CN104277070A - 一种伊班膦酸钠一水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伊班膦酸钠一水合物的制备方法,其特征在于:将3-(N-甲基-正戊胺)丙酸盐酸盐亚磷酸、三氯化磷加入溶剂甲苯中反应得到伊班膦酸酯,再水解得到伊班膦酸,和氢氧化钠成盐,精制后,再加水浓缩,得到伊班膦酸钠一水合物。该工艺可以很好的避免可能产生的基因毒性物质。收率高。采用水浓缩的方法可以很好的避免专利保护和溶剂化问题,得到稳定的一水合物。
Description
技术领域
本发明属于制药合成生产领域,具体涉及一种伊班膦酸钠一水合物的制备方法。
背景技术
伊班膦酸钠是瑞士罗氏公司开发的骨吸收抑制剂,1996年在德国和奥地利首次上市,主要用于治疗恶性肿瘤引起的高钙血症。其作用是抑制骨吸收,不但可以抑制破骨细胞活性及成熟,而且能诱导破骨细胞凋亡,进而阻断多种原因所致的骨吸收增加,还能够有效防止骨转移的发生。具有高效、低毒和使用方便等优点.是目前适应症最广的双膦酸盐药物。
伊班膦酸钠化学名称:1-羟基-3-(N-甲基-戊胺基)-亚丙基二膦酸一钠盐一水合物,
CAS:138926-19-9
对于其的合成研究,公开的合成路线如下:
其合成过程中,双磷酸酸盐的游离的磷酸盐及亚磷酸二氢盐和氯化物需要通过精制除去,药典要求氯化物0.03%,游离磷酸盐0.3%。
申请人在精制过程中发现,效果最好的是乙醇。其精制效果最好,收率最高,为现在工业化最常用的方法。同时我们在精制过程发现,采用丙酮精制,得到晶型是专利WO2006081963和WO2006081962保护的晶型A和B。采用乙醇精制容易形成溶剂化合物,同时用乙醇精制,从反应的可能性讲,有可能得到限定结构的基因毒性杂质。
发明内容
本发明提供一种伊班膦酸钠一水合物的制备方法,包括:将3-(N-甲基-正戊胺)丙酸盐酸盐亚磷酸、三氯化磷加入溶剂甲苯中反应得到伊班膦酸酯,再水解得到伊班膦酸和氢氧化钠成盐,精制后,再将产物溶解在蒸馏水中,浓缩,得到一种无定性伊班膦酸钠一水合物。
本发明的方法是采用将3-(N-甲基-正戊胺)丙酸盐酸盐、亚磷酸、三氯化磷加入溶剂甲苯中反应得到伊班膦酸酯。
本发明的方法是伊班膦酸酯水解得到伊班膦酸和氢氧化钠成盐。
本发明的方法是伊班膦酸钠粗品精制后,再将产物溶解在蒸馏水中。
本发明的方法是,在伊班膦酸钠粗品水液中,采用浓缩,得到一种无定性伊班膦酸钠一水合物。
本方法的好处,采用该工艺可以很好的避免可能产生的基因毒性物质。收率高。采用水浓缩的方法可以很好的避免专利保护和溶剂化问题,得到稳定的一水合物。
附图说明
附图1为DSC-TG检测数据
具体实施方式
提供以下实施例以进一步举例说明本发明及其实施方式。在实施例中给出的具体详细内容仅是出于举例说明的目的,而不是应将其解释为限制本发明。
实施例1
向反应器中加入40.0g氨基丙酸盐酸盐、31.0±1g亚磷酸盐、153.0甲苯,加热至T=70-75℃,维持该温度搅拌缓慢滴加26.0三氯化磷滴加完毕,维持T=85-95℃搅拌反应完毕,缓慢将反应器降温至T=20-40℃,分层弃去甲苯层。再向反应器中加入甲苯,搅拌,弃去甲苯层。向反应器中加入饮用水,搅拌反应小时。将滤液浓缩,得油状物。油状物加入纯化水,缓慢加入饱和氢氧化钠溶液,调节溶液PH值至4.0-4.6。再缓慢滴加丙酮,有大量固体析出,将物料放入抽滤漏斗,抽滤,得伊班膦酸钠粗品。
向反应器中加入伊班膦酸钠粗品、纯化水(伊班膦酸钠粗品:纯化水=1:3;g/g)开启搅拌溶清,减压浓缩至无液滴滴下。烘干得伊班膦酸钠。检测残留溶剂合格,干燥失重5.8%符合药典要求。
Claims (5)
1.一种伊班膦酸钠一水合物的制备方法,其特征在于:将3-(N-甲基-正戊胺)丙酸盐酸盐亚磷酸、三氯化磷加入溶剂甲苯中反应得到伊班膦酸酯,再水解得到伊班膦酸,和氢氧化钠成盐,精制后,再加水浓缩,得到伊班膦酸钠一水合物。
2.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠一水合物的制备方法,其特征在于:精制过程中加入的溶剂优选为丙酮。
3.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠一水合物的制备方法,其特征在于:精制过程中加入的水为蒸馏水。
4.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠一水合物的制备方法,其特征在于:在精制完毕得到粗品后,浓缩。
5.根据权利要求1所述的伊班膦酸钠一水合物的制备方法,其特征在于:在精制完毕得到粗品后,浓缩温度在20-100℃。
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CN109293695A (zh) * | 2018-10-19 | 2019-02-01 | 天津红日药业股份有限公司 | N-(3-羟基-3,3-二膦酰丙基)-n-甲基戊烷-1-胺氧化物及其类似物和用途 |
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2013
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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陶令峰: "双磷酸盐类药物精制工艺", 《武汉工程大学学报》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109293695A (zh) * | 2018-10-19 | 2019-02-01 | 天津红日药业股份有限公司 | N-(3-羟基-3,3-二膦酰丙基)-n-甲基戊烷-1-胺氧化物及其类似物和用途 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |