JP2957148B2 - １５−デオキシ−イソカルバサイクリン誘導体 - Google Patents
１５−デオキシ−イソカルバサイクリン誘導体Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、１５−デ
オキシ−イソカルバサイクリン誘導体とその製造法に関
するものである。
オキシ−イソカルバサイクリン誘導体とその製造法に関
するものである。
【０００２】
【従来の技術とその課題】近年、脳機能について関心の
高まりとともに、脳機能の生理的作用を詳細に検討する
ことが精力的に進められてきている。また一方、このよ
うな状況に先立って、中枢神経の作用機序を、生体産生
物質でもあって、多様な生理活性を持つことが注目され
ているプロスタグランジン誘導体との関係において解明
しようとする試みがこの出願の発明者らによって進めら
れてきている。
高まりとともに、脳機能の生理的作用を詳細に検討する
ことが精力的に進められてきている。また一方、このよ
うな状況に先立って、中枢神経の作用機序を、生体産生
物質でもあって、多様な生理活性を持つことが注目され
ているプロスタグランジン誘導体との関係において解明
しようとする試みがこの出願の発明者らによって進めら
れてきている。
【０００３】発明者らのこれまでの検討においては、脳
機能の解明に大変に重要と思われる、中枢神経型プロス
タサイクリン受容体サブタイプ（ＩＰ2 ）の結合に関与
するリガンドとして新規なイソカルバサイクリン誘導体
が提供されてきている。これらの誘導体は、ポジトロン
核種により標識化された物質のＰＥＴイメージングによ
る検索の結果として導かれたものであった。
機能の解明に大変に重要と思われる、中枢神経型プロス
タサイクリン受容体サブタイプ（ＩＰ2 ）の結合に関与
するリガンドとして新規なイソカルバサイクリン誘導体
が提供されてきている。これらの誘導体は、ポジトロン
核種により標識化された物質のＰＥＴイメージングによ
る検索の結果として導かれたものであった。
【０００４】このような課題を踏まえ、さらに中枢神経
型プロスタサイクリン受容体サブタイプ（ＩＰ2 ）の結
合に親和性の高い物質が見出されることが期待されてい
た。この出願の発明は、以上のような事情に鑑みてなさ
れたものであって、前記のとおり、中枢神経型プロスタ
サイクリン受容体サブタイプ（ＩＰ2 ）の結合について
さらに親和性が高く、中枢神経系疾患の治療薬や、脳中
枢神経の活動やその異変等について検討し、診断等する
ためのプローブとしても有用な、新規なイソカルバサイ
クリン誘導体とその製造法を提供することを課題として
いる。
型プロスタサイクリン受容体サブタイプ（ＩＰ2 ）の結
合に親和性の高い物質が見出されることが期待されてい
た。この出願の発明は、以上のような事情に鑑みてなさ
れたものであって、前記のとおり、中枢神経型プロスタ
サイクリン受容体サブタイプ（ＩＰ2 ）の結合について
さらに親和性が高く、中枢神経系疾患の治療薬や、脳中
枢神経の活動やその異変等について検討し、診断等する
ためのプローブとしても有用な、新規なイソカルバサイ
クリン誘導体とその製造法を提供することを課題として
いる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】この出願の発明は、前記
の課題を解決するものとして、次式
の課題を解決するものとして、次式
【０００６】
【化８】
【０００７】（式中のＲは、炭素数１〜６の炭化水素鎖
を示す）で表わされる１５−デオキシ−イソカルバサイ
クリン誘導体を提供する。また、この出願の発明は、前
記の１５−デオキシ−イソカルバサイクリン誘導体の製
造法であって、次式（１）
を示す）で表わされる１５−デオキシ−イソカルバサイ
クリン誘導体を提供する。また、この出願の発明は、前
記の１５−デオキシ−イソカルバサイクリン誘導体の製
造法であって、次式（１）
【０００８】
【化９】
【０００９】で表わされるアルデヒド化合物を、（トリ
フェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒドと反応さ
せ、得られる次式（２）
フェニルホスホラニリデン）アセトアルデヒドと反応さ
せ、得られる次式（２）
【００１０】
【化１０】
【００１１】で表わされるアルデヒド化合物を、クロル
ギ酸メチルエステルと反応させ、得られる次式（３）
ギ酸メチルエステルと反応させ、得られる次式（３）
【００１２】
【化１１】
【００１３】で表わされる炭酸エステル化合物を、次式
（４）
（４）
【００１４】
【化１２】
【００１５】（式中のＲ0 は、炭素数５までの炭化水素
鎖を示す）で表わされるジスルホン化合物と反応させて
次式（５）
鎖を示す）で表わされるジスルホン化合物と反応させて
次式（５）
【００１６】
【化１３】
【００１７】で表わされる付加体化合物を合成し、次い
