RU2668166C1 - Способ получения 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина и вещества-предшественника 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина - Google Patents
Способ получения 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина и вещества-предшественника 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2668166C1 RU2668166C1 RU2016128963A RU2016128963A RU2668166C1 RU 2668166 C1 RU2668166 C1 RU 2668166C1 RU 2016128963 A RU2016128963 A RU 2016128963A RU 2016128963 A RU2016128963 A RU 2016128963A RU 2668166 C1 RU2668166 C1 RU 2668166C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- tert
- bromo
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 146
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 99
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 98
- -1 boric acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 77
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 69
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 38
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims abstract description 37
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims abstract description 30
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 27
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 1,8-diaminonaphthalene Chemical compound C1=CC(N)=C2C(N)=CC=CC2=C1 YFOOEYJGMMJJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 2-[carboxymethyl(methyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)CC(O)=O XWSGEVNYFYKXCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical group OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N nitrate group Chemical group [N+](=O)([O-])[O-] NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 8
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LNBVLCXCSNWALM-UHFFFAOYSA-O COC1=CC=CC([I+]C2=CC(Br)=CC=C2CC(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)=C1 Chemical compound COC1=CC=CC([I+]C2=CC(Br)=CC=C2CC(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C(=O)OCC2=CC=CC=C2)=C1 LNBVLCXCSNWALM-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 87
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 50
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 48
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 29
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 25
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 20
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 15
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 13
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 13
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 13
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 11
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 9
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 9
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 9
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101100096444 Drosophila melanogaster spin gene Proteins 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 6
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002083 iodinating effect Effects 0.000 description 5
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- APNSGVMLAYLYCT-UHFFFAOYSA-N isobutyl nitrite Chemical compound CC(C)CON=O APNSGVMLAYLYCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 4
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 3
- LFLVWJRUOWNNAC-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-phenyl-1,3,5-tri(propan-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]phosphane Chemical group C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1(C(C)C)CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1 LFLVWJRUOWNNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBUQBQAYRTZJIX-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[4,6-dimethoxy-2-phenyl-1,3,5-tri(propan-2-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]phosphane Chemical group COC1C(C(=C(C(=C1C(C)C)OC)C(C)C)C1=CC=CC=C1)(C(C)C)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 JBUQBQAYRTZJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGFYSGNNHQQTJW-UHFFFAOYSA-N iodonium Chemical compound [IH2+] MGFYSGNNHQQTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-boronophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(B(O)O)C=C1 NFIVJOSXJDORSP-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRVKMSDCJCZTTB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-iodo-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1I LRVKMSDCJCZTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRSIYRCEDLZSOB-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-amino-3-(4-bromo-2-iodophenyl)propanoate Chemical compound NC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CC1=C(C=C(C=C1)Br)I VRSIYRCEDLZSOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000005520 diaryliodonium group Chemical group 0.000 description 2
- QUGJYNGNUBHTNS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 QUGJYNGNUBHTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N phenylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1[C]C1=CC=CC=C1 XMGMFRIEKMMMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003606 tin compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000004654 triazenes Chemical class 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHBCEKAWSILOOP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound BrN1C(=O)NC(=O)N(Br)C1=O HHBCEKAWSILOOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDARUWWMXLYABC-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluoro-4-iodobenzene Chemical compound FC1=CC(I)=CC=C1CBr VDARUWWMXLYABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNHGSSSQCHAIEL-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;hydrobromide Chemical compound Br.N1C=CC=CC=C1 GNHGSSSQCHAIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATEBGNALLCMSGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,1-difluoroethane Chemical compound FC(F)CCl ATEBGNALLCMSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 2.2.2-cryptand Chemical compound C1COCCOCCN2CCOCCOCCN1CCOCCOCC2 AUFVJZSDSXXFOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 description 1
- PJJLJGALGZFRKQ-GEORNKLJSA-N 4-[(r)-1-anthracen-9-ylbut-3-en-2-yloxy-[(2s)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methyl]quinolin-1-ium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3N4CCC(C(C4)C=C)C3)OC(CC=3C4=CC=CC=C4C=C4C=CC=CC4=3)C=C)=CC=[NH+]C2=C1 PJJLJGALGZFRKQ-GEORNKLJSA-N 0.000 description 1
- IHHHQROJDZQCQH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1I IHHHQROJDZQCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHSJBMQFFQYDGQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC=C1CBr NHSJBMQFFQYDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methylaniline Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1N RXQNKKRGJJRMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N [(2r,3s,4r,5r,6s)-2-[[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-[[(3r)-3-dodecanoyloxytetradecanoyl]amino]-6-(hydroxymethyl)-5-phosphonooxy-4-[(3r)-3-tetradecanoyloxytetradecanoyl]oxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,6-dihydroxy-5-[[(3r)-3-hydroxytetradecanoyl]amino]oxan-4-yl] (3r)-3-hydr Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](O)O1 YGPZYYDTPXVBRA-RTDBHSBRSA-N 0.000 description 1
- SNXFOOZNYZIVQC-UHFFFAOYSA-N [Br-].C(C)(C)(C)OC(C(CC1=C(C=C(C=C1)Br)[I+]C1=CC=C(C=C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound [Br-].C(C)(C)(C)OC(C(CC1=C(C=C(C=C1)Br)[I+]C1=CC=C(C=C1)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O SNXFOOZNYZIVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSXYCURQRLRXBH-UHFFFAOYSA-N [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1.C(C1=CC=CC=C1)OC(C(CC1=C(C=C(C=C1)Br)[I+]C1=CC(=CC=C1)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1.C(C1=CC=CC=C1)OC(C(CC1=C(C=C(C=C1)Br)[I+]C1=CC(=CC=C1)OC)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1)=O WSXYCURQRLRXBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- DOUMBTAZXRQKGF-UHFFFAOYSA-L copper pyridine trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Cu++].c1ccncc1.c1ccncc1.c1ccncc1.c1ccncc1.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F DOUMBTAZXRQKGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N dibutyl carbonate Chemical group CCCCOC(=O)OCCCC QLVWOKQMDLQXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000007350 electrophilic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ACEKQKFUNDKQSZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-3-(2-fluoro-4-iodophenyl)propanoate Chemical compound NC(C(=O)OCC)CC1=C(C=C(C=C1)I)F ACEKQKFUNDKQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrate Chemical compound O.CCOC(C)=O MHYCRLGKOZWVEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 description 1
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSIDOHKQHALOQR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(4-chlorophenyl)methylideneamino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN=CC1=CC=C(Cl)C=C1 HSIDOHKQHALOQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRSKJVJZRJCTOT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-amino-3-(4-bromo-2-nitrophenyl)propanoate Chemical compound NC(C(=O)OC(C)(C)C)CC1=C(C=C(C=C1)Br)[N+](=O)[O-] PRSKJVJZRJCTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003613 toluenes Chemical class 0.000 description 1
- REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC.CCCC[Sn](CCCC)CCCC REDSKZBUUUQMSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N trimethyltin Chemical compound C[Sn](C)C.C[Sn](C)C CCRMAATUKBYMPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, представленному формулой 1:[Формула 1]В формуле 1 Rпредставляет собой бромогруппу, йодогруппу или хлорогруппу, Rпредставляет собой Sn(R), N=N-NRR, (R)IRили борную кислоту (B(OH)) или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана и пирокатехина, где Rпредставляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу, Rи Rсоединяются вместе посредством N с образованием 3-7-членной циклической структуры, Rпредставляет собой С-алкилзамещенную фенильную группу, С-алкоксизамещенную фенильную группу или фенильную группу или тиенил, Rпредставляет собой галоген, тетрафторборатную группу, нитратную группу, трифлатную группу, сульфонилоксигруппу, толуолсульфонилоксигруппу или перхлоратную группу, Rпредставляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу, Rили Rнезависимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NRRсвязываются вместе с образованием CH(CH)C=N. Также предложены способ получения соединения формулы 2 и способ полученияF-меченого BPA. Изобретение обеспечивает новое производное BPA, которое может быть промежуточным соединением для синтезаF-меченого BPA с хорошим выходом и в состоянии, имеющем хорошую удельную активность. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение относится к способу для получения 2-фтор-4-бороно-L-фенилаланина, 4-боронофенилаланина (фторированный BPA)(BPA: 4-боронофенилаланин), и его веществ-предшественников.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] В настоящий момент, уделяется большое внимание позитронной эмиссионной томографии (PET), используемой в качестве метода, который обладает высокой чувствительностью в части превосходного осуществления количественного определения и может легко формировать изображения в соответствии с его подходом. Этот метод широко используется. Период полураспада диагностических реагентов для PET (изотопных маркеров), используемых для постановки диагнозов, является коротким, и изотопные маркеры вводятся, каждый независимо, в малом количестве, так что любой живой организм почти не подвергается воздействию излучения, исходящего от них. Следовательно, такой способ обследования является малоинвазивным способом обследования, соответственно, является сильно преимущественным для PET. Кроме того, PET является высокочувствительной даже по отношению к опухолям, которые с трудом определяются посредством CT (компьютерной томографии) или MRI (магнитной резонансной визуализации), и ткани их опухоли могут быть оценены по полученным методом MRI изображениям.
[0003] 18F-меченый BPA, где атом фтора 18F введен в BPA, который представляет собой борированную аминокислоту, используемую в качестве борсодержащего реагента для BNCT (бор-нейтрон-захватная терапия), был разработан в качестве молекулярного зонда для PET в работе Ishiwata в 1991 (Непатентный Документ 1). С того времени, исследование методом PET с использованием 18F-меченого BPA посредством настоящего зонда является важным методом для поддерживающей бор-нейтрон-захватной терапии. Иными словами, в клинических и исследовательских целях, изображение, полученное методом PET с использованием 18F-BPA при обследовании субъекта, заведомо может предоставить данные по распределению внутреннего накопления BPA, по соотношению ткани опухоли/нормальные ткани (соотношение T/N) и прочему. На основе этих данных, могут быть заранее оценены лечебные эффекты BNCT, и затем может быть выработан исследовательский или терапевтический план.
[0004] В способе синтеза Ishiwata, BPA подвергают прямому фторированию для получения 18F-меченого BPA, and 18F+ используют в качестве электрофильного реагента. Из дейтерия (D) и неона (Ne), ускоренных циклотроном, получают газ 18F, и затем пропускают через колонку, заполненную ацетатом натрия, для превращения газа в CH3COO-18F+. После этого, раствор BPA в трифторуксусной кислоте барботируют путем введения полученного таким превращением соединения в раствор. Таким образом, добиваются осуществления синтеза целевого 18F-меченого BPA.
[0005] В качестве другого способа для проведения синтеза 18F-меченого BPA, Vahatalo и др. предложили способ, в котором такой обычно применяемый способ является частично усовершенствованным (Непатентный Документ 2). Этот способ представляет собой способ с применением H18F, который может быть получен в большем количестве, для осуществления синтеза 18F2 через CH3 18F в качестве промежуточного соединения. В результате инициирования реакции между CH3I и H18F, который получают путем облучения протонов до H2 18O [по реакции 18O(p,n)18F], сразу синтезируют CH3 18F. Получающееся в результате соединение CH3 18F подвергают действию электрического разряда с тем, чтобы вызвать диссоциацию его связей C-F с получением 18F2. Это соединение используют для проведения синтеза 18F-меченого BPA, эквивалентно способу синтеза Ishiwata.
ДОКУМЕНТЫ ИЗВЕСТНОГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ
НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
[0006] Непатентный Документ 1: Appl. Radiat. Isot., 42, 325, 1991
Непатентный Документ 2: J. Label. Compd. Radiopharm., 45, 697, 2002
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ПРОБЛЕМЫ, ПОДЛЕЖАЩИЕ РАЗРЕШЕНИЮ ПОСРЕДСТВОМ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] Однако, 18F-меченый BPA, полученный обычно применяемым способом синтеза согласно работе Ishiwata и др., имеет низкую удельную радиоактивность и, кроме того, чрезвычайно небольшой выход. И даже с применением усовершенствованного способа, выход остается по-прежнему небольшим, хотя удельная радиоактивность получающихся в результате молекул 18F-меченого BPA повышается.
[0008] Одной из задач настоящего изобретения является обеспечение нового производного BPA, которое может быть промежуточным соединением для синтеза 18F-меченого BPA.
[0009] Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение способа получения такого нового производного BPA, и способа получения фторированного BPA, включая 18F-меченого BPA, с использованием этого производного.
СРЕДСТВО ДЛЯ РАЗРЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМ
[0010] Для того, чтобы разрешить вышеупомянутые проблемы, авторы изобретения провели упорные исследования для выявления нового способа для осуществления синтеза фторированного BPA. Таким образом, было достигнуто настоящее изобретение.
[0011] В соответствии с вышеизложенным, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой:
[Формула 1]
где R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R2 представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, NR10R11, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту (B(OH)2) или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R9 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R10 и R11 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R10 и R11 связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры); R3 представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R4 или R5 независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N;
(если не считать то, что из этого исключаются следующие случаи:
1) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород, и R2 представляет собой хлорогруппу,
2) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 являются водородом; R2 представляет собой бромогруппу; и R1 означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,
3) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой йодогруппу; и R1 означает хлорогруппу или нитрогруппу,
4) случай, где R3 представляет собой водород; R2 означает хлорогруппу; R1 представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу; и один заместитель из R4 и R5 представляет собой водород,
5) случай, где R3 представляет собой водород; R2 представляет собой бромогруппу; R1 представляет собой хлорогруппу; и один из заместителей R4 и R5 означает водород,
6) случай, где R4 и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой хлорогруппу; и R1 означает нитрогруппу,
7) случай, где NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N, и R2 представляет собой фторогруппу, и
8) случай, где R1 представляет собой хлорогруппу; R2 представляет собой фторогруппу; R4 и R5 представляют собой водород; и R3 означает этильную группу).
[0012] В одном варианте осуществления, в вышеупомянутом соединении, R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R2 представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, NR10R11, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту (B(OH)2) или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R9 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R10 и R11 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R10 и R11 связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры) (здесь, по меньшей мере, один заместитель из R1 и R2 непременно представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу); R3 представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R4 или R5 независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N;
(если не считать то, что из этого исключаются следующие случаи:
1) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород, и R2 представляет собой хлорогруппу,
2) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 являются водородом; R2 представляет собой бромогруппу; и R1 означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,
3) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой йодогруппу; и R1 означает хлорогруппу или нитрогруппу,
4) случай, где R3 представляет собой водород; R2 означает хлорогруппу; и R1 представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу;
5) случай, где R3 представляет собой водород; R2 представляет собой бромогруппу; R1 представляет собой хлорогруппу; и один из заместителей R4 и R5 означает водород,
6) случай, где R4 и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой хлорогруппу; и R1 означает нитрогруппу,
7) случай, где NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N, и R2 представляет собой фторогруппу, и
8) случай, где R1 представляет собой хлорогруппу; R2 представляет собой фторогруппу; R4 и R5 представляют собой водород; и R3 означает этильную группу).
