MX2007010894A

MX2007010894A - Procedimiento para la preparacion de compuestos benzoxazol sustituidos.

Info

Publication number: MX2007010894A
Application number: MX2007010894A
Authority: MX
Inventors: Silvio Iera
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-03-07
Filing date: 2006-03-06
Publication date: 2007-12-05
Also published as: SG160353A1; AU2006220735A1; TW200643018A; PE20061068A1; RU2007131398A; KR20070111514A; CN101137627A; BRPI0608891A2; AR052935A1; IL185335A0; NI200700227A; CA2601973A1; US20060199852A1; CR9327A; NO20074259L; GT200600102A; WO2006096584A1; EP1856069A1; JP2008531747A

Abstract

La presente invencion se relaciona con un procedimiento para la preparacion de un compuesto benzoxazol sustituido, y en particular 2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-7-vinil-benzoxazol-5-ol; el procedimiento incluye la vinilacion de un compuesto benzoxazol sustituido que tiene una porcion sustituible apropiada.

Description

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS BENZOXAZOL SUSTITUIDOS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente solicitud reclama beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional No. de serie 60/659,130 presentada en Marzo 7 de 2005, la cual se incorpora aquí en su totalidad. La presente invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos benzoxazol substituidos, y en particular a 2-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-7-vinil-benzoxazol-5-ol. Los procedimientos incluyen la vinilación de un compuesto benzoxazol sustituido que tiene un residuo sustituible adecuado.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los efectos pleiotrópicos de los estrógenos en tejidos de mamífero se encuentran bien documentados, y ahora se aprecia que los estrógenos afectan muchos sistemas de órganos [Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340: 1801 -1811 (1999), Epperson, et al., Psychosomatíc Medicine 61 : 676-697 (1999), Crandall, Journal of Womens Health & Gender Based Medicine 8: 1155-1166 (1999), Monk and Brodaty, Dementia & Ge atric Cognitive Disorders 11 : 1-10 (2000), Hum and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20: 631-652 (2000), Calvin, Maturitas 34: 195-210 (2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89: 442-453 (2000), Brincat, Maturitas 35: 107-117 (2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77: 292-304 (2001 )]. Los estrógenos pueden ejercer efectos sobre los tejidos de diversas maneras, y el mecanismo de acción mejor caracterizado es su interacción con los receptores de estrógeno que conducen a alteraciones en la transcripción de genes. Los receptores de estrógeno son factores de transcripción activados por lígandos y pertenecen a la superfamilia del receptor nuclear de hormonas. Otros miembros de esta familia incluyen a los receptores de progesterona, andrógeno, glucocorticoide y mineralocorticoide. Frente a la unión del ligando, estos receptores dimerizan y pueden activar la transcripción de genes ya sea uniéndose directamente a las secuencias específicas en el ADN (conocido como elementos de respuesta) o interactuando con otros factores de transcripción (tal como AP1 ), el cual en cambio se une directamente a secuencias específicas de ADN [Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001 ), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001 ), McDonnell, Principies Of Molecular Regulation. p351 -361 (2000)]. Una clase de proteínas "co-reguladoras" también pueden interactuar con el receptor unido a ligando y además modular su actividad transcripcional [McKenna, et al., Endocrine Reviews 20: 321-344 (1999)]. También se ha demostrado que los receptores de estrógeno pueden suprimir la transcripción mediada por NFKB en ambas maneras dependiente e independiente de ligando [Quaedackers, et al., Endocrinology 142: 1156-1166 (2001 ), Bhat, et al., Journal of Steroid Bíochemistry & Molecular Biology 67: 233-240 (1998), Pelzer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286: 1153-7 (2001 )]. Los receptores de estrógeno también se pueden activar por fosforilación. Esta fosforilación es mediada por factores de crecimiento tales como EGF y provoca cambios en la transcripción de genes en ausencia de ligando [Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2: 775-781 (2001 ), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276: 36869-36872 (2001 )]. Un medio no tan caracterizado por el cual los estrógenos pueden afectar las células es a través del llamado receptor de membrana. La existencia de tal receptor es controversial, pero ha sido bien documentado que los estrógenos pueden producir respuestas no genó icas bastante rápidas a partir de las células. La entidad molecular responsable de traducir estos efectos no ha sido definitivamente aislada, pero hay evidencia para sugerir que al menos está relacionada a las formas nucleares de los receptores de estrógeno [Levin, Journal of Applied Physiology 91 : 1860-1867 (2001 ), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10: 374-377 (1999)]. Hasta la fecha han sido descubiertos dos receptores de estrógeno. El primer receptor de estrógeno fue clonado hace alrededor de 15 años y actualmente se conoce como ERa [Green, et al., Nature 320: 134-9 (1986)]. Comparativamente, la segunda forma del receptor de estrógeno se encontró recientemente y se denomina ERß [Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93: 5925-5930 (1996)]. El trabajo temprano en ERß se concentró en definir su afinidad por una variedad de lígandos y efectivamente se observó algunas diferencias con ERa. La distribución en el tejido de ERß ha sido bien mapeada en el roedor y no es coincidente con ERa. Los tejidos tales como el útero de ratón y de rata expresan predominantemente ERa, mientras que el tejido pulmonar de ratón y de rata expresa predominantemente ERß [Couse, et al., Endocrinology 138: 4613-4621 (1997), Kuiper, et al., Endocrinology 138: 863-870 (1997)]. Incluso dentro del mismo órgano, la distribución de ERa y ERß puede estar compartamentalizada. Por ejemplo, en el ovario de ratón, ERß se encuentra altamente expresado en las células granulosa y ERa está restringido a las células tecal y estromal [Sar and Welsch, Endocrinology 140: 963-971 (1999), Fitzpat ck, et al., Endocrinology 140: 2581-2591 (1999)]. Sin embargo hay ejemplos donde los receptores son co-expresados y hay evidencias a partir de estudios in vitro que ERa y ERß pueden formar heterod ¡meros [Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272: 19858-19862 (1997)]. Un gran número de compuestos han sido descritos, los cuales ya sea, imitan o bloquean la actividad del 17ß-estradiol. Compuestos que tienen más o menos los mismos efectos biológicos como el 17ß-estradiol, el estrógeno endógeno más potente, se refieren como a "agonistas de receptor de estrógeno". Aquellos que, cuando son dados en combinación con 17ß-estradiol bloquean sus efectos, son conocidos como "antagonistas de receptor de estrógeno". En realidad hay una continuidad entre la actividad del agonista del receptor de estrógeno y el antagonista del receptor de estrógeno y efectivamente algunos compuestos se comportan como agonistas de receptores de estrógeno en algunos tejidos y como antagonistas de receptores de estrógeno en otros. Estos compuestos con actividad mixta son llamados moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERMS) y son agentes terapéuticamente útiles (por ejemplo, EVISTA) [McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7: S10-S15 (2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6: 212-224 (2000)]. La razón exacta porque el mismo compuesto puede tener efectos específicos en la célula no ha sido dilucidado, pero han sido sugeridas diferencias en la conformación del receptor y/o en el ambiente de las proteínas co-reguladoras. Se ha sabido por algún tiempo que los receptores de estrógeno adoptan diferentes conformaciones cuando se unen a los ligandos. Sin embargo, la consecuencia y sutileza de estos cambios solo han sido revelados recientemente. Las estructuras tridimensionales de ERa y ERß han sido resueltas por co-cristalización con varios ligandos y evidentemente muestran el re-posicionamiento de la hélice 12 en presencia de un antagonista del receptor de estrógeno que estéricamente impide a las secuencias de proteína requerida para la interacción receptor-proteína co-reguladora [Pike, et al., Embo 18: 4608-4618 (1999), Shíau, et al., Cell 95: 927-937 (1998)]. Además, la técnica