で脱離反応させ、得られる次式（６）
で脱離反応させ、得られる次式（６）
【００１８】
【化１４】
【００１９】で表わされるカルバサイクリン誘導体を加
水分解することを特徴とする１５−デオキシ−イソカル
バサイクリン誘導体の製造法をも提供する。
水分解することを特徴とする１５−デオキシ−イソカル
バサイクリン誘導体の製造法をも提供する。
【００２０】
【発明の実施の形態】この出願の発明は、前記の式で表
わされる１５−デオキシ−１６−ｍ−トリル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンとそ
の類縁体を新規なイソカルバサイクリン誘導体として提
供するものである。前記の一般式で表わされるこの発明
のイソカルバサイクリン誘導体においては、式中のＲ
は、炭素数１〜６の炭化水素鎖として、メチレン、エチ
レン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブ
チレン、ヘキシレン等々のアルキレン鎖、もしくは対応
するアルケニレン鎖であってよい。また、ベンゼン環に
結合するメチル基は、ｏ、ｍ、またはｐ位置の適宜な位
置に結合していてよい。
わされる１５−デオキシ−１６−ｍ−トリル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイクリンとそ
の類縁体を新規なイソカルバサイクリン誘導体として提
供するものである。前記の一般式で表わされるこの発明
のイソカルバサイクリン誘導体においては、式中のＲ
は、炭素数１〜６の炭化水素鎖として、メチレン、エチ
レン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブ
チレン、ヘキシレン等々のアルキレン鎖、もしくは対応
するアルケニレン鎖であってよい。また、ベンゼン環に
結合するメチル基は、ｏ、ｍ、またはｐ位置の適宜な位
置に結合していてよい。
【００２１】このものは、前記のとおりの方法により製
造することができるが、代表的な反応として具体的に例
示すると次の反応式のように示すことができる。
造することができるが、代表的な反応として具体的に例
示すると次の反応式のように示すことができる。
【００２２】
【化１５】
【００２３】この反応においての出発原料としてのアル
デヒド化合物（１１）は、たとえば、M.Suzuki, et al,
Tetrahedron, 48, 2635-2658(1992) 記載のものとし
て、これと同様にして合成入手することができる。各反
応工程においては他の適宜な溶媒を使用してもよく、ま
た、式（１２）のアルデヒド化合物には、代表的にはク
ロルギ酸メチルエステルを反応させることになるが、他
のハロゲン原子や他のアルキルエステル基を持つもので
あってもよい。同様に、式（１６）化合物の加水分解反
応にも、水性アルカリだけでなく、他の適宜な反応剤を
用いてもよい。反応温度や、モル比等の諸条件について
も、次の実施例を考慮して定めればよい。
デヒド化合物（１１）は、たとえば、M.Suzuki, et al,
Tetrahedron, 48, 2635-2658(1992) 記載のものとし
て、これと同様にして合成入手することができる。各反
応工程においては他の適宜な溶媒を使用してもよく、ま
た、式（１２）のアルデヒド化合物には、代表的にはク
ロルギ酸メチルエステルを反応させることになるが、他
のハロゲン原子や他のアルキルエステル基を持つもので
あってもよい。同様に、式（１６）化合物の加水分解反
応にも、水性アルカリだけでなく、他の適宜な反応剤を
用いてもよい。反応温度や、モル比等の諸条件について
も、次の実施例を考慮して定めればよい。
【００２４】そこで以下に前記反応式に沿っての実施例
等を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。
等を示し、さらに詳しくこの発明について説明する。
【００２５】
【実施例】実施例１ ＜１＞アルデヒド化合物（１２）の合成 １０ｍｌ容量の skulenkチューブに、（トリフェニルホ
スホラニリデン）アセトアルデヒド（２１．８ｍｇ，７
１．６μｍｏｌ）のベンゼン（１．５ｍｌ）溶液を入
れ、次いで前記アルデヒド化合物（１１）（２３．０ｍ
ｇ，６５．３μｍｏｌ）のベンゼン（１．５ｍｌ）溶液
を加え、２０時間還流させた。反応混合物を冷却後、溶
媒を除去し、残渣を、ヘキサンおよびエチルアセテート
の２：１並びに１：１混合物を用いてＳｉＯ2 クロマト
グラフィー精製した。前記アルデヒド化合物（２）を得
た（１４．８ｍｇ，６１％）。ＴＬＣ Ｒf ０．５５
（１：１ ヘキサン／エチルアセテート）であった。 1
Ｈ−ＮＭＲ値は次のとおりであった。
スホラニリデン）アセトアルデヒド（２１．８ｍｇ，７
１．６μｍｏｌ）のベンゼン（１．５ｍｌ）溶液を入
