組合物(實例C)。製備肝特異性測試劑(化合物15)之兩種其他調配物並用作肝特異性GBCA信號增強之參考。肝MRI小型豬研究中之備用非經腸調配物匯總於表4中。 表 4 ：用於動物研究之調配物
調配物 首字母縮略詞 肝特異性 GBCA 化合物 15(µmol Gd/L) 細胞外 GBCA 化合物 3配方(µmol Gd/L)
Combi1 100 100
Combi2 50 100
LS-GBCA1 100 -
LS-GBCA2 125 -
針對4頭Göttingen小型豬(Ellegaard, Denmark)以交叉研究設計來實施MRI研究。使用表4在所指定之調配物使每一動物接受5次顯影劑增強性肝MRI檢驗。各別調配物之所用顯影方案指定於表5中。在兩種劑量值下測試等莫耳組合(Combi 1)。以隨機順序向每一動物施加5次顯影劑注射且各檢驗間隔至少2週。使用MRXperion注射系統(Medrad, Bayer AG)投與顯影介質。調整注射流速以正規化5種注射方案中之注射時間。在顯影劑注射後以相同流速施加20 ml鹽水沖洗劑。 表 5 ：顯影方案：總Gd劑量、體積及注射流速
調配物(參見表4) 總 Gd 劑量(mmol Gd/kg bw) 體積(mL/kg bw) 注射流速(ml/s)
Combi1 0.02 0.1 1
Combi2 0.03 0.2 2
Combi1 0.04 0.2 2
LS-GBCA1 0.02 0.2 2
LS-GBCA2 0.01 0.08 0.8
在經10 mg/kg氯胺酮(ketamine) (Pharmacia, Karlsruhe, Germany)及2 mg/kg (i.m.)阿紮哌隆(azaperone) (Stresnil, Janssen-Cilag, Neuss, Germany)誘導之全身麻醉下研究動物。對動物經口插管，且在經靜脈內注射1.5-5 mg丙泊酚(propofol)之後人工通氣。藉由經靜脈內注射9 mg/kg/h丙泊酚(Ratiopharm, Ulm, Germany)來維持麻醉。監測動物之心率及氧飽和度。在影像獲取期間，使用呼氣末屏氣。 在臨床1.5T MRI系統(Avanto Fit, Siemens Healthcare GmbH, Erlangen, Germany)中實施MRI掃描。將動物以臥姿置於配備有脊柱線圈之掃描臺上。將18通道身體撓性線圈置於腹部區域中。使用3D DIXON VIBE序列實施肝MRI (表6)。在之前(基線)、動態期(注射後1、1.83、4 min)及肝膽期(注射後6、8、10、12、15、20、30 min)獲取肝MRI掃描。 表 6：MRI序列參數
序列 DIXON VIBE
方向 橫向
TR (ms) 6.9
TE 1 (ms) 2.39
TE 2 (ms) 4.77
翻轉角(°) 10
PAT CAIPIRINHA
PAT因子PE/3D 2/2
部分傅裡葉切片(Partial fourier slice) 6/8
切片 88
切片厚度(mm) 2
像素大小(mm×mm) 1.4×1.4
矩陣 192×256
掃描時間(s) 18
影像重建 水/脂肪影像
在外部工作臺(SyngoVia, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)上使用DIXON源水影像來進行影像數據分析。將所關注區域(ROI)手動置於不同切片為準之肝實質(4個ROI)及門靜脈(3個ROI)中。將ROI複製至所有體積(亦即時間點)。隨後，控制ROI位置，且視需要予以校正。對於每一時間點而言，基於信號強度(SI)來計算相對信號增強(rSE)： 相對信號增強(rSE) = (SI - SI基線) / SI基線， 其中SI基線代表顯影劑投與前之初始SI。對於每一解剖區域而言，將個別ROI之間每一時間點之相對信號增強平均化。 結果顯示了與單獨肝特異性試劑相比包括細胞外顯影劑及肝特異性顯影劑之組合對MRI信號增強之效應。血液中之rSE (在門靜脈中測定)係最相關參數且決定了血管顯影。此在動態期(0-4 min)中尤其貼切。調配物Combi1之rSE為單獨肝特異性GBCA (LS-GBCA 2)之約1.7倍(圖2A)。另一方面，Combi1在肝膽期期間之高肝特異性信號增強仍然存在。在臨床上評價肝膽期肝增強之典型時間點為注射後20 min。在此時間點下，Combi1之rsE僅為高於單獨肝特異性試劑(LS-GBCA2)之rsE的1.05倍(圖2B)。此意指著，在此成像期中細胞外GBCA對總rSE之貢獻極低。 具有較高總Gd劑量之組合之所闡述信號特性類似(具有0.04 mmol/kg之Combi1對LS-GBCA1)。Combi1之血液rSE顯著增加，而肝膽期期間之rSE差異較小(圖3)。對於第二組合(Combi2)而言，肝特異性試劑之Gd比率係細胞外GBCA之該比率的兩倍。因此，血液之rSE增加低於Combi1中者，但仍顯著(1.13倍)高於單獨肝特異性試劑(LS-GBCA2)之rSE。
實例 E - CT 模型量測使用電腦斷層攝影術研究包括細胞外顯影劑及肝特異性顯影劑(包括順磁性金屬離子及大環螯合部分)之醫藥組合物之X射線衰減。因此，將實例C中所闡述調配物之測試試樣(Combi1及Combi2)置於身體等效性CT腹部模型之中心插入體中。使用以單源模式操作之雙源CT掃描儀(Somatom Force, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)來實施CT成像。掃描參數為120 kV管電壓、200 mA、0.5s旋轉時間及使用Br40核心、3 mm切片厚度及400 mm²視域實施之影像重建。兩種研究調配物之CT成像皆可使測試試樣與環繞組織等效模型材料之間產生強烈對比(圖1)。 為定量評估信號增強，將所關注區域置於測試管周圍之3個毗鄰切片中。測試試樣A (Combi 1)之平均信號強度為1096亨斯菲爾德單位(HU)且試樣B (Combi 2)為826 HU。