[0013] В одном варианте осуществления, в вышеупомянутом соединении, R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R2 представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, NR10R11, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту (B(OH)2) или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R9 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R10 и R11 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R10 и R11 связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры) (здесь, по меньшей мере, один заместитель из R1 и R2 непременно представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу); R3 представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R4 или R5 независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N;
(если не считать то, что из этого исключаются следующие случаи:
1) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород, и R2 представляет собой хлорогруппу,
2) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 являются водородом; R2 представляет собой бромогруппу; и R1 означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,
3) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой йодогруппу; и R1 означает хлорогруппу или нитрогруппу,
4) случай, где R3 представляет собой водород; R2 означает хлорогруппу; и R1 представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу;
5) случай, где R3 представляет собой водород; R2 представляет собой бромогруппу; R1 представляет собой хлорогруппу;
6) случай, где R4 и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой хлорогруппу; и R1 означает нитрогруппу,
7) случай, где NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N, и R2 представляет собой фторогруппу, и
8) случай, где R1 представляет собой хлорогруппу; R2 представляет собой фторогруппу; R4 и R5 представляют собой водород; и R3 означает этильную группу).
[0014] Настоящее изобретение также относится к способу для получения соединения, представленного следующей формулой:
[Формула 2]
(где X представляет собой F или 18F; R30 представляет собой водород или защитную группу PG1 для карбоксильной группы; R40 или R50 независимо представляет собой водород или защитную группу PG2 для аминогруппы, или еще группы NR40R50 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N; и R15 и R16 связываются вместе посредством B (атомом бора) с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B), включающему в себя стадию использования соединения, представленного следующей формулой:
[Формула 3]
где R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R2 представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, NR10R11, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту или сложный эфир борной кислоты (где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R7 и R8 связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R9 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R10 и R11 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R10 и R11 связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры); и R30, R40, и R50 имеют значение, совпадающее с описанным ранее в данном документе.
[0015] Настоящее изобретение также относится к способу для получения 18F-меченого BPA, включающего в себя стадию использования соединения, представленного следующей формулой:
[Формула 4]
(где X представляет собой F или 18F; R30, R40, и R50 имеют значение, аналогичное описанному ранее в данном документе значению; и R15 и R16 связываются вместе посредством B (атомом бора) с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B).
ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0016] Новое соединение и способ получения по настоящему изобретению можно успешно использовать, в частности, для получения 18F-меченого BPA.
ТЕХНИЧЕСКОЕ ВЫПОЛНЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0017] Существующие способы для проведения синтеза 18F-меченого BPA представляют собой способы прямого фторирования BPA, и осуществляются, в частности, путем проведения электрофильной реакции с использованием 18F в качестве электрофильного реагента. Авторы изобретения уделили внимание следующему: на стадии получения газа 18F2 в циклотроне, на стадии использования F+ из получающегося в результате газа 18F2, и на некоторых других стадиях в таком применяемом пути синтеза, сталкиваются с соответствующими проблемами; и, кроме того, 18F-меченый BPA, получаемый в итоге, имеет сниженную удельную радиоактивность в результате вырабатывания продукта реакции из примешанных молекул 19F2 или по некоторым другим причинам, и количество 18F-меченого BPA, которое можно использовать для постановки диагноза методом PET в соответствии с одним синтезом, составляет некоторое количество, позволяющее провести диагностику только для нескольких человек. Новый способ по настоящему изобретению для проведения синтеза 18F-меченого BPA полностью отличается от обычно используемых способов, и представляет собой способ синтеза, в котором используются анионы 18F. Этот способ предусматривает небольшую нагрузку на установку, и позволяет синтезировать 18F-меченый BPA с обеспечением большего выхода по сравнению с соответственными выходами согласно обычно применяемым способам синтеза.
[0018] В настоящем изобретении, прежде всего, выявлен новый способ получения фторированного BPA, в частности, способ получения 18F-меченого BPA. Кроме того, в таком новом способе для получения 18F-меченого BPA, получено несколько новых промежуточных соединений. С применением этого нового способа получения 18F-меченого BPA, 18F-меченый BPA может быть получен простым и удобным образом с высоким выходом.
[0019] В настоящем изобретении, в данном документе, выражение “фторированный BPA” означает:
[Формула 5]
или используется в качестве термина, включающего в себя следующий 18F-меченый BPA. В данном документе, 18F-меченый BPA означает:
[Формула 6]
В настоящем изобретении, обеспечивают новое промежуточное соединение, которое в итоге приводит к синтезу этих фторированных соединений BPA.
[0020]
В настоящем изобретении, новое промежуточное соединение имеет аналогичное значение, что и соединение, представленное следующей формулой:
[Формула 7]
где R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R2 представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, NR10R11, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту (B(OH)2), или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R9 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R10 и R11 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R10 и R11 связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры); R3 представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R4 или R5 независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N;
(если не считать то, что из этого исключаются следующие случаи:
1) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород, и R2 представляет собой хлорогруппу,
2) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 являются водородом; R2 представляет собой бромогруппу; и R1 означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,
3) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой йодогруппу; и R1 означает хлорогруппу или нитрогруппу,
4) случай, где R3 представляет собой водород; R2 означает хлорогруппу; и R1 представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу; и один заместитель из R4 и R5 представляет собой водород,
5) случай, где R3 представляет собой водород; R2 представляет собой бромогруппу; R1 представляет собой хлорогруппу; и один заместитель из R4 и R5 представляет собой водород,
6) случай, где R4 и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой хлорогруппу; и R1 означает нитрогруппу,
7) случай, где NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N, и R2 представляет собой фторогруппу, и
8) случай, где R1 представляет собой хлорогруппу; R2 представляет собой фторогруппу; R4 и R5 представляют собой водород; и R3 означает этильную группу).
[0021] Хотя и без особых ограничений, однако, кроме того, предпочтительно, что R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R2 представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, NR10R11, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту (B(OH)2), или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R9 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R10 и R11 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R10 и R11 связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры) (здесь, по меньшей мере, один заместитель из R1 и R2 обязательно представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу); R3 представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R4 или R5 независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N;
(если не считать то, что из этого перечня исключаются следующие случаи:
1) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород, и R2 представляет собой хлорогруппу,
2) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 являются водородом; R2 представляет собой бромогруппу; и R1 означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,
3) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой йодогруппу; и R1 означает хлорогруппу или нитрогруппу,
4) случай, где R3 представляет собой водород; R2 означает хлорогруппу; и R1 представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу,
5) случай, где R3 представляет собой водород; R2 представляет собой бромогруппу; R1 представляет собой хлорогруппу; и один заместитель из R4 и R5 представляет собой водород,
6) случай, где R4 и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой хлорогруппу; и R1 означает нитрогруппу,
7) случай, где NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N, и R2 представляет собой фторогруппу, и
8) случай, где R1 представляет собой хлорогруппу; R2 представляет собой фторогруппу; R4 и R5 представляют собой водород; и R3 означает этильную группу).
[0022] Кроме того, в другом варианте осуществления, предпочтительно, что R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R2 представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, NR10R11, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту (B(OH)2), или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R9 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R10 и R11 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R10 и R11 связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры) (здесь, по меньшей мере, один заместитель из R1 и R2 обязательно представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу); R3 представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R4 или R5 независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N;
(если не считать то, что из этого перечня исключаются следующие случаи:
1) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород, и R2 представляет собой хлорогруппу,
2) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой бромогруппу; и R1 означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,
3) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой йодогруппу; и R1 означает хлорогруппу или нитрогруппу,
4) случай, где R3 представляет собой водород; R2 означает хлорогруппу; и R1 представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу,
5) случай, где R3 представляет собой водород; R2 представляет собой бромогруппу; R1 представляет собой хлорогруппу,
6) случай, где R4 и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой хлорогруппу; и R1 означает нитрогруппу,
7) случай, где NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N, и R2 представляет собой фторогруппу, и
8) случай, где R1 представляет собой хлорогруппу; R2 представляет собой фторогруппу; R4 и R5 означают водород; и R3 представляет собой этильную группу).
[0023] Кроме того, в другом варианте осуществления, предпочтительно, что R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R2 представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, NR10R11, I+R13, (R14-)I+R13, или борную кислоту (B(OH)2), или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина (где R6 представляет собой метил или н-бутил; R7 и R8 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, метил, этил, пропил, бутил, гептил, трифторметил, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием азиридина, азетидина, пирролидина, или пиперидина; R9 представляет собой метил, этил, пропил, бутил, гептил, трифторметил, или необязательно замещенную фенильную группу; R10 и R11 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой метил, этил, пропил, бутил, гептил, трифторметил, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R10 и R11 связываются вместе посредством N с образованием азиридина, азетидина, пирролидина, или пиперидина; R13 представляет собой С1-6-алкил-замещенную фенильную группу, С1-6-алкокси-замещенную фенильную группу, или фенильную группу, или еще представляет собой 5- 7-членную гетероциклическую группу, имеющую один или более атомов, выбираемых из N, S, и O; и R14 представляет собой галоген, тетрафторборатную группу, нитратную группу, трифлатную группу, сульфонилокси-группу, толуолсульфонилокси-группу, или перхлоратную группу) (здесь, по меньшей мере, один заместитель из R1 и R2 обязательно представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу); R3 представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу, или бензильную группу; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу, или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N;
(если не считать то, что из этого перечня исключаются следующие случаи:
1) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород, и R2 представляет собой хлорогруппу,
2) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой бромогруппу; и R1 означает бромогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу,
3) случай, где все заместители из R3, R4, и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой йодогруппу; и R1 означает хлорогруппу, или нитрогруппу,
4) случай, где R3 представляет собой водород; R2 означает хлорогруппу; и R1 представляет собой хлорогруппу, бромогруппу, или нитрогруппу (здесь, один заместитель из R4 и R5 может представлять собой водород; однако, также включен случай, где ни R4, ни R5 не является водородом),
5) случай, где R3 представляет собой водород; R2 представляет собой бромогруппу; и R1 представляет собой хлорогруппу (здесь, один заместитель из R4 и R5 может представлять собой водород; однако, также включен случай, где ни R4, ни R5 не является водородом),
6) случай, где R4 и R5 представляют собой водород; R2 представляет собой хлорогруппу; и R1 означает нитрогруппу,
7) случай, где NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N, и R2 представляет собой фторогруппу, и
8) случай, где R1 представляет собой хлорогруппу; R2 представляет собой фторогруппу; R4 и R5 означают водород; и R3 представляет собой этильную группу).
[0024] Новое промежуточное соединение по настоящему изобретению представляет собой особенно предпочтительно соединение, описываемое ранее в данном документе, где R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу; и R2 представляет собой Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, NR10R11, I+R13, (R14-)I+R13, или борную кислоту или один сложный эфир борной кислоты, выбираемый из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана, и пирокатехина.
[0025] Новое промежуточное соединение по настоящему изобретению представляет собой особенно предпочтительно соединение, описываемое ранее в данном документе, где R2 представляет собой йодогруппу или бромогруппу.
[0026] Новое соединение по настоящему изобретению особенно предпочтительно обеспечивают, например, в качестве промежуточного соединения для получения диагностических средств для PET, хотя этим не ограничиваются.
[0027] В настоящем изобретении, соединение, представленное следующей формулой:
[Формула 9]
(где X представляет собой F или 18F; R30 представляет собой водород или защитную группу PG1 для карбоксильной группы; и R40 или R50 независимо представляет собой водород или защитную группу PG2 для аминогруппы, или еще NR40R50 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N; и R15 и R16 связываются вместе посредством B (атомом бора) с образованием кольца, использующегося в качестве защитной группы для B) может быть получено с использованием соединения, представленного следующей формулой:
[Формула 8]
где R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R2 представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, NR10R11, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту или сложный эфир борной кислоты (где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R9 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R10 и R11 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R10 и R11 связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры) (предпочтительно, что, по меньшей мере, один заместитель из R1 и R2 непременно представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу); и R30, R40, и R50 имеют такое же значение, что описано ранее в данном документе. Полученное таким образом соединение может быть использовано в конечном получении фторированного BPA, в частности, 18F-меченого BPA.
[0028] В настоящем изобретении, 18F-меченый BPA может быть получен с использованием соединения, представленного следующей формулы:
[Формула 10]
where R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу, хлорогруппу, нитрогруппу, или аминогруппу; R2 представляет собой галогеногруппу, нитрогруппу, аминогруппу, Sn(R6)3, N=N-NR7R8, OSO2R9, NR10R11, замещенный или незамещенный йод-фенил, замещенную или незамещенную гетероциклическую йодогруппу, или борную кислоту или сложный эфир борной кислоты (особенно предпочтительно пинаколин, 2,2-диметил-1,3-пропандиол, N-метилдиэтаноламин, 1,8-диаминонафталин, N-метилиминодиуксусную кислоту, 1,1,1-трисгидроксиметилэтан, или пирокатехин) (где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R7 и R8 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой водород, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры; R9 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу; R10 и R11 являются одинаковыми или различными, где каждый из них представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, галоген-замещенную алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или необязательно замещенную фенильную группу, или еще R10 и R11 связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры) (здесь, по меньшей мере, один заместитель из R1 и R2 обязательно представляет собой бромогруппу, йодогруппу, или хлорогруппу); R30 представляет собой водород или защитную группу для PG1 для карбоксильной группы; и R40 или R50 независимо представляет собой водород или защитную группу PG2 для аминогруппы, или еще NR40R50 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N.
[0029] В описании настоящего изобретения, формулировка “связываются вместе посредством N с образованием циклической структуры, имеющей 3-7 атомов” означает насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее углерод и азот. Хотя и отсутствуют какие-либо ограничения, примеры этого включают пиперидин, пиперазин, пирролидин, пиридин, пиримидин, пиразин, пиразол, и имидазол.
[0030] В описании настоящего изобретения, формулировка “гетероциклическая группа” означает группу, имеющую насыщенную или ненасыщенную циклическую структуру, включающую в себя углерод и атом, отличающийся от углерода, и, в частности, тиенильная группа, фуранильная группа, пиридинильная группа, пиперидинильная группа, пиперазинильная группа, и тому подобное являются предпочтительными.
[0031] R30 представляет собой водород или защитную группу PG1 для карбоновой кислоты. Здесь, PG1 особым образом не ограничивается и означает любую защитную группу, известную специалистам в данной области для карбоновой кислоты. Ее примеры включают защитные группы, описываемые в книге Greene Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3-е издание (компания, Wiley-Interscience в США). Обычно, рассматриваемая группа может быть превращена в группу сложноэфирного типа, которая подлежит защите, с использованием условий сложноэфирной конденсации или условий алкилирования. PG1 представляет собой, например, алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или ароматическую группу, такую как бензильная группа. Ее конкретные примеры включают алкильные группы, такие как метильная группа, этильная группа, н-пропильная группа, изо-пропильная группа, н-бутильная группа, изо-бутильная группа, втор.-бутильная группа, трет-бутильная группа, и н-пентильная группа, и ароматические группы, такие как бензильная, пара-метоксибензильная, и пара-нитробензильная группы. PG1 особенно предпочтительно представляет собой трет-бутильную или бензильную группу, которая не подвергается легкой рацемизации при осуществлении снятии защитных групп. Также, R30 может иметь такое же значение, что и R3.