れ、次いで前記アルデヒド化合物（１１）（２３．０ｍ
ｇ，６５．３μｍｏｌ）のベンゼン（１．５ｍｌ）溶液
を加え、２０時間還流させた。反応混合物を冷却後、溶
媒を除去し、残渣を、ヘキサンおよびエチルアセテート
の２：１並びに１：１混合物を用いてＳｉＯ2 クロマト
グラフィー精製した。前記アルデヒド化合物（２）を得
た（１４．８ｍｇ，６１％）。ＴＬＣ Ｒf ０．５５
（１：１ ヘキサン／エチルアセテート）であった。 1
Ｈ−ＮＭＲ値は次のとおりであった。
【００２６】
【表１】
【００２７】＜２＞炭酸エステル化合物（１３）の合成 １０ｍｌ容量の丸底フラスコに、前記アルデヒド化合物
（１２）（７．６ｍｇ，２０．２μｍｏｌ）のメタノー
ル（１．０ｍｌ）溶液を入れ、次いで，ＣｅＣｌ7 Ｈ2
Ｏ（１０ｍｇ，２７μｍｏｌ）とＮａＢＨ4 （２ｍｇ，
５３μｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。
（１２）（７．６ｍｇ，２０．２μｍｏｌ）のメタノー
ル（１．０ｍｌ）溶液を入れ、次いで，ＣｅＣｌ7 Ｈ2
Ｏ（１０ｍｇ，２７μｍｏｌ）とＮａＢＨ4 （２ｍｇ，
５３μｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。
【００２８】その後、反応混合物にエチルアセテートと
水を添加した。エチルアセテートを溶媒として用い、３
度、抽出を行った。有機相を一緒にして、ＭｇＳＯ4 に
より乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生
成物を、１０ｍｌ容量の丸底フラスコに入れ、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （２．０ｍｌ）に溶解させた。この溶液にＤＭＡＰ
（３７．０ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）およびクロルギ
酸メチルエステル（０．０１５ｍｌ，０．１９４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、４時間攪拌した。その後、ＮａＨＣＯ3
水溶液を加え、エチルアセテートにより抽出した。有機
相を一緒にしてＮａ2 ＳＯ4 により乾燥し、濾過し、減
圧濃縮した。ヘキサンとエチルアセテートの４：１混合
物を用いてＳｉＯ2によるクロマトグラフィー精製し、
前記の炭酸エステル化合物（１３）（８．０ｍｇ，９１
％）を得た。ＴＬＣ Ｒf ０．４２（２：１ ヘキサン
／エチルアセテート）。 1Ｈ−ＮＭＲ値は次のとおりで
あった。
水を添加した。エチルアセテートを溶媒として用い、３
度、抽出を行った。有機相を一緒にして、ＭｇＳＯ4 に
より乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた粗生
成物を、１０ｍｌ容量の丸底フラスコに入れ、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 （２．０ｍｌ）に溶解させた。この溶液にＤＭＡＰ
（３７．０ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）およびクロルギ
酸メチルエステル（０．０１５ｍｌ，０．１９４ｍｍｏ
ｌ）を添加し、４時間攪拌した。その後、ＮａＨＣＯ3
水溶液を加え、エチルアセテートにより抽出した。有機
相を一緒にしてＮａ2 ＳＯ4 により乾燥し、濾過し、減
圧濃縮した。ヘキサンとエチルアセテートの４：１混合
物を用いてＳｉＯ2によるクロマトグラフィー精製し、
前記の炭酸エステル化合物（１３）（８．０ｍｇ，９１
％）を得た。ＴＬＣ Ｒf ０．４２（２：１ ヘキサン
／エチルアセテート）。 1Ｈ−ＮＭＲ値は次のとおりで
あった。
【００２９】
【表２】
【００３０】＜３＞付加体化合物（１５）の合成 ２０ｍｌ容量の skulenkチューブに、トリス（ジベンジ
リデンアセトン）−ジパラジウム（Ｏ）−クロロホルム
付加物（２．１ｍｇ，２．０μｍｏｌ）と１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン（１．６ｍｇ，４．０
μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液を入れた。この
溶液に、前記の炭酸エステル化合物（１３）（８．０ｍ
ｇ，１８．３μｍｏｌ）および式（１４）で表わされる
ジスルホン（７．６ｍｇ，１９．７μｍｏｌ）のＴＨＦ
（１．０ｍｌ）溶液を加え、１５時間攪拌した。
リデンアセトン）−ジパラジウム（Ｏ）−クロロホルム
付加物（２．１ｍｇ，２．０μｍｏｌ）と１，２−ビス
（ジフェニルホスフィノ）エタン（１．６ｍｇ，４．０
μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍｌ）溶液を入れた。この
