JPH0733739A - キノン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 トロンボキサンA₂合成酵素阻害剤などとして
有用な、３−（１，４−ベンゾキノン−２−イル）−２
−プロペン酸誘導体の工業的に優れた酸化製造法を提供
する。 【構成】 出発原料として３−（２，５−ジメトキシフ
ェニル）−２−プロペン酸誘導体を用い硝酸酸化するこ
とにより、下記式（Ｉ）で表わされる３−（１，４−ベ
ンゾキノン−２−イル）−２−プロペン酸誘導体を製造
する。 ［式中Ｒ^１は同一または相異なる水素原子、メチル基ま
たはメトキシ基を、Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基、
アリール基またはアラルキル基を、ｎは３〜６の整数］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は特開平5-78321 号公報に
開示されている、トロンボキサンA₂合成酵素阻害剤、ト
ロンボキサンA₂受容体拮抗剤、５−リポキシゲナーゼ阻
害剤、活性酸素消去剤、抗喘息剤、肝疾患治療剤などと
して有用な３−（１，４−ベンゾキノン−２−イル）−
２−プロペン酸誘導体(II)の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来キノン類は、特開昭63-45257号公
報、特開平5-78321 号公報等に記載されているように、
対応するヒドロキノンを空気、酸素、フレミー塩、塩化
第二鉄、硫酸第二鉄、過酸化水素、過酸などの酸化剤で
酸化するか、または対応するヒドロキノンのジアルコキ
シ誘導体を、酸化銀あるいは硝酸第二セリウムアンモニ
ウム等で酸化して得られることが知られている。また特
開平5-148183号公報には３−（２−メトキシ−３，６−
ジメチル−１，４−ハイドロキノン−５−イル）−２−
［５−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸を
酢酸と酢酸エチルの混合溶媒中にて濃塩酸の存在下に硝
酸酸化して対応するキノンを得る方法が開示されてい
る。

【０００３】

【本発明が解決しようとする問題点】従来のキノン類の
製造法においては、ヒドロキノン類を出発物質とする場
合、ヒドロキノン類自体が非常に酸化されやすく不安定
であり、保存性が極めて悪かった。このためヒドロキノ
ン類を製造した後、保存せずに直ちに次反応に移る必要
があり、要時調製しなければならず、工業的に適した方
法とは言えなかった。さらに保存中に生成した各種分解
生成物も反応系に持ち込まれるため、最終生成物の精製
に多大な労力・資源・エネルギーが必要であり経済的に
も難点があった。

【０００４】一方ヒドロキノンのジアルコキシ誘導体は
安定であるため、前述のようなヒドロキノン類が有する
欠点はないが、硝酸第二セリウムアンモニウムを酸化剤
とした場合、目的とするキノン類の収率が約45〜65％と
低かった。また酸化銀は非常に高価であり、工業的に大
量に使用することはできなかった。

【０００５】このように従来の方法では、酸化して目的
化合物を得るにあたり、ヒドロキノン類を出発物質とす
る場合には原料の保存性ならびに操作性が劣り、一方ヒ
ドロキノンのジアルコキシ誘導体を出発物質とする場
合、酸化剤が硝酸第二セリウムアンモニウムでは収率が
低い問題点があり、酸化銀では製造コストが高く、いず
れも工業的製法としては不十分であった。このような背
景から、適度な安定性と反応性を有する出発物質からキ
ノン類を製造できる、工業的に優れた製造法が望まれて
いた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、特
開平5-78321 号公報に開示されている、トロンボキサン
A₂合成酵素阻害剤、トロンボキサンA₂受容体拮抗剤、５
−リポキシゲナーゼ阻害剤、活性酸素消去剤、抗喘息
剤、肝疾患治療剤などとして有用な３−（１，４−ベン
ゾキノン−２−イル）−２−プロペン酸誘導体(II)の製
造にあたり、上記従来法の問題点の改善を目指して鋭意
研究を重ねてきた。その結果、出発原料として３−
（２，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸誘導
体(I) を用い、硝酸酸化することにより、所期の目的を
達成して３−（１，４−ベンゾキノン−２−イル）−２
−プロペン酸誘導体(II)を工業的に製造できることを見
い出し、本発明を完成した。本発明にかかる製造法は、
下記化学反応式により表すことができる。

【０００７】

【化３】

【０００８】したがって本発明の目的は、トロンボキサ
ンA₂合成酵素阻害剤、トロンボキサンA₂受容体拮抗剤、
５−リポキシゲナーゼ阻害剤、活性酸素消去剤、抗喘息
剤、肝疾患治療剤などとして有用な３−（１，４−ベン
ゾキノン−２−イル）−２−プロペン酸誘導体(II)の工
業的に優れた製造法を提供することにある。

