KR20070111514A

KR20070111514A - 치환된 벤족사졸 화합물의 제조 방법

Info

Publication number: KR20070111514A
Application number: KR1020077020401A
Authority: KR
Inventors: 실비오 이에라
Original assignee: 와이어쓰
Priority date: 2005-03-07
Filing date: 2006-03-06
Publication date: 2007-11-21
Also published as: NI200700227A; AR052935A1; NO20074259L; SG160353A1; JP2008531747A; TW200643018A; GT200600102A; PE20061068A1; EP1856069A1; MX2007010894A; CN101137627A; CR9327A; AU2006220735A1; IL185335A0; RU2007131398A; WO2006096584A1; CA2601973A1; BRPI0608891A2; US20060199852A1

Abstract

본 발명은 치환된 벤족사졸 화합물, 특히 2-(3-플루오로-4-히드록시-페닐)-7-비닐-벤족사졸-5-올의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 적절한 치환가능 부분을 갖는 치환된 벤족사졸 화합물의 비닐화를 포함한다.

Description

치환된 벤족사졸 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED BENZOXAZOLE COMPOUNDS}

본 출원은 2005년 3월 7일에 출원된 미국 가특허출원 제 60/659,138 호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이는 여기에 그 전체가 참조로서 포함된다.

포유류 조직에서의 에스트로겐의 다면발현성 효과는 상세히 기록되어 있으며, 에스트로겐은 여러 기관계에 영향을 미치는 것으로 현재 인식된다 [Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801-1811 (1999), Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61: 676-697 (1999), Crandall, Journal of Womens Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11: 1-10 (2000), Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001)]. 에스트로겐은 조직에 여러 방식으로 영향을 미칠 수 있으며, 가장 잘 특성화된 작용 기전은 유전자 전사에서의 변형을 초래하는 에스트로겐 수용체와의 그의 상호작용이다. 에스트로겐 수용체는 리간드-활성화 전사 인자이며 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리 (nuclear hormone receptor superfamily) 에 속한다. 상기 패밀리의 기타 구성원은 프로게스테론, 안드로겐, 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드 수용체를 포함한다. 리간드 결합 후, 상기 수용체는 이합체화하고, DNA 상의 특이적 서열 (반응 요소로 알려짐) 에 직접 결합하거나 기타 전사 인자 (예컨대 AP1) 와 상호작용하고, 이어서 특정 DNA 서열에 직접 결합하여, 유전자 전사를 활성화시킬 수 있다 [Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001), McDonnell, Principles Of Molecular Regulation. p351-361(2000)]. "공동조절 (coregulatory)" 단백질의 부류도 리간드-결합 수용체와 상호작용할 수 있으며, 그의 전사 활성을 추가로 조절한다 [McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)]. 에스트로겐 수용체가 리간드-의존성 및 비의존성 방식 모두로 NFκB-매개 전사를 억제할 수 있는 것 또한 나타났다 [Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001), Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001)].

에스트로겐 수용체는 또한 인산화에 의해 활성화될 수 있다. 상기 인산화는 EGF 와 같은 성장 인자에 의해 매개되며 리간드의 부재 하에서 유전자 전사의 변화를 초래한다 [Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001)].

에스트로겐이 세포에 영향을 미칠 수 있는, 보다 덜 특성화된 방법은 소위 막 수용체를 통해서이다. 상기와 같은 수용체의 존재는 논쟁의 여지가 있으나, 에스트로겐이 세포로부터 매우 빠른 비-게놈성 반응을 유도할 수 있는 것이 상세히 기록되었다. 상기 효과 유도를 초래하는 분자 실체는 확실히 단리되지 않았지만, 이는 적어도 에스트로겐 수용체의 핵 형태에 관련된다는 것을 암시하는 증거가 있다 [Levin, Journal of Applied Physiology 91: 1860-1867 (2001), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)].

지금까지 2개의 에스트로겐 수용체가 발견되었다. 첫번째 에스트로겐 수용체는 약 15 년전에 클로닝되었고, 지금은 ERα 라 칭한다 [Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)]. 에스트로겐 수용체의 두번째 형태는 비교적 최근에 발견되었고 ERβ 라 칭한다 [Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)]. ERβ 에 대한 초기 연구는 다양한 리간드에 대한 그의 친화도를 정의하는데 집중되었으며, 실제로 ERα 과 다소의 차이를 보였다. ERβ 의 조직 분포는 설치류에서 잘 맵핑되어 있으며, ERα 와 일치하지 않는다. 마우스 및 래트 자궁과 같은 조직은 주로 ERα 를 발현하는 반면, 마우스 및 래트 폐는 주로 ERβ 를 발현한다 [Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)]. 동일 조직 내에서조차도, ERα 및 ERβ 의 분포는 구획화될 수 있다. 예를 들어, 마우스 난소에서, ERβ 는 과립층세포에서 고도로 발현되며 ERα 는 난소막세포 및 기질 세포에 제한된다 [Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999), Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)]. 그러나, 수용체가 동시발현되는 예가 있으며, 시험관 내 실험으로부터 ERα 및 ERβ 가 이종 이합체를 형성할 수 있다는 증거가 있다 [Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)].