[0032] R40 или R50 независимо представляет собой водород или защитную группу PG2 для аминогруппы. Защитная группа для аминокислоты может представлять собой любую защитную группу, известную специалистам в данной области. Ее примеры включают защитные группы, описываемые в книге Greene Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3-е издание (компания, Wiley-Interscience в США). Ее предпочтительные примеры включают бензилоксикарбонильную группу, ацетильную группу, трифторэтилкарбокси-группу, трет-бутилоксикарбонильную группу, флуоренилметилоксикарбонильную группу, трихлорэтоксикарбонильную группу, трифторацетильную группу, аллилоксикарбонильную группу, бензильную группу, пропаргилоксикарбонильную группу, бензоильную группу, фталоильную группу, толуолсульфонильную группу, и нитробензолсульфонильную группу, хотя защитная группа не ограничивается этим. Из числа этих примеров, предпочтительными являются бензилоксикарбонильная группа и трет-бутилоксикарбонильная группа, которые могут быть подвергнуты снятию за короткий период времени. R40 или R50 могут иметь то же самое значение, что и R4 и R5, соответственно.
[0033] В описании настоящего изобретения, в том случае, когда R15 и R16 связываются вместе посредством B (атомом бора) с образованием кольца в качестве защитной группы для B, R15 и R16 представляют собой предпочтительно группу, которая образует насыщенное или ненасыщенное 3-10-членное кольцо, которое может быть замещено. Примеры структуры кольца в данном документе также включают спро-кольца и конденсированные кольца. Примеры группы, которая может образовывать кольцо, включают пинаколин, 2,2-диметил-1,3-пропандиол, N-метилдиэтаноламин, 1,8-диаминонафталин, N-метилиминодиуксусную кислоту, 1,1,1-трисгидроксиметилэтан, и пирокатехин, хотя эта группа не ограничивается этим. В частности, пинаколин является предпочтительным.
[0034] В описании настоящего изобретения, алкильная группа, имеющая 1-7 атомов углерода, особенно предпочтительно представляет собой метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изо-пропильную группу, н-бутильную группу, изо-бутильную группу, втор.-бутильную группу, трет-бутильную группу, или н-пентильную группу. Галоген-замещенная алкильная группа означает алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, где произвольное число их атомов водорода замещено одним или более галогенами. Галоген-замещенная алкильная группа представляет собой предпочтительно трифторметильную группу, хотя эта группа не ограничивается этим. Замещенная фенильная группа означает фенильную группу, или фенильную группу, имеющую, в одном-трех положениях фенильной группы, один или более заместителей независимо друг от друга. Замещенное 3-10-членное кольцо означает 3-10-членное кольцо, или 3-10-членное кольцо, имеющее, в одном-трех положениях 3-10-членного кольца, один или более заместителей независимо друг от друга. Замещенная гетероциклическая группа означает гетероцикл, или гетероциклическую группу, имеющую, в одном - трех положениях гетероцикла, один или более заместителей независимо друг от друга. Примеры заместителя(-ей) фенильной группы, 3-10-членного кольца, или гетероцикла включают C1-6 алкильную группу, C1-6 алкоксильную группу, гидроксильную группу, аминогруппу, и нитрогруппу, хотя заместитель(-и) не ограничивается(-ются) этим.
[0035] В новом способе для получения 18F-меченого BPA по настоящему изобретению, например, в качестве примера могут быть приведены следующие стадии: стадия S, стадия T, стадия U, или стадия, хотя стадии не ограничиваются этим. Здесь, защитные группы, используемые в формулах приведенных ниже реакций, могут быть соответственным образом изменены, так что защитные группы не ограничиваются этими примерами.
Стадия S
[Формула 11]
[0036] Стадия T
[Формула 12]
[0037] Стадия U
[Формула 13]
[0038] [Формула 14]
[0039] Стадия V
[Формула 15]
[0040] В реакции на каждой из стадий S - V, температура реакции варьируется в соответствии с растворителем, исходными веществами, реагентом(-ами), и прочим, и подбирается соответственно этому. Также, продолжительность реакции варьируется в соответствии с растворителем, исходными веществами, реагентом(-ами), температурой реакции, и прочим, и подбирается соответственно этому.
[0041] В реакции на каждой из стадий, целевое соединение каждой стадии может быть выделено из реакционной смеси с применением общепринятой методики по завершении каждой реакции.
[0042] Целевое соединение получают, например, путем (i) отфильтровывания катализатора и других нерастворимых веществ при необходимости, путем (ii) добавления, в реакционную смесь, воды и растворителя, несмешивающегося с водой (например, этилацетата, хлороформа, или тому подобного), для экстрагирования целевого соединения, путем (iii) промывания органического слоя водой и использования осушающего агента, такого как безводный сульфат магния, для осушивания получающегося в результате продукта при необходимости, и путем (iv) отгонки растворителя. Полученное целевое соединение может быть дополнительно очищено известным способом (например, колоночной хроматографией на силикагеле или тому подобным способом) по мере необходимости. Также, целевое соединение на каждой из стадий может быть направлено на следующую реакцию без очистки.
[0043] (Стадия S)
Иными словами, Стадия S-1 представляет собой стадию инициирования реакции соединения (401) с нитритом в кислотном водном растворе с получением соли диазония, с тем, чтобы получить соединение (402), которое представляет собой галогенсодержащее производное. Соединение (401) является известным и коммерчески доступным; однако, соединение (401) может быть получено в результате синтеза из коммерчески доступного соединения.
[0044] Реагент реакции с соединением диазония может представлять собой, например, нитрит натрия, нитрит калия, или, кроме того, алкилнитрит, такой как изобутилнитрит. Также, йодирующий реагент может представлять собой, например, йодид натрия, йодид калия, или йод, являющийся известным.
[0045] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают воду, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), метанол, этанол, и смешанные растворители, каждый из которых состоит из двух или более типов таких растворителей. Из их числа, ацетон предпочтителен, поскольку этот растворитель неактивен в реакции диазотирования.
[0046] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до комнатной температуры, более предпочтительно от -10°C до 5°C. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 2 часов, более предпочтительно от 30 минут до 1 часа.
[0047] (Стадия S-2)
Стадия S-2 представляет собой стадию инициирования реакции соединения (402) с галогенирующим реагентом в присутствии катализатора с получением соединения (403).
[0048] Примеры галогенирующего реагента, который должен быть использован, включают N-бромсукцинимид и дибром-изоциануровую кислоту. В случае, когда используют галогенирующий реагент, отличающийся от бромогруппы, примеры галогенирующего реагента, который должен быть использован, включают 1,3-дийод-5,5’-диметилгидантоин и N-йодсукцинимид. Необходимо отметить, что катализатор, который должен быть использован, представляет собой агент для радикальной полимеризации, такой как пероксид или AIBN (азо-бисизобутиронитрил).
[0049] Растворитель, который должен быть использован, особым образом не ограничивается и может представлять собой, например, бензол, хлороформ, четыреххлористый углерод. Четыреххлористый углерод является особенно предпочтительным.
[0050] Температура реакции составляет предпочтительно от комнатной температуры до 120°C, более предпочтительно от 70°C до 100°C.
[0051] Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 1 часа до 24 часов, более предпочтительно от 6 часов до 18 часов.
[0052] Стадия S-3 представляет собой стадию инициирования реакции соединения (403) с модифицированной аминокислотой при участии катализатора фазового переноса, которые, как правило, используются в реакции Маруока в присутствии основания с получением соединения (404) иным способом.
[0053] Модифицированная аминокислота, которая должна быть использована в реакции Маруока, не ограничивается. Ее предпочтительные примеры включают метиловый сложный эфир N-дифенилметиленглицина, этиловый сложный эфир N-дифенилметиленглицина, трет-бутиловый сложный эфир N-дифенилметиленглицина, трет-бутиловый сложный эфир 4-хлорбензилиденглицина, и бензиловый сложный эфир N-дифенилметиленглицина. Из этих примеров, особенно предпочтительным является трет-бутиловый сложный эфир N-дифенилметиленглицина.
[0054] Основание, которое должно быть использовано, не ограничивается. Его предпочтительные примеры включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, и, кроме того, триэтиламин. С точки зрения скорости реакции, гидроксид калия является особенно предпочтительным.
[0055] Предпочтительные примеры модифицированной аминокислоты, которая должна быть использована в реакции Маруока, включают O-аллил-N-(9-антраценилметил)цинхонидинийбромид, и (S)-(+)-4,4-дибутил-2,6-бис(3,4,5-трифторфенил)-4,5-дигидро-3H-динафто[7,6,1,2-CDE]азепинийбромид.
[0056] Предпочтительные примеры растворителя, который должен быть использован, включают толуол, дихлорметан, и хлороформ. Толуол особенно предпочтителен с точки зрения безопасности для окружающей среды.
[0057] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до 100°C, более предпочтительно от -4°C до комнатной температуры.
[0058] Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 часа до 18 часов.
[0059] Полученное соединение может быть подвергнуто очистке; однако, соединениеможет быть перенесено на следующую стадию без очистки.
[0060] (Стадия S-4)
Стадия S-4 представляет собой стадию, где соединение (404) помещают в кислотный водный раствор для удаления в этом соединении защиты для аминогруппы. Растворитель, который должен быть использован для этого, может представлять собой смешанный растворитель, состоящий из лимонной кислоты или щавелевой кислоты в воде и ацетоне, ацетонитриле, тетрагидрофуране (THF), диметилформамиде (DMF), или диметилсульфоксиде (DMSO); однако, предпочтительным примером является смешанный растворитель, состоящий из лимонной кислоты или щавелевой кислоты в воде и ацетоне, ацетонитриле, или THF, с точки зрения отгонки растворителя.
[0061] Здесь, температура реакции составляет предпочтительно от комнатной температуры до 100°C, более предпочтительно от комнатной температуры до 80°C. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 1 часа до 3 часов.
[0062] (Стадия S-5)
Стадия S-5 представляет собой стадию, в которой используется реагент для введения защитных групп для соединения (405) с тем, чтобы ввести защиту для его аминогруппы в основных условиях. Реагент для введения защитных групп, который должен быть использован, представляет собой, например, бензил-хлорформиат, или ди-трет-бутил-дикарбонат, хотя реагент не ограничивается приведенными в качестве примера соединениями.
[0063] Предпочтительные примеры основания, которое должно быть использовано, включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, и, кроме того, триэтиламин, хотя основание не ограничивается этим. В частности, предпочтительными являются карбонат натрия и карбонат калия, которые представляют собой слабые основания.
[0064] Растворитель, который должен быть использован, предпочтительно представляет собой амфифильный растворитель. В частности, его примеры включают ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), и диметилсульфоксид (DMSO). Растворитель предпочтительно представляет собой ацетон, ацетонитрил, или THF с точки зрения отгонки растворителя.
[0065] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до 100°C, более предпочтительно от -4°C до комнатной температуры. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 3 часов до 18 часов.
[0066] (Стадия S-6)
Стадия S-6 представляет собой стадию получения соединения, из соединения триалкилолова реакцией сочетания по Сузуки-Мияура. Реагент для реакции, который должен быть использован, представляет собой соединение бензилолова, и катализатор, который должен быть использован, может представлять собой палладиевый катализатор, который, как правило, используется в реакции сочетания по Сузуки-Мияура, где его примеры включают циннамил-содержащий комплекс хлорида палладия, ацетат палладия, трисдибензилиденацетондипалладий, и тетракистрифенилфенилфосфинопалладий, хотя катализатор не ограничивается этими примерами. Из этих примеров, предпочтительным является тетракистрифенилфенилфосфинопалладий.
[0067] Примеры основания, которое должно быть использовано, включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, и, кроме того, триэтиламин; однако, предпочтительными являются ацетат натрия и ацетат калия, которые являются более слабыми основаниями.
[0068] Предпочтительный растворитель, который должен быть использован, представляет собой, например, толуол или диоксан. Температура реакции составляет предпочтительно от комнатной температуры до 150°C, более предпочтительно от 80°C до 120°С. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 1 часа до 48 часов, более предпочтительно от 2 часов до 24 часов.
[0069] (Стадия S-7)
Далее, Стадия S-7 для превращения соединения (407) в соединение (408) может быть, например, такой, как показано ниже, хотя и не ограничивается этим.
[0070] Соединение (407) растворяют в растворителе, и к этому добавляют иодоний, такой как реагент Козера, в потоке газообразного азота.
[0071] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают воду, дихлорметан, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), метанол, этанол, трифторэтанол, и смешанные растворители, каждый из которых состоит из двух или более типов таких растворителей. Из их числа, дихлорметан предпочтителен.
[0072] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до комнатной температуры, более предпочтительно от -10°C до 5°C. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 2 часов.
[0073] (Стадия S-8)
Реагент, используемый на Стадии S-8 для превращения соединения (408) в соединение (409), может представлять собой, например, фтороводород.
[0074] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают воду, дихлорметан, ацетон, ацетонитрил, THF, метанол, этанол, диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), и смешанные растворители, каждый из которых состоит из двух или более типов таких растворителей. Из этих примеров, предпочтительным является дихлорметан как таковой, или предпочтительной является комбинация с ацетонитрилом, DMF, или DMSO.
[0075] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до 180°С, более предпочтительно от 80°C до 160°C. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 5 минут до 2 часов, более предпочтительно от 10 минут до 1 часа.
[0076] (Стадия S-9)
Стадия S-9 представляет собой стадию с использованием реагента для борирования пинаколина с получением производного на основе борной кислоты и пинаколина из соединения (409) при использовании микроволнового излучения или тому подобного в присутствии палладиевого катализатора и лиганда. Катализатор, который должен быть использован, может представлять собой палладиевый катализатор, который, как правило, используется в реакции сочетания по Сузуки-Мияура, где его примеры включают циннамил-содержащий комплекс хлорида палладия, ацетат палладия, и трисдибензилиденацетондипалладий, хотя катализатор не ограничивается этими примерами.
[0077] Условия микроволнового облучения включают температуру предпочтительно от комнатной температуры до 200°C, более предпочтительно от 80°C до 180°С. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 1 минуты до 60 минут, более предпочтительно от 5 минут до 30 минут.
[0078] Лиганд, который должен быть использован, может представлять собой лиганд на основе фосфора, который, как правило, используется в реакции сочетания по Сузуки-Мияура, где его примеры включают трициклогексилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2,-(N,N)-диметиламинобифенил, 3,5-диметокси-2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил, и 3,5-диметокси-2-дитрет-бутилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил, хотя лиганд не ограничивается ими.