溶液に、前記の炭酸エステル化合物（１３）（８．０ｍ
ｇ，１８．３μｍｏｌ）および式（１４）で表わされる
ジスルホン（７．６ｍｇ，１９．７μｍｏｌ）のＴＨＦ
（１．０ｍｌ）溶液を加え、１５時間攪拌した。
【００３１】反応混合物を、ＮＨ4 Ｃｌ水溶液に注ぎ、
エチルアセテートにより抽出した。有機相を一緒にして
ＭｇＳＯ4 により乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキ
サンとエチルアセテートの、２：１、１：１並びに１：
２混合物を用いてＳｉＯ2 クロマトグラフィーにより精
製した。目的とする前記の付加体化合物（１５）を得た
（９．６ｍｇ，７０％）。ＴＬＣ Ｒf ０．２７（１：
１ ヘキサン／エチルアセテート）。 1Ｈ−ＮＭＲ値は
次のとおりであった。
エチルアセテートにより抽出した。有機相を一緒にして
ＭｇＳＯ4 により乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。ヘキ
サンとエチルアセテートの、２：１、１：１並びに１：
２混合物を用いてＳｉＯ2 クロマトグラフィーにより精
製した。目的とする前記の付加体化合物（１５）を得た
（９．６ｍｇ，７０％）。ＴＬＣ Ｒf ０．２７（１：
１ ヘキサン／エチルアセテート）。 1Ｈ−ＮＭＲ値は
次のとおりであった。
【００３２】
【表３】
【００３３】＜４＞化合物（１６）；１５−デオキシ−
１６−ｍ−トリル−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルイソカルバサイクリンメチルエステルの合成 １０ｍｌ容量の丸底フラスコに、Ｍｇ（１０ｍｇ，０．
４ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、前記の付加体化合物（１
５）（７．５ｍｇ，１０．０μｍｏｌ）のメタノール
（１．５ｍｌ）溶液を加えて３時間攪拌した。
１６−ｍ−トリル−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルイソカルバサイクリンメチルエステルの合成 １０ｍｌ容量の丸底フラスコに、Ｍｇ（１０ｍｇ，０．
４ｍｍｏｌ）を入れ、次いで、前記の付加体化合物（１
５）（７．５ｍｇ，１０．０μｍｏｌ）のメタノール
（１．５ｍｌ）溶液を加えて３時間攪拌した。
【００３４】反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ）水溶液を加
え、エチルアセテートにより抽出した。有機相を一緒に
してＭｇＳＯ4 により乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
得られた粗生成物を１０ｍｌ容量の丸底フラスコに入
れ、酢酸と水との９：１混合物（２．０ｍｌ）に溶解さ
せた。４０時間攪拌した後に、エチルアセテートを添加
し、ＮａＨＣＯ3 水溶液により洗浄した。有機相をＮａ
2 ＳＯ4 により乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。次い
で、３：１のヘキサンとエチルアセテート混合物を用
い、ＳｉＯ2 クロマトグラフィー精製して、目的とする
化合物（１６）の１５−デオキシ−１６−ｍ−トリル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイク
リンメチルエステルを得た（２．２ｍｇ，５８％）。Ｔ
ＬＣＲf ０．６（ヘキサン／エチルアセテート）。 1Ｈ
−ＮＭＲは次のとおりであった。
え、エチルアセテートにより抽出した。有機相を一緒に
してＭｇＳＯ4 により乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
得られた粗生成物を１０ｍｌ容量の丸底フラスコに入
れ、酢酸と水との９：１混合物（２．０ｍｌ）に溶解さ
せた。４０時間攪拌した後に、エチルアセテートを添加
し、ＮａＨＣＯ3 水溶液により洗浄した。有機相をＮａ
2 ＳＯ4 により乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。次い
で、３：１のヘキサンとエチルアセテート混合物を用
い、ＳｉＯ2 クロマトグラフィー精製して、目的とする
化合物（１６）の１５−デオキシ−１６−ｍ−トリル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイク
リンメチルエステルを得た（２．２ｍｇ，５８％）。Ｔ
ＬＣＲf ０．６（ヘキサン／エチルアセテート）。 1Ｈ
−ＮＭＲは次のとおりであった。
【００３５】
【表４】
【００３６】＜５＞１５−デオキシ−１６−ｍ−トリル
−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイ
クリンの合成 １０ｍｌ容量のテストチューブに、前記化合物（１６）
（１．０ｍｇ，２．６μｍｏｌ）のメタノール（０．５
ｍｌ）溶液を入れ、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ，０．２ｍ
ｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。
−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイ
クリンの合成 １０ｍｌ容量のテストチューブに、前記化合物（１６）
（１．０ｍｇ，２．６μｍｏｌ）のメタノール（０．５
ｍｌ）溶液を入れ、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ，０．２ｍ
ｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。
【００３７】ＮａＨＳＯ4 を添加した後にエチルアセテ
ートと水を加えた。ｐＨは３とした。有機相を分離し、
水性相をエチルアセテートにより抽出した。有機相を一
緒にし、ＭｇＳＯ4 により乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮した。ＣＨ2 Ｃｌ2 とメタノールとの１０：１混合物
を用いてＳｉＯ2 （０．５ｇ）クロマトグラフィー精製
し、次式で表わされる目的とする１５−デオキシ−１６
−ｍ−トリル−１７，１８，１９，２０−テトラノルイ
ソカルバサイクリンを得た（０．９ｍｇ，９４％）。Ｔ
ＬＣ Ｒf ０．３９（９：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノー
ル）。 1Ｈ−ＮＭＲは次のとおりであった。
ートと水を加えた。ｐＨは３とした。有機相を分離し、
水性相をエチルアセテートにより抽出した。有機相を一
緒にし、ＭｇＳＯ4 により乾燥し、濾過し、減圧下に濃
縮した。ＣＨ2 Ｃｌ2 とメタノールとの１０：１混合物
を用いてＳｉＯ2 （０．５ｇ）クロマトグラフィー精製
し、次式で表わされる目的とする１５−デオキシ−１６
−ｍ−トリル−１７，１８，１９，２０−テトラノルイ
ソカルバサイクリンを得た（０．９ｍｇ，９４％）。Ｔ
ＬＣ Ｒf ０．３９（９：１ ＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノー
ル）。 1Ｈ−ＮＭＲは次のとおりであった。
【００３８】
【化１６】
【００３９】
【表５】
【００４０】実施例２ 実施例１により製造したこの発明の化合物である１５−
デオキシ−イソカルバサイクリン誘導体（１５−deoxy
−ＴＩＣ）について中枢神経型プロスタサイクリン受容
体サブタイプ（ＩＰ2 ）の結合についての親和性を評価
した。この評価では、比較のために、１５Ｒ−ｍ−トリ
ル−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサ
イクリン（１５Ｒ−ＴＩＣ）と、１５Ｓ−ｍ−トリル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイク
リン（１５Ｓ−ＴＩＣ）についても親和性を評価した。
デオキシ−イソカルバサイクリン誘導体（１５−deoxy
−ＴＩＣ）について中枢神経型プロスタサイクリン受容
体サブタイプ（ＩＰ2 ）の結合についての親和性を評価
した。この評価では、比較のために、１５Ｒ−ｍ−トリ
ル−１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサ
イクリン（１５Ｒ−ＴＩＣ）と、１５Ｓ−ｍ−トリル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルイソカルバサイク
リン（１５Ｓ−ＴＩＣ）についても親和性を評価した。
【００４１】評価は次の方法によって行った。 〔イソカルバサイクリン誘導体のトリチウムラベルイソ
カルバサイクリンに対するdisplacement実験〕ラット脳
から全身生食灌流により血液成分を除去し、これを凍結
して１０μｍ厚の凍結切片を作成した。これを５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４，２０ｍＭ ＭｇＣｌ
液中で１０ｎＭの〔 3Ｈ〕イソカルバサイクリンおよび
種々の濃度のイソカルバサイクリン誘導体とともに４℃
で２時間Incubationした。Incubation洗浄後、乾燥を行
い、切片のオートラジオグラフィーのフィルムを作成し
た。このオートラジオグラフィー（ｎ＝４以上）の定量
解析により、各イソカルバサイクリンのdisplacement値
を算出した。
カルバサイクリンに対するdisplacement実験〕ラット脳
から全身生食灌流により血液成分を除去し、これを凍結