17β-에스트라디올의 활성을 모방하거나 차단하는 화합물 다수가 기재되었다. 가장 강력한 내재성 에스트로겐인 17β-에스트라디올과 대략 동일한 생물학적 효과를 갖는 화합물은 "에스트로겐 수용체 아고니스트" 로 칭한다. 17β-에스트라디올과 조합으로 제공된 경우, 그의 효과를 차단하는 것은 "에스트로겐 수용체 안타고니스트" 라 칭한다. 실제로는 에스트로겐 수용체 아고니스트 및 에스트로겐 수용체 안타고니스트 활성 사이에 연속이 있으며, 실제로 일부 화합물은 일부 조직에서 에스트로겐 수용체 아고니스트로 작용하며 기타 조직에서는 에스트로겐 수용체 안타고니스트로 작용한다. 혼합 활성을 갖는 상기 화합물은 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 (SERMS) 로 불리며 치료적으로 유용한 작용제 (예를 들어, EVISTA) 이다 [McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)]. 동일 화합물이 세포-특이적 효과를 갖는지에 대한 정확한 이유는 밝혀지지 않았으나, 수용체 형태 및/또는 공동조절 단백질의 환경의 차이는 제시되었다.

에스트로겐 수용체가 리간드 결합시 서로 다른 형태를 채택하는 것이 한동안 알려져 있었다. 그러나, 상기와 같은 변화의 결과 및 미묘한 점은 오로지 최근에 밝혀졌다. ERα 및 ERβ 의 3차원 구조는 여러 리간드와의 공동-결정화에 의해 설명되었으며, 수용체-공동조절 단백질 상호작용에 필요한 단백질 서열을 입체적으로 방해하는, 에스트로겐 수용체 안타고니스트의 존재하에서 헬릭스 12 의 재위치를 명백히 나타낸다 [Pike, et al., Embo 18: 4608-4618 (1999), Shiau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)]. 부가적으로, 파아지 디스플레이 (phage display) 기법은 서로 다른 리간드의 존재 하에서 에스트로겐 수용체와 상호작용하는 펩티드를 동정하기 위해서 사용되었다 [Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)]. 예를 들어, 완전한 에스트로겐 수용체 아고니스트 17β-에스트라디올 및 디에틸스틸베스테롤에 결합된 ERα 를 구별하는 펩티드가 동정되었다. ERα 및 ERβ 에 결합된 클로미펜을 구별할 수 있는 상이한 펩티드가 나타났다. 상기 자료는, 각 리간드는 수용체가, 독특한 생물학적 활성을 가질 수 있는 유일하며 예측할 수 없는 형태를 갖게 할 가능성이 있음을 나타낸다.

상술된 바와 같이, 에스트로겐은 다양한 생물학적 과정에 영향을 미친다. 추가적으로, 성별 차가 기재된 경우 (예를 들어, 질환 빈도, 시험감염 (challenge) 에 대한 반응 등), 설명이 남성 및 여성 사이의 에스트로겐 수준의 차를 포함하는 것이 가능하다.

여기에 그 전체가 참조로서 포함된, 미국 특허 제 6,794,403 호는 화학식 I (하기) 를 갖는 치환된 벤족사졸 ERβ 선택성 리간드의 제조를 기술한다. 상기 화합물의, 잠재적인 치료제로서의 중요성이 주어지면, 그의 제조를 위한 개선된 방법이 큰 가치가 있음을 볼 수 있다. 본 발명은 상기 및 기타 중요한 목적에 관한 것이다.

본 발명의 개요

일 측면에서, 본 발명은 화학식 II 의 화합물:

[식 중:

R₈ 은 클로리드, 브로미드, 요오디드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 노나플레이트 또는 디아조늄 염이다] 을,

적합한 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 I 의 화합물을 형성하기에 효과적인 조건 하 및 시간 동안,

2 내지 약 7 개의 탄소 원자를 가지며, 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, -CONR₅R₆, -NR₅R₆ 또는 -NR₅COR₆ 로 임의 치환된 알켄;

알켄과 반응시키는 것을 포함하는,

화학식 I 의 화합물:

[식 중:

R₁ 은 2-7 탄소수의 알케닐이며; 여기서, 알케닐 부분은 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, -CONR₅R₆, -NR₅R₆ 또는 -N(R₅)COR₆로 임의 치환되며;

