CN102311496B - 一种从低温乙醇法组份ⅰ+ⅱ+ⅲ沉淀中回收白蛋白的方法 - Google Patents
一种从低温乙醇法组份ⅰ+ⅱ+ⅲ沉淀中回收白蛋白的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种从低温乙醇法组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中提取回收白蛋白的方法。传统回收方法存在层析柱的处理量小、离心分离固液设备投资较大和能耗较高的缺点，在提取过程中对该组份只针对丙种球蛋白进行进行了提取，但在FⅡ上清中仍然含有较多的白蛋白，影响了提取效率。本发明采用的技术方案包括以下步骤（1）F1上清液的制备，（2）FⅢ上清液的制备，（3）粗白蛋白溶液的制备，（4）FⅢ沉淀白蛋白的提取，（5）Ⅴ沉淀的制备，（6）蛋白质溶液除杂，（7）制备白蛋白制品。本发明有效回收了残留在组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中的白蛋白，使每吨血浆原料白蛋白的提取量增加了0.5～1.0千克，提高了白蛋白的总收得率，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于血液制品技术领域，涉及一种从低温乙醇法组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中提取回收白蛋白的方法。
背景技术
从血浆中提取白蛋白的分离提取工艺目前国内外主要采用基于Cohn6法的低温乙醇法来进行，该方法是根据血浆蛋白理化性质的差别，加入不同浓度的盐、有机溶剂和酸碱，通过改变影响蛋白质稳定性的条件而分别沉淀提取出不同的蛋白质。
在低温乙醇法中影响蛋白质沉淀反应的因素主要有5个，即pH值、温度、蛋白浓度、离子强度、乙醇浓度。通过控制这些参数可以逐级沉淀血浆中的不同蛋白质成份，一般先从血浆中沉淀出组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ，然后沉淀出组份Ⅳ，最终从组份Ⅴ中获得白蛋白制品。
然而分级沉淀过程中往往伴随着白蛋白的大量损失，一般夹杂白蛋白最多的是组份Ⅳ沉淀，同时组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中也含有部分白蛋白，因此从组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ中回收白蛋白是提高白蛋白提取率的重要措施，现有技术中一般采用改变沉淀条件并结合柱层析的方法，但是，该传统回收方法存在层析柱的处理量小、离心分离固液设备投资较大和能耗较高的缺点。在提取过程中对该组份只针对丙种球蛋白进行进行了提取，但在FⅡ上清中仍然含有较多的白蛋白，影响了提取效率。
发明内容
本发明的目的是提供一种用低温乙醇法从组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中回收白蛋白的生产工艺，解决了现有技术中存在的白蛋白提取率不高的问题。
本发明所采用的技术方案是：
（1）F1上清液的制备
用5～6倍体积的注射用水溶解组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀，在1～5℃下搅拌3～5小时令其完全溶解后，加入磷酸二氢钠至0.01mol/L，之后再用0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH值至5.00±0.05，缓慢加入体积分数为95%的乙醇令溶液中乙醇体积浓度达到7.5～8.5%，并控制溶液温度在-2.5～-2℃之间，使其产生F1沉淀；待F1沉淀产生完全后加入珍珠岩至3.0±0.2g/L，硅藻土3.0±0.2g/L，继续搅拌使液体呈浆状，压滤分离出体系中产生的FⅠ沉淀，得FⅠ上清液；
（2）FⅢ上清液的制备
将上步FⅠ上清液移入洁净的不锈钢反应罐中，加入0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH值至5.15±0.05，继续添加乙醇至体积浓度13.5～14.5%，控制液体温度在-4～-3.5℃使其产生FⅢ沉淀；待FⅢ沉淀产生完全后加入珍珠岩至3.0±0.2g/L，硅藻土3.0±0.2g/L，继续搅拌使液体呈浆状；在2.0～2.8bar压力下过滤分离出体系中产生的FⅢ沉淀，得FⅢ上清液；
（3）粗白蛋白溶液的制备
将FⅢ上清液移入洁净的不锈钢反应罐中，加入0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH值至6.9～7.0，加入氯化钠至浓度5.0±0.2g/L，缓慢添加乙醇至体积浓度17.5～18.5%，控制体系温度在-5.0±0.1℃，产生FⅡ沉淀，向液体中添加珍珠岩至1.0±0.2g/L，经压滤分离出FⅡ沉淀，FⅡ上清滤过液经超滤浓缩至蛋白质浓度≥18%，得到粗白蛋白溶液；
（4）FⅢ沉淀白蛋白的提取
将第（2）步的FⅢ沉淀用800～1000升温度在5℃以下的注射用水溶解，搅拌令其完全溶解后加入氯化钠至8～9g/L和枸橼酸钠至2～3g/L；将该溶液与第（4）步的粗白蛋白溶液混合，继续添加氯化钠至7±0.5g/L，枸橼酸钠4±0.5g/L；用0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH至5.25±0.05，缓慢添加体积分数为95%的乙醇至体积浓度20%，同时降温至-4.5±0.5℃，压滤去除FⅢ沉淀，保留FⅢ上清滤液；
（5）Ⅴ沉淀的制备
用0.2 mol/L的氢氧化钠调节FⅢ上清至pH6.3±0.1，保持温度在-4.5±0.5℃，缓慢添加乙醇至乙醇浓度38%；
压滤后得FⅢ-1上清滤液，调节pH至5.75±0.05，降温至-5.5±0.5℃，并添加乙醇至浓度40%；
再次压滤后得FⅢ-2上清滤液，调节pH至4.80±0.05，继续降温至-8.0±0.1℃，压滤后获得组份Ⅴ沉淀；
（6）蛋白质溶液除杂
将组份Ⅴ沉淀用6～7倍体积的注射用水溶解，调pH4.6±0.1，保持温度在-3～-2℃，缓慢添加乙醇至体积浓度12～14%，将溶液经深层过滤去除杂质；调节滤过液pH值至5.20±0.05，经离子交换层析去除溶液中的杂蛋白；流出液用1mol/L的碳酸氢钠调节pH7.1±0.1，添加氯化钠至9±0.1g/L；得蛋白质溶液；
（7）制备白蛋白制品
将蛋白质溶液进行超滤至蛋白质浓度≥18%，获得白蛋白制品溶液，经病毒灭活和除菌分装后获得白蛋白制品。
上述压滤分离的压力为2.0～2.8bar。
上述第（1）-第（5）步中pH值的调节选用0.2 mol/L的氢氧化钠，第（6）步选用1mol/L的碳酸氢钠。
相对于现有技术，本发明的有益效果是：
本发明采用白蛋白提取过程中产生的组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀，通过调节蛋白质溶液的pH值、温度、蛋白浓度、离子强度、乙醇浓度，经分步压滤分离技术分离出不同成份的蛋白质，有效回收了残留在组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中的白蛋白，使每吨血浆原料白蛋白的提取量增加了0.5～1.0千克。该发明有效提高了白蛋白的总收得率，降低了生产成本，提高了企业利润；在分离过程中，本发明将FⅠ+Ⅱ+Ⅲ沉淀进行了分步沉淀，原有的丙球工艺中FⅠ+Ⅲ一步沉淀改为了分步沉淀，分为了先沉淀FⅠ，再沉淀FⅢ沉淀，降低了沉淀FⅡ的乙醇浓度，在不影响丙种球蛋白收率的前提下，从FⅡ过滤的上清中进行白蛋白的回收，这样就可以确保FⅠ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中的白蛋白能尽可能多的留在FⅡ上清中，便于了下一步的超滤浓缩，确保白蛋白的回收，并采用离子交换层析进行纯化，生产工艺更加精细，提高了制品的质量。尤其对最终产品的外观有很大的改善。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
（1）F1上清液的制备
用5～6倍体积的注射用水溶解组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀，在1℃下搅拌3小时令其完全溶解后，加入磷酸二氢钠至0.01mol/L，之后再用0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH值至4.95，缓慢加入体积分数为95%的乙醇令溶液中乙醇体积浓度达到7.5%，并控制溶液温度为-4.5℃，使其产生F1沉淀；待F1沉淀产生完全后加入珍珠岩至2.8g/L，硅藻土2.8g/L，继续搅拌使液体呈浆状，压滤分离出体系中产生的FⅠ沉淀，得FⅠ上清液；
（2）FⅢ上清液的制备
将上步FⅠ上清液移入洁净的不锈钢反应罐中，加入0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH值至5.10，继续添加乙醇至体积浓度13.5%，控制液体温度在-4℃使其产生FⅢ沉淀；待FⅢ沉淀产生完全后加入珍珠岩至2.8g/L，硅藻2.8g/L，继续搅拌使液体呈浆状；在2.0bar压力下过滤分离出体系中产生的FⅢ沉淀，得FⅢ上清液；
（3）粗白蛋白溶液的制备
将FⅢ上清液移入洁净的不锈钢反应罐中，加入0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH值至6.9，加入氯化钠至浓度4.8g/L，缓慢添加乙醇至体积浓度17.5%，控制体系温度在-5.1℃，产生FⅡ沉淀，向液体中添加珍珠岩至0.8g/L，经压滤分离出FⅡ沉淀，FⅡ上清滤过液经超滤浓缩至蛋白质浓度≥18%，得到粗白蛋白溶液；
（4）FⅢ沉淀白蛋白的提取
将第（2）步的FⅢ沉淀用800升温度在5℃以下的注射用水溶解，搅拌令其完全溶解后加入氯化钠至8g/L和枸橼酸钠至2g/L；将该溶液与第（4）步的粗白蛋白溶液混合，继续添加氯化钠至6.5g/L，枸橼酸钠3.5g/L；用0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH至5.20，缓慢添加体积分数为95%的乙醇至体积浓度20%，同时降温至-5℃，压滤去除FⅢ沉淀，保留FⅢ上清滤液；
（5）Ⅴ沉淀的制备
用0.2 mol/L的氢氧化钠调节FⅢ上清至pH6.2，保持温度在-5℃，缓慢添加乙醇至乙醇浓度38%；
压滤后得FⅢ-1上清滤液，调节pH至5.70，降温至-6℃，并添加乙醇至浓度40%；
再次压滤后得FⅢ-2上清滤液，调节pH至4.75，继续降温至-8.1℃，压滤后获得组份Ⅴ沉淀；
（6）蛋白质溶液除杂
将组份Ⅴ沉淀用6倍体积的注射用水溶解，调pH4.5，保持温度在-3℃，缓慢添加乙醇至体积浓度12%，将溶液经深层过滤去除杂质；调节滤过液pH值至5.15，经离子交换层析去除溶液中的杂蛋白；流出液用1mol/L的碳酸氢钠调节pH7.0，添加氯化钠至8.9g/L；得蛋白质溶液；
（7）制备白蛋白制品
将蛋白质溶液进行超滤至蛋白质浓度≥18%，获得白蛋白制品溶液，经病毒灭活和除菌分装后获得白蛋白制品。
实施例2：
（1）F1上清液的制备
用:6倍体积的注射用水溶解组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀，在5℃下搅拌5小时令其完全溶解后，加入磷酸二氢钠至0.01mol/L，调节pH值至5.5，缓慢加入体积分数为95%的乙醇令溶液中乙醇体积浓度达到8.5%，并控制溶液温度在-2℃之间，使其产生F1沉淀；待F1沉淀产生完全后加入珍珠岩至3.2g/L，硅藻土3.2g/L，继续搅拌使液体呈浆状，压滤分离出体系中产生的FⅠ沉淀，得FⅠ上清液；
（2）FⅢ上清液的制备
将上步FⅠ上清液移入洁净的不锈钢反应罐中，调节pH值至5.2，继续添加乙醇至体积浓度14.5%，控制液体温度在-3.5℃使其产生FⅢ沉淀；待FⅢ沉淀产生完全后加入珍珠岩至3.2g/L，硅藻土3.2g/L，继续搅拌使液体呈浆状；在2.8bar压力下过滤分离出体系中产生的FⅢ沉淀，得FⅢ上清液；
（3）粗白蛋白溶液的制备
将FⅢ上清液移入洁净的不锈钢反应罐中，加入0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH值至7.0，加入氯化钠至浓度5.2g/L，缓慢添加乙醇至体积浓度18.5%，控制体系温度在-4.9℃，产生FⅡ沉淀，向液体中添加珍珠岩至1.2g/L，经压滤分离出FⅡ沉淀，FⅡ上清滤过液经超滤浓缩至蛋白质浓度≥18%，得到粗白蛋白溶液；
（4）FⅢ沉淀白蛋白的提取
将第（2）步的FⅢ沉淀用1000升温度在5℃以下的注射用水溶解，搅拌令其完全溶解后加入氯化钠至9g/L和枸橼酸钠至3g/L；将该溶液与第（4）步的粗白蛋白溶液混合，继续添加氯化钠至7.5g/L，枸橼酸钠4.5g/L；调节pH至5.3，缓慢添加体积分数为95%的乙醇至体积浓度20%，同时降温至-4℃，压滤去除FⅢ沉淀，保留FⅢ上清滤液；
（5）Ⅴ沉淀的制备
调节FⅢ上清至pH6.4，保持温度在-4℃，缓慢添加乙醇至乙醇浓度38%；
压滤后得FⅢ-1上清滤液，调节pH至5.8，降温至-5℃，并添加乙醇至浓度40%；
再次压滤后得FⅢ-2上清滤液，调节pH至4.85，继续降温至-7.9℃，压滤后获得组份Ⅴ沉淀；
（6）蛋白质溶液除杂
将组份Ⅴ沉淀用7倍体积的注射用水溶解，调pH4.7，保持温度在-2℃，缓慢添加乙醇至体积浓度14%，将溶液经深层过滤去除杂质；调节滤过液pH值至5.25，经离子交换层析去除溶液中的杂蛋白；流出液用1mol/L的碳酸氢钠调节pH7.2，添加氯化钠至9.1g/L；得蛋白质溶液；
（7）制备白蛋白制品
将蛋白质溶液进行超滤至蛋白质浓度≥18%，获得白蛋白制品溶液，经病毒灭活和除菌分装后获得白蛋白制品。
实施例3：
（1）F1上清液的制备
用5.5倍体积的注射用水溶解组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀，在3℃下搅拌4小时令其完全溶解后，加入磷酸二氢钠至0.01mol/L，调节pH值至5.00，缓慢加入体积分数为95%的乙醇令溶液中乙醇体积浓度达到8.0%，并控制溶液温度在-2.2℃之间，使其产生F1沉淀；待F1沉淀产生完全后加入珍珠岩至3.0g/L，硅藻土3.0g/L，继续搅拌使液体呈浆状，压滤分离出体系中产生的FⅠ沉淀，得FⅠ上清液；
（2）FⅢ上清液的制备
将上步FⅠ上清液移入洁净的不锈钢反应罐中，调节pH值至5.15，继续添加乙醇至体积浓度14%，控制液体温度在-3.8℃使其产生FⅢ沉淀；待FⅢ沉淀产生完全后加入珍珠岩至3.0g/L，硅藻3.0g/L，继续搅拌使液体呈浆状；在2.4bar压力下过滤分离出体系中产生的FⅢ沉淀，得FⅢ上清液；
（3）粗白蛋白溶液的制备
将FⅢ上清液移入洁净的不锈钢反应罐中，加入0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH值至6.95，加入氯化钠至浓度5.0g/L，缓慢添加乙醇至体积浓度18 %，控制体系温度在-5.0℃，产生FⅡ沉淀，向液体中添加珍珠岩至1.0g/L，经压滤分离出FⅡ沉淀，FⅡ上清滤过液经超滤浓缩至蛋白质浓度≥18%，得到粗白蛋白溶液；
（4）FⅢ沉淀白蛋白的提取
将第（2）步的FⅢ沉淀用900升温度在5℃以下的注射用水溶解，搅拌令其完全溶解后加入氯化钠至8.5g/L和枸橼酸钠至2.5g/L；将该溶液与第（4）步的粗白蛋白溶液混合，继续添加氯化钠至7g/L，枸橼酸钠4g/L；调节pH至5.25，缓慢添加体积分数为95%的乙醇至体积浓度20%，同时降温至-4.5℃，压滤去除FⅢ沉淀，保留FⅢ上清滤液；
（5）Ⅴ沉淀的制备
调节FⅢ上清至pH6.3，保持温度在-4.5℃，缓慢添加乙醇至乙醇浓度38%；
压滤后得FⅢ-1上清滤液，调节pH至5.75，降温至-5.5℃，并添加乙醇至浓度40%；
再次压滤后得FⅢ-2上清滤液，调节pH至4.80，继续降温至-8.0℃，压滤后获得组份Ⅴ沉淀；
（6）蛋白质溶液除杂
将组份Ⅴ沉淀用6.5倍体积的注射用水溶解，调pH4.6，保持温度在-2.5℃，缓慢添加乙醇至体积浓度13%，将溶液经深层过滤去除杂质；调节滤过液pH值至5.20，经离子交换层析去除溶液中的杂蛋白；流出液用1mol/L的碳酸氢钠调节pH7.1，添加氯化钠至9g/L；得蛋白质溶液；
（7）制备白蛋白制品
将蛋白质溶液进行超滤至蛋白质浓度≥18%，获得白蛋白制品溶液，经病毒灭活和除菌分装后获得白蛋白制品。
白蛋白制品生产过程中，组份FⅠ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中含有部分白蛋白沉淀，在提取过程中传统的工艺对该组份只针对丙种球蛋白进行进行了提取，但在FⅡ上清中仍然含有较多的白蛋白。为从这部分蛋白质沉淀中分离出白蛋白，将FⅠ+Ⅱ+Ⅲ沉淀进行了分步沉淀，即FⅠ、FⅢ、FⅡ沉淀，在不影响丙种球蛋白收率的前提下，从FⅡ过滤的上清中进行白蛋白的回收，回收后的粗蛋白再进一步的提取纯化，即可获得符合国家相关规定的合格人血白蛋白。使每吨血浆原料白蛋白的提取量增加了0.5～1.0千克。本工艺的重要变化为：一、调整传统的丙种球蛋白的工艺；二、层析的引入对最终产品的外观有很大的改善。
现就本工艺进一步的说明：
（1） 丙球工艺的改进。将原有的丙球工艺中FⅠ+Ⅲ一步沉淀改为了分步沉淀，分为了先沉淀FⅠ，再沉淀FⅢ沉淀，降低了沉淀FⅡ的乙醇浓度，这样就可以确保FⅠ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中的白蛋白能尽可能多的留在FⅡ上清中，便于了下一步的超滤浓缩，确保白蛋白的回收。
（2） FⅢ沉淀的加入到深层过滤：按照传统的白蛋白生产工艺进行提纯，每一步调整参数，分步去掉其中的其他杂蛋白，使最终白蛋白的各项指标符合要求。
（3） 层析：层析的加入是我们设计此工艺的重要步骤，经过层析后的蛋白液外观有很大的变化。
通过本工艺从FⅠ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中回收的白蛋白各项指标检验符合国家要求，质量可靠。尤其是对传统的FⅠ+Ⅱ+Ⅲ回收中的外观有很大的改善。
Claims (3)
1.一种用低温乙醇法从组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中回收白蛋白的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）F1上清液的制备
用5～6倍体积的注射用水溶解组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀，在1～5℃下搅拌3～5小时令其完全溶解后，加入磷酸二氢钠至0.01mol/L，之后再用0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH值至5.00±0.05，缓慢加入体积分数为95%的乙醇令溶液中乙醇体积浓度达到7.5～8.5%，并控制溶液温度在-2.5～-2℃之间，使其产生F1沉淀；待F1沉淀产生完全后加入珍珠岩至3.0±0.2g/L，硅藻土3.0±0.2g/L，继续搅拌使液体呈浆状，压滤分离出体系中产生的FⅠ沉淀，得FⅠ上清液；
（2）FⅢ上清液的制备
将上步FⅠ上清液移入洁净的不锈钢反应罐中，加入0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH值至5.15±0.05，继续添加乙醇至体积浓度13.5～14.5%，控制液体温度在-4～-3.5℃使其产生FⅢ沉淀；待FⅢ沉淀产生完全后加入珍珠岩至3.0±0.2g/L，硅藻土3.0±0.2g/L，继续搅拌使液体呈浆状；在2.0～2.8bar压力下过滤分离出体系中产生的FⅢ沉淀，得FⅢ上清液；
（3）粗白蛋白溶液的制备
将FⅢ上清液移入洁净的不锈钢反应罐中，加入0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH值至6.9～7.0，加入氯化钠至浓度5.0±0.2g/L，缓慢添加乙醇至体积浓度17.5～18.5%，控制体系温度在-5.0±0.1℃，产生FⅡ沉淀，向液体中添加珍珠岩至1.0±0.2g/L，经压滤分离出FⅡ沉淀，FⅡ上清滤过液经超滤浓缩至蛋白质浓度≥18%，得到粗白蛋白溶液；
（4）FⅢ沉淀白蛋白的提取
将第（2）步的FⅢ沉淀用800～1000升温度在5℃以下的注射用水溶解，搅拌令其完全溶解后加入氯化钠至8～9g/L和枸橼酸钠至2～3g/L；将该溶液与第（3）步的粗白蛋白溶液混合，继续添加氯化钠至7±0.5g/L，枸橼酸钠4±0.5g/L；用0.2 mol/L的氢氧化钠调节pH至5.25±0.05，缓慢添加体积分数为95%的乙醇至体积浓度20%，同时降温至-4.5±0.5℃，压滤去除FⅢ沉淀，保留FⅢ上清滤液；
（5）Ⅴ沉淀的制备
用0.2 mol/L的氢氧化钠调节FⅢ上清至pH6.3±0.1，保持温度在-4.5±0.5℃，缓慢添加乙醇至乙醇浓度38%；
压滤后得FⅢ-1上清滤液，调节pH至5.75±0.05，降温至-5.5±0.5℃，并添加乙醇至浓度40%；
再次压滤后得FⅢ-2上清滤液，调节pH至4.80±0.05，继续降温至-8.0±0.1℃，压滤后获得组份Ⅴ沉淀；
（6）蛋白质溶液除杂
将组份Ⅴ沉淀用6～7倍体积的注射用水溶解，调pH4.6±0.1，保持温度在-3～-2℃，缓慢添加乙醇至体积浓度12～14%，将溶液经深层过滤去除杂质；调节滤过液pH值至5.20±0.05，经离子交换层析去除溶液中的杂蛋白；流出液调节pH7.1±0.1，添加氯化钠至9±0.1g/L；得蛋白质溶液；
（7）制备白蛋白制品
将蛋白质溶液进行超滤至蛋白质浓度≥18%，获得白蛋白制品溶液，经病毒灭活和除菌分装后获得白蛋白制品。
2.如权利要求1所述的一种用低温乙醇法从组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中回收白蛋白的方法，其特征在于：所述压滤分离的压力为2.0～2.8bar。
3.如权利要求1或2所述的一种用低温乙醇法从组份Ⅰ+Ⅱ+Ⅲ沉淀中回收白蛋白的方法，其特征在于：所述第（6）步中pH值的调节选用1mol/L的碳酸氢钠。
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- 2011-08-22 CN CN 201110240071 patent/CN102311496B/zh active Active
Patent Citations (3)
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