CN107266593A - 溶解态优异的醋酸琥珀羟丙甲纤维素及其制造方法，以及固体分散体用组合物、包衣组合物、含药物颗粒和固体制剂的制造方法 - Google Patents

溶解态优异的醋酸琥珀羟丙甲纤维素及其制造方法，以及固体分散体用组合物、包衣组合物、含药物颗粒和固体制剂的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了在溶剂中溶解时具有高溶解性和能够抑制不溶物产生的HPMCAS粉末以及所述粉末的制造方法。更具体地，本发明提供了醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其具有2.0至3.0的L与D的平均比率，其中L和D的意思分别是指各个颗粒的最大直径和最小直径。本发明还提供了醋酸琥珀羟丙甲纤维素的制造方法，其包括以下步骤：将羟丙甲纤维素粉末在溶剂中溶解；将溶解的羟丙甲纤维素在催化剂存在下用琥