R₂ 및 R_2a 는 각각 독립적으로, 수소, 히드록실, 할로겐, 1-6 탄소수의 알킬, 1-4 탄소수의 알콕시, 2-7 탄소수의 알케닐, 2-7 탄소수의 알키닐, 1-6 탄소수의 트리플루오로알킬, 또는 1-6 탄소수의 트리플루오로알콕시이며; 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 부분은 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, -CONR₅R₆, -NR₅R₆ 또는 -N(R₅)COR₆로 임의 치환되며;

R₃, 및 R_3a 은 각각 독립적으로, 수소, 1-6 탄소수의 알킬, 2-7 탄소수의 알케닐, 2-7 탄소수의 알키닐, 할로겐, 1-4 탄소수의 알콕시, 1-6 탄소수의 트리플루오로알킬, 또는 1-6 탄소수의 트리플루오로알콕시이고; 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 부분은 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, -CONR₅R₆, -NR₅R₆ 또는 -N(R₅)COR₆로 임의 치환되며;

R₅, R₆ 은 각각 독립적으로, 수소, 1-6 탄소수의 알킬, 6-10 탄소수의 아릴이며;

X 는 O, S, 또는 NR₇ 이며;

R₇ 은 수소, 1-6 탄소수의 알킬, 6-10 탄소수의 아릴, -COR₅, -CO₂R₅ 또는 -SO₂R₅이다]

또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.

일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 하기 구조 III 을 가지며:

화학식 II 의 화합물은 구조 IV 를 갖는다:

일부 구현예에서, 알켄은 에틸렌이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 화학식 II 의 화합물:

[식 중:

알켄과 반응시키는 것을 포함하는,

화학식 I 의 화합물:

[식 중:

X 는 O, S, 또는 NR₇ 이며;

여기에 기재한 각 방법의 일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 하기 구조 III 을 가지며:

화학식 II 의 화합물은 구조 IV 를 가지며:

알켄은 에틸렌이다.

본 발명의 방법에 따라, 화학식 II 의 화합물의 비닐화는 촉매의 존재 하에서 달성된다. 바람직하게는, 촉매는 팔라듐 촉매이며, 이는 더욱 바람직하게는 팔라듐 (II) 염 및 하나 이상의 적합한 포스핀 리간드를 포함한다. 하나의 바람직한 촉매-리간드 조합은 팔라듐 디아세테이트와 트리-o-톨릴포스핀이다. 리간드 대 촉매의 몰비는 생성물의 바람직한 수율이 수득되도록 선택된다. 전형적으로, 리간드 대 촉매의 몰비는 약 1 내지 약 6; 또는 약 2 내지 약 4; 또는 약 3.3 이다.

일반적으로, 팔라듐 촉매는 화학식 II 의 화합물에 대해 약 5 몰% 이하, 예를 들어, 약 3 몰% 이하의 양으로 반응 혼합물에 존재한다.

매우 다양한 염기가 비닐화 반응에서 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 염기는 질소 염기, 예를 들어 트리알킬 아민, 예컨대 트리에틸아민을 포함한다. 일반적으로, 염기는 염기 대 화학식 II 의 화합물의 몰비가 약 2 내지 약 10, 예를 들어 약 4 내지 약 8 인 양으로 사용된다. 일부 구현예에서, 염기는 트리에틸렌을, 약 4 의 염기 대 화학식 II 화합물의 몰비로 포함한다.

전형적으로, 비닐화 반응은 용매 중에서 수행된다. 매우 다양한 용매가 사용되는 한편, 극성 유기 용매 (즉, 하나 이상의 극성 유기 화합물로 구성되거나 포함하는 용매) 가 일반적으로 바람직하다. 임의의 비제한적 용매는 이소프로필 알코올, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 1,2-디에톡시에탄, 및 1,2-디메톡시에탄을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 용매는 아세토니트릴로 구성되거나 또는 포함한다.

일반적으로, 비닐화 반응은 상승된 온도, 즉, 실온 초과의 온도에서 수행된다. 전형적으로, 약 100℃ 미만의 온도가 적절한 수율의 생성물을 제공하기에 충분하다. 바람직하게는, 비닐화 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃; 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 80℃ 의 온도에서 수행된다.

일부 구현예에서, 알켄은 기체이다. 이러한 구현예에서, 비닐화 반응을 대기압 초과의 압력 하에서 수행하는 것이 유리하다. 일반적으로, 압력은 약 30 psi 초과; 또는 약 40 psi 초과, 또는 약 50 psi 이상이다. 일부 구현예에서, 압력은 약 50 psi 이다.