de ensayo de fagos, ha sido utilizada para identificar péptidos que interactúan con receptores de estrógeno en presencia de diferentes ligandos [Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96: 3999-4004 (1999)]. Por ejemplo, se identificó un péptido que permitió diferenciar entre ERa unido a los agonistas totales del receptor de estrógeno, 17ß-estradiol y dietilestilbesterol. Se demostró un péptido diferente para distinguir entre clomifeno unido a ERa y ERß. Estos datos indican que cada ligando potencialmente coloca al receptor en una única e impredecible conformación que es probablemente es para tener distintas actividades biológicas. Como se mencionó anteriormente, los estrógenos afectan una gran variedad de procesos biológicos. Además, cuando han sido descritas diferencias de género (por ejemplo, frecuencias de enfermedades, respuestas a desafíos, etc.), es posible que la explicación involucre la diferencia en los niveles de estrógeno entre machos y hembras. La patente US 6,794,403, incorporada como referencia en su totalidad, describe la preparación de ligandos selectivos para ERß sustituidos con benzoxazol que poseen la formula I, indicada más abajo. Dada la importancia de estos compuestos como agentes terapéuticos, se puede ver que los procesos mejorados para la preparación de ellos son de gran valor. Esta invención está dirigida a éstos, como también a otros objetivos finales.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención provee procedimientos para la preparación de compuestos de formula I: en la cual: R-l es alquenilo de 2-7 átomos de carbono; donde el residuo alquenilo está opcionalmente substituido con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, -CONR5R6, -NR5R6 o -N(R5)COR6; R2 y R2a son cada uno- de manera independiente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-4 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono; donde los residuos alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente substituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, -CONR5R6, -NR5R6 o -N(R5)COR6; R3. y R3a son cac,a uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1-4 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono; donde los residuos alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente substituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -C02R5, -NO2, -CONR5R6, -NR5R6 o -N(R5)COR6; R5, Rg son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono; X es O, S, o NR7; y R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, -COR5, -C02R5 o -S02R5; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; que comprende: hacer reaccionar un compuesto de Formula II: en el cual : R8 es una sal cloruro, bromuro, yoduro, mesilato, tosilato, triflato, nonaflato o diazonio; con un alqueno que tiene de 2 a aproximadamente 7 átomos de carbono, y el cual está opcionalmente substituido con hidroxilo, - CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -C02R5, -N02, - CONR5R6, -NR5R6 o -NR5COR6; con un alqueno; en presencia de un catalizador de paladio adecuado y una base adecuada, durante un tiempo y bajo las condiciones efectivas para formar el compuesto de Formula I. En algunas modalidades preferidas, el compuesto de Formula I tiene la estructura III: el compuesto de Formula II tiene la estructura IV: IV. En algunas modalidades, el alqueno es etileno.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención provee procesos para la preparación de un compuesto de Formula I: en la cual: R-| es alquenilo de 2-7 átomos de carbono; donde el residuo alquenilo está opcionalmente substituido con hídroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -C02R5, -N02, -CONR5R6, -NR5R6 o -N(R5)COR6; R2 y R2a son csda uno, de manera independiente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-4 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono; donde los residuos alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente substituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, -CONR5R6, -NR5R6 o -N(R5)COR6; R3, y R3a son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1-4 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1 -6 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono; donde los residuos alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente substituidos con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, -CONR5R6, -NR5R6 o -N(R5)COR6; R5, R son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono; X es O, S, o NR7; y R7 es hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, -COR5, -CO2R5 o -SO2R5; o una sal farmacéuticamente aceptable de lo mismo; que comprende: hacer reaccionar un compuesto de Formula II: en la cual: R8 es una sal cloruro, bromuro, yoduro, mesilato, tosilato, triflato, nonaflato o diazonio; con un alqueno que tiene de 2 a aproximadamente 7 átomos de carbono, y el cual está opcionalmente substituido con hidroxilo, - CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -C02R5, -N02, CONR5R6, NR5R6 o NR5COR6; con un alqueno; en presencia de a catalizador de paladio adecuado y una base adecuada, durante un tiempo y bajo las condiciones efectivas para formar el compuesto de Formula I. En algunas modalidades preferidas de cada uno de los procedimientos aquí descritos, el compuesto de Formula I tiene la estructura el compuesto de Formula II tiene la estructura IV: el alqueno es etileno. De acuerdo con los procedimientos de la invención, la vinilación del compuesto de Formula II se logra en presencia de un catalizador. Preferentemente, el catalizador es un catalizador de paladio, más preferentemente comprende una sal de paladio (II) y uno o más ligandos fosfina adecuados. Una combinación catalizador-ligando preferida es diacetato de paladio, con tri-o-tolilfosfina. La relación molar del ligando al catalizador es seleccionada de tal modo que se obtenga el rendimiento deseado de producto. De manera típica, la razón molar del ligando al catalizador es de 1 a aproximadamente 6; o de 2 a aproximadamente 4; o de aproximadamente 3.3. Generalmente, el catalizador de paladio está presente en la mezcla de reacción en una cantidad de hasta aproximadamente 5 mol porciento, por ejemplo hasta aproximadamente 3 mol porciento, respecto del compuesto de Formula II. Se puede utilizar una amplia variedad de bases en la reacción de vinilación. En algunas modalidades, la base comprende una base nitrogenada, por ejemplo una trialquil- amina, tal como trietilamina. Generalmente, la base es utilizada en una cantidad de modo que la razón molar de la base al compuesto de Formula II es de aproximadamente 2 a aproximadamente 10, por ejemplo de aproximadamente 4 a aproximadamente 8. En algunas modalidades, la base comprende trietileno en una razón molar de la base al compuesto de Formula II de aproximadamente 4. De manera típica, la reacción de vinílación es realizada en un solvente. Mientras que se puede utilizar una variedad de solventes, los solventes polares orgánicos (es decir, solventes que incluyen o están compuestos de al menos un compuesto polar orgánico) son preferidos por lo general. Algunos solventes no limitantes incluyen alcohol isopropílico, dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, 1 ,2-dietoxietano, y 1 ,2-dimetoxietano. En algunas modalidades preferidas, el solvente incluye o está compuesto por acetonitrilo. Generalmente, la reacción de vinilación es realizada a una temperatura elevada; es decir, a una temperatura superior a la temperatura ambiente. De manera típica, una temperatura de menos de aproximadamente 100°C es suficiente para proveer rendimientos de producto aceptables. Preferentemente, la reacción de vinilación es realizada a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C; preferentemente de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C. En algunas modalidades, el alqueno es un gas. En tales modalidades, es ventajoso realizar la reacción de vinilación bajo una presión mayor que la presión atmosférica. Generalmente, la presión es mayor a aproximadamente 206.8 kPa (30 psi); o mayor a aproximadamente 275.8 kPa (40 psi), o aproximadamente 344.7 kPa (50 psi) o superior. En algunas modalidades preferidas, la presión es de aproximadamente 344.7 kPa (50 psi). La reacción de vinilación es realizada por cualquier período suficiente para proveer un rendimiento de producto aceptable. Generalmente, un tiempo de reacción de hasta aproximadamente 16 horas; o de hasta aproximadamente 24 horas, es suficiente.

En algunas modalidades preferidas, el catalizador de paladio comprende diacetato de paladio y th-o-tolilfosfína; la razón molar de la tri-o-tolilfosfina al diacetato de paladio es de aproximadamente 2 a aproximadamente 4; el diacetato de paladio está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 3 por ciento molar respecto del compuesto de Formula II; la base comprende una t alquilamina; y la razón molar de la base al compuesto de Formula II es de aproximadamente 4 a aproximadamente 8. En algunas modalidades especialmente preferidas, el compuesto de Formula I tiene la estructura III; y el compuesto de Formula II tiene la estructura IV. En algunas modalidades preferidas, el compuesto de Formula I tiene la estructura III; el compuesto de Formula II tiene la estructura IV; el catalizador de paladio comprende diacetato de paladio y th-o-tolilfosfina; la razón molar de tri-o-tolilfosfina a diacetato de paladio es de aproximadamente 3 a aproximadamente 4; el diacetato de paladio esta presente en una cantidad de aproximadamente 1 por ciento molar respecto del compuesto de Formula II; la base comprende trietilamina; la razón molar de la base al compuesto de Formula II es de aproximadamente 4; la reacción es realizada a una temperatura de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C, preferentemente de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C; la presión es superior que la presión atmosférica, preferentemente de aproximadamente 50 psi; y el solvente comprende acetonitrilo. En algunas modalidades preferidas, la reacción es realizada durante hasta aproximadamente 16 horas.