【０００９】本発明における出発物質である３−（２，
５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸誘導体(I)
は下記一般式で表される。

【００１０】

【化４】

【００１１】式中Ｒ¹ はは同一または相異なる水素原
子、メチル基またはメトキシ基を、Ｒ ² は水素原子、低
級アルキル基、アリール基またはアラルキル基を、 nは
３〜６の整数を意味する。さらに詳しくは、Ｒ² の定義
における低級アルキル基として例えばメチル基、エチル
基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチ
ル基、t-ブチル基、アミル基、ヘキシル基等の炭素数１
〜６のアルキル基を、アリール基として例えばフェニル
基、クロロフェニル基、ニトロフェニル基、トリル（CH
₃C₆H₄-）基、キシリル基等を、アラルキル基として例え
ばベンジル基、メチルベンジル基、ジメチルベンジル
基、ニトロベンジル基、クロロベンジル基、フェネチル
基等を挙げることができる。また３−（２，５−ジメト
キシフェニル）−２−プロペン酸誘導体(I) の一般式中
におけるピリジル基には、２−ピリジル基、３−ピリジ
ル基、４−ピリジル基等の置換位置異性体が存在する
が、本発明にはいずれもが含まれることは言うまでもな
い。

【００１２】なお本発明にかかる３−（２，５−ジメト
キシフェニル）−２−プロペン酸誘導体(I) は、特開平
5-78321 号公報に記載されている方法に従って製造する
ことができる。

【００１３】３−（２，５−ジメトキシフェニル）−２
−プロペン酸誘導体(I) としてさらに具体的には、例え
ば下記化合物を挙げることができるが、本発明における
３−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸
誘導体(I) はこれらに限定されない。

【００１４】(1) ３−（２，４，５−トリメトキシ−
３，６−ジメチルフェニル）−２−［３−（３−ピリジ
ル）プロピル］−２−プロペン酸 (2) ３−（２，４，５−トリメトキシ−３，６−ジメチ
ルフェニル）−２−［４−（３−ピリジル）ブチル］−
２−プロペン酸 (3) ３−（２，４，５−トリメトキシ−３，６−ジメチ
ルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
−２−プロペン酸 (4) ３−（２，４，５−トリメトキシ−３，６−ジメチ
ルフェニル）−２−［６−（３−ピリジル）ヘキシル］
−２−プロペン酸 (5) ３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチ
ルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
−２−プロペン酸 (6) ３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチ
ルフェニル）−２−［６−（３−ピリジル）ヘキシル］
−２−プロペン酸 (7) ３−（２，４，５−トリメトキシ−３，６−ジメチ
ルフェニル）−２−［３−（３−ピリジル）プロピル］
−２−プロペン酸エチル (8) ３−（２，４，５−トリメトキシ−３，６−ジメチ
ルフェニル）−２−［４−（３−ピリジル）ブチル］−
２−プロペン酸エチル (9) ３−（２，４，５−トリメトキシ−３，６−ジメチ
ルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
−２−プロペン酸エチル (10)３−（２，４，５−トリメトキシ−３，６−ジメチ
ルフェニル）−２−［６−（３−ピリジル）ヘキシル］
−２−プロペン酸エチル (11)３−（２，５−ジメトキシ−３，４，６−トリメチ
ルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
−２−プロペン酸エチル (12)３−（２，３，４，５−テトラメトキシ−６−メチ
ルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）ペンチル］
−２−プロペン酸エチル

【００１５】また本発明において、３−（１，４−ベン
ゾキノン−２−イル）−２−プロペン酸誘導体(II)は下
記一般式で表される。

【００１６】

【化５】

【００１７】式中におけるＲ¹ 、Ｒ² は前記３−（２，
５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸誘導体(I)
における定義と同一であり、置換基として同様な具体例
を挙げることができる。３−（１，４−ベンゾキノン−
２−イル）−２−プロペン酸誘導体(II)としてさらに具
体的には、例えば下記化合物を挙げることができるが、
本発明における３−（１，４−ベンゾキノン−２−イ
ル）−２−プロペン酸誘導体(II)はこれらに限定されな
い。