비닐화 반응은 적절한 수율의 생성물을 제공하기에 충분한 임의의 길이의 시간 동안 수행될 수 있다. 일반적으로, 약 16 시간 이하; 또는 약 24 시간 이하의 반응 시간이 충분하다.

일부 바람직한 구현예에서, 팔라듐 촉매는 팔라듐 디아세테이트 및 트리-o-톨릴포스핀을 포함하며; 트리-o-톨릴포스핀 대 팔라듐 디아세테이트의 몰비는 약 2 내지 약 4 이며; 팔라듐 디아세테이트는 화학식 II 의 화합물에 대해 약 3 몰% 이하의 양으로 존재하며; 염기는 트리알킬 아민을 포함하며; 염기 대 화학식 II 의 화합물의 몰비는 약 4 내지 약 8 이다. 일부 특히 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 구조 III 을 가지며; 화학식 II 의 화합물은 구조 IV 를 갖는다.

일부 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물은 구조 III 을 가지며; 화학식 II 의 화합물은 구조 IV 를 가지며; 팔라듐 촉매는 팔라듐 디아세테이트 및 트리-o-톨릴포스핀을 포함하며; 트리-o-톨릴포스핀 대 팔라듐 디아세테이트의 몰비는 약 3 내지 약 4 이며; 팔라듐 디아세테이트는 화학식 II 의 화합물에 대해 약 1 몰% 의 양으로 존재하며; 염기는 트리에틸 아민을 포함하며; 염기 대 화학식 II 의 화합물의 몰비는 약 4 이며; 반응은 약 50℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 80℃ 의 온도에서 수행되며; 압력은 대기압 초과, 바람직하게는 약 50 psi 이며; 용매는 아세토니트릴을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 반응은 약 16 시간 이하 동안 수행된다.

비닐화 반응이 종결된 후, 생성물을 회수하고 정제하였다. 일부 구현예에서, 회수는 하기를 포함한다:

a) 반응 혼합물의 액체 부분을 고체 부분으로부터 분리함;

b) 임의로 고체 부분을 유기 용매로 세척하고 세척물을 분리된 액체 부분과 혼합함;

c) 액체 부분을 농축함;

d) 화학식 I 의 화합물을 염기 수용액 중으로 추출함;

e) 염기 수용액을 산성화함; 및

f) 화학식 I 의 화합물을 수집함.

고체 부분으로부터 반응 혼합물의 액체 부분의 분리는 다양한 물리적 분리 기법에 의해 달성될 수 있다. 상기와 같은 하나의 기법은 여과에 의한 것, 예를 들어 카트리지 여과 장치에 반응 혼합물을 통과시키는 것이다.

바람직하다면, 반응 혼합물의 고체 부분은 이후 용매로 1회 이상 세척하여 반응 혼합물의 액체 부분의 회수를 최대화할 수 있다. 여러 세척 용매가 적합하며, 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 일부 바람직한 구현예에서, 세척 용매는 1,2-디에톡시에탄로 구성되거나 또는 포함한다.

전형적으로, 용매 세척물은 액체 부분과 혼합되며, 화학식 I 의 화합물은 염기 수용액 중으로 추출된다. 추출 전에 우선 액체 부분을 농축하는 것이 일반적으로 유리하다. 일반적으로, 액체 부분은 그의 초기 부피의 대략 절반 미만으로, 바람직하게는 그의 초기 부피의 약 20% 내지 약 30% 로 농축된다. 농축은 당업자에게 공지된 여러 기법으로 달성될 수 있다. 하나의 바람직한 구현예에서, 액체 부분은 진공 하에서, 예를 들어 Rotavap 또는 유사한 장치의 사용에 의해 농축된다.

이후, 생성물 (즉, 화학식 I 의 화합물) 은 염기 수용액 중으로 추출된다. 추출을 위한 하나의 편리한 기법은, 농축 용액에 물 및 유기 용매를 첨가하고; 혼합물의 pH 를 약 11 내지 약 12 의 pH 로 조절하고; pH-조절된 용액의 상을 분리하는 것이다. 일반적으로, 물의 양은 농축 액체 부분의 부피의 약 100% 내지 약 125% 가 충분하며, 유기 용매의 양은 농축 액체 부분의 부피의 약 90% 내지 약 110% 가 충분하다. 다양한 용매가 추출을 위해 사용될 수 있는 한편, 하나의 바람직한 유기 용매는 1,2-디에톡시에탄이다. pH 는 금속 히드록시드, 예를 들어 소듐 히드록시드의 수용액의 첨가에 의해 편리하게 조절된다.