Después de que la reacción de vinilación se completa, se recupera y purifica el producto. En algunas modalidades, la recuperación incluye: a) separar la porción líquida de la mezcla de reacción de la porción sólida; b) opcionalmente lavar la porción sólida con un solvente orgánico y combinar el lavado con la porción líquida separada; c) concentrar la porción líquida; d) extraer el compuesto de Formula I en una solución de base acuosa; e) acidificar la solución de base acuosa; y f) recolectar el compuesto de Formula I. La separación de la porción líquida de la mezcla de reacción de la porción sólida se puede lograr a través de una variedad de técnicas de separación físicas. Una de esas técnicas es por medio de filtración, por ejemplo haciendo pasar la mezcla de reacción a través de un dispositivo de filtración por cartucho. Si se desea, entonces la porción sólida de la mezcla de reacción puede ser lavada en una o más oportunidades con un solvente para maximizar la recuperación de la porción líquida de la mezcla de reacción. Una variedad de solventes de lavado son adecuados, y son fácilmente determinados por aquellos expertos en el arte. En algunas modalidades preferidas, el solvente de lavado incluye o está compuesto por 1 ,2-dietoxietano. De manera típica, los solventes de lavado se combinan con la porción líquida, y el compuesto de Formula I se extrae en una solución acuosa de base. Es por lo general ventajoso primero concentrar la porción líquida previo a la extracción. Generalmente, la porción líquida es concentrada a menos de aproximadamente la mitad de su volumen inicial, preferentemente de aproximadamente 0% aproximadamente de 30% de su volumen inicial. La concentración puede ser lograda por medio de una variedad de técnicas conocidas para aquellos expertos en el arte. En una modalidad preferida, la porción líquida es concentrada bajo vacío, por ejemplo utilizando un Rotavap o un dispositivo similar. Luego, el producto (es decir, el compuesto de Formula I) es extraído en una solución acuosa de base. Una técnica conveniente para la extracción es agregar agua y un solvente orgánico a la solución concentrada; ajustar el pH de la mezcla a un valor de pH de aproximadamente 11 a aproximadamente 12; y separar las fases de la solución de pH ajustado. Generalmente, en una cantidad de agua que va de aproximadamente 100% a aproximadamente 125% del volumen de la porción líquida concentrada es suficiente, y una cantidad de solvente orgánico que va de aproximadamente 90% a aproximadamente 110% del volumen de la porción líquida concentrada es suficiente. Mientras que una variedad de solventes se pueden utilizar para la extracción, un solvente orgánico preferido es 1 ,2-dietoxietano. El pH es convenientemente ajustado por medio de adición de una solución acuosa de un hidróxido de metal, por ejemplo hidróxido de sodio. De manera típica, las fases orgánica y acuosa son entonces separadas, y la fase orgánica es luego extraída con agua, y una base acuosa, por ejemplo hidróxido de sodio 2N. Las fases acuosas se combinan, y opcionalmente se lavan con un solvente orgánico, por ejemplo 1 ,2-dietoxietano. Luego se puede recolectar el producto desde la fase acuosa combinada acidificando la solución acuosa, por ejemplo agregando una solución acuosa de un ácido prótico tal como HCl, y recuperando el producto sólido. Preferentemente, después el producto es lavado, por ejemplo con agua. El producto puede luego ser adicíonalmente purificado por medio de recristalización una o más veces desde un solvente adecuado. Un solvente adecuado es una solución que comprende etanol y agua, por ejemplo 2:1 , v/v. En algunas modalidades, la recristalización es realizada suspendiendo el producto en alcohol, y calentando a una temperatura suficiente para disolver el producto, por ejemplo de aproximadamente 70°C a aproximadamente 80°C.

