CN112110899B - 一种吡咯替尼的合成方法 - Google Patents

Abstract

一种吡咯替尼的合成方法，属于药物化学合成技术领域。步骤：先将2‑[(4‑溴‑2‑氯苯氧基)甲基]吡啶与正丁基锂在低温下反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到[3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基]硼酸；将(2E)‑N‑(4‑氨基‑3‑氰基‑7‑乙氧基喹啉‑6‑基)‑3‑[(2R)‑1‑甲基吡咯烷‑2‑基]丙烯酰胺与得到的[3‑氯‑4‑(吡啶‑2‑基甲氧基)苯基]硼酸在铜催化剂、碱催化剂和溶剂的体系中进行催化偶联反应，得到吡咯替尼。具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，有利于终产品原料药的质量控制和提高，适合工业化生产并且有利于促进原料药向廉价化方向发展。

Description

一种吡咯替尼的合成方法

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种吡咯替尼的合成方法。

背景技术

吡咯替尼(Pyrotinib)是由中国江苏恒瑞医药公司自主研发的一种不可逆性人表皮生长因子受体2(HER2)、表皮生长因子受体(EGFR)双靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其作用机理为与细胞内HER2和EGFR激酶区的三磷酸腺苷(ATP)结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内HER2和EGFR的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。马来酸吡咯替尼片已于2018年8月正式获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准上市，用于治疗表皮生长因子受体2(HER2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。

吡咯替尼的化学名为(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺。基于双靶点(HER2和EGFR)抑制剂来那替尼(Neratinib)的药效团结构，吡咯替尼在结构设计上保留了来那替尼的喹啉母核与(吡啶-2-基)甲氧基苯环的主体结构，只是将烯酰胺基侧链改造为含手性的3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺基团(如下所示)。原研专利申请公布号CN102933574A报道吡咯替尼具有明显的药效优势，在对肿瘤细胞的抑制强度、生物利用度、安全性等方面均优于来那替尼(如CN103265530A介绍有来那替尼的制备方法)。

在现有的吡咯替尼有关制备方法的专利和文献中，基本上沿用了来那替尼的主要合成路线方向与策略，归纳起来为以下三条合成路线，其中路线一和路线二用了不同方法制备相同的关键中间体(下面所示的式1)，式1与(2E)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰氯发生酰胺化反应，得到吡咯替尼；路线三则是利用式1，先与磷酸二乙酯基乙酸在缩合剂的作用下发生酰胺化反应生成含磷酸二乙酯基侧链片段的中间体(下面所示的式2)，其再与(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛在强碱并超低温的条件下发生维蒂希-霍纳尔(Wittig-Horner)反应，进行缩合构建烯键，得到吡咯替尼。

路线一(WO2005034955A1、WO2017186140A1)如下所示，其第1步需要用到过量的剧毒和强酸性的三氯氧磷或氯化亚砜进行氯化反应，后处理产生大量的强腐蚀性和强刺激性的废液，操作复杂繁琐，而且反应时间较长(>10h)，收率及纯度不高，不适合工业化放大生产。

路线二(WO2019076316A1、CN101180269A)如下，其中，第2步环合反应也需要用到剧毒和强酸性的三氯氧磷，同样不适合工业化生产的推广。

路线三(WO2011029265A1、WO2012122865A2)如下的反应步骤，(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛不稳定，容易氧化变质，而且其无市售产品可获得，需要预先合成，因其合成难度较大，其成本较高，另一方面，(2R)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛与式2之间的维蒂希-霍纳尔反应，需在超低温(<-50℃)下进行，收率偏低，因此该路线的成本高，工业化生产的价值和意义较低。

针对现有工艺技术的不足，探索工艺简洁、条件温和、经济环保且纯度高及收率高的制备技术，尤其是寻求能够适用工业化生产的工艺技术，以使上述原料药体现经济和社会价值有着重要而积极的现实意义，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种吡咯替尼的合成方法，该方法原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产。

本发明目的是这样来达到的，一种吡咯替尼的合成方法，包括以下步骤：

(A)制备[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸：先将2-[(4-溴-2-氯苯氧基)甲基]吡啶与正丁基锂在低温下反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸；

(B)制备吡咯替尼：将(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺与由步骤A)得到的[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸在铜催化剂、碱催化剂和溶剂的体系中进行催化偶联反应，得到吡咯替尼。

在本发明的一个具体的实施例中，步骤(A)中所述2-[(4-溴-2-氯苯氧基)甲基]吡啶、正丁基锂和有机硼试剂的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶1.3～2.0。

在本发明的另一个具体的实施例中，所述有机硼试剂为联硼酸频那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯。

在本发明的又一个具体的实施例中，步骤(A)中所述硼酸化反应的温度依次为-78℃和20～25℃，反应时间为4～16h。

在本发明的再一个具体的实施例中，步骤(B)中所述(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺、[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸、铜催化剂和碱催化剂的摩尔比为1.0∶1.0～1.5∶0.1～0.5∶2.0～3.5。

在本发明的还有一个具体的实施例中，所述铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化铜、溴化铜、醋酸铜、醋酸亚铜、硫酸铜、硝酸铜、氧化铜或三氟甲磺酸铜。

在本发明的更而一个具体的实施例中，所述碱催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

在本发明的进而一个具体的实施例中，所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。

在本发明的又更而一个具体的实施例中，所述催化偶联反应的温度为35～60℃。

相比于现有技术，本发明的吡咯替尼的合成方法具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，有利于终产品原料药的质量控制和提高，适合工业化生产并且有利于促进原料药向廉价化方向发展。

具体实施方式

以下将结合数个具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的非限制性阐述，显然，本发明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的范围。其中原料化合物2-[(4-溴-2-氯苯氧基)甲基]吡啶(CAS号：1847466-05-0)的制备参见文献“Journal of Medicinal Chemistry，2017，Volume 60，Issue 7，Pages 2944-2962”对相同化合物的制备方法。

实施例1：

(A)制备[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸：

先将作为式Ⅰ的2-[(4-溴-2-氯苯氧基)甲基]吡啶(5.0g,17mmol)溶于四氢呋喃(80mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加1.6M正丁基锂的正己烷溶液(12mL)，反应混合物-78℃搅拌反应2h，接着缓慢加入硼酸三甲酯(2.5g,24mmol)，反应混合物-78℃搅拌反应1h，自然升至20℃搅拌10h，缓慢加入甲醇(50mL)，滴加稀盐酸调pH＝3，冷却析晶3h，抽滤，真空干燥，得到作为式Ⅱ的[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸(4.0g)，收率91％，本步骤的反应式为：

(B)制备吡咯替尼：

将作为式Ⅲ的(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺(5.0g,14mmol)与所述作为式Ⅱ的[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸(4.0g,15mmol)、氯化亚铜(0.15g,1.5mmol)和4-二甲氨基吡啶(3.5g,29mmol)和甲苯(200mL)加入反应瓶中，反应混合物升温至40℃反应至TLC中控反应完全，降至室温，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，真空干燥，得到吡咯替尼(7.0g)，收率88％，本步骤的反应式为：

实施例2：

(A)制备[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸：

先将2-[(4-溴-2-氯苯氧基)甲基]吡啶(12.5g,42mmol)溶于四氢呋喃(200mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加1.6M正丁基锂的正己烷溶液(33mL)，反应混合物-78℃搅拌反应2h，接着缓慢加入硼酸三乙酯(10.0g,69mmol)，反应混合物-78℃搅拌反应1h，自然升至25℃搅拌8h，缓慢加入甲醇(60mL)，滴加稀盐酸调pH＝3，冷却析晶3h，抽滤，真空干燥，得到[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸(10.0g)，收率91％；

(B)制备吡咯替尼：

(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺(11.0g,30mmol)、[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸(10.0g,38mmol)、醋酸铜(2.0g,10mmol)和三乙胺(9.0g,89mmol)和二氯甲烷(300mL)加入反应瓶中，反应混合物升温至50℃反应至TLC中控反应完全，降至室温，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，真空干燥，得到吡咯替尼(16.0g)，收率91％。其余均同对实施例1的描述。

实施例3：

(A)制备[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸：

先将2-[(4-溴-2-氯苯氧基)甲基]吡啶(30.0g,0.10mol)溶于四氢呋喃(400mL)，冷却至-78℃，缓慢滴加1.6M正丁基锂的正己烷溶液(90mL)，反应混合物-78℃搅拌反应2h，接着缓慢加入硼酸三异丙酯(35.0g,0.19mol)，反应混合物-78℃搅拌反应1h，自然升至25℃搅拌6h，缓慢加入甲醇(80mL)，滴加稀盐酸调pH＝3，冷却析晶3h，抽滤，真空干燥，得到[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸(24.0g)，收率91％；

(B)制备吡咯替尼：

(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺(24.0g,66mmol)、[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸(24.0g,91mmol)、硫酸铜(5.0g,31mmol)和吡啶(18.0g,228mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1000mL)加入反应瓶中，反应混合物升温至60℃反应至TLC中控反应完全，降至室温，减压浓缩除去溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，真空干燥，得到吡咯替尼(35.0g)，收率91％。其余均同对实施例1的描述。

Claims (9)

1.一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于包括以下步骤：

(A) 制备[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸：先将2-[(4-溴-2-氯苯氧基)甲基]吡啶与正丁基锂在-78℃反应，接着与有机硼试剂进行硼酸化反应，得到[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸；

(B) 制备吡咯替尼：将(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺与由步骤A)得到的[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸在铜催化剂、碱催化剂和溶剂的体系中进行催化偶联反应，得到吡咯替尼。

2.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于步骤(A)中所述2-[(4-溴-2-氯苯氧基)甲基]吡啶、正丁基锂和有机硼试剂的摩尔比为1.0∶1.0~1.5∶1.3~2.0。

3.根据权利要求1或2所述的一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于所述有机硼试剂为联硼酸频那醇酯、硼酸三甲酯、硼酸三乙酯或硼酸三异丙酯。

4.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于步骤(A)中所述硼酸化反应的温度依次为-78℃和20~25℃，反应时间为4~16h。

5.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于步骤(B)中所述(2E)-N-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺、[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]硼酸、铜催化剂和碱催化剂的摩尔比为1.0∶1.0~1.5∶0.1~0.5∶2.0~3.5。

6.根据权利要求1或5所述的一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于所述铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氯化铜、溴化铜、醋酸铜、醋酸亚铜、硫酸铜、硝酸铜、氧化铜或三氟甲磺酸铜。

7.根据权利要求1或5所述的一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于所述碱催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啡啉、N-乙基吗啡啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。

8.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于所述溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环。

9.根据权利要求1所述的一种吡咯替尼的合成方法，其特征在于所述催化偶联反应的温度为35~60℃。