전형적으로, 이후, 유기상 및 수상이 분리되고, 이후 유기상은 물, 및 수성 염기, 예를 들어 2N 소듐 히드록시드로 추출된다. 수상은 혼합되고, 임의로 유기 용매, 예를 들어, 1,2-디에톡시에탄으로 세척된다. 이후, 생성물은 수용액을, 예를 들어 HCl 과 같은 양성자성 산의 수용액의 첨가에 의해 산성화시키고, 고체 생성물을 회수하여, 혼합 수상으로부터 수집될 수 있다. 바람직하게, 이후 생성물은 예를 들어 물로 세척된다.

이후, 생성물은 적합한 용매로부터 1회 이상 재결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다. 하나의 적합한 용매는 에탄올 및 물을, 예를 들어 2:1 (v/v) 로 포함하는 용액이다. 일부 구현예에서, 재결정화는 생성물을 알코올에 현탁시키고, 생성물을 용해시키기에 충분한 온도, 예를 들어 약 70℃ 내지 약 80℃ 로 가열하여 수행된다. 이후, 상승된 온도를 유지하며 물이 첨가된다.

이후, 정제된 생성물은, 예를 들어 약 0℃ 내지 약 5℃ 로 냉각하고, 용액으로부터 고체 생성물을 물리적으로 분리하여, 용액으로부터 수집된다. 최대의 생성물 수율을 수득하기 위해, 냉각이 완결된 후, 일정 시간 동안 용액을 냉온에 유지하는 것이 일반적으로 유리하다. 일반적으로, 용액을 약 0℃ 내지 약 5℃ 에, 약 1 시간 이상, 예를 들어, 약 90 분 이하 동안 유지하는 것이 충분하다.

일부 구현예에서, 용액을 하나의 단계 이상에서 냉각하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 용액은 우선 중간 온도, 예를 들어 약 45℃ 내지 약 50℃ 로 냉각한 후, 일정 시간 동안 상기 온도에 유지한 후, 상술된 저온으로 냉각한다. 일반적으로, 용액을 중간 온도에서 약 10 분 이상, 약 20 분 이상, 약 30 분 이상, 또는 약 45 분 이상 유지하는 것이 충분하다. 바람직하게는, 용액은 약 50℃ 내지 약 60℃, 더욱 바람직하게는 약 45℃ 내지 약 50℃ 의 중간 온도에서, 약 30 분 동안 유지된다.

냉각이 종결된 후, 조(粗)-정제된 생성물은 임의의 편리한 방법, 예를 들어, 용액 여과에 의해 수집될 수 있다. 바람직하게는, 생성물은 적절한 용매, 예를 들어, 사전-냉각된 알코올:물 (2:1) 로 1회 이상 세척된다.

바람직하게는, 상술된 재결정화는 1회 이상 반복되고, 이후 정제된 생성물은 표준 방법, 예를 들어 55℃ 내지 약 65℃ 에서, 진공 하, 건조되어 정제 화합물을 수득할 수 있다.

여기서 기술된 방법은 화학식 I 의 화합물의 제조, 및 특히 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-7-비닐-1,3-벤족사졸-5-올의 제조에 유용하다.

본 발명의 방법은 전형적으로 (화학식 II 의 출발 물질에 대해) 40% 이상, 50% 이상, 55% 이상의 화합물의 회수를 제공한다.

본 발명은 또한 여기에 기술된 방법의 생성물을 제공한다.

여기에 사용된 용어 "알킬" 또는 "알킬렌" 은 직쇄 또는 분지형인 포화 탄화수소기를 의미한다. 알킬기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 알킬기는 1 내지 약 20, 2 내지 약 20, 1 내지 약 10, 1 내지 약 8, 1 내지 약 6, 1 내지 약 4, 또는 1 내지 약 3 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

여기서 사용된 "알케닐" 은 하나 이상의 2중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기를 의미한다. 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐 등을 포함한다.

여기서 사용된 "알키닐" 은 하나 이상의 3중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬기를 의미한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐 등을 포함한다.

여기서 사용된 "할로" 또는 "할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

여기서 사용된 "알콕시" 는 -O-알킬기를 의미한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다.

임의 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 부분은 명시된 목록으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 각각 독립적으로 임의 치환된다. 특정 구현예에서, 상기 부분은 명시된 목록으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6 개의 치환기에 의해 치환된다. 추가의 구현예에서, 상기 부분은 명시된 목록으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환기에 의해 치환된다.

트리플루오로알킬 및 트리플루오로알콕시 부분은 바람직하게 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 기이다. 임의의 적합한 구현예는 탄소수 1 내지 3 의 트리플루오로알킬, 또는 탄소수 1 내지 3 의 트리플루오로알콕시를 포함하며, 이들 각각은 직쇄 또는 분지쇄, 예를 들어, 트리플루오로메틸 및 트리플루오로메톡시이다.