[0079] Примеры основания, которое должно быть использовано, включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, и, кроме того, триэтиламин, хотя основание не ограничивается этим. В частности, предпочтительными являются карбонат натрия и карбонат калия, которые представляют собой слабые основания.
Предпочтительные примеры растворителя, который должен быть использован, включают толуол, диоксан, и диметилсульфоксид (DMSO).
[0080] (Стадия T-1)
Стадия T-1 представляет собой стадию получения соединения 502 путем йодирования соединения 501. Способ для проведения реакции йодирования может представлять собой, например, способ инициирования реакции между перхлоратом металла, таким как перхлорат натрия или перхлорат натрия, и йодом или йодидом металла, таким как йодид натрия, или, кроме того, способ с использованием иодирующего реагента, такого как N-йодсукцинимид, в сильной кислоте, такой как серная кислота или трифторметансульфоновая кислота.
[0081] (Стадия T-2)
Стадия T-2 представляет собой стадию, в которой используется реагент для введения защитной группы для соединения (502) с тем, чтобы ввести защиту для его аминогруппы в основных условиях. Реагент для введения защитных групп, который должен быть использован, может представлять собой, например, бензил-хлорформиат, или ди-трет-бутил-дикарбонат, хотя реагент не ограничивается приведенными в качестве примера соединениями.
[0082] Предпочтительные примеры основания, которое должно быть использовано, включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, и, кроме того, триэтиламин, хотя основание не ограничивается этим. В частности, предпочтительными являются карбонат натрия и карбонат калия, которые представляют собой слабые основания.
[0083] Растворитель, который должен быть использован, предпочтительно представляет собой амфифильный растворитель. В частности, его примеры включают ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), диметилформамид (DMF), и диметилсульфоксид (DMSO). Растворитель предпочтительно представляет собой ацетон, ацетонитрил, или THF с точки зрения отгонки растворителя.
[0084] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до 100°C, более предпочтительно от -4°C до комнатной температуры. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 3 часов до 18 часов.
[0085] (Стадия T-3)
Стадия T-3 представляет собой стадию, в которой используется реагент для введения защитной группы для соединения (503) с тем, чтобы ввести защиту для его карбоксильной группы.
[0086] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают ацетон, этилацетат, хлороформ, тетрагидрофуран (THF), диоксан, метанол, и этанол. Из их числа, метанол и этанол являются предпочтительными, поскольку эти растворители неактивны в реакции восстановления.
[0087] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до 100°C, более предпочтительно от комнатной температуры до 50°C. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 3 часов до 18 часов.
[0088] (Стадия T-4)
Стадия T-4 представляет собой стадию получения соединения 505 в результате восстановления соединения 504 с превращением его нитрогруппы в аминогруппу. Примеры восстанавливающего агента включают реагенты, инициирующие реакцию с неорганической солью, такой как хлорид кальция, или с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, в присутствии железа, цинка, или олова, и, кроме того, реагенты, восстанавливающие посредством газа водорода в присутствии палладия, рубидия, рутения, или их комплекса, хотя восстанавливающий агент не ограничивается этим.
[0089] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), метанол, и этанол. Из их числа, метанол и этанол являются предпочтительными, поскольку эти растворители эти растворители неактивны в реакции восстановления.
[0090] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до 100°С, более предпочтительно от комнатной температуры до 50°C. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 3 до 18 часов.
[0091] (Стадия T-5)
Стадия T-5 представляет собой стадию получения галогенсодержащего производного (506) из соединения (505) через соединение диазония. Реагент для реакции с соединением диазония может представлять собой, например, нитрит натрия, нитрит калия, или, кроме того, алкил-нитрит, такой как изобутил-нитрит. Также, йодирующий реагент может представлять собой, например, йодид натрия, йодид калия, или йод, являющийся известным.
[0092] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают воду, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), метанол, этанол, и смешанные растворители, каждый из которых состоит из двух или более типов таких растворителей. Из их числа, ацетон предпочтителен, поскольку этот растворитель неактивен в реакции диазотирования.
[0093] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до комнатной температуры, более предпочтительно от -10°C до 5°C. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 2 часов, более предпочтительно от 30 минут до 1 часа.
[0094] Галогенсодержащее производное (506), полученное таким способом, используют в синтезе соединения, подобного соединению 410, тем же самым способом, что и на Стадиях S-6 - S-9.
[0095] (Стадия U-1 - Стадия U-4)
Кроме того, Стадии U-1 - U-4 представляют собой стадии, аналогичные Стадиям S-2 - S-5, и являются стадиями получения соединений 601, 602, 603, 604, и 605.
[0096] (Стадия U-5)
Стадия U-5 представляет собой стадию, на которой соединение (605) подвергают восстановлению гидрированием с получением производного анилина. Катализатор, который должен быть испоьзован для этого, представляет собой, например, гидроксид палладия или палладий на углеродном носителе, хотя катализатор не ограничивается этим.
[0097] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают ацетон, ацетонитрил, THF, метанол, и этанол. Среди них, метанол и этанол являются предпочтительными, поскольку эти растворители неактивны в реакции восстановления.
[0098] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до 100°С, более предпочтительно от комнатной температуры до 50°C. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 24 часов, более предпочтительно от 3 до 18 часов.
[0099] (Стадия U-6)
Стадия U-6 представляет собой стадию получения, из соединения (606), производного триазена (607) через соединение диазония.
[0100] Реагент для реакции с соединением диазония, который должен быть использован, может представлять собой, например, нитрит натрия, нитрит калия, или, кроме того, алкил-нитрит, такой как изобутил-нитрит. Также, реагент для реакции может представлять собой, например, диметиламин, циклопентиламин, или циклогексиламин, который является известным.
[0101] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают воду, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), метанол, этанол, и смешанные растворители, каждый из которых состоит из двух или более типов таких растворителей. Из их числа, ацетон предпочтителен, поскольку этот растворитель неактивен в реакции диазотирования.
[0102] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до комнатной температуры, более предпочтительно от -10°C до 5°C. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 2 часов, более предпочтительно от 30 минут до 1 часа. Также, можно получить из соединения (607)-(611).
[0103] (Стадия U-7)
Стадия U-7 представляет собой стадию получения галогенсодержащего производного (608) из соединения (606) через соединение диазония. Реагент для реакции с соединением диазония может представлять собой, например, нитрит натрия, нитрит калия, или, кроме того, алкил-нитрит, такой как изобутил-нитрит. Также, йодирующий реагент может представлять собой, например, йодид натрия, йодид калия, или йод, являющийся известным.
[0104] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают воду, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), метанол, этанол, и смешанные растворители, каждый из которых состоит из двух или более типов таких растворителей. Из их числа, ацетон предпочтителен, поскольку этот растворитель неактивен в реакции диазотирования.
[0105] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до комнатной температуры, более предпочтительно от -10°C до 5°C. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 2 часов, более предпочтительно от 30 минут до 1 часа.
[0106] (Стадия U-8)
Стадия U-8 представляет собой стадию получения, из соединения (608), соединения триалкилолова (609) путем проведения реакции сочетания по Сузуки-Мияура. Реагент для этой реакции, который должен быть использован, может представлять собой, например, соединение трибутилолова или соединение триметилолова. Катализатор, который должен быть использован, может представлять собой палладиевый катализатор, который, как правило, используется в реакции сочетания по Сузуки-Мияура, где его примеры включают циннамил-содержащий комплекс хлорида палладия, ацетат палладия, трисдибензилиденацетондипалладий, и тетракистрифенилфенилфосфинопалладий, хотя катализатор не ограничивается этими примерами. Из этих примеров, предпочтительным является тетракистрифенилфенилфосфинопалладий.
[0107] Примеры основания, которое должно быть использовано, включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, и, кроме того, триэтиламин; однако, предпочтительными являются ацетат натрия и ацетат калия, которые являются более слабыми основаниями.
[0108] Предпочтительный растворитель, который должен быть использован, представляет собой, например, толуол или диоксан. Температура реакции имеет величину предпочтительно от комнатной температуры до 150°C, более предпочтительно от 80°C до 120°С. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 1 часа до 48 часов, более предпочтительно от 2 часов до 24 часов.
[0109] (Стадия U-9)
Для Стадии U-9 для превращения соединения (609) в соединение (610), в качестве примера ниже приводят следующую операцию, хотя операция для этой стадии не ограничивается.
[0110] Соединение (609) растворяют в растворителе, и к этому добавляют иодоний, такой как реагент Козера, в потоке газообразного азота.
[0111] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают воду, дихлорметан, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), метанол, этанол, трифторэтанол, и смешанные растворители, каждый из которых состоит из двух или более типов таких растворителей. Из их числа, дихлорметан предпочтителен.
[0112] Температура реакции составляет предпочтительно от -20°C до комнатной температуры, более предпочтительно от -10°C до 5°C. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 2 часов.
[0113] (Стадия U-10)
Реагент, используемый на Стадии U-10 для превращения соединения (610) в соединение (611), может представлять собой, например, фтороводород.
[0114] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают воду, дихлорметан, ацетон, ацетонитрил, THF, метанол, этанол, диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), и смешанные растворители, каждый из которых состоит из двух или более типов таких растворителей. Из этих примеров, предпочтительным является дихлорметан как таковой, или предпочтительной является комбинация с ацетонитрилом, DMF, или DMSO.
[0115] Температура реакции имеет величину предпочтительно от -20°C до 180°С, более предпочтительно от 80°C до 160°C. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 5 минут до 2 часов, более предпочтительно от 10 минут до 1 часа.
[0116] (Стадия U-11)
Стадия U-11 представляет собой стадию с использованием реагента для борирования пинаколина с получением производного на основе борной кислоты и пинаколина из соединения 611 при использовании микроволнового излучения в присутствии палладиевого катализатора и лиганда с применением способа, аналогичного способу Стадии S-9.
[0117] (Стадия U-12)
Стадия U-12 представляет собой стадию, в которой используется реагент для бутоксикарбонилирования в присутствии диметиламинопиридина (DMAP), с получением ди-бутоксикарбонил-содержащего (di-Boc) производного кислоты из соединения (608).
[0118] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают толуол, диоксан, ацетон, DMF, DMSO, и ацетонитрил (MeCN), хотя растворитель не ограничивается. В частности, ацетон и MeCN являются предпочтительными.
[0119] Температура реакции имеет величину предпочтительно от комнатной температуры до 100°C, более предпочтительно от 30°C до 60°C.
[0120] Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 8 часов до 48 часов, более предпочтительно от 12 часов до 24 часов.
[0121] (Стадия U-13)
Стадия U-13 представляет собой стадию получения, из соединения (613), соединения триалкилолова (614) путем проведения реакции сочетания по Сузуки-Мияура. Реагент для этой реакции, который должен быть использован, может представлять собой, например, соединение трибутилолова или соединение триметилолова. Катализатор, который должен быть использован, может представлять собой палладиевый катализатор, который, как правило, используется в реакции сочетания по Сузуки-Мияура, где его примеры включают циннамил-содержащий комплекс хлорида палладия, ацетат палладия, трисдибензилиденацетондипалладий, и тетракистрифенилфенилфосфинопалладий, хотя катализатор не ограничивается этими примерами. Из этих примеров, предпочтительным является тетракистрифенилфенилфосфинопалладий.
[0122] Примеры основания, которое должно быть использовано, включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, ацетат натрия, ацетат калия, и, кроме того, триэтиламин; однако, предпочтительными являются ацетат натрия и ацетат калия, которые являются более слабыми основаниями.
[0123] Предпочтительный растворитель, который должен быть использован, представляет собой, например, толуол или диоксан. Температура реакции имеет величину предпочтительно от комнатной температуры до 150°C, более предпочтительно от 80°C до 120°С. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 1 часа до 48 часов, более предпочтительно от 2 часов до 24 часов.
[0124] (Стадия U-14)
Стадия U-14 представляет собой стадию получения соли диарилиодония (615) из соединения олова (614). Для рассматриваемой стадии, в качестве примера приводят ниже следующую операцию, хотя операция для этой стадии особым образом не ограничивается.
[0125] Получение проводят путем добавления иодония, такого как реагент Козера, к соединению олова (614) в потоке газообразного азота.
[0126] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают воду, дихлорметан, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), метанол, этанол, 2,2,2-трифторэтанол, 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанол, и смешанные растворители, каждый из которых состоит из двух или более типов таких растворителей. Из их числа, предпочтительным является дихлорметан, 2,2,2-трифторэтанол, или 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропанол.
[0127] Температура реакции имеет величину предпочтительно от -20°C до 60°С, более предпочтительно от -10°C до комнатной температуры. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 2 часов.
[0128] (Стадия U-15)
Стадия U-15 представляет собой стадию получения фторированного соединения (616) из соли диарилиодония (615). Примеры реагента, который должен быть использован на Стадии U-15, включают фтороводород, фторид калия, и фторид цезия.
[0129] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают воду, дихлорметан, ацетон, ацетонитрил, тетрагидрофуран (THF), метанол, этанол, диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), и смешанные растворители, каждый из которых состоит из двух или более типов таких растворителей. Из этих примеров, предпочтительным(-ой) является дихлорметан как таковой, ацетонитрил как таковой, DMF как таковой, DMSO как таковой, или комбинация этих растворителей.
[0130] Температура реакции имеет величину предпочтительно от -20°C до 180°С, более предпочтительно от 80°C до 160°С. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 5 минут до 2 часов, более предпочтительно от 10 минут до 1 часа.
[0131] (Стадия U-16)
Стадия U-16 представляет собой стадию с использованием реагента для борирования пинаколина с получением производного на основе борной кислоты и пинаколина из соединения (616) при использовании микроволнового излучения в присутствии палладиевого катализатора и лиганда.
[0132] Катализатор, который должен быть использован, может представлять собой палладиевый катализатор, который, как правило, используется в реакции сочетания по Сузуки-Мияура, где его примеры включают циннамил-содержащий комплекс хлорида палладия, ацетат палладия, и трисдибензилиденацетондипалладий, хотя катализатор не ограничивается этими примерами.
[0133] Условия микроволнового облучения включают температуру предпочтительно от комнатной температуры до 200°C, более предпочтительно от 80°C до 180°С. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 1 минуты до 60 минут, более предпочтительно от 5 минут до 30 минут.
[0134] Лиганд, который должен быть использован, может представлять собой лиганд на основе фосфора, который, как правило, используется в реакции сочетания по Сузуки-Мияура, где его примеры включают трициклогексилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2,-(N,N)-диметиламинобифенил, 3,5-диметокси-2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил, и 3,5-диметокси-2-дитрет-бутилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил, хотя лиганд не ограничивается этими примерами.
[0135] Примеры основания, которое должно быть использовано, включают гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, и, кроме того, триэтиламин, хотя основание не ограничивается этим. В частности, предпочтительными являются карбонат натрия и карбонат калия, которые представляют собой слабые основания.