【００１８】(1) ３−（２−メトキシ−３，６−ジメチ
ル−１，４−ベンゾキノン−５−イル）−２−［３−
（３−ピリジル）プロピル］−２−プロペン酸 (2) ３−（２−メトキシ−３，６−ジメチル−１，４−
ベンゾキノン−５−イル）−２−［４−（３−ピリジ
ル）ブチル］−２−プロペン酸 (3) ３−（２−メトキシ−３，６−ジメチル−１，４−
ベンゾキノン−５−イル）−２−［５−（３−ピリジ
ル）ペンチル］−２−プロペン酸 (4) ３−（２−メトキシ−３，６−ジメチル−１，４−
ベンゾキノン−５−イル）−２−［６−（３−ピリジ
ル）ヘキシル］−２−プロペン酸 (5) ３−（２，３，６−トリメチル−１，４−ベンゾキ
ノン−５−イル）−２−［５−（３−ピリジル）ペンチ
ル］−２−プロペン酸 (6) ３−（２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−
ベンゾキノン−５−イル）−２−［５−（３−ピリジ
ル）ペンチル］−２−プロペン酸 (7) ３−（２−メトキシ−３，６−ジメチル−１，４−
ベンゾキノン−５−イル）−２−［３−（３−ピリジ
ル）プロピル］−２−プロペン酸エチル (8) ３−（２−メトキシ−３，６−ジメチル−１，４−
ベンゾキノン−５−イル）−２−［４−（３−ピリジ
ル）ブチル］−２−プロペン酸エチル (9) ３−（２−メトキシ−３，６−ジメチル−１，４−
ベンゾキノン−５−イル）−２−［５−（３−ピリジ
ル）ペンチル］−２−プロペン酸エチル (10)３−（２−メトキシ−３，６−ジメチル−１，４−
ベンゾキノン−５−イル）−２−［６−（３−ピリジ
ル）ヘキシル］−２−プロペン酸エチル (11)３−（２，３，６−トリメチル−１，４−ベンゾキ
ノン−５−イル）−２−［５−（３−ピリジル）ペンチ
ル］−２−プロペン酸エチル (12)３−（２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−
ベンゾキノン−５−イル）−２−［５−（３−ピリジ
ル）ペンチル］−２−プロペン酸エチル

【００１９】次に本発明にかかる製法について、以下に
詳しく述べる（前記化学反応式［化３］参照）。本製造
法は、３−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−プロ
ペン酸誘導体(I) を硝酸で酸化して３−（１，４−ベン
ゾキノン−２−イル）−２−プロペン酸誘導体(II)する
ものである。

【００２０】本発明における硝酸の濃度は限定されず、
いかなる濃度のものでもよいが、低濃度では反応が遅く
なるので、通常は 0.1N 〜濃硝酸（16N、 70%) が好まし
い。また硝酸の使用量も限定されないが、通常は３−
（２，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸誘導
体(I) に対して約 1〜50当量を、好ましくは約 5〜40当
量を、さらに好ましくは約10〜30当量を用いる。

【００２１】また溶媒は使用しても無使用でもいずれで
もよいが、使用する場合の具体例としては、例えば水、
塩酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピ
ル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メ
チル、酪酸エチル等を挙げることができるが、水、塩
酸、酢酸、トルエン、酢酸エチルが好ましい。溶媒の使
用量も限定されないが、通常は３−（２，５−ジメトキ
シフェニル）−２−プロペン酸誘導体(I) の１重量に対
して、約 0.5〜100容を用いるが、好ましくは約 0.5〜5
0容を、さらに好ましくは約 1〜20容を用いる。なお溶
媒は単独でも２種類以上の混合物を用いてもいずれでも
よい。本反応は発熱反応であるため、３−（２，５−ジ
メトキシフェニル）−２−プロペン酸誘導体(I) を溶媒
に溶解し冷却下に硝酸を滴下するか、冷却下硝酸に３−
（２，５−ジメトキシフェニル）−２−プロペン酸誘導
体(I) の溶媒溶液を滴下し、その後さらに室温で反応す
ることが好ましい。反応時間は、硝酸を滴下後、通常１
分〜２時間程度で終了する。

【００２２】また生成した３−（１，４−ベンゾキノン
−２−イル）−２−プロペン酸誘導体(II)は塩酸塩、硝
酸塩等の酸の付加塩を構成しているが、遊離体が必要な
場合には、塩基で中和することにより得られる。なお遊
離体の粗生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー、再
結晶等の常法により精製することができる。

【００２３】続いて本発明を具体的に説明するために、
以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されな
いことは言うまでもない。

【実施例】実施例１ ３−（２−メトキシ−３，６−ジメチル−
１，４−ベンゾキノン−５−イル）−２−［５−（３−
ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸の合成

【００２４】

【化６】

【００２５】３−（２，４，５−トリメトキシ−３，６
−ジメチルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）ペ
ンチル］−２−プロペン酸 10.0gを酢酸 30ml と酢酸エ
チル3ml の混合溶媒に溶解し、氷浴中で冷却した。内
温を10℃以下に保ちながら、濃硝酸 6.3g を徐々に滴下
した。反応液を室温に戻して３時間攪拌した後、炭酸水
素ナトリウム水溶液を加えて pH 5 に調整した。ここか
ら塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄
後、乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣 8.9g をエタ
ノ−ルから再結晶し、標題化合物の黄色結晶 4.2g を得
た。（収率 45%）