여기서 사용된 경우 아릴이란 용어는 탄소수 6-10 의 모노 또는 비시클릭 방향족기, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 의미한다.

특정 구현예에서, R1 은 비닐 또는 1-프로펜-2-일, 바람직하게는 비닐이다. 일부 구현예에서, R₂, R_2a, R₃ 및 R_3a 각각의 적절한 예는 수소일 수 있다. 특정 구현예에서, R₂ 및 R_2a 는 모두 수소이다. 특정 구현예에서, R₃ 및 R_3a 는 모두 수소이다. 일부 바람직한 구현예에서, R₂, R_2a, R₃ 및 R_3a 은 모두 수소이다. 일부 구현예에서, X 는 바람직하게 O 이다. 일부 구현예에서, R₈ 은 클로리드, 브로미드 또는 요오디드, 바람직하게는 브로미드이다. 일부 구현예에서, 화학식 II 의 화합물과 반응하는 알켄은 에텐 또는 1-프로펜, 바람직하게는 에텐이다.

본 명세서의 여러 곳에서 본 발명의 화합물의 치환기는 군 또는 범위로 개시된다. 특히, 본 발명이 상기 군 및 범위의 일원의 개별적인 하위조합 각기 모두를 포함하는 것이 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬" 이란 용어는 특히 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하기 위한 것이다.

본 발명의 화합물은 비대칭 원자를 포함할 수 있으며, 화합물의 일부는 하나 이상의 비대칭 원자 또는 중심을 포함할 수 있으며, 이에 따라 이는 광학 이성질체 (거울상이성질체) 및 부분입체이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명은 상기와 같은 광학 이성질체 (거울상이상질체) 및 부분입체이성질체 (기하 이성질체); 및 라세미 및 분해된, 거울상이성질적으로 순수한 R 및 S 입체이성질체; 및 R 및 S 입체이성질체의 기타 혼합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 광학 이성질체는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 순수 형태로 수득될 수 있으며, 부분입체이성질체 염 형성, 속도론적 분할, 및 비대칭 합성을 포함하나 그에 제한되지는 않는다. 본 발명이 모든 가능한 위치이성질체, 및 그의 혼합물을 포함하며, 이는 당업자에게 공지된 표준 분리 방법에 의해 순수 형태로 수득될 수 있으며, 이는 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피를 포함하나 이에 제한되지는 않는 것으로 이해된다.

명백한 설명을 위해, 개별적인 구현예의 문맥에서 기술된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 구현예에서 조합으로 제공될 수 있음을 알 수 있다. 반대로, 간결함을 위해, 단일 구현예의 문맥에서 설명된 본 발명의 여러 특징은 또한 개별적으로, 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.

본 발명의 방법은, 예를 들어 약 0.01 mg, 0.10 mg, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 1g, 10g, 100g, 1kg, 10 kg 또는 그 이상보다 큰, 임의의 편리한 규모의 화학식 I 의 화합물의 정제에 적합하다. 상기 방법은 대규모 (예를 들어, 약 10 그램 초과) 정제에 특히 유리하다.

본 발명은 구체적인 실시예에 의해 보다 상세하게 기술될 것이다. 하기 실시예는 예시의 목적으로 제공되며, 본 발명을 어떠한 식으로든 제한하려는 의도가 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 수득하기 위해 변화 또는 변경될 수 있는 다양한 비결정적 매개변수를 쉽게 인지할 것이다.

실시예 1

2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-7-비닐벤족사졸-5-올의 제조

2 갤런의 수소생성기를 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-7-브로모벤족사졸-5-올 (300 g, 0.926 몰), 트리-o-톨릴포스핀 (9.1 g, 3.3%), 팔라듐 디아세테이트 (2.1 g, 1 %), 아세토니트릴 (4.5 L), 및 트리에틸아민 (375g, 4 eq) 으로 충전하였다. 수소생성기에 질소 및 에틸렌을 흘리고; 이후, 압력을 50 psi 로 조절하였다. 반응 혼합물을 75℃ 로 가열하고 16 시간 동안 유지하였으며, 이 시간에 HPLC 샘플링은 0.2% 의 출발 물질이 잔류하는 것을 나타냈다. 혼합물을 35-40℃ 로 냉각시키고 0.2μ 카트리지를 통해 여과하고, 1,2-디에톡시에탄 (1.2 L) 으로 세척하였다. 여액을 진공 하에서 1.2 L 로 농축하고, 물 (1.5 L) 및 1,2-디에톡시에탄 (1.2 L) 을 첨가하였다. 15-20℃ 에서 1.4L 의 2N NaOH 를 첨가하 여 pH 를 11-12 로 조절하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물 (300 ml) 및 2 N NaOH (20 mL) 로 추출하였다. 혼합 수상을 1,2-디에톡시에탄 (2 x 900 mL) 로 세척하였다. 15-20℃ 에서 500 mL 의 4N HCl 을 첨가하여 pH 를 2.5-3.5 로 조절하였다. 4 시간 동안 유지한 후, 고체를 여과 제거하고 물 (3 x 200 mL) 로 세척하였다. 이후, 하기에 기재된 바와 같이 생성물을 에탄올:물 용액으로부터 2회 재결정화하였다.

습윤 케이크 (cake) 를 에탄올 (1055 mL) 에 현탁하고 74-80℃ 로 가열하였다. 74-80℃ 로 유지하는 동안, 물 (422 mL) 를 첨가하였다. 용액을 45-55℃ 로 냉각하고 0.5 시간 동안 유지한 후, 0-8℃ 로 냉각하고 1 시간 동안 유지하였다. 고체를 여과 제거하고 사전냉각된 에탄올:물 (2:1) 의 용액 (2 x 200 mL) 으로 세척하였다. 이후, 습윤 케이크를 에탄올 (945 mL) 에 현탁하고 74-80℃ 로 가열하였다. 74-80℃ 로 유지시키는 동안, 물 (472 mL) 을 첨가하였다. 용액을 45-55℃ 로 냉각하고 0.5 시간 동안 유지한 후, 0-8℃ 로 냉각하고 1 시간 동안 유지하였다. 고체를 여과 제거하고 사전냉각된 에탄올:물 (2:1) 의 용액 (2 x 200 mL) 으로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐에서 55-65℃ 및 5-10 mm Hg 에서 24 시간 동안 건조하여 146 g 의 2-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-7-비닐벤족사졸-5-올 (58% 수율) 을 수득하였다.

당업자가 인식하는 바와 같이, 본 발명의 의도에서 벗어나지 않고 본 발명의 바람직한 구현예에 다수의 변화 및 변경이 있을 수 있다. 이러한 모든 변형이 본 발명의 범위 내에 있음이 의도된다.

특허, 출원, 및 본 특허 문헌에 언급된 책을 포함하는 인쇄된 출판물 각각은 그 전체가 여기에 참조로서 포함될 것이다.

Claims

화학식 II 의 화합물:

[식 중:

R₈ 은 클로리드, 브로미드, 요오디드, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, 노나플레이트 또는 디아조늄 염이다] 을,

적합한 팔라듐 촉매 및 적합한 염기의 존재 하에서, 하기 화학식 I 의 화합물을 형성하기에 효과적인 조건 하 및 시간 동안,

2 내지 약 7 개의 탄소 원자를 가지며, 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, -CONR₅R₆, -NR₅R₆ 또는 -NR₅COR₆ 로 임의 치환된 알켄과 반응시키는 것을 포함하는,

화학식 I 의 화합물:

[식 중:

R₁ 은 2-7 탄소수의 알케닐이며; 여기서, 알케닐 부분은 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, -CONR₅R₆, -NR₅R₆ 또는 -N(R₅)COR₆로 임의 치환되며;

R₂ 및 R_2a 는 각각 독립적으로, 수소, 히드록실, 할로겐, 1-6 탄소수의 알킬, 1-4 탄소수의 알콕시, 2-7 탄소수의 알케닐, 2-7 탄소수의 알키닐, 1-6 탄소수의 트리플루오로알킬, 또는 1-6 탄소수의 트리플루오로알콕시이며; 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 부분은 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, -CONR₅R₆, -NR₅R₆ 또는 -N(R₅)COR₆로 임의 치환되며;

R₃, 및 R_3a 은 각각 독립적으로, 수소, 1-6 탄소수의 알킬, 2-7 탄소수의 알케닐, 2-7 탄소수의 알키닐, 할로겐, 1-4 탄소수의 알콕시, 1-6 탄소수의 트리플루오로알킬, 1-6 탄소수의 트리플루오로알콕시이며; 여기서 알킬, 알케닐, 또는 알키 닐 부분은 히드록실, -CN, 할로겐, 트리플루오로알킬, 트리플루오로알콕시, -COR₅, -CO₂R₅, -NO₂, -CONR₅R₆, -NR₅R₆ 또는 -N(R₅)COR₆로 임의 치환되며;

R₅, R₆ 은 각각 독립적으로, 수소, 1-6 탄소수의 알킬, 6-10 탄소수의 아릴이며;

X 는 O, S, 또는 NR₇ 이며;

R₇ 은 수소, 1-6 탄소수의 알킬, 6-10 탄소수의 아릴, -COR₅, -CO₂R₅ 또는 -SO₂R₅이다]