參考化合物 參考化合物 1Gadovist®/ Gadavist® (Gd-DO3A-布特羅、釓布特羅(gadobutrol)，Bayer AG, Germany) 參考化合物 2Dotarem® (Gd-DOTA、釓特酸葡甲胺，Guerbet, France) 參考化合物 3Primovist® (Gd-EOB-DTPA、釓塞酸二鈉，Bayer AG, Germany) 參考化合物 4MultiHance® (Gd-BOPTA、釓貝酸，Bracco, Italy)
圖 1 ：置於組織等效體模之中心之調配物A (左)及B (右)之測試試樣的電腦斷層攝影術影像。 圖 2 ：在注射調配物Combi1 (0.02 mmol Gd/kg)及LS-GBCA 2之後小型豬中之相對MRI信號增強。對於細胞外及肝特異性GBCA之組合(Combi1)而言，血液(A)中之信號增強顯著更高，此在動態成像期(0-4 min)期間尤其貼切。在肝(B)中，兩種調配物在肝膽期(15-30 min)之臨床相關性信號增強較為類似。 圖 3：在注射調配物Combi1 (0.04 mmol Gd/kg)、Combi2及LS-GBCA1之後小型豬中之相對MRI信號增強。對於細胞外及肝特異性GBCA之組合(Combi1及Combi2)而言，血液(A)中之信號增強顯著更高，此在動態成像期(0-4 min)期間尤其貼切。在肝(B)中，所有三種調配物在肝膽期(15-30 min)之臨床相關性信號增強係相當的。

Claims (15)

  1. 一種醫藥組合物，其包括 (i)     細胞外顯影劑；及 (ii)    包括順磁性金屬離子及大環螯合部分之肝特異性顯影劑。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其包括 (i)     包括錯合至大環螯合部分之鑭系元素金屬離子之細胞外顯影劑；及 (ii)    包括錯合至大環螯合部分之鑭系元素金屬離子之肝特異性顯影劑。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中該鑭系元素金屬離子係Gd 3+。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組合物，其中 (i)     該細胞外顯影劑係選自式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物，該式(I)化合物具有下式： 其中： 代表 基團， 其中*指示該基團與R 1之連接點， R 1代表基團R 3， n       代表4之整數， R 2代表氫原子， R 3代表選自以下之基團： 及 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點， R 4代表氫原子或甲基， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 該式(II)化合物具有下式： 其中 R 5代表氫原子， R 6代表選自以下之基團： C 1-C 4-烷基、C 3-C 5-環烷基、(C 1-C 2-烷氧基)-(C 2-C 3-烷基)-及苯基， 其中該C 1-C 4-烷基視情況相同地或不同地經苯基取代，該苯基視情況相同地或不同地經鹵素原子或選自以下之基團取代一、二或三次： C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-鹵代烷基及C 1-C 3-烷氧基， 且 其中該苯基視情況相同地或不同地經鹵素原子或選自以下之基團取代一、二或三次： C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-鹵代烷基及C 1-C 3-烷氧基 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 且該式(III)化合物具有下式： ； 且 (ii)    該肝特異性顯影劑係選自式(IV)化合物及式(V)化合物，該式(IV)化合物具有下式： ，其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 7及R 9在每次出現時獨立地代表氫原子或-CH 2OH基團， R 8代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 10代表選自C 2-C 5-烷氧基、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團，其中該等C 1-C 3-烷氧基及C 2-C 5-烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 該式(V)化合物具有下式： 其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 2之基團； R 11代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團； R 12代表選自C 2-C 5-烷氧基、(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中 (i)     該細胞外顯影劑係選自式(I)化合物及式(II)化合物，該式(I)化合物具有下式： 其中： 代表 基團， 其中*指示該基團與R 1之連接點， R 1代表基團R 3， n       代表4之整數， R 2代表氫原子， R 3代表選自以下之基團： 及 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點， R 4代表氫原子或甲基， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 該式(II)化合物具有下式： 其中 R 5代表氫原子， R 6代表選自以下之基團： C 1-C 4-烷基、C 3-C 5-環烷基、(C 1-C 2-烷氧基)-(C 2-C 3-烷基)-及苯基， 其中該C 1-C 