Предпочтительные примеры растворителя, который должен быть использован, включают толуол, диоксан, и диметилсульфоксид (DMSO).
[0136] (Стадия U-17)
Стадия U-17 представляет собой стадию, где соединение (615) подвергают реакции солевого обмена для замены противоионов, с тем, чтобы получить соединение (618). Реагент для этой реакции может представлять собой, например, хлорид натрия или бромид калия.
[0137] (Стадия U-18)
Примеры реагента, который должен быть использован на Стадии U-18, включают фтороводород, фторид калия, и фторид цезия.
[0138] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают воду, дихлорметан, ацетон, ацетонитрил, THF, метанол, этанол, диметилформамид (DMF), диметилсульфоксид (DMSO), и смешанные растворители, каждый из которых состоит из двух или более типов таких растворителей. Из этих примеров, предпочтительным является дихлорметан как таковой, ацетонитрил как таковой, диметилформамид (DMF) как таковой, диметилсульфоксид (DMSO) как таковой, или предпочтительной является их комбинация.
[0139] Температура реакции имеет величину предпочтительно от -20°C до 180°С, более предпочтительно от 80°C до 160°С. Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 5 минут до 2 часов, более предпочтительно от 10 минут до 1 часа.
[0140] (Стадия U-19)
Стадия U-19 представляет собой стадию с использованием реагента для борирования пинаколина с получением производного на основе борной кислоты и пинаколина из соединения (608) в присутствии палладиевого катализатора и лиганда. Катализатор, который должен быть использован, может представлять собой палладиевый катализатор, который, как правило, используется в реакции сочетания по Сузуки-Мияура, где его примеры включают дихлорбис(трифенилфосфин)палладий, циннамил-содержащий комплекс хлорида палладия, ацетат палладия, и трисдибензилиденацетондипалладий, хотя катализатор не ограничивается этими примерами.
[0141] Лиганд, который должен быть использован, может представлять собой лиганд на основе фосфора, который, как правило, используется в реакции сочетания по Сузуки-Мияура, где его примеры включают трициклогексилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизо-пропилбифенил, 2-дициклогексилфосфино-2,-(N,N)-диметиламинобифенил, 3,5-диметокси-2-дициклогексилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил, и 3,5-диметокси-2-дитрет-бутилфосфино-2,4,6-триизопропилбифенил, хотя лиганд не ограничивается этими примерами.
[0142] Примеры основания, которое должно быть использовано, включают ацетат натрия, ацетат калия, гидроксид лития, карбонат натрия, карбонат калия, и, кроме того, триэтиламин, хотя основание не ограничивается этим. В частности, предпочтительными являются ацетат натрия и ацетат калия, которые представляют собой слабые основания.
[0143] Предпочтительные примеры растворителя, который должен быть использован, включают толуол, диоксан, и диметилсульфоксид (DMSO). Температура реакции имеет величину предпочтительно от комнатной температуры до 150°C, более предпочтительно от 80°C до 120°C.
[0144] Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 30 минут до 48 часов, более предпочтительно от 2 часов до 18 часов.
[0145] (Стадия U-20)
Стадия U-20 представляет собой стадию инициирования реакции между соединением (619) и реагентом для фторирования в присутствии медного катализатора с получением соединения (616). Реагент для фторирования, который должен быть использован, может представлять собой, например, фтороводород или фторид калия.
[0146] Примеры растворителя, который должен быть использован, включают толуол, диоксан, диметилформамид (DMF), DMSO, и ацетонитрил (MeCN), среди которых DMF и MeCN являются предпочтительными.
[0147] Температура реакции имеет величину предпочтительно от комнатной температуры до 150°C, более предпочтительно от 80°C до 120°C.
[0148] Продолжительность реакции составляет предпочтительно от 1 минуты до 60 минут, более предпочтительно от 5 минут до 30 минут.
[0149] (Стадия V-1 - Стадия V-4)
Стадии V-1 - V-4 представляют собой стадии, аналогичные Стадиям S-2 - S-5, и представляют собой стадии получения соединений 701, 702, 703, 704, и 705.
[0150] (Стадия V-5)
Кроме того, Стадия V-5 аналогична Стадии U-11.
[0151] В том случае, когда F содержится в соединении в каждом производном, введение метки может быть выполнено посредством 18F вместо F.
[0152] Например, H2 18O может быть подвергнута облучению ускоренными протонами для выполнения синтеза H18F-фтористоводородной кислоты с применением реакции 18O(p, n), и затем эта кислота может быть пропущена через колонку с ионообменной смолой, на которой должна быть адсорбирована, для отделения этой кислоты от H2 18O, которая представляет собой неадсорбируемое исходное вещество. Эту колонку подвергают элюированию водным раствором K2CO3, что дает в результате K+18F-, который может быть использован в качестве нуклеофильного агента.
[Формула 16]
[0153] В том случае, когда в настоящем изобретении среди соединений перед фторированием присутствует N=N-NR7R8, можно осуществить введение метки посредством 18F известным способом. Имеется в виду, что полученные анионы 18F используют в качестве нуклеофильного агента, и эти анионы нагревают вместе с катализатором фазового переноса в органическом растворителе, в результате чего получают меченое тело (вещество).
[0154] Далее, что касается Sn(R6)3, то меченое тело получают с применением метода Эрмерта и других (Непатентный Документ: J. Label. Compd. Radiopharm., 47, 429, 2004.). Иными словами, меченое тело образуется с хорошей эффективностью в результате инициирования реакции с гидроксил(тозилокси)йодоареном, таким как реагент Козера, с получением соли диаллилиодония на некоторое время, и затем инициирования реакции между этой солью и нуклеофильным агентом 18F-.
[0155] Кроме того, каждая защитная группа может быть снята общепринятым способом, посредством чего может быть приготовлен целевой фторированный BPA (4-боронофенилаланин).
[0156] В результате использования способа по настоящему изобретению, такое 18F-меченое соединение может быть получено со сравнительно хорошим выходом и в состоянии, имеющем хорошую удельную активность.
ПРИМЕРЫ
[0157] Настоящее изобретение будет описано более подробно посредством приведенных ниже Примеров; однако, такое изобретение не ограничивается этим как таковым.
[0158] Здесь, в Примерах, описываемых ниже, для проведения анализа соединений и выделения/очистки соединений используют следующие установки и реагенты.
[0159] ЯМР-спектр: спектрометр JNM-AL серии AL400, изготовленный в JEOL Ltd., на 400 МГц
[0160] Микроволновое излучение: Инициатор+, изготовленный в Biotage
Анализ методом сверхэффективной жидкостной хроматографии (UPLC): хроматографическая система ACQUITY UPLC, изготовленная в Nihon Waters K.K.
[0161] (Пример 1)
Получение 4-бром-2-йодтолуола
В 30%-ном растворе серной кислоты (100 мл), суспендируют 4-бром-2-аминотолуол (10,0 г, 53,7 ммоль). К этому, медленно по каплям добавляют из капельной воронки водный раствор (15 мл) нитрита натрия (3,89 г, 56,4 ммоль) при одновременном охлаждении системы льдом. То, что получается в результате этого, перемешивают при 0°C в течение 45 минут. После этого, йодид натрия (12,1 г, 80,6 ммоль) растворяют в воде (50 мл). К этому водному раствору добавляют вышеупомянутый раствор соли диазония. То, что получается в результате этого, перемешивают дополнительно в течение 1 часа при комнатной температуре, и затем подвергают экстракции этилацетатом 3 раза. После этого, этилацетатный слой однократно промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния, и концентрируют при пониженном давлении. После этого, то, что получается в результате, очищают на колонке с силикагелем (н-гексан), что дает целевое соединение (9,0 г, 45%).
1H-ЯМР (CDCl3); 2,37 (с, 3H, CH3), 7,08 (д, J=8,0, 1H, Ar), 7,35 (дд, J=1,6, 8,0, 1H, Ar), 7,93 (д, J=2,0, 1H, Ar).
[0162] Получение 4-бром-2-йодбензил-бромид
К четыреххлористому углероду (100 мл) добавляют 4-бром-2-йодтолуол (9,00 г, 23,9 ммоль), полученный на предыдущей стадии, N-бромсукцинимид (5,95 г, 33,5 ммоль), и 2,2-азобис(2-метилпропионитрил) (39 мг, 2,4 ммоль), что инициирует реакцию между реагентами в течение 18 часов при одновременном подвергании реакционной системы кипячению с обратным холодильником. После этого, реакционную жидкость фильтруют, и получающийся в результате фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате продукт очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан), что дает 7,0 г целевого соединения (78%).
1H-ЯМР (CDCl3); 4,53 (с, 2H, CH2), 7,32 (д, J=8,0, 1H, Ar), 7,46 (дд, J=2,0, 8,4, 1H, Ar), 7,93 (д, J=2,0, 1H, Ar).
[0163] Получение бензил-3-(4-бром-2-йодфенил)-2-(дифенилметиленамино)пропаноата
К толуолу (100 мл) добавляют гидроксид цезия (7,54 г, 50,3 ммоль), бензил-N-(дифенилметилен)глицинат (5,50 г, 16,7 ммоль), и O-аллил-N-9-антраценилметилцинхонидий-бромид (1,10 г, 1,67 ммоль, 0,1 экв.). Получающийся в результате раствор смеси охлаждают до 0°C. После этого, при энергичном перемешивании этого толуольного раствора смеси, за один прием добавляют весь толуольный (10 мл) раствор соединения (6,30 г, 16,7 ммоль), полученный на предыдущей стадии. После завершения добавления по каплям, получающийся в результате раствор перемешивают в течение 18 часов при поддерживании его в том же состоянии. После этого, реакционный раствор подвергают экстракции эфиром (50 мл) два раза, и, дополнительно, этот эфирный слой промывают насыщенным солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния, и концентрируют при пониженном давлении, посредством чего получают в результате сырое целевое соединение (8,7 г).
Это соединение используют на следующей стадии без очистки.
[0164] Получение бензил-2-амино-3-(4-бром-2-йодфенил)пропаноата
Соединение бензил-3-(4-бром-2-йодфенил)-2-(дифенилметиленамино)пропаноат (8,6 г), полученное на предыдущей стадии, растворяют в THF (86 мл), и дополнительно, к этому добавляют 30%-ный водный раствор лимонной кислоты (50 мл). Раствор этой смеси приводят к вступлению в реакцию при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа. После завершения реакции, реакционный раствор промывают эфиром (80 мл), и затем нейтрализуют карбонатом калия. После этого, получающийся в результате раствор подвергают экстракции посредством EtOAc (80 мл) два раза, сушат над сульфатом магния, и затем концентрируют при пониженном давлении. Далее, получающийся в результате продукт очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (AcOEt/н-гексан=1/1), что дает целевое соединение (2,40 г, с выходом 31%).
1H-ЯМР (CDCl3); 2,90 (дд, J=8,4, 13,6, 1H, CH2-α), 3,18 (дд, J=6,4, 13,6, 1H, CH2-β), 3,83 (дд, J=6,4, 8,2, 1H, CH), 5,14 (м, 2H, CH2Ar), 7,01 (д, J=8,4, 1H, Ar), 7,26-7,39 (м, J=6,0, 8,4, 1H, Ar), 7,96 (д, J=2,4, 1H, Ar).
[0165] Получение бензил-3-(2-бром-4-йодфенил)-2-(бензилоксикарбониламино)пропаноата
Вышеупомянутое соединение бензил-2-амино-3-(4-бром-2-йодфенил)пропаноат (2,32 г, 5,44 ммоль) растворяют в THF (50 мл). К тому добавляют H2O (50 мл) и K2CO3 (903 мг, 6,53 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают при одновременном охлаждении системы льдом. Туда, медленно добавляют раствор, полученный добавлением бензил-хлорформиата (1,11 г, 6,53 ммоль) к ацетонитрилу (10 мл), и получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор подвергают экстракции посредством AcOEt (50 мл) три раза, и органический слой промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (50 мл) три раза и дополнительно насыщенным солевым раствором (50 мл) два раза, с последующей сушкой над MgSO4. После концентрирования органического слоя, получающийся в результате продукт очищают посредством колоночной флэш-хроматографии (гексан:AcOEt=6:1), что дает в результате целнвое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (2,68 г, 83%).
1H-ЯМР(CDCl3); 3,10 (дд, J=8,0, 14,8, 1H, CH2-α), 3,26 (дд, J=6,4, 14,8, 1H, CH2-β), 4,73 (м, 1H, CH), 5,06 (м, 2H, CH2Ar), 5,15 (с, 2H, CH2Ar), 5,30 (м, J=8,0, 1H, NH), 7,24-7,36 (м, 11H, Ar), 7,91 (д, J=1,7, 1H, Ar).
[0166] Получение бензил-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(4-бром-2-(три-н-бутилстаннил)фенил)пропаноата
PdCl2(dppf) (40 мг, 0,049 ммоль), бис(трибутилолово) (627 мг, 1,08 ммоль), и ацетат калия растворяют в DMSO (5 мл) в атмосфере Ar, и получающуюся в результате смесь поддерживают при перемешивании при комнатной температуре. После добавления туда DMSO-ного раствора (2 мл) вышеупомянутого соединения бензил-3-(2-бром-4-йодфенил)-2-(бензилоксикарбониламино)пропаноата (515 мг, 0,979 ммоль), получающуюся в результате смесь перемешивают при 80°C в течение 24 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом (70 мл) и подвергают фильтрации на Целите. После этого, получающийся в результате продукт промывают водой и солевым раствором, и органический слой сушат над MgSO4. Органический слой фильтруют, и органический растворитель концентрируют, и затем очищают посредством колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=9:1), что дает в результате целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (381 мг, 74%).
1H-ЯМР(CDCl3); 0,85 (т, J=7,6, 9H, -CH2CH2CH3×3), 1,05 (м, 6H, -CH2CH2CH3×3), 1,27-1,45 (м, 6H, -CH2CH2CH3×3), 3,01 (дд, J=9,2, 14,4, 1H, CH2-α), 3,48 (дд, J=4,4, 14,4, 1H, CH2-β), 4,53 (м, 1H, CH), 5,04 (с, 2H, CH2Ar), 5,20 (м, 2H, CH2Ar), 6,95 (д, J=7,6, 1H, Ar), 7,10-7,44 (м, 12H, Ar).
[0167] Получение (2-(3-бензилокси-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксопропил)-5-бромфенил)(3-метоксифенил)иодоний-тозилата
Трифторэтанол (2 мл) добавляют к вышеупомянутому соединению бензил-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(4-бром-2-(три-н-бутилстаннил)фенил)пропаноату (154 мг, 0,228 ммоль), и получающуюся в результате смесь перемешивают на водяной бане со льдом в потоке газообразного азота в течение 1 часа. Туда добавляют соль иодония (96,10 мг, 0,228 ммоль) при одновременном охлаждении системы льдом. Получающуюся в результате смесь перемешивают в течение 15 минут на водяной бане со льдом. Из реакционной смеси, представляющей собой жидкость, при комнатной температуре отгоняют растворитель. К полученной смеси добавляют гексан (10 мл), и смесь промывают и подвергают декантации для удаления части раствора. Аналогичную операцию выполняют два раза, и остаточный растворитель в полученной смеси полностью удаляют при пониженном давлении, в результате чего получают целевое соединение (159 мг, 80%).