Luego es agregada el agua mientras que se mantiene la temperatura elevada. El producto purificado es entonces recolectado de la solución por medio de enfriamiento, por ejemplo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5°C, y la separación física del producto sólido de la solución. Es generalmente ventajoso mantener la solución a la temperatura fría por un período después que se ha completado el enfriamiento, para arrojar un máximo rendimiento de producto. Generalmente, manteniendo la solución entre 0°C y aproximadamente 5°C, durante aproximadamente una hora o más, por ejemplo hasta aproximadamente 90 minutos, es suficiente. En algunas modalidades, puede ser ventajoso enfriar la solución en más de una etapa. Por ejemplo, en algunas modalidades, la solución es primero enfriada a una temperatura intermedia, por ejemplo de aproximadamente 45°C a aproximadamente 50°C, y luego es mantenida a esa temperatura por un período, antes del enfriamiento a una temperatura inferior como se ha descrito arriba. Generalmente, manteniendo la solución a la temperatura intermedia durante aproximadamente diez minutos o más, durante aproximadamente veinte minutos o más, durante aproximadamente treinta minutos o más, o durante aproximadamente 45 minutes o más, es suficiente. Preferentemente, la solución es mantenida a una temperatura intermedia de aproximadamente 50°C a aproximadamente 60°C, más preferentemente de aproximadamente 45°C a aproximadamente 50°C, durante aproximadamente treinta minutos. Después de que el enfriamiento se ha completado, el producto crudo purificado puede ser recolectado por cualquier medio conveniente, por ejemplo filtrando la solución. Preferentemente, el producto es lavado en una o más oportunidades con un solvente adecuado, por ejemplo alcohohagua (2:1 ) pre-enfiado. Preferentemente, la recristalización como se ha descrito antes es repetida al menos una vez, y luego el producto purificado se puede secar por medio de procedimientos estándar, por ejemplo entre 55°C y aproximadamente 65°C, bajo vacío, para dar el compuesto purificado. Los procedimientos aquí descritos son útiles para la preparación de compuestos de Formula I, y especialmente para la preparación de 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinil-1 ,3-benzoxazol-5-ol. Los procedimientos de la invención de manera típica proveen recuperaciones del compuesto (respecto del material de partida de la Formula II) de un 40% o superior, de un 50% o superior, de 55% o superior. La presente invención también provee productos del procedimiento aquí descrito. Como se utiliza aquí, el término "alquilo" o "alquileno" significa que se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que está encadenado en forma recta o ramificada. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo y isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y los similares. Un grupo alquilo puede contener desde 1 hasta alrededor de 20, desde 2 hasta alrededor de 20, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 4, o de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. Como se utiliza aquí, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etileno, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, y los similares.