또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 하기 구조를 가지며:

화학식 II 의 화합물이 하기 구조를 가지며;

알켄이 에틸렌인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 팔라듐 촉매가 팔라듐 (II) 염 및 하나 이상의 적합한 포스핀 리간드를 포함하는 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 팔라듐 촉매가 팔라듐 디아세테이트 및 트리-o-톨릴포스핀을 포함하는 방법.
제 4 항에 있어서, 트리-o-톨릴포스핀 대 팔라듐 디아세테이트의 몰비가 약 2 내지 약 4 인 방법.
제 4 항에 있어서, 트리-o-톨릴포스핀 대 팔라듐 디아세테이트의 몰비가 약 3.3 인 방법.
제 4 항 또는 제 6 항에 있어서, 팔라듐 디아세테이트가 화학식 II 의 화합 물에 대해 약 3 몰% 이하의 양으로 존재하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 질소 염기를 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 트리알킬 아민을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기가 트리에틸아민을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 염기 대 화학식 II 의 화합물의 몰비가 약 4 내지 약 8 인 방법.
제 11 항에 있어서, 염기가 트리에틸아민을 포함하며, 염기 대 화학식 II 의 화합물의 몰비가 약 4 인 방법.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 극성 유기 화합물을 포함하는 용매 중에서 수행되는 방법.
제 13 항에 있어서, 용매가 아세토니트릴을 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 약 100℃ 미만의 온도에서 수행되는 방법.
제 15 항에 있어서, 반응이 약 50℃ 내지 약 100℃ 의 온도에서 수행되는 방법.
제 15 항에 있어서, 반응이 약 70℃ 내지 약 80℃ 의 온도에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 대기압 초과의 압력 하에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 약 50 psi 의 압력 하에서 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 약 24 시간 이하의 시간 동안 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 약 16 시간 이하의 시간 동안 수행되는 방법.
제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 추가로 포함하는 방법:

a) 생성 반응 혼합물의 액체 부분을 고체 부분으로부터 분리함;

b) 임의로 고체 부분을 유기 용매로 세척하고, 세척물을 분리된 액체 부분과 혼합함;

c) 액체 부분을 농축함;

d) 화학식 I 의 화합물을 염기 수용액 중으로 추출함;

e) 염기 수용액을 산성화함; 및

f) 화학식 I 의 화합물을 수집함.
제 22 항에 있어서, 단계 (d) 가 하기를 포함하는 방법:

i) 농축 용액에 물 및 유기 용매를 첨가함;

ii) 단계 (i) 에서 생성되는 혼합물의 pH 를 약 11 내지 약 12 의 pH 로 조절함;

iii) pH-조절된 용액의 상을 분리하고, 유기상 및 수상을 제공함;

iv) 유기상을 수성 염기로 추출함;

v) 수상 및 단계 (iv) 로부터의 수성 추출물을 혼합하여 혼합 수상을 형성 함; 및

vi) 임의로 혼합 수상을 유기 용매로 세척함.
제 22 항 또는 제 23 항에 있어서, 단계 (a) 에서, 분리가 여과에 의해 수행되는 방법.
제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b) 에서, 유기 용매가 1,2-디에톡시에탄을 포함하는 방법.
제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c) 에서, 액체 부분이 그의 초기 부피의 약 20% 내지 약 30% 로 농축되는 방법.
제 23 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 에서, 유기 용매가 1,2-디에톡시에탄인 방법.
제 23 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (i) 에서, 농축 액체 부분의 부피의 약 100% 내지 약 125% 인 물의 양이 첨가되는 방법.
제 28 항에 있어서, 단계 (i) 에서, 농축 액체 부분의 부피의 약 90% 내지 약 110% 인 유기 용매의 양이 첨가되는 방법.
제 23 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (ii) 에서, 금속 히드록시드의 수용액의 첨가에 의해 pH 가 조절되는 방법.
제 23 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (iv) 에서, 수성 염기가 금속 히드록시드의 수용액인 방법.
제 23 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (vi) 에서, 유기 용매가 1,2-디에톡시에탄인 방법.
제 22 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (e) 에서, 염기 수용액이 양성자성 산의 수용액의 첨가에 의해 산성화되는 방법.
제 33 항에 있어서, 양성자성 산이 HCl 인 방법.
제 22 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올 및 물을 포함하는 용액으로부터, 수집된 화학식 I 의 화합물을 1회 이상 재결정화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 35 항에 있어서, 에탄올 및 물 (2:1, v/v) 을 포함하는 용액으로부터, 수 집된 화학식 I 의 화합물을 1회 이상 재결정화하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항의 방법의 생성물.
제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항의 방법에 의해 수득가능한 생성물.