1H-ЯМР (DMSO-d6); 2,29 (с, 3H, TsOH-CH3), 3,23 дд, J=10,8, 14,8, 1H, CH2-α), 3,39 (м, 1H, CH2-β, перекрывается с сигналом воды), 3,75 (с, 3H, -OCH3), 4,51 (м, 1H, CH), 5,00 (м, 2H, BnCH2), 5,17 (с, 2H, BnCH2), 7,12 (д, J=8,0, 2H, TsOH-Ar), 7,19-8,06 (м, 19H, Ar).
[0168] Получение бензил-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(4-бром-2-фторфенил)пропаноата
Вышеупомянутое соединение (2-(3-бензилокси-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксопропил)-5-бромфенил)(3-метоксифенил)иодоний-тозилат (100 мг, 0,115 ммоль), криптофикс 2.2.2 (43,1 мг, 0,115 ммоль), и фторид калия (6,7 мг, 0,115 ммоль) перемешивают в DMF (10 мл) при 100°C в течение 15 минут. После завершения реакции, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:AcOEt=7:1), что дает в результате целевое соединение (34,0 мг, 61%).
1H-ЯМР (CDCl3); 3,05 (дд, J=6,4, 14,0, 1H, CH2-α), 3,16 (дд, J=5,6, 14,0, 1H, CH2-β), 4,67 (м, 1H, CH), 5,08 (м, 2H, BnCH2), 5,13 (с, 2H, BnCH2), 5,31 (д, J=8,0, 1H, NH), 6,86 (м, 1H, Ar), 7,09-7,15 (м, 2H, Ar), 7,26-7,37 (м, 10H, Ar).
[0169] Получение бензил-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-пропаноата
В потоке газообразного азота, PdCl2(dba) (27,5 мг, 0,03 экв.) и трициклофосфин (16,8 мг, 0,06 экв.) суспендируют в диоксане (5 мл). После перемешивания в течение 30 минут, добавляют бис(пинаколат)диборан (305 мг, 1,20 ммоль) и KOAc (294 мг, 3,00 ммоль), и, кроме того, добавляют вышеупомянутое соединение бензил-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(4-бром-2-фторфенил)пропаноат (486 мг, 1,00 ммоль).
После этого, микроволновое облучение проводят при 150°C в течение 15 минут, что дает в результате целевое соединение (421 мг, 79%).
1H-ЯМР (CDCl3); 3,14 (дд, J=8,8, 13,6, 1H, CH2-α), 3,20 (дд, J=5,2, 13,6, 1H, CH2-β), 4,69 (м, 1H, CH), 5,08 (м, 1H, BnCH2), 5,14 (с, 1H, BnCH2), 5,30 (д, J=8,0, NH), 7,05 (т, J=7,3, 1H, Ar), 7,26-7,50 (м, 12H, Ar).
[0170] (Пример 2)
Получение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-йод-4-нитрофенил)пропаноата
В трифторметансульфоновой кислоте (5 мл), растворяют 4-нитрофенилаланин (1,00 , 4,76 ммоль). К этому, за 15 минут тремя частями добавляют N-йодсукцинимид (963 мг, 0.9 экв. Далее, инициируют протекание реакции в получающейся в результате смеси при комнатной температуре в течение 18 часов.
[0171] После этого, вышеупомянутую реакционную жидкость добавляют в воду со льдом, посредством карбоната калия устанавливают значение pH, которое должно быть на уровне 12 или более. Далее, добавляют ацетонитрильный раствор (приблизительно 10 мл) Boc2O (1,25 г, 5,71 ммоль), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции, посредством лимонной кислоты устанавливают значение pH, которое должно быть 4 или менее, и получающуюся в результате смесь подвергают экстракции этилацетатом (50 мл) три раза. Далее, этот органический слой промывают водой (100 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). Получающийся в результате продукт сушат над сульфатом магния и после этого концентрируют при пониженном давлении, что дает промежуточный сырой продукт. Далее, этот сырой продукт (503) растворяют в трет-BuOH (20 мл), и добавляют Boc2O (1,25 г, 5,71 ммоль). Впоследствии, добавляют диметиламинопиридин (DMAP) (116 мг, 0,951 ммоль). После этого, получающуюся в результате смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. После завершения реакции, растворитель отгоняют при пониженном давлении, и затем получающийся в результате продукт очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле, что дает целевое соединение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-йод-4-нитрофенил)пропаноат (1,26 г, 54%).
1H-ЯМР (CDCl3); 1,35 (с, 9Н, трет-Bu), 1,42 (с, 9H, трет-Bu), 3,10 (дд, J=8,4, 13,6, 1H, CH2-α), 3,18 (дд, J=6,4, 13,6, 1H, CH2-β), 3,83 (дд, J=6,4, 8,2, 1H, CH), 5,14 (м, 2H, CH2Ar), 7,41 (д, J=8,4, 1H, Ar), 8,13 (дд, J=2,0, 8,4, 1H, Ar), 8,68 (д, J=2,0, 1H, Ar).
[0172] Получение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-амино-2-йодфенил)пропаноата
Вышеупомянутое соединение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-йод-4-нитрофенил)пропаноат (2,32 г, 4,71 ммоль) растворяют в этаноле (23 мл), и, кроме того, добавляют порошковое железо (0,657 г, 2,5 экв.). После этого, температуру повышают до 80°C. После этого, водный раствор, полученный растворением хлорида аммония (0,252 г, 1,0 экв.) в воде (2 мл), добавляют весь за один прием. Далее, инициируют протекание реакции в получающейся в результате смеси при 80°C в течение 1 часа. После завершения реакции, порошковое железо и тому подобное отфильтровывают, и после этого фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Получающийся в результате продукт сушат над сульфатом магния и затем фильтруют. После этого, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Этот остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (AcOEt/н-гексан=1/2), что дает в результате целевое соединение (1,00 г, 46%).
1H-ЯМР (CDCl3); 1,39 (с, 9Н, трет-Bu), 1,42 (с, 9H, трет-Bu), 2,92 (дд, J=7,2, 14,0, 1H, CH2-α), 3,11 (дд, J=5,6, 14,0, 1H, CH2-β), 4,45 (м, 1H, CH), 4,99 (м, J=8,4, 1H, NH), 6,59 (дд, J=2,4, 8,4, 1H, Ar), 6,95 (д, J=8,4, 1H, Ar), 7,18 (д, J=2,4, 1H, Ar).
[0173] Получение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-бром-2-йодфенил)пропаноата
Вышеупомянутое соединение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-амино-2-йодфенил)пропаноат (2,5 г, 5,41 ммоль) подвергают обычно используемой реакции Зандмейера, что дает в результате целевое бромированное соединение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-бром-2-йодфенил)пропаноат (1,56 г, 55%).
1H-ЯМР (CDCl3); 1,37 (с, 9H, трет-Bu), 1,43 (с, 9H, трет-Bu), 2,98 (дд, J=8,4, 13,6, 1H, CH2-α), 3,20 (дд, J=5,6, 14,0, 1H, CH2-β), 4,51 (м, 1H, CH), 5,04 (д, J=9,2, 1H, NH), 7,10 (д, J=8,0, 1H, NH), 7,39 (дд, J=1,6, 8,0, 1H, Ar), 7,97 (д, J=1,6, 1H, Ar).
[0174] Далее, сложный эфир пинаколина и борной кислоты может быть получен с использованием соединения трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-бром-2-йодфенил)пропаноата с применением способа, аналогичного способу Примера 1.
[0175] (Пример 3)
Получение 4-бром-2-нитробензил-бромида
Целевое соединение 4-бром-2-нитробензил-бромид получают способом, аналогичным способу бромирования Примера 1, описанного ранее в данном документе.
1H-ЯМР (CDCl3); 4,78 (с, 2H, CH2), 7,46 (д, J=8,0, 1H, Ar), 7,74 (м, J=2,0, 8,1, 1H, Ar), 8,18 (д, J=1,7, 1H, Ar).
[0176] Получение трет-бутил-2-амино-3-(4-бром-2-нитрофенил)пропаноата
Целевое соединение получают способом, аналогичным способу получения бензил-3-(4-бром-2-йодфенил)-2-(дифенилметиленамино)пропаноата и бензил-2-амино-3-(4-бром-2-йодфенил)пропаноата в Примере 1.
1H-ЯМР (CDCl3); 1,45 (с, 9H, трет-Bu), 3,08 (дд, J=8,8, 13,6, 1H, CH2-α), 3,29 (дд, J=5,6, 13,6, 1H, CH2-β), 3,62 (дд, J=5,6, 8,5, 1H, CH), 7,31 (д, J=8,4, 1H, Ar), 7,66 (дд, J=2,0, 8,4, 1H, Ar), 8,10 (д, J=2,0, 1H, Ar).
[0177] Получение трет-бутил-3-(4-бром-2-нитрофенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата
Целевое соединение получают путем проведения реакции с введением защиты для аминогруппы, аналогичной реакции Примера 1, с использованием трет-бутил-N-(дифенилметилен)глицината и соединения, полученного на предыдущей стадии, в качестве исходных веществ.
1H-ЯМР (CDCl3); 1,37 (с, 9H, трет-Bu), 1,44 (с, 9H, трет-Bu), 3,08 (дд, J=8,0, 13,2, 1H, CH2-α), 3,29 (дд, J=5,2, 13,5, 1H, CH2-β), 4,54 (м, 1H, CH), 5,15 (д, J=8,0, 1H, NH), 7,29 (д, J=8,4, 1H, Ar), 7,65 (дд, J=1,7, 8,0, 1H, Ar), 8,11 (д, J=1,7, 1H, Ar).
[0178] Получение трет-бутил-3-(2-амино-4-бромфенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата
Соединение, полученное на предыдущей стадии (1,0 г, 2,25 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл), и, кроме того, добавляют порошковое железо (0,314 г, 2,5 экв.). После этого, температуру повышают до 80°C. После этого, водный раствор, полученный растворением хлорида аммония (0,120 г, 1,0 экв.) в воде (2 мл), добавляют весь за один прием. Далее, инициируют протекание реакции в получающейся в результате смеси при 80°C в течение 1 часа. После завершения реакции, порошковое железо и тому подобное отфильтровывают, и после этого фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Концентрат растворяют в этилацетате (50 мл) и промывают водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Получающийся в результате продукт сушат над сульфатом магния и затем фильтруют. После этого, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Этот остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (AcOEt/н-гексан=1/2), что дает в результате целевое соединение (606) (0,547 г, 49%).
1H-ЯМР (CDCl3); 1,34 (с, 9H, трет-Bu), 1,44 (с, 9H, трет-Bu), 2,7 (дд, J=8,8, 14,0, 1H, CH2-α), 3,14 (дд, J=3,6, 13,6, 1H, CH2-β), 4,59 (м, 1H, CH), 5,41 (д, J=8,0, 1H, NH), 6,56 (д, J=1,7, 1H, Ar), 6,86 (д, J=8,0, 1H, Ar), 7,03 (дд, J=1,6, 8,0, 1H, Ar).
[0179] Получение трет-бутил-3-(4-бром-2-(пирролидин-1-илдиазенил)фенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата
Соединение, полученное на предыдущей стадии, (60,0 мг, 0,144 ммоль) растворяют в MeCN (2 мл), и, кроме того, добавляют воду (5 мл). После этого, получающуюся в результате смесь охлаждают до 0°C, и, кроме того, добавляют 12N-ный раствор HCl (1,2 мл). При поддерживании температуры на уровне 0°C, добавляют по каплям нитрит натрия (10,5 мг, 0,152 ммоль), растворенный в воде (1 mL). После добавления по каплям, получающуюся в результате смесь дополнительно перемешивают при 0°C в течение 30 минут.
При поддерживании температуры на уровне 0°C, по каплям добавляют вышеупомянутый гидрохлорид диазония в раствор смеси, который отдельно получают путем растворения пирролидина (12,8 мг, 0,181 ммоль) и карбоната калия (100 мг, 0,722 ммоль) в MeCN (5 мл) и воде (10 мл). Далее, получающуюся в результате смесь перемешивают при 0°C в течение 30 минут и затем подвергают экстракции хлороформом (20 мл) два раза. Хророформный слой промывают водой (15 мл) и насыщенным солевым раствором (15 мл) и затем сушат над сульфатом магния. После фильтрации, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле, что дает в результате целевое соединение (32,3 мг, 45%).
1H-ЯМР (CDCl3); 1,37 (с, 9H, трет-Bu), 1,39 (с, 9H, трет-Bu), 2,05 (шир.с, 4H, пирролидины-CH2CH2-), 3,06 (дд, J=9,2, 13,2, 1H, CH2-α), 3,16 (дд, J=4,0, 13,2, 1H, CH2-β), 3,76 (шир.с, 2H, пирролидины-NCH2-), 3,97 (шир.с, 2H, пирролидины-NCH2-), 4,31 (м, 1H, CH), 6,47 (д, J=6,4, 1H, NH), 7,04 (д, J=8,0, 1H, Ar), 7,16 (дд, J=2,0, 8,0, 1H, Ar), 7,56 (д, J=2,0, 1H, Ar).
[0180] Получение трет-бутил-3-(4-бром-2-йодфенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата
Целевое соединение получают из трет-бутил-3-(2-амино-4-бромфенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата в результате проведения стадии, аналогичной стадии, включающей в себя реакцию с использованием N-йодсукцинимида в Примере 1.
1H-ЯМР (CDCl3); 1,37 (с, 9H, трет-Bu), 1,43 (с, 9H, трет-Bu), 2,98 (дд, J=8,4, 13,6, 1H, CH2-α), 3,20 (дд, J=5,6, 14,0, 1H, CH2-β), 4,51 (м, 1H, CH), 5,04 (д, J=9,2, 1H, NH), 7,10 (д, J=8,0, 1H, NH), 7,39 (дд, J=1,6, 8,0, 1H, Ar), 7,97 (д, J=1,6, 1H, Ar).
[0181] Получение трет-бутил-3-(4-бром-2-фторфенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата
Целевое соединение получают способом, аналогичным способу Стадий S-6 - S-8.
1H-ЯМР (CDCl3); 1,37 (с, 18H, трет-Bu×2), 2,98 (дд, J=6,8, 14,0, 1H, CH2-α), 3,10 (дд, J=6,4, 14,0, 1H, CH2-β), 4,43 (м, 1H, CH), 5,08 (д, J=7,6, 1H, NH), 7,09 (т, J=8,0, 1H, Ar), 7,20 (д, J=8,4, 1H, Ar), 7,21 (д, J=8,4, 1H, Ar).
