FR2552091A1 - Nouveaux steroides heterocycliques et leur methode de preparation - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION COUVRE UNE FAMILLE DE NOUVEAUX STEROIDES HETEROCYCLIQUES DANS LESQUELS LE CYCLEA CONTIENT DES HETEROATOMES, DE FORMULE GENERALE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPEMENT ALCYNE INFERIEUR SUBSTITUE OU NON, TANT DE CONFIGURATION ALPHA QUE BETA, NOTAMMENT UN GROUPEMENT ETHYNYLE; R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN ETHER OU UN ESTER (Y COMPRIS ACETATE, PROPIONATE, BUTYRATE, CYCLOPROPYL-, CYCLOBUTYL- ET CYCLOPENTYLCARBOXYLATE, HEMI-SUCCINATE, VALERATE, OENANTHATE, UNDECANOATE); R ET OR REPRESENTENT UNE CETONE; N CORRESPOND A 1; ET X CORREPOND SOIT A UN ATOME D'AZOTE, SOIT A UN ATOME D'OXYGENE, SOIT AU GROUPE NCO. L'INVENTION COUVRE EGALEMENT LA METHODE DE PREPARATION DE TELS STEROIDES.

Description

La présente invention concerne des nousezux stéroïdes hétérocycliques des séries de ltoestrane et du gonane. t de la série homo-18-oestrane, ainsi que des séries D-homo correspondantes, leurs dérivés et la méthode de préparation de tels composés.

Plus particulièrement cette invention concerne les stéroïdes hétérocycliques des séries de l'oestrane, gonane et homo-18-oestrane, substitués par des hydrocarbures groupements alcoyles et/ou alcools, éthers, esters et cétone en position 17. Les composés de cette invention peuvent être représentés par la formule chimique développée :

dans laquelle Rt représente un atome d'hydrogène ou des groupements alcanes, alcènes et alcynes inférieurs substitués ou non; R2 représente un atome dthydrogène, un éther ou un ester (acétate, propionate, butyrate, oenanthate, undécanoate et esters apparautés); R3 se réfère à un atome d'hydrogène, une chaine aliphatique telle que méthyle ou éthyle;X représente un atome d'a- zote, un atome d'oxygène ou le groupe NCO; n correspond à 0, 1, 2 et 3.

Les composés selon l'invention peuvent également porter des substituants supplémentaires sur le noyau comme des groupes alcoyles, par exemple méthyle ou éthyle et/ou des atomes d'halogène tels que des atomes de fluor aux positions 6 et/ou 7.

Les nouveaux composés de cette invention possèdent des propriétés physiologiques importantes. En particulier, ils sont utiles pour le règlage de la spermatogénèse chez l'homme; ils ont une forte affinité pour la protéine de liaison androgène et comme tel sont utilisables pour le contrôle de la fertilité, ainsi que pour le traitement de quelques affections, telles que certaines dermatoses. Les composés selon l'invention peuvent être administrés en combinaison avec des véhicules ou excipients pharmacologiquement acceptables.

Les composés de départ qui permettent la préparation des produits selon l'invention sont des substances connues et d'accès aisé utilisées pour la synthèse de stéroïdes normaux (voir G. Sauer, U. Eder, G. Haffer, G. Neef, et R. Wiechert, Angew. Chem. bit. Ed. Engl., 14, 417 (1975); R. Wiechert,
Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 16, 506 (1977) et références citées) et de norstéroïdes (voir P. Crabbé, US Patent No. 4, 309, 565, 5 janvier 1982).

On peut préparer aisément le séco-stéroïde intermédiaire (4) par condensation de la sulfone optiquement active connue (1) (Wiechert et al., loc. cit.) avec le céto-ester (2) qui donne le produit de condensation ). Le traitement de l'intermédiaire (3) par une solution méthanolique d'hydroxide de potassium conduit à la saponification de l'ester suivie de décarboxylation. Un traitement acide conduit à l'hydrolyse de l'éther d'énol, et cyclisation, suivie de déshydratations livrant ainsi l'ène-trione (4), optiquement active, selon le Schéma  ci-dessous.

Schéma Â

L'hydrogénation estalytique sur palladium du composé (4) livre le sécostéroïde (2) qui constitue l'intermédiaire nécessaire pour la synthèse des nouveaux composés de cette invention.

On peut faire réagir le tricéto-séco-stéroïde (2) avec l'hydrate dthy- drazine dans l'éthanol à reflux (C.H. Depuy et B.W. Ponder, J. Amer. Chem.

Soc., 81, 4629 (1959); R.J. Ligot et C.R. Hauser, J. Org. Chem., 26, 1716 (1961). On obtient dans ces conditions le méthyl-1, 2, 3-diaza-stéroïde (6) optiquement actif, selon le Schéma B.

Schéma B

On peut utiliser le processus suivant pour la production de l'alcool secondaire en position 17. On fait reagir le céto-17-stéroïde (6) avec le borohydrure de sodium dans le méthanol à température ambiante et obtient le composé (l) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène. On peut obtenir les alcools tertiaires (7) par réaction du céto-17-stéroïde (6) avec un réactif organométallique, comme par exemple un réactif de Grignard ou un alkyl-lithium. Plus précisément, l'addition d'acétylène en position 17 (soit à l'aide du réactif de Grignard soit de l'alkynyl lithium dans le diméthylsulfoxyde anhydre) au composé (6) fournit le dérivé acétylénique (7) dans lequel R1 est un groupe acétylène.La liaison en pointillé sur la formule (7) du Schéma B indique que la configuration est alpha, quant à la liaison en trait fort elle signifie que la configuration du substituant est bêta.

De manière similaire, le traitement de la trione (2) par une solution éthanolique de chlorhydrate d'hydroxylamine fournit l'isoxazole stéroïdale Q). La réduction du groupe cétonique en position 17 peut s'effectuer par une solution méthanolique de borohydrure de sodium, de potassium ou de zinc.

On obtient ainsi l'alcool secondaire (2) dans lequel R1 est un atome dthydro- gène. On peut obtenir les alcools tertiaires (2) par réaction du céto-17- stéroïde (8) avec un réactif organométallique. Plus précisémment l'addition d'acétylène en position 17 du composé (8) livre le dérivé acétylénique (9) dans lequel R1 est un groupe acétylène, comme représenté dans le Schéma C ci-dessous.

Schéma C

On peut préparer le stérolde pyrimidonique (10) par réaction du composé tricétonique (2) avec l'urée dans l'éthanol absolu. la réduction du groupe cétonique en position 17 du stéroïde (10) donne l'alcool secondaire correspondant (11) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène. Le traitement de la cétone (10) par un réactif de Grignard, qui peut être le même que ci-dessus ou différent, ou encore par un mélange d'acétylure de lithium et d'éthylène- diamine en solution dans le diméthylsulfoxyde et le tétrahydrofuranne (voir
P. Crabbé, H. Fillion, Y. Letourneux, E. Diczfalusy, A.R. Aedo, J.W. Goldzieher, A.A. Saikh et V.D. Castracane, Steroids, 33, 85 (1979); P. Crabbé, L.

Bieber et B. Nassim, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 472 (1980) fournit le dérivé acétylénique (11) dans lequel R1 est un groupe acétylène, comme représenté dans le Schéma D.

Schéma D

On peut convertir les alcools secondaires et tertiaires en position 17 (l), (9) et (11) en éther correspondant par un procédé qui consiste à faire réagir le produit avec le dihydropyranne, en présence d'une trace d'acide, pour obtenir l'éther tétrahydropyranilique.

Les esters en position 17 des stéroides décrits ci-dessus sont préparés par les méthodes classiques, ctest-à-dire soit par réaction de l'al- cool en présence du chlorure d'acide approprié (acétique, prop ionique, butyrique, oenanthique, cyclopropyl-cyclobutyl-et cyclopentylcarboxique et leurs analogues), soit par réaction de l'alcool avec l'anhydride de l'acide en présence de pyridine ou d'une amine, soit par réaction de l'alcool avec l'acide en présence d'anhydride trifluoroacétique en milieu anhydre.

Les composés qui entrent dans le cadre de l'invention sont notamment :
Les nor-A-diaza-stéroïdes (6) et (7);
Les nor-A-stéroïdes isoxazoliques (8) et (9);
Les nor-A-stéroïdes pyrimidoniques (10) et (1.1);
Les acétates, propionates, butyrates, cyclopropyl-carboxylatesw cyclobutylcarboxylates, cyclopentylcarboxylates, hemi-succinates, oenanthates, et undécanoates correspondants:
Les dérivés identiques de la série D-homo-oestrane;
Les dérivés identiques de la série 13 1g - éthyl-gonane;
Les dérivés identiques de la série 13 ss - éthyl-D-homo-oestrane
et les éthers et esters correspondants.

Les nouveaux composés de l'invention peuvent être administres par voie orale ou parentérale et dans ce but on peut utiliser des dosages très variés pour l'obtention desquels les composés peuvent etre combinés avec un diluant solide inerte ou peuvent être dissous, disperses ou mis en suspension dans un vehicule liquide approprié. Lorsqu'ils sont combines avec un diluant solide inerte, les composés peuvent être avantageusement administrés sous forme de doses unitaires et en particulier sous forme d'un comprimé, d'une dose de poudre ou d'une capsule. Quand on les combine avec un diluant liquide, les compositions peuvent exister sous forme de solutions, émulsions ou suspensions.

Les exemples suivants servent à illustrer ltinvention, aussi bien en ce qui concerne les produits que les procédés mis en oeuvre, sans aucunement en limiter la portée.

Exemple 1.

On ajoute le dérivé sulfone indanonique t) dissous dans le toluène anhydre à une solution contenant le céto-ester (2) (Â.P. Krapcho, J. Diamanti,
C. Cayen et R. Bingham, Organic Syntheses, H.E. Baumgarten, Edit., John Wiley and Sons, New York, 1973, Vol. 5, p. 198) dans le toluène en présence de sodium. En fin de réaction, on obtient le produit de condensation (3).

Exemple 2.

On dissout l'indanedione (3) (1,58 g.) dans le méthanol (135 ml.) et ajoute 10 ml. d'une solution d'hydroxide de sodium à 10 %. On agite le mélange Zh. à O, puis ajoute de l'acide acétique et chauffe à 700 durant 45 min. Après extraction et chromatographie on isole le séco-stéroìde (4).

Exemple 3.

Le composé (4) (2,1 g.) est dissout dans l'éthanol absolu (245 ml.) et on ajoute 400 mg. de palladium à 5 % sur charbon. On effectue l'hydrogénation catalytique, filtre le catalyseur, évapore le solvant sous vide et obtient la trione saturée (5).

Exemple 4.

On dissout le séco-nor-A stéroïde (5) (218 mg.) dans 10 ml. d'éthanol à 95 % et ajoute 150 mg. d'hydrate d'hydrazine à 95 %. On porte à reflux durant 2 h., ajoute du chlorhydrate d'acide lévulinique (12 ml.) et du chloroforme (12 ml.) et agite le mélange 24 h. à 20 C. On ajoute de l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Après chromatographie on obtient le diazastéroïde (6) sous forme pure.

Exemple 5.

Le céto-stéroïde (6) (373 mg.) est dissout dans 5 ml. de tétrahydrofuranne anhydre. On fait passer un courant d'acétylène dans une solution contenant 8 ml. de n-butyl-lithium-hexane dans 20 ml. de tétrahydrofuranne anhydre, à - 780, puis on mélange les deux solutions et les maintient à-780 durant 3.5 h. En fin de réaction on ajoute une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, on extrait, lave, sèche et chromatographie. On obtient le stéroïde acétylémique (7, R1=C#CH) sous forme pure.

Exemple 6.

On dissout la trione (5) (35 mg.) dans 1 ml. d'éthanol aqueux et ajoute 9 mg. de chlorhydrate d'hydroxylamine. On chauffe le mélange à 700 durant 90 min. refroidit et filtre le produit cristallisé qui stest formé. On obtient ainsi le nor-4-méthyl-1-oxa-2-aza-3-oestr-1,5 (10)-diène one-17 (8) sous forme pure.

Exemple 7.

On ajoute goute à goute une solution du stéroïde (8) (109 mg.) dans le tétrahydrofuranne anhydre (2 ml.) à une solution de 2.3 M n-butyl-lithiumhexane ( 3 ml.) dans le tétrahydrofuranne ( 5 ml.), maintenue à - 780. On laisse réagir durant 4 h. à - 780. Ensuite on laisse monter la température jusqu'à - - 10 , ajoute une solution de chlorure d'ammonium, extrait, lave, sèche et évapore sous vide. Après chromatographie on obtient le stéroïde hétérocyclique acétylénique (2; R1=C#CH) sous forme pure.

Exemple 8
On agite à 80 durant 20 h. une solution contenant 41 mg. de la trione (5), 9,5 mg. d'urée, et 16 ml. d'acide chlorhydrique concentré dans 160 ml.

d'alcool éthylique. On refroidit à température ordinaire, ajoute une solu- tion de carbonate de sodium, extrait et purifie par chromatographie On obtient ainsi le stéroïde pyrimidonique (10) sous forme pure.

Claims (2)

REVENDICATIONS

1. Composés stéroldes caractérisés en ce qutils répondent à la formule suivante:

dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcyne inférieur substitué ou non, tant de configuration alpha que bêta, notamment un groupement éthynyle; R2 représente un atome d'hydrogène, un éther ou un ester (y compris acétate, propionate, butyrate, cyclopropyl-, cyclobutyl- et cyclopentylcarboxylate, hemi-succinate, valérate, penanthate, undéoanoate);

R1 et OR2 représente une cétone; n correspond à 1; et X correspond soit à un atome d'azote, soit à un atome d'oxygène, soit au groupe NCO.

2. Procédé de préparation des stéroïdes nor-A hétérocycliques et nor-A hétérocycliques homo-18 selon la revendication 1, caracterisé en ce qu'il comprend l'étape suivante:

a) la réaction d'une dicéto-sulfone bicyclique dont les cycles sont en trans, optiquement active de formule : :

avec le méthyl méthoxy-5 oxo-3 hexenoate-4 pour obtenir le dérivé tricétonique;

b) l'hydrolyse, la décarboxylation et la cyclisation du produit obtenuselon l'étape a) pour obtenir une ène-trione;

c) l'hydrogénation de ladite ène-trione pour obtenir une trione saturée;

d) la cyclisation du produit de l'étape c) pour obtenir les stéroïdes hétérocycliques;

e) la réduction de la cétone en position 17 des produits selon d) pour obtenir les alcools secondaires correspondants;

f) ltéthynylation des produits selon d) pour obtenir les composés acétyléniques;

g) l'estérification des alcools secondaires selon e), ainsi que des alcools tertiaires selon f) pour obtenir les esters correspondants.