JP5406459B2 - ガドリニウム化合物及びmri用造影剤 - Google Patents
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- SXZKIWRPOQHFRZ-UHFFFAOYSA-N CN(CC(OI)=O)CC([O](C)[IH]I)=O Chemical compound CN(CC(OI)=O)CC([O](C)[IH]I)=O SXZKIWRPOQHFRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Description
まず、本発明の一般式(1)及び(2)で表されるガドリニウム化合物について詳述する。
次に、本発明のガドリニウム化合物を含有する用造影剤について詳述する。
本発明のガドリニウム化合物の合成例を示す。合成例1、2に用いる材料及び機器を以下に示す。
実施例に使用する全ての試薬類及び溶媒類は、和光純薬工業株式会社、シグマ アルドリッチ社、東京化成工業株式会社または関東化学株式会社の市販品を使用した。
元素分析:Perkin−Elmer−240
FT−IR:JASCO FT/IR−410赤外分光計
NMR:JEOL JNM−AL300核磁気共鳴分光計、重溶媒としては、重クロロホルム(chloroform−d)、重水(D2O)、重ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)を使用し、内部標準としてはTMSを使用
MALDI−TOF−MS:GL Science社製 Voyager−DE porimerix マトリクスとしてα−CHCAを使用
示差熱・熱重量測定:島津製作所 DTG60A/60AH
薄層クロマトグラフィー:和光純薬工業のクロマトシートを用い、スポットの呈色にはヨウ素蒸気を利用
複合TEM:元素分析装置付き高圧透過型電子顕微鏡、日本電子製JEM200CX型、元素分析装置部(KEVEX 7025 J型エネルギー分散形)
緩和速度測定:1.5T 超伝導MR撮影装置Magnetom SP(Siemens社製、Erlangen)に送受信knee−coilを併用して計測を行なった。撮像pulse sequenceはspin echo系列 TR1(ms)=3000、TR2(ms)=60、TE(ms)=15、matrix=256x192、FOV(cm)=16、NEX=2である。
下記スキーム(反応式1)により、例示化合物Glu−2−Gd−DTPAを合成した。
アルゴン雰囲気下、DTPA−MA(0.24mg、0.53mmol)と中間体(1)(0.24mg、0.52mmol)をDMSO(5ml)に溶解し、ピリジン(1ml)を加え25℃で、1日反応させた。反応後、溶媒を減圧下で大まかに留去し、残渣を撹拝しながら徐々にエタノールを加えることで目的物を析出させ、減圧濾過により溶媒を除き乾燥させることで中間体(2)を定量的に得た。(この段階では不純物としてDTPAを含んでいる。)
MALDl−TOF−MS(+)835,[M+H]+
*精製ができていないためNMRでの解析ができなかった。
中間体(2)(0.150g、0.076mmol)を水3mlとピリジン1mlの混合溶媒に溶解し、そこにlmlの水に溶解した塩化ガドリニウム六水和物(0.025g、0.0676mmol)を滴下し70℃で4時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノールで加熱しながら洗浄することで白色粉末のGd−DTPAデンドリマーGlu−2−GdDTPAを0.15g(収率96%)で得た。
MALDI−TOF−MS(+)988,[M]+
ESI−Q−MS(−)988[M]-
〔合成例2〕
下記スキーム(反応式2)により、例示化合物Glu−1−Gd−DTPAを合成した。
アルゴンガス雰囲気下、室温でDMF(10ml)に溶解したD−(+)−グルコノ−1,5−ラクトン(1.OOg、5.6lmmol)をエチレンジアミン(11.2ml、168mmol)に12時間かけて徐々に滴下した。滴下後、更に6時間反応させた。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、オイル状の残渣にジクロロメタン(l0ml)を加えて1日攪拌し、目的物を析出させ、減圧濾過により溶媒を除き、乾燥させ、目的物の中間体(3)を1.43g(収率89%)で得た。
IR(KBr):ν(cm-1)=3363(0H,NH),1643,1550(0=CNH),1103(NH2)
MALDI−TOF−MS(+):239,[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6):
δ(ppm):2.49−2.61(t,2H;NH2CH2);
3.05−3.18(m,2H;O=CNHCH2);
3.35−3.60(m,4H;CH×4(sugar hydrogens));
3.90−4,00(d×d,2H;CH2(sugar hydrogens));
7.63(t,lH;O=CNH×l)
13CNMR(DMSO−d6):
δ(ppm):41.4(CH2−NH2);
44.3(O=CNHCH2);
63.3(CH2−0H);
70.1,71.4,72.1,73.6(CH×4(sugar carbons));
172.6(O=CNH)
第二工程:中間体(4)の合成
アルゴンガス雰囲気下、DTPA−MA(l.00g、2.67mmol)と中間体(3)(0.50g、2.09mmol)をHOBt(0.43g、2.08mmol)、DCCI(0.29g、2.15mmol)を触媒として用いてDMF(10ml)60℃で1日攪拌することで反応を行った。反応終了後、結晶を減圧濾過することで取り除き、ろ液から減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールで洗浄することで中間体(4)を0.64g(収率50%)で得た。
MALDI−TOF−MS(+)614,[M+H]+
1H−NMR(DMSO−d6):
δ(ppm):2.89−3.47(m,22H;O=CNHCH2×2,NCH2CH2N×2,NCH2C=O×5);
3.56−3.66(m,4H;CH×4(suger hydrogens));
3.92−4.02(m,2H;CH2(sugar hydrogens));
*アミドプロトンのピークはブロード化したため、正確なプロトン比を示さなかった。
中間体(4)(0.15g、0.0676mmo1)を水3m1とピリジン1mlの混合溶媒に溶解し、そこにlmlの水に溶解した塩化ガドリニウム六水和物(0.025g、0.0676mmol)を滴下し、70℃で4時間攪拌した。反応終了後、減圧下で溶媒を除去し、残渣をメタノールで加熱しながら洗浄することで白色粉末のGd−DTPAデンドリマーGlu−1−Gd−DTPAを0.149g(収率96%)で得た。
ESI−Q−MS(−)766,[M]-
その他の本発明のガドリニウム錯体も同様に合成できた。
本発明及び下記比較のガドリニウム化合物の0.05mM生理食塩水溶液を調製し、下記のように緩和時間の測定を行った。
1.5T超伝導NMR撮影装置(Magnetom SP、Siemens社製)に送受信knee−coilを併用してスピン−格子緩和時間(T1)を計測した。撮像条件は、spin echo系列TR1(ms)=3000、TR2(ms)=60、TE(ms)=15、matrix=256×192、FOV(cm)=16、NEX=2である。測定結果を表1に示す。
実施例2に用いた本発明及び比較のガドリニウム化合物を生理食塩水に溶解し、体重30gのマウス一匹当たり0.3mlで0.10mmol/kgの投与量となる造影剤を調製した。
Claims (5)
- 前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする請求項1に記載のガドリニウム化合物。
- 前記糖ラクトンの糖がグルコースであることを特徴とする請求項3に記載のガドリニウム化合物。
- 請求項1〜請求項4のいずれか1項に記載のガドリニウム化合物の少なくとも1種を含有することを特徴とするMRI用造影剤。
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