CN103819502A - 一种制备磷酸肌酸钠的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备磷酸肌酸钠的方法。是以肌酐及二苯氧基磷酰氯为原料,在丙酮和四氢呋喃溶剂中缩合,再用二氧化铂催化氢解,最后碱性水解制得。主要特征在于反应中肌酐及二苯氧基磷酰氯、二氧化铂的量,以及反应过程中温度、时间控制,从而大大提高了产品的收率。另外本发明还具有原料易获取,价格便宜,操作简单,反应时间较短,对环境污染小,溶剂可回收利用降低成本等优点。
Description
技术领域
本发明属于制药工程技术领域,涉及一种制备磷酸肌酸钠的方法。
背景技术
磷酸肌酸是参与细胞能量代谢的重要物质之一。它在1927年就被发现,但对它生理功能的了解却花了约50年时间。磷酸肌酸在细胞中的含量可高达2~30mmol/L。它的主要生理功能在于:首先它是高耗能细胞内ATP浓度恒定的“缓冲剂”。高耗能细胞是指肌肉、心肌、脑、视网膜、肾和精子等器官或细胞。这些器官或细胞的共同特点是,在生命活动过程中要消耗大量ATP,所耗ATP的补充要靠胞内的磷酸肌酸来转化。其次它是这些细胞的能量从产生部位向消耗部位转移的载体。高耗能细胞的线粒体肌酸激酶通过与腺苷酸转移酶的偶联作用,将线粒体间质产生的ATP转化生成磷酸肌酸,在胞浆肌酸激酶的催化下,磷酸肌酸将来自ATP的高能磷酸基团最终转移到耗能部位,使那里的ATP酶降解产物ADP得以重新磷酸化。磷酸肌酸在ATP高能磷酸基团的转移过程中起着载体的作用。 近年的研究表明,磷酸肌酸还有重要的药理作用:它是一种外源性心肌保护剂,它被添加在停搏液中用于心脏外科手术,帮助手术后病人心脏功能的恢复;通过静脉滴注给药,它也被用于治疗心肌梗塞。
磷酸肌酸钠,化学名为N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐,是磷酸肌酸的药用形式,已广泛用于心脏缺血情况下或心脏手术时患者的心肌保护,及心力衰竭、心肌梗死、心律失常等心血管疾病的治疗。磷酸肌酸钠作为一种心肌保护药,不仅高效而且低毒,其医疗价值居同类药物之首。目前磷酸肌酸钠的制备主要有生物酶法和化学合成法。生物酶法反应条件温和,专一性强,但最佳条件难控制,酶蛋白不易去除。传统的化学合成法是以肌酸为原料,与三氯氧磷在氢氧化钠溶液中反应,然后采用成钙盐、钡盐或离子交换等方法进行纯化而得。该法虽反应简单,但分离纯化步骤繁琐,还可能有重金属离子残留,且纯度不高,不适于药用。本发明采用肌酐为原料,与价格便宜的二苯氧基磷酰氯缩合得二苯氧基磷酰肌酐,再用二氧化铂催化氢解脱去苯基得到磷酸肌酐二钠,最后碱性水解制得,且纯度为99%以上。
发明内容
本发明所要解决的核心技术问题是提供一种制备磷酸肌酸钠的方法,建立高效的合成路线。
本发明解决其技术问题采用的技术方案是:一种制备磷酸肌酸钠的方法,包括以下步骤:
(1)将肌酐及二苯氧基磷酰氯置于丙酮、四氢呋喃、与乙酸乙酯有机溶剂中(肌酐与二苯氧基磷酰氯的质量比为1:0.5~0.8)搅拌下加热反应20~30小时,冷却后抽滤,滤渣用溶剂冲洗2~3遍后合并滤液和洗液,减压浓缩干后,加水搅拌均匀后抽滤,干燥得白色固体。
(2)将上一步所得固体溶于甲醇、乙醇有机试剂中,加入二氧化铂后通入氢气(加入二氧化铂的量为上一步所得固体的0.1~0.2倍),常温下搅拌反应20~30小时后,过滤,滤液冰水浴冷却下倒入强碱溶液,搅拌片刻后抽滤,滤饼用溶剂洗涤2次,将所得的固体直接溶于碱液中,常温搅拌20~30小时,冰水浴冷却下调pH至7~8,加适量乙醇或甲醇,室温搅拌析出晶体后,抽滤得粗品,纯化后得精品,纯度99%以上。
进一步,步骤(1)中将肌酐及二苯氧基磷酰氯置于丙酮中效果最好。
进一步,步骤(1)中65~75℃搅拌下反应25小时效果最好。
进一步,步骤(2)中将上一步所得固体溶于甲醇中,二氧化铂的量为0.1倍效果最好。
进一步,步骤(2)中2个常温下搅拌反应26小时,加碱和调pH时要冰水浴冷却下效果最好。