[0182] Получение трет-бутил-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)-пропаноата
В потоке газообразного азота, PdCl2(dba) (27,5 мг, 0,03 экв.) и трициклофосфин (16,8 мг, 0,06 экв.) суспендируют в диоксане (5 мл). После перемешивания в течение 30 минут, добавляют бис(пинаколат)диборан (305 мг, 1,20 ммоль) и KOAc (294 мг, 3,00 ммоль), и, кроме того, добавляют вышеупомянутое соединение (611) (418 мг, 1,00 ммоль). После этого, проводят микроволновое облучение при 150°C в течение 15 минут, что в результате дает целевое соединение (372 мг, 80%).
1H-ЯМР (CDCl3); 1,33 (с, 9H, -Boc), 1,40 (с, 21H, трет-Bu, пинаколин (CH3)4), 3,06 (дд, J=8,8, 13,6, 1H, CH2-α), 3,16 (дд, J=5,2, 13,6, 1H, CH2-β), 4,45 (м, 1H, CH), 5,04 (д, J=8,0, 1H, NH), 7,20 (м, J=6,7, 7,6, 1H, Ar), 7,42-7,50 (м, 2H, Ar).
[0183] (Пример 4)
Получение трет-бутил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-бром-2-йодфенил)пропаноата
Соединение трет-бутил-3-(4-бром-2-йодфенил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноат (1,50 г, 2,6 ммоль) растворяют в MeCN (15 мл), и к этому добавляют Boc2O (1,16 г, 5,33 ммоль) и, кроме того, DMAP (488 мг, 4,00 ммоль). Получающуюся в результате смесь нагревают до 50°C и инициируют протекание реакции при этой температуре в течение 24 часов. После этого, растворитель концентрируют при пониженном давлении и затем очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1), что в результате дает целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (1,50 г, 90%).
1H-ЯМР (CDCl3); 1,34-1,41 (м, 27H, трет-Bu), 3,35 (дд, J=11,2, 13,6, 1H, CH2-α), 3,46 (дд, J=4,4, 14,0, 1H, CH2-β), 5,08 (дд, J=4,0, 11,2, 1H, CH), 7,00 (д, J=8,0, 1H, Ar), 7,36 (дд, J=2,0, 8,0, 1H, Ar), 7,94 (д, J=2,0, 1H, Ar).
[0184] Получение трет-бутил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-бром-2-(триметилстаннил)фенил)пропаноата
Соединение, полученное на предыдущей стадии, (876,8 мг, 1,40 ммоль) растворяют в толуоле (4 мл), и к этому добавляют тетракистрифенилфосфинпалладий (80,88 мг, 0,07 ммоль) и, кроме того, бис(триметилолово) (481,6 мг, 1,47 ммоль). Получающуюся в результате смесь нагревают до 120°C и инициируют протекание реакции при этой температуре в течение 3 часов. После этого, растворитель концентрируют при пониженном давлении и затем очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=100:0-95:5), что в результате дает целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (803,3 мг, 86,5%).
1H-ЯМР (CDCl3); 0,36 (с, 9H, SnCH3×3), 1,39 (с, 18H, -Boc), 1,48 (с, 9H, трет-Bu), 3,28 (д, J=7,6, 2H, CH2), 4,84 (т, J=7,6, 1H, CH), 6,95 (д, J=8,4, 1H, Ar), 7,33 (дд, J=2,0, 8,4, 1H, Ar), 7,48 (д, J=2,0, 1H, Ar).
[0185] Получение (2-(3-трет-бутокси-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксипропил)-5-бромфенил)(4-метилфенил)иодоний-тозилата
Соединение, полученное на предыдущей стадии, (663 мг, 1,00 ммоль) растворяют в 2,2,2-трифторэтаноле (40 мл), и к этому добавляют 4-(гидрокси(тозилокси)йод)толуол (406 мг, 1,00 ммоль). Инициируют протекание реакции в получающейся в результате смеси при комнатной температуре в течение 15 минут. Проводят экстракцию диэтиловым эфиром, и диэтилэфирный слой сушат над сульфатом. После фильтрации, получающийся в результате продукт концентрируют при пониженном давлении, и полученный остаток очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан:этилацетат=100:1 - 10: 1), что в результате дает целевое соединение (180 мг, 20%).
1H-ЯМР (CDCl3); 1,35-1,47 (м, 27H, трет-Bu), 2,32 (с, 3H, TsO-CH3), 2,37 (с, 3H, Ar-CH3), 3,38 (дд, J=8,0, 14,4, 1H, CH2-α), 3,59 (дд, J=7,2, 14,4, 1H, CH2-β), 5,05 (т, J=7,6, 1H, CH), 7,06 (д, J=8,0, 2H, TsO-Ar), 7,18 (д, J=8,4, 2H, Ar), 7,28 (д, J=8,4, 1H, Ar), 7,53 (дд, J=1,6, 8,4, 1H, Ar), 7,61 (д, J=8,0, 2H, TsO-Ar), 7,87 (д, J=1,6, 1H, Ar), 7,91 (д, J=8,4, 2H, Ar).
[0186] Получение трет-бутил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2-фтор-4-бромфенил)пропаноата
В MeCN (4 мл), растворяют 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гексакозан (14,24 мг, 0,04 ммоль, и добавляют фторид калия (2,2 мг, 0,04 ммоль). Получающуюся в результате смесь концентрируют при 60°C при пониженном давлении. Аналогичную операцию выполняют повторно три раза, и после этого получающийся в результате продукт сушат в течение 12 часов при пониженном давлении с помощью вакуумного насоса. К полученной смеси, добавляют 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (1 мг), и, кроме того, добавляют диметилформамидный раствор (1 мл) соединения (615) (28,0 мг, 0,03 ммоль). Получающуюся в результате смесь нагревают до 140°C, и инициируют протекание реакции при этой температуре в течение 15 минут. Проводят экстракцию этилацетатом, и этилацетатный слой промывают насыщенным солевым раствором и после этого сушат над сульфатом натрия. После фильтрации, получающийся в результате продукт концентрируют при пониженном давлении, что дает смесь, содержащую целевое соединение.
1H-ЯМР (CDCl3); 1,37 (с, 18H, трет-Bu×2), 1,43 (с, 9H, трет-Bu), 2,98 (дд, J=8,4, 13,6, 1H, CH2-α), 3,20 (дд, J=5,6, 14,0, 1H, CH2-β), 4,51 (м, 1H, CH), 5,04 (д, J=9,2, 1H, NH), 7,10 (д, J=8,0, 1H, NH), 7,39 (дд, J=1,6, 8,0, 1H, Ar), 7,97 (д, J=1,6, 1H, Ar).
Условия проведения анализа методом сверхэффективной жидкостной хроматографии (UPLC); колонка: колонка BEH C18 (130A 1,7 мкм 2,1 мм × 150 мм), скорость потока: 0,4 мл/мин, детектирование: 254 нм, хроматографическая система растворителей: 0,1%-ный раствор уксусной кислоты в смеси вода:ацетонитрил=30:70, период детектирования: 3,8 мин.
[0187] Получение (2-(3-трет-бутокси-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксопропил)-5-бромфенил)(4-метилфенил)иодоний-бромида
Соединение (2-(3-трет-бутокси-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксопропил)-5-бромфенил)(4-метилфенил)иодоний-тозилат (58,9 мг, 0,07 ммоль) растворяют в жидкости, представляющей собой смесь этилацетат-вода (1:1, 2 мл), и к этому добавляют бромид калия (39,4 мг, 0,33 ммоль). Инициируют протекание реакции в получающейся в результате смеси при комнатной температуре в течение 5 часов. Проводят экстракцию этилацетатом, и этилацетатный слой сушат над сульфатом натрия. После фильтрации, получающийся в результате продукт концентрируют при пониженном давлении, что двет целевое соединение (52,3 мг, 99%).
1H-ЯМР (CDCl3); 1,38-1,54 (м, 27H, трет-Bu), 2,37 (с, 3H, Ar-CH3), 3,40 (дд, J=8,4, 14,4, 1H, CH2-α), 3,61 (дд, J=7,2, 14,4, 1H, CH2-β), 5,06 (т, J=7,6, 1H, CH), 7,19 (д, J=8,0, 2H, Ar), 7,26 (д, J=8,0, 1H, Ar), 7,52 (дд, J=1,6, 8,0, 1H, Ar), 7,85 (д, J=1,6, 1H, Ar), 7,95 (д, J=8,4, 2H, Ar).
[0188] Получение трет-бутил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-бром-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноата
PdCl2(dppf) (98 мг, 0,120 ммоль), бис(пинаколато)диборан (638 мг, 2,51 ммоль), и ацетат калия растворяют в диметилсульфоксиде (DMSO) (7,5 мл) в атмосфере Ar, и получающуюся в результате смесь выдерживают при перемешивании при комнатной температуре. После добавления туда диметилсульфоксидного раствора (4,5 мл) соединения трет-бутил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-бром-2-йодфенил)пропаноата (1,50 г, 2,40 ммоль), получающуюся в результате смесь перемешивают при 80°C в течение 24 часов. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом (70 мл) и подвергают фильтрации на Целите. После этого, получающийся в результате продукт промывают водой и солевым раствором, и органический слой сушат над MgSO4. Органический слой фильтруют, и органический растворитель концентрируют и затем очищают посредством колоночной хроматографии (гексан:этилацетат=9:1), что в результате дает целевое соединение в виде бесцветного маслянистого вещества (705 мг, 47%).
1H-ЯМР (CDCl3); 1,35-1,48 (м, 39H, пинаколин-CH3×4, трет-Bu), 3,08 (дд, J=11,2, 13,6, 1H, CH2-α), 3,89 (дд, J=4,4, 14,0, 1H, CH2-β), 5,17 (дд, J=4,0, 11,2, 1H, CH), 6,91 (д, J=8,0, 1H, Ar), 7,41 (дд, J=2,0, 8,0, 1H, Ar), 7,89 (д, J=2,0, 1H, Ar).
[0189] Получение трет-бутил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(2-фторo-4-бромфенил)пропаноата
Трифлат тетракис(пиридин)меди (3,6 мг, 0,0053 ммоль) добавляют к соединению, полученному на предыдущей стадии (37,6 мг, 0,060 ммоль). Далее, добавляют фторид калия (3,8 мг, 0,066 ммоль) и диметилформамидный раствор (4 мл) 4,7,13,16,21,24-гексаокса-1,10-диазабицикло[8.8.8]гексакозана (24,8 мг, 0,066 ммоль). Инициируют протекание реакции в получающейся в результате смеси при 130°C в течение 20 минут. После этого, получающийся в результате продукт фильтруют и затем концентрируют при пониженном давлении, что дает смесь, содержащую целевое соединение.
1H-ЯМР (CDCl3); 1,37 (с, 18H, трет-Bu×2), 1,43 (с, 9H, трет-Bu), 2,98 (дд, J=8,4, 13,6, 1H, CH2-α), 3,20 (дд, J=5,6, 14,0, 1H, CH2-β), 4,51 (м, 1H, CH), 5,04 (д, J=9,2, 1H, NH), 7,10 (д, J=8,0, 1H, NH), 7,39 (дд, J=1,6, 8,0, 1H, Ar), 7,97 (д, J=1,6, 1H, Ar).
[0190] (Пример 5)
Получение 2-фтор-4-йодбензил-бромида
Целевое соединение 2-фтор-4-йодбензил-бромид получают с применением способа, аналогичного способу Стадии S-2.
1H-ЯМР (CDCl3); 4,45 (с, 2H, CH2), 7,12 (т, J=8,0, 1H, Ar), 7,45 (д, J=8,4, 1H, Ar), 7,48 (д, J=8,4, 1H, Ar).
[0191] Получение этил-3-(2-фтор-4-йодфенил)-2-(дифенилметиленамино)пропаноата
Целевое соединение (703) получают путем инициирования протекания реакции между соединением, полученным на предыдущей стадии, и этил-N-(дифенилметилен)глицинатом вместо бензил-N-(дифенилметилен)глицината с применением способа, аналогичного способу Стадии S-3. Здесь, полученное соединение используют на следующей стадии без очистки.
[0192] Получение этил-2-амино-3-(2-фтор-4-йодфенил)пропаноата
Целевое соединение (704) получают с применением способа, аналогичного способу Стадии S-4.
1H-ЯМР (CDCl3); 1,24 (т, J=7,2, 3H, CH2CH3), 2,86 (дд, J=8,0, 13,6, 1H, CH2-α), 3,04 (дд, J=5,9, 14,0, 1H, CH2-β), 3,71 (дд, J=6,0, 7,6, 1H, CH), 4,16 (кв., J=7,2, 2H, CH2CH3), 6,95 (т, J=8,0, 1H, Ar), 7,40 (д, J=7,6, 1H, Ar), 7,42 (д, J=7,6, 1H, Ar).
[0193] Получение этил-3-(2-фтор-4-йодфенил)-2-(бензилоксикарбониламино)пропаноата
Целевое соединение (705) получают с применением способа, аналогичного способу Стадии S-5.
1H-ЯМР (CDCl3); 1,24 (т, J=7,3, 3H, CH2CH3), 3,06 (дд, J=6,8, 13,6, 1H, CH2-α), 3,16 (дд, J=4,8, 14,0, 1H, CH2-β), 4,17 (кв., J=7,2, 2H, CH2CH3), 4,61 (м, 1H, CH), 5,08 (м, 2H, CH2Ar), 5,29 (д, J=8,0, 1H, NH), 6,84 (т, J=7,6, 1H, Ar), 7,31-7,38 (м, 7H, Ar).
[0194] Кроме того, соединение, полученное на предыдущей стадии, может быть использовано для приготовления сложного эфира пинаколина и борной кислоты таким же способом, что и в Примере 1 или 3.
[0195] Справочный Пример 1
Удаление защитных групп со сложного эфира пинаколина и борной кислоты, меченого фтором
Сложные эфиры пинаколина и борной кислоты, полученные в Примерах 1-4, все могут быть подвергнуты удалению защитных групп для получения целевого фторированного BPA. В частности, прежде всего, с помощью 4N-ного раствора HCl в этилацетате (AcOE) удаляют защитные группы Boc и трет-Bu.
[0196] Далее, в том случае, когда проводят элюирование с помощью колонки с обращенной фазой с использованием 0,1%-ного раствора уксусной кислоты в ацетонитриле, также удаляют пинаколин, в результате чего получают целевой фторированный BPA.
Claims (35)
1. Соединение, представленное следующей формулой:
[Формула 1]
где R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу или хлорогруппу;
R2 представляет собой Sn(R6)3, N=N-NR7R8, (R14-)I+R13 или борную кислоту (B(OH)2) или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана и пирокатехина (где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу; R7 и R8 соединяются вместе посредством N с образованием 3-7-членной циклической структуры;
R13 представляет собой С1-6-алкилзамещенную фенильную группу, С1-6-алкоксизамещенную фенильную группу или фенильную группу или тиенил; и
R14 представляет собой галоген, тетрафторборатную группу, нитратную группу, трифлатную группу, сульфонилоксигруппу, толуолсульфонилоксигруппу или перхлоратную группу;
R3 представляет собой водород, этильную группу, трет-бутильную группу или бензильную группу;
R4 или R5 независимо представляет собой водород, бензилоксикарбонильную группу или трет-бутоксикарбонильную группу, или еще NR4R5 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N.
2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой йодогруппу или бромогруппу.
3. Соединение по любому из пп.1-2, где соединение представляет собой
бензил-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(4-бром-2-(три-н-бутилстаннил)фенил)пропаноат;
тозилат (2-(3-бензилокси-2-(бензилоксикарбониламино)-3-оксопропил)-5-бромфенил)(3-метоксифенил)йодония;
трет-бутил-3-(4-бром-2-(пирролидин-1-илдиазенил)фенил)-2- (трет-бутоксикарбониламино)пропаноат;
трет-бутил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-бром-2- (триметилстаннил)фенил)пропаноат;
или
трет-бутил-2-(бис(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-бром-2- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил)пропаноат.
4. Способ получения соединения, представленного следующей формулой:
[Формула 2]
где X представляет собой F или 18F;
R30 представляет собой водород или защитную группу PG1 для карбоксильной группы;
R40 или R50 независимо представляет собой водород или защитную группу PG2 для аминогруппы, или еще группы NR40R50 связываются вместе с образованием C6H5(C6H5)C=N; и
R15 и R16 связываются вместе посредством B (атомом бора) с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B, включающий в себя стадию использования соединения, представленного следующей формулой:
[Формула 3]
где R1 представляет собой бромогруппу, йодогруппу или хлорогруппу;
R2 представляет собой Sn(R6)3, N=N-NR7R8, (R14-)I+R13 или борную кислоту или сложный эфир борной кислоты, выбираемый из группы, состоящей из пинаколина, 2,2-диметил-1,3-пропандиола, N-метилдиэтаноламина, 1,8-диаминонафталина, N-метилиминодиуксусной кислоты, 1,1,1-трисгидроксиметилэтана и пирокатехина (где R6 представляет собой алкильную группу, имеющую 1-7 атомов углерода, или бензильную группу;
R7 и R8 связываются вместе посредством N с образованием 3- 7-членной циклической структуры;
R13 представляет собой С1-6-алкилзамещенную фенильную группу, С1-6-алкоксизамещенную фенильную группу или фенильную группу или тиенил; и
R14 представляет собой галоген, тетрафторборатную группу, нитратную группу, трифлатную группу, сульфонилоксигруппу, толуолсульфонилоксигруппу или перхлоратную группу); и R30, R40 и R50 имеют значение как указано выше.
5. Способ получения 18F-меченого BPA, включающий стадию с использованием соединения, представленного следующей формулой:
[Формула 4]
где X представляет собой F или 18F; R30, R40 и R50 имеют значение как указано выше; и R15 и R16 связываются вместе посредством B (атомом бора) с образованием кольца, служащего в качестве защитной группы для B.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2013260451 | 2013-12-17 | ||
JP2013-260451 | 2013-12-17 | ||
PCT/JP2014/083243 WO2015093469A1 (ja) | 2013-12-17 | 2014-12-16 | 2-フルオロ-4-ボロノ-l-フェニルアラニンの製造方法および2-フルオロ-4-ボロノ-l-フェニルアラニンの前駆体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2668166C1 true RU2668166C1 (ru) | 2018-09-27 |
Family
ID=53402814
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016128963A RU2668166C1 (ru) | 2013-12-17 | 2014-12-16 | Способ получения 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина и вещества-предшественника 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10005794B2 (ru) |
EP (1) | EP3085687B1 (ru) |
JP (2) | JP6227673B2 (ru) |
KR (1) | KR102137214B1 (ru) |
CN (1) | CN105916836B (ru) |
AU (1) | AU2014367825B9 (ru) |
CA (1) | CA2933846C (ru) |
MY (1) | MY183427A (ru) |
RU (1) | RU2668166C1 (ru) |
SG (1) | SG11201604993WA (ru) |
TW (1) | TWI640496B (ru) |
WO (1) | WO2015093469A1 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2014367825B9 (en) | 2013-12-17 | 2018-08-16 | Osaka Prefecture University Public Corporation | Production method for 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine |
JP6996443B2 (ja) * | 2018-07-19 | 2022-02-04 | Jfeエンジニアリング株式会社 | 4-ボロノフェニルアラニン前駆体、2-[18f]フルオロ-4-ボロノフェニルアラニン前駆体の製造方法、2-[18f]フルオロ-4-ボロノフェニルアラニンの製造方法 |
CN110835352B (zh) | 2018-08-17 | 2022-05-24 | 南京中硼联康医疗科技有限公司 | 一种制备18f-bpa的方法 |
CN112979684B (zh) * | 2019-12-13 | 2023-11-03 | 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 | 制备18f-bpa的方法 |
CN113045592A (zh) * | 2019-12-26 | 2021-06-29 | 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 | 18f-bpa的制备方法 |
CN113354669B (zh) * | 2020-03-03 | 2022-07-08 | 北京大学 | 肿瘤诊疗一体化的硼携带剂、其制备方法和用途 |
CN113773337A (zh) * | 2020-06-05 | 2021-12-10 | 南京中硼联康医疗科技有限公司 | 放射性标记的含硼化合物、制备方法和应用 |
KR20240024895A (ko) * | 2021-06-25 | 2024-02-26 | 스텔라파머 가부시키가이샤 | 보로노-페닐알라닌 유도체 |
CN115724866A (zh) * | 2021-09-02 | 2023-03-03 | 北京大学 | 肿瘤诊疗一体化的硼携带剂、其制备方法和用途 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US614100A (en) * | 1898-11-15 | Fiths | ||
CN1330077A (zh) * | 2000-06-21 | 2002-01-09 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 内皮素拮抗剂 |
US20090054308A1 (en) * | 2007-07-11 | 2009-02-26 | Sands Arthur T | Methods and Compositions for Treating Pulmonary Hypertension and Related Diseases and Disorders |
RU2395489C2 (ru) * | 2006-11-01 | 2010-07-27 | Институт элементоорганических соединений имени А.Н.Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | [f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения |
CN102887913A (zh) * | 2012-10-08 | 2013-01-23 | 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 | 一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9323429D0 (en) | 1993-11-12 | 1994-01-05 | Wellcome Found | Therapy |
JP3964417B2 (ja) * | 2004-09-27 | 2007-08-22 | 国立大学法人金沢大学 | インドール誘導体を有効成分とするα2受容体遮断剤及び血管拡張剤 |
JP4931181B2 (ja) | 2006-01-31 | 2012-05-16 | 独立行政法人放射線医学総合研究所 | 18f標識フルオロベンゼン環を有する放射性リガンドの合成法 |
EP1842846A1 (en) | 2006-04-07 | 2007-10-10 | Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG | Phenylpiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
WO2010091164A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Exelixis, Inc. | Inhibitors of glucosylceramide synthase |
EP2907818B1 (en) | 2012-10-15 | 2018-08-15 | Stella Pharma Corporation | Chiral 4-boronophenylalanine (bpa) derivative and method for producing same, and method for producing 18f-labeled bpa using said derivative |
WO2014140081A1 (en) * | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted bicyclic 1-carboxylic-acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c |
WO2014140091A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c |
AU2014367825B9 (en) | 2013-12-17 | 2018-08-16 | Osaka Prefecture University Public Corporation | Production method for 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-L-phenylalanine |
-
2014
- 2014-12-16 AU AU2014367825A patent/AU2014367825B9/en active Active
- 2014-12-16 CN CN201480069329.1A patent/CN105916836B/zh active Active
- 2014-12-16 SG SG11201604993WA patent/SG11201604993WA/en unknown
- 2014-12-16 MY MYPI2016001113A patent/MY183427A/en unknown
- 2014-12-16 KR KR1020167019107A patent/KR102137214B1/ko active IP Right Grant
- 2014-12-16 US US15/105,401 patent/US10005794B2/en active Active
- 2014-12-16 EP EP14872762.1A patent/EP3085687B1/en active Active
- 2014-12-16 JP JP2015553547A patent/JP6227673B2/ja active Active
- 2014-12-16 WO PCT/JP2014/083243 patent/WO2015093469A1/ja active Application Filing
- 2014-12-16 RU RU2016128963A patent/RU2668166C1/ru active
- 2014-12-16 CA CA2933846A patent/CA2933846C/en active Active
- 2014-12-17 TW TW103144087A patent/TWI640496B/zh active
-
2017
- 2017-06-16 US US15/625,909 patent/US10344042B2/en active Active
- 2017-08-09 JP JP2017153811A patent/JP6455572B2/ja active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US614100A (en) * | 1898-11-15 | Fiths | ||
CN1330077A (zh) * | 2000-06-21 | 2002-01-09 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 内皮素拮抗剂 |
RU2395489C2 (ru) * | 2006-11-01 | 2010-07-27 | Институт элементоорганических соединений имени А.Н.Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) | [f-18] меченная l-глютаминовая кислота, [f-18] меченный l-глютамин, их производные и их применение, а также способ их получения |
US20090054308A1 (en) * | 2007-07-11 | 2009-02-26 | Sands Arthur T | Methods and Compositions for Treating Pulmonary Hypertension and Related Diseases and Disorders |
CN102887913A (zh) * | 2012-10-08 | 2013-01-23 | 南京江原安迪科正电子研究发展有限公司 | 一种4-二羟硼烷-2-氟苯丙氨酸的合成方法 |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
AL-DARWICH M.J. et al., Enantioselective syntheses of no-carrier-added (n.c.a.) (S)-4-chloro-2-[18F] fluorophenylalanine and (S)-(alpha-methyl)-4-chloro-2-[18F] fluorophenylalanine, Journal of Fluorine Chemistry, 1996, v. 80, no. 2, p. 117-124. * |
DAVIS A.L. et al., Synthesis and Antibacterial Activities of Some Chloro Analogs of 3-Amino-3,4-dihydro-1-hedroxycarbostyril, J. Med. Chem., 1975, v. 18, no. 7, p. 752-755. * |
ENDO Y. et al., Role of the hydrophobic moiety of tumor promoters. Synthesis and activity of 9-alkylated benzolactams, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1996, v. 44, no. 5, p. 1138-1140. * |
LEE H. et al., Puromycin Analogues. Effect of Aryl-Substituted Puromycin Analogues on the Ribosomal Peptidyltransferase Reaction, J. Med. Chem., 1981, v. 24, p. 304-308. * |
MCALLISTER L.A. et al., A General Strategy for the Synthesis of Cyclic N-Aryl Hydroxamic Acids via Partial Nitro Group Reduction, J. Org. Chem., 2011, v. 76, p. 3484-3497. * |
MCALLISTER L.A. et al., A General Strategy for the Synthesis of Cyclic N-Aryl Hydroxamic Acids via Partial Nitro Group Reduction, J. Org. Chem., 2011, v. 76, p. 3484-3497. SAMET A.V. et al., An improved "one-pot" procedure for synthesis of fluorinated DL-phenylalanines, Synthesis Communications, 2002, v. 32, no. 6, p. 941-946. AL-DARWICH M.J. et al., Enantioselective syntheses of no-carrier-added (n.c.a.) (S)-4-chloro-2-[18F] fluorophenylalanine and (S)-(alpha-methyl)-4-chloro-2-[18F] fluorophenylalanine, Journal of Fluorine Chemistry, 1996, v. 80, no. 2, p. 117-124. ENDO Y. et al., Role of the hydrophobic moiety of tumor promoters. Synthesis and activity of 9-alkylated benzolactams, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 1996, v. 44, no. 5, p. 1138-1140. PLISKA V. et al., Side chain lipophilicity of noncoded alpha-amino acids: п-values, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, 1996, v. 4, p. 375-386. MCCORD T.J. et al., A Comparative Study of the Rearrangement of Some 6- and 7-Halo * |
MCCORD T.J. et al., A Comparative Study of the Rearrangement of Some 6- and 7-Halo-substituted 3-Amino-3,4-dihydro-1-hydroxycarbostyrils in Concentrated Hydrohalic Acids, J. Heterocyclic Chem., 1982, v. 19, p. 401-406. * |
PLISKA V. et al., Side chain lipophilicity of noncoded alpha-amino acids: п-values, Methods and Principles in Medicinal Chemistry, 1996, v. 4, p. 375-386. * |
SAMET A.V. et al., An improved "one-pot" procedure for synthesis of fluorinated DL-phenylalanines, Synthesis Communications, 2002, v. 32, no. 6, p. 941-946. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ720609A (en) | 2021-11-26 |
US10005794B2 (en) | 2018-06-26 |
JP2018024668A (ja) | 2018-02-15 |
AU2014367825B9 (en) | 2018-08-16 |
US10344042B2 (en) | 2019-07-09 |
JP6227673B2 (ja) | 2017-11-08 |
CA2933846A1 (en) | 2015-06-25 |
US20160311836A1 (en) | 2016-10-27 |
KR20160098449A (ko) | 2016-08-18 |
MY183427A (en) | 2021-02-18 |
CA2933846C (en) | 2022-11-29 |
EP3085687A4 (en) | 2017-08-30 |
AU2014367825A1 (en) | 2016-06-30 |
KR102137214B1 (ko) | 2020-07-23 |
US20170283441A1 (en) | 2017-10-05 |
EP3085687B1 (en) | 2020-06-17 |
AU2014367825B2 (en) | 2018-08-09 |
WO2015093469A1 (ja) | 2015-06-25 |
CN105916836A (zh) | 2016-08-31 |
SG11201604993WA (en) | 2016-07-28 |
EP3085687A1 (en) | 2016-10-26 |
JPWO2015093469A1 (ja) | 2017-03-16 |
TW201609616A (zh) | 2016-03-16 |
TWI640496B (zh) | 2018-11-11 |
CN105916836B (zh) | 2021-02-09 |
JP6455572B2 (ja) | 2019-01-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2668166C1 (ru) | Способ получения 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина и вещества-предшественника 2-фтор-4-бороно-l-фенилаланина | |
JP6248042B2 (ja) | キラルな4−ボロノフェニルアラニン(bpa)誘導体と製造方法、およびその誘導体を用いた18f標識化bpaの製造方法 | |
JP6405573B2 (ja) | 18f原子が導入された4‐ボロノ−l−フェニルアラニンの製造方法および18f原子が導入された4‐ボロノ−l−フェニルアラニンの前駆体 | |
JP5684333B2 (ja) | 放射性ハロゲン標識有機化合物の製造方法 | |
AU2008339435B2 (en) | Process for production of radioactive-fluorine-labeled organic compound | |
AU2007337481B2 (en) | Process for production of precursor compound for radioactive halogen-labeled organic compound | |
NZ720609B2 (en) | Production method for 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine, and precursor of 2-fluoro-4-borono-l-phenylalanine | |
Sloan | New iodination reactions for the synthesis of SPECT imaging agents |