Como se utiliza aquí, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces carbono-carbono triples. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, y los similares. Como se utiliza aquí, "halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo. Como se utiliza aquí, "alcoxí" se refiere a un grupo -O-alquilo. Ejemplos de grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi), t-butoxi, y los similares. Las porciones alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidas son cada una independientemente, opcionalmente sustituidas, por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de la lista especificada. En modalidades particulares, las porciones son sustituidas por 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista especificada. En modalidades adicionales, las porciones son sustituidas por 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista especificada. Las porciones trifluoroalquilo y trifluoroalcoxi son preferentemente grupos de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono. Algunas modalidades adecuadas incluyen trifluoroalquílo de 1 a 3 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede ser de cadena recta o ramificada, por ejemplo, trifluorometilo y trifluorometoxi.

Cuando se utiliza aquí el término arilo, se refiere a un grupo aromático mono o bicíclico de 6-10 átomos de carbono, por ejemplo, fenilo y naftenilo. En ciertas modalidades Ri es vinilo o 1-propen-2-ilo, preferentemente vinilo. En algunas modalidades, ejemplos adecuados de cada uno de R2, R2a, R3 y Rßa pueden ser hidrógeno. En ciertas modalidades 2 y R?a son ambos hidrógeno. En ciertas modalidades R3 y R3a son ambos hidrógeno. En algunas modalidades adicionales R2, R2a, R3 y R3a son todos hidrógeno. En algunas modalidades, X es preferentemente O. En algunas modalidades, R8 es cloruro, bromuro o yoduro, preferentemente bromuro. En algunas modalidades, el alqueno que reacciona con el compuesto de la Fórmula II es eteno o 1-propeno, preferentemente eteno. En varios lugares en la presente memoria descriptiva los sustituyentes de los compuestos de la invención están descritos en grupos o en rangos. Se pretende específicamente que la invención incluya cada una y todas las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos o rangos. Por ejemplo, el término "alquilo de C?-C6" se pretende que individualmente describa, específicamente, metilo, etilo, alquilo de C3, alquilo de C4, alquilo de C5 y alquilo de C6. Los compuestos de la presente invención pueden contener un átomo asimétrico, y algunos de los compuestos pueden contener uno o más átomos asimétricos o centros, los cuales pueden, de esa manera, dar origen a isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros. La presente invención incluye tales isómeros ópticos (enantiómeros) y diastereómeros (isómeros geométricos); así como también los estereoisómeros R y S enantioméricamente puros, racémicos y resueltos; así como también otras mezclas de estereoisómeros R y S y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos en forma pura por procedimientos estándares conocidos por aquellos expertos en el arte, e incluyen, pero no están limitados a, formación de sales diastereoméricas, resolución cinética, y síntesis asimétrica. También se entiende que esta invención abarca todos los regioisómeros posibles, y las mezclas de los mismos, los cuales pueden ser obtenidos en forma pura por procedimientos de separación estándares conocidos por aquellos expertos en el arte, e incluyen, pero no están limitados a, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina y cromatografía líquida de alta eficiencia. Se puede apreciar que ciertas características de la invención, las cuales son, para claridad, descritas en el contexto de modalidades separadas, pueden ser provistas también en una modalidad única. De manera contraria, varias características de la invención, las cuales son, para abreviar, descritas en el contexto de una modalidad única, pueden ser también provistas separadamente o en cualquier subcombinación adecuada. Los procedimientos de la invención son adecuados para la purificación de compuestos de Fórmula I en cualquier escala conveniente, por ejemplo, mayor a aproximadamente 0.01 mg, 0.10 mg, 1 mg, 10 mg, 100 mg, 1g, 10g, 100g, 1 kg, 10 kg o más. Los procedimientos son particularmente ventajosos para una purificación a escala amplia (por ejemplo, mayor a aproximadamente diez gramos). La invención será descrita en mayor detalle por medio de ejemplos específicos. Los ejemplos siguientes se ofrecen para propósitos ilustrativos, pero no se pretende que limiten la invención de manera alguna. Aquellos expertos en el arte reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no críticos los cuales pueden ser cambiados o modificados para producir esencialmente los mismos resultados.