4-烷基視情況相同地或不同地經苯基取代，該苯基視情況相同地或不同地經鹵素原子或選自以下之基團取代一、二或三次： C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-鹵代烷基及C 1-C 3-烷氧基， 且 其中該苯基視情況相同地或不同地經鹵素原子或選自以下之基團取代一、二或三次： C 1-C 3-烷基、C 1-C 3-鹵代烷基及C 1-C 3-烷氧基 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 且 (ii)    該肝特異性顯影劑係選自式(IV)化合物及式(V)化合物，該式(IV)化合物具有下式： ，其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 7及R 9在每次出現時獨立地代表氫原子或-CH 2OH基團， R 8代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 10代表選自C 2-C 5-烷氧基、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-、(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(C 1-C 3-烷氧基)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團，其中該等C 1-C 3-烷氧基及C 2-C 5-烷氧基視情況經氟原子取代一、二、三或四次， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 該式(V)化合物具有下式： ，其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 2之基團， R 11代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團； R 12代表選自C 2-C 5-烷氧基、(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2O)-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中 (i)     該細胞外顯影劑係式(I)化合物： 其中： 代表 基團， 其中*指示該基團與R 1之連接點； R 1代表基團R 3， n       代表4之整數， R 2代表氫原子， R 3代表選自以下之基團： 及 其中*指示該基團與該分子其餘部分之連接點， R 4代表氫原子或甲基 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 且 (ii)    該肝特異性顯影劑係式(IV)化合物： 其中 Ar     代表選自以下之基團： 及 其中 #指示與X之連接點， X      代表選自CH 2及(CH 2) 3之基團， R 7、R 8及R 9在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C 1-C 3-烷基、-CH 2OH、-(CH 2) 2OH及-CH 2OCH 3之基團， R 10代表選自(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-、(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-及(H 3C-CH 2)-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-(CH 2) 2-O-之基團， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中 (i)     該細胞外顯影劑係下式之化合物： 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物； 且 (ii)    該肝特異性顯影劑係下式之化合物： 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其中細胞外顯影劑對肝特異性顯影劑之莫耳比在10:1至1:10之範圍內。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中細胞外顯影劑對肝特異性顯影劑之莫耳比在1:1至1:10之範圍內，較佳地在1:1至1:5之範圍內，更佳地在1:1至1:3之範圍內。
  10. 如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中細胞外顯影劑對肝特異性顯影劑之莫耳比在1:1至10:1之範圍內，較佳地在1:1至5:1之範圍內，更佳地在1:1至3:1之範圍內。
  11. 一種如請求項1至10中任一項之醫藥組合物之用途，其用於放射成像，較佳地用於診斷成像，更佳地用於磁共振成像(MRI)或電腦斷層攝影術(CT)。
  12. 如請求項11之用途，其用於較佳地用於腫瘤、神經或心血管適應症之磁共振成像且更佳地用於中樞神經、血管、腎或肝膽系統或胃腸道之磁共振成像或電腦斷層攝影術。
  13. 如請求項11或請求項12之用途，其用於肝之磁共振成像或電腦斷層攝影術。
  14. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其用於較佳地用於腫瘤、神經或心血管適應症之磁共振成像(MRI)或電腦斷層攝影術中且更佳地用於中樞神經、血管、腎或肝膽系統或胃腸道之MRI。
  15. 如請求項1至10中任一項之醫藥組合物，其用於肝之磁共振成像或電腦斷層攝影術中。
TW112132951A 2022-09-09 2023-08-31 顯影劑組合 TW202417059A (zh)

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