して１０μｍ厚の凍結切片を作成した。これを５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．４，２０ｍＭ ＭｇＣｌ
液中で１０ｎＭの〔 3Ｈ〕イソカルバサイクリンおよび
種々の濃度のイソカルバサイクリン誘導体とともに４℃
で２時間Incubationした。Incubation洗浄後、乾燥を行
い、切片のオートラジオグラフィーのフィルムを作成し
た。このオートラジオグラフィー（ｎ＝４以上）の定量
解析により、各イソカルバサイクリンのdisplacement値
を算出した。
【００４２】視床（中枢神経型）での結果を示したもの
が図１である。この結果により、視床でのプロスタサイ
クリン受容体（中枢神経型）に対し、この発明化合物に
強い活性をしめすことがわかる。
が図１である。この結果により、視床でのプロスタサイ
クリン受容体（中枢神経型）に対し、この発明化合物に
強い活性をしめすことがわかる。
【００４３】
【発明の効果】以上詳しく説明した通り、この発明によ
り、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロスタサイ
クリン受容体の探索研究や、中枢神経系の疾患の治療薬
として有用なイソカルバサイクリン誘導体が提供され
る。
り、脳内、特に中枢神経組織で産生されるプロスタサイ
クリン受容体の探索研究や、中枢神経系の疾患の治療薬
として有用なイソカルバサイクリン誘導体が提供され
る。
【図１】この発明のイソカルバサイクリン誘導体のポジ
トロン核種であるトリチウム 3Ｈ標識によるイソカルバ
サイクリンのdisplacement値を視床（中枢神経型）につ
いて示した図である。
トロン核種であるトリチウム 3Ｈ標識によるイソカルバ
サイクリンのdisplacement値を視床（中枢神経型）につ
いて示した図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平８−245498（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−163194（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−77885（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 59/54 A61K 31/19 C07C 51/09 C07C 51/353 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 次式 【化１】 （式中のＲは、炭素数１〜６の炭化水素鎖を示す）で表
わされる１５−デオキシ−イソカルバサイクリン誘導
体。 - 【請求項２】 請求項１の１５−デオキシ−イソカルバ
サイクリン誘導体の製造法であって、次式（１） 【化２】 で表わされるアルデヒド化合物を、（トリフェニルホス
ホラニリデン）アセトアルデヒドと反応させ、得られる
次式（２） 【化３】 で表わされるアルデヒド化合物を、クロルギ酸メチルエ
ステルと反応させ、得られる次式（３） 【化４】 で表わされる炭酸エステル化合物を、次式（４） 【化５】 （式中のＲ0 は、炭素数５までの炭化水素鎖を示す）で
表わされるジスルホン化合物と反応させて次式（５） 【化６】 で表わされる付加体化合物を合成し、次いで脱離反応さ
せ、得られる次式（６） 【化７】 で表わされるカルバサイクリン誘導体を加水分解するこ
とを特徴とする１５−デオキシ−イソカルバサイクリン
誘導体の製造法。
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|---|---|---|---|
| JP16032097A JP2957148B2 (ja) | 1997-06-17 | 1997-06-17 | １５−デオキシ−イソカルバサイクリン誘導体 |
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| JP16032097A JP2957148B2 (ja) | 1997-06-17 | 1997-06-17 | １５−デオキシ−イソカルバサイクリン誘導体 |
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| JPH115764A JPH115764A (ja) | 1999-01-12 |
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-
1997
- 1997-06-17 JP JP16032097A patent/JP2957148B2/ja not_active Expired - Fee Related
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