EJEMPL0 1 Preparación de 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinilobenzoxazol-5-oD Un hidrogenador de 2 galones (7.57 litros) fue cargado con 2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-7-bromobenzoxazol-5-ol (300 g, 0.926 moles), tri-o-tolilfosfina (9.1 g, 3.3%), diacetato de paladio (2.1 g 1 %), acetonitrilo (4.5 L) y trietilamina (375g, 4 eq). El hidrogenador fue purgado con nitrógeno, y con etileno; y luego la presión fue ajustada a 50 psi (2.5 kg/cm2). La mezcla de reacción fue calentada a 75 °C y mantenida durante 16 horas, momento en el cual la toma de muestra de cromatografía HPLC indicó un 0.2% de material de partida residual. La mezcla fue enfriada a 35-40 °C y filtrada a través de un cartucho de 0.2µ, y lavada con 1 ,2-dietoxietano (1.2 L). El filtrado fue concentrado bajo vacío en 1.2 L y agua, (1.5 L) y se agregaron (1.2 L) de 1 ,2-dietoxietano. El pH fue ajustado a 11-12, agregando 1.4 L de 2N NaOH a 15- 20CC. Las fases fueron separadas, y la fase orgánica fue extraída con agua (300 ml), y 2 N NaOH (20 mL). La fase acuosa combinada fue lavada con 1 ,2-dietoxietano (2 x 900 mL). El pH fue ajustado a 2.5-3.5, agregando 500 mL de 4N HCl a 15-20 °C. Después de mantener durante 4 horas, el sólido fue filtrado y lavado con agua (3 x 200 mL). El producto fue luego recristalizado dos veces a partir de una solución etanol: agua como se describe más adelante. La torta húmeda fue suspendida en etanol (1055 mL) y calentada a 74-80 °C. Mientras se mantuvo a 74-80 °C, se agregó agua (422 mL). La solución fue enfriada a 45-55 °C y mantenida durante 0.5 horas, y enfriada a 0-8 °C y mantenida durante 1 hora. El sólido fue filtrado y lavado con una solución preenfriada de etanol: agua (2:1 ) (2 x 200 mL). La torta húmeda fue suspendida luego en etanol (945 mL) y calentada a 74-80 °C. Se agregó agua (472 mL) mientras se mantuvo a 74-80 °C. La solución fue enfriada a 45-55 °C y mantenida durante 0.5 horas, luego fue enfriada a 0-8 °C y mantenida durante 1 hora. El sólido fue filtrado y lavado con una solución preenfriada de etanol: agua (2:1 ) (2 x 200 mL). El producto fue secado en un horno al vacío a 55-65 °C y 5-10 mm Hg durante 24 horas para suministrar 146 g de 2-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-7-vinilobenzoxazol-5-ol (rendimiento 58%). Como aquellos expertos en la técnica apreciarán, se pueden realizar numerosos cambios y modificaciones a las modalidades preferidas de la invención sin apartarse del espíritu de la invención. Se pretende que todas esas variaciones estén comprendidas dentro del campo de aplicación de la invención. Se pretende que cada una de las patentes, solicitudes y publicaciones impresas incluyendo los libros mencionados en este documento de patente estén incorporados, en su totalidad, como referencia en la presente.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I: en el cual: R1 es alquenilo de 2-7 átomos de carbono; en donde la porción alquenilo está opcionalmente sustituida con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -CO2R5, -N02, -CONR5R6, -NR5R6 o -N(R5)COR6; R2 y R2a son cada uno, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, alcoxi de 1-4 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1 -6 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono; en donde las porciones alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente sustituidas con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -C02R5, -N02, -CONR5R6, -NR5R6 o -N(R5)COR6; R3, y R3a significan cada uno, independientemente entre sí, hidrógeno, alquilo de 1- 6 átomos de carbono, alquenilo de 2-7 átomos de carbono, alquinilo de 2-7 átomos de carbono, halógeno, alcoxi de 1-4 átomos de carbono, trifluoroalquilo de 1-6 átomos de carbono, o trifluoroalcoxi de 1-6 átomos de carbono; en donde las porciones alquilo, alquenilo, o alquinilo están opcionalmente sustituidas con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, CONR5R6, NR5R6 o N(R5)COR6; R5, R6 son independientemente, hidrógeno, alquilo de 1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono; X es O, S, o NR7; y R7 es hidrógeno, alquilo de