本发明之一种制备磷酸肌酸钠的方法,采用了价格便宜的肌酐与二苯氧基磷酰氯为原料,缩合得二苯氧基磷酰肌酐,再用二氧化铂催化氢解脱去苯基得到磷酸肌酐二钠,最后碱性水解制得,大大提高了目标产物的收率,且使用过后的四氢呋喃、丙酮溶剂可回收利用,降低了成本。另外本发明还具有原料易得,步骤简单,易操作,环境较友好等优点,产品收率可达70%以上,高效液相色谱纯度在99%以上。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
将100g肌酐及60g二苯氧基磷酰氯置于800mL丙酮的圆底烧瓶中,65℃加热回流搅拌下反应25小时。冷却后抽滤,滤饼用丙酮冲洗2遍后合并滤液和洗液,减压浓缩干后,加水100毫升搅拌均匀后抽滤,干燥得白色固体。
将上一步所得固体80g溶于800mL甲醇中,加入8g二氧化铂后通入氢气,常温下搅拌反应26小时后,过滤,滤液在冰水浴冷却下倒入35%氢氧化钠溶液20毫升,搅拌片刻后抽滤,滤饼用甲醇洗涤2次,将所得的固体直接溶于10%氢氧化钠溶液中,常温搅拌26小时,冰水浴冷却下调pH至7~8,加甲醇,室温搅拌析出晶体后,抽滤得粗品64g,纯化后得精品60g,纯度99%以上。
实施例2
将100g肌酐及60g二苯氧基磷酰氯置于1000mL四氢呋喃的圆底烧瓶中,70℃加热回流搅拌下反应24小时。冷却后抽滤,滤饼用四氢呋喃冲洗3遍后合并滤液和洗液,减压浓缩干后,加水100毫升搅拌均匀后抽滤,干燥得白色固体。
将上一步所得固体80g溶于800mL乙醇中,加入8g二氧化铂后通入氢气,常温下搅拌反应26小时后,过滤,滤液在冰水浴冷却下倒入35%氢氧化钠溶液20毫升,搅拌片刻后抽滤,滤饼用甲醇洗涤2次,将所得的固体直接溶于10%氢氧化钠溶液中,常温搅拌26小时,冰水浴冷却下调pH至7~8,加乙醇,室温搅拌析出晶体后,抽滤得粗品60g,纯化后得精品58g,纯度99%以上。
实施例3
将150g肌酐及100g二苯氧基磷酰氯置于1000mL丙酮的圆底烧瓶中,65℃加热回流搅拌下反应24小时。冷却后抽滤,滤饼用丙酮冲洗2遍后合并滤液和洗液,减压浓缩干后,加水100毫升搅拌均匀后抽滤,干燥得白色固体。
将上一步所得固体120g溶于1000mL乙醇中,加入15g二氧化铂后通入氢气,常温下搅拌反应24小时后,过滤,滤液在冰水浴冷却下倒入35%氢氧化钠溶液20毫升,搅拌片刻后抽滤,滤饼用甲醇洗涤3次,将所得的固体直接溶于10%氢氧化钠溶液中,常温搅拌26小时,冰水浴冷却下调pH至7~8,加乙醇,室温搅拌析出晶体后,抽滤得粗品93g,纯化后得精品85g,纯度99%以上。
Claims (6)
1.一种制备磷酸肌酸钠的方法,其特征在于,包括以下内容:将肌酐及二苯氧基磷酰氯溶于有机溶剂中搅拌下加热反应20~30小时,冷却后抽滤,滤渣用溶剂冲洗2~3遍后合并滤液和洗液,减压浓缩干,加水搅拌均匀后抽滤,干燥得白色固体,所得固体溶于有机试剂中,加入二氧化铂后通入氢气,常温下搅拌反应20~30小时后,过滤,滤液冰水浴冷却下倒入强碱溶液,搅拌片刻后抽滤,滤饼用溶剂洗涤2~3次后直接溶于碱液中,常温搅拌20~30小时,冰水浴冷却下调pH至7~8,加适量溶剂,室温搅拌析出晶体后,抽滤得粗品,纯化后得精品,纯度99%以上。
2.根据权利要求1所述的制备磷酸肌酸钠的方法,其特征在于肌酐与二苯氧基磷酰氯的质量比为1:0.5~0.8效果最好。
3.根据权利要求1所述的制备磷酸肌酸钠的方法,其特征在于将肌酐及二苯氧基磷酰氯置于丙酮中效果最好。
4.根据权利要求 1 所述的制备磷酸肌酸钠的方法,其特征在于65~75℃加热搅拌下反应25小时效果最好。
5.根据权利要求1所述的制备磷酸肌酸钠的方法,其特征在于将所得固体溶于甲醇中,加入二氧化铂的量为0.1倍效果最好。
6.根据权利要求 1 所述的制备磷酸肌酸钠的方法,其特征在于2个常温下搅拌反应26小时,加碱和调pH时要冰水浴冷却下效果最好。
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