【００２６】融点； 134〜135 ℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.26(2H,tt,J=7.0,
7.0Hz)、1.50(2H,tt,J=7.0, 7.0Hz)、1.61(2H,tt,J=7.0,
7.0Hz)、1.95(3H,s)、1.96(3H,s)、2.12(2H,t,J=7.0Hz)、2.
60(2H,t,J=7.0Hz)、4.01(3H,s)、7.26(1H,s)、7.27(1H,dd,
J=8.5, 5.0Hz)、7.55(1H,br-d,J=8.5, 5.0Hz)、8.44(1H,b
r-d,J=5.0Hz)、8.50(1H,br-s)

【００２７】実施例２ ３−（２−メトキシ−３，６−
ジメチル−１，４−ベンゾキノン−５−イル）−２−
［５−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸の
合成 氷冷下、３−（２，４，５−トリメトキシ−３，６−ジ
メチルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）ペンチ
ル］−２−プロペン酸 10.0gに、濃硝酸 25.0gを徐々に
滴下した。反応液を室温に戻して１時間攪拌した後、実
施例１と同様に処理し、標題化合物の黄色結晶 5.2g を
得た。（収率 56%）

【００２８】実施例３ ３−（２−メトキシ−３，６−
ジメチル−１，４−ベンゾキノン−５−イル）−２−
［５−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸の
合成 氷冷下、濃硝酸 25.0gに、３−（２，４，５−トリメト
キシ−３，６−ジメチルフェニル）−２−［５−（３−
ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸 10.0gの 10%希
塩酸溶液(40ml)を徐々に滴下した。反応液を室温に戻し
て１時間攪拌した後、実施例１と同様に処理し、標題化
合物の黄色結晶 6.4g を得た。（収率 69%）

【００２９】実施例４ ３−（２−メトキシ−３，６−
ジメチル−１，４−ベンゾキノン−５−イル）−２−
［５−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸の
合成 氷冷下、３−（２，４，５−トリメトキシ−３，６−ジ
メチルフェニル）−２−［５−（３−ピリジル）ペンチ
ル］−２−プロペン酸 10.0gの 10%希塩酸溶液(40ml)
に、濃硝酸 25.0gを徐々に滴下した。反応液を室温に戻
して１時間攪拌した後、実施例１と同様に処理し、標題
化合物の黄色結晶 6.0g を得た。（収率 65%）

【００３０】実施例５ ３−（２−メトキシ−３，６−
ジメチル−１，４−ベンゾキノン−５−イル）−２−
［５−（３−ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸の
合成 氷冷下、濃硝酸 25.0gに、３−（２，４，５−トリメト
キシ−３，６−ジメチルフェニル）−２−［５−（３−
ピリジル）ペンチル］−２−プロペン酸 10.0gのトルエ
ン溶液(40ml)を徐々に滴下した。反応液を室温に戻して
１時間攪拌した後、実施例１と同様に処理し、標題化合
物の黄色結晶 6.1g を得た。（収率 66%）

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【手続補正書】

【提出日】平成５年１２月３日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２６

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２６】融点； 134〜135℃¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)； δ(ppm) 1.26(2H,tt,J=7.0,
7.0Hz)、1.50(2H,tt,J=7.0, 7.0Hz)、1.61(2H,tt,J=7.0,
7.0Hz)、1.95(3H,s)、1.96(3H,s)、2.12(2H,t,J=7.0Hz)、2.
60(2H,t,J=7.0Hz)、4.01(3H,s)、7.26(1H,s)、7.27(1H,dd,
J=8.5, 5.0Hz)、7.55(1H,br-dd,J=8.5, 5.0Hz)、8.44(1H,
br-d,J=5.0Hz)、8.50(1H,br-s)

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式で表される３−（２，５−ジ
   メトキシフェニル）−２−プロペン酸誘導体(I) を 【化１】 ［式中Ｒ¹ は同一または相異なる水素原子、メチル基ま
   たはメトキシ基を、Ｒ²は水素原子、低級アルキル基、
   アリール基またはアラルキル基を、 nは３〜６の整数を
   意味する。］硝酸酸化することを特徴とする、下記化学
   構造式で表される３−（１，４−ベンゾキノン−２−イ
   ル）−２−プロペン酸誘導体(II)の製造法。 【化２】 ［式中Ｒ¹ 、Ｒ² は前記と同様の意味を有する。］