1-6 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, -COR5, -CO2R5 o -SO2R5; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II: II en donde: R8 es cloruro, bromuro, yoduro, mesilato, tosilato, triflato, nonaflato o una sal de diazonio; con un alqueno que tiene de 2 a aproximadamente 7 átomos de carbono, el cual es opcionalmente sustituido con hidroxilo, -CN, halógeno, trifluoroalquilo, trifluoroalcoxi, -COR5, -CO2R5, -NO2, -CONR5R6, - NR5R6 o -NR5COR6; en la presencia de un catalizador de paladio y una base adecuada, por un tiempo y bajo las condiciones efectivas para formar el compuesto de la Fórmula I. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de Fórmula I tiene la estructura: el compuesto de Fórmula II tiene la estructura: y el alqueno es etileno. 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado además porque el catalizador de paladio comprende un sal de paladio (II) y uno o más ligandos de fosfina adecuados. 4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado además porque el catalizador de paladio comprende diacetato de paladio y tri-o-tolilfosfina. 5.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la razón molar de tri-o-tolilfosfina a diacetato de paladio es de aproximadamente 2 a aproximadamente 4. 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque la razón molar de tri-o-tolilfosfina a diacetato de paladio es aproximadamente 3.3. 7.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4 o reivindicación 6, caracterizado además porque el díacetato de paladio está presente en una cantidad de hasta aproximadamente 3 por ciento molar en relación al compuesto de Fórmula II. 8.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la base comprende una base nitrógeno. 9.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la base comprende una trialquilamina. 10.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado además porque la base comprende trietilamina. 11. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque la razón molar de la base del compuesto de Fórmula II es de aproximadamente 4 a aproximadamente 8. 12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque la base comprende trietilamina, y la razón molar de la base del compuesto de Fórmula II es aproximadamente 4. 13.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado además porque la reacción se realiza en un solvente que comprende un compuesto orgánico polar. 14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque el solvente comprende acetonitrílo. 15.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado además porque la reacción se realiza a una temperatura de menos de aproximadamente 100 °C. 16.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C. 17.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque la reacción se realiza a una temperatura de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C. 18.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado además porque la reacción se realiza bajo una presión superior a la presión atmosférica. 19.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado además porque la reacción se realiza a una presión de aproximadamente 50 psi (3.5 kg/cm2). 20. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado además porque la reacción se realiza durante un tiempo de hasta aproximadamente 24 horas. 21. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizado además porque la reacción se realiza durante un tiempo de hasta aproximadamente 16 horas. 22.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , caracterizado además porque comprende adicionalmente: a) separar la porción líquida de la mezcla de reacción resultante de la porción sólida; b) lavar opcionalmente la porción sólida con un solvente orgánico y combinar el lavado con la porción líquida separada; c) concentrar la porción líquida; d) extraer el compuesto de Fórmula I dentro de una solución base acuosa; e) acidificar la solución base acuosa; y f) recoger el compuesto de Fórmula I. 23.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque la etapa (d) comprende: i) agregar agua y un solvente orgánico a la solución concentrada; ii) ajustar el pH de la mezcla resultante de la etapa (i) a un pH de aproximadamente 11 a aproximadamente 12; iii) separar las fases de la solución de pH ajustada, proporcionando una fase orgánica y una fase acuosa; iv) extraer la fase orgánica con una base acuosa; v) combinar la fase acuosa y los extractos acuosos de la etapa (iv) para formar una fase acuosa combinada; y vi) lavar opcionalmente la fase acuosa combinada con un solvente orgánico. 24.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 o 23, caracterizado además porque en la etapa (a), la separación se realiza por medio de filtración. 25.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, caracterizado además porque en la etapa (b), el solvente orgánico comprende 1 ,

2-dietoxietano. 26.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, caracterizado además porque en la etapa (c), la porción líquida es concentrada entre aproximadamente 20% y aproximadamente 30% de su volumen inicial. 27.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, caracterizado además porque en la etapa (i), el solvente orgánico es 1 ,2-dietoxietano. 28.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 27, caracterizado además porque en la etapa (i), se incorpora una cantidad de agua que es de aproximadamente 100% a aproximadamente 125% del volumen de la porción de líquido concentrada. 29.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado además porque en la etapa (i), se incorpora una cantidad de agente orgánico que es de aproximadamente 90% a aproximadamente 110% del volumen de la porción de líquido concentrada. 30.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 29, caracterizado además porque en la etapa (ii), el pH es ajustado por adición de una solución acuosa de un hidróxido metálico. 31.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 30, caracterizado además porque en la etapa (iv), la base acuosa es una solución acuosa de un hidróxido metálico. 32.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 31 , caracterizado además porque en la etapa (vi), el solvente orgánico es 1 ,2-dietoxietano. 33.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 23 a 32, caracterizado además porque en la etapa (e), la solución de base acuosa es acidificada por adición de una solución acuosa de un ácido prótico. 34.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el ácido prótico es HCl. 35.- El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 34, caracterizado además porque comprende adicionalmente la recristalización del compuesto recolectado de Fórmula I al menos una vez a partir de una solución que comprende etanol y agua. 36.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque comprende adicionalmente la recristalización del compuesto recolectado de Fórmula I al menos una vez a partir de una solución que comprende etanol y agua (2:1 , v/v). 37.- Un producto del procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36. 38.- Un producto que se puede obtener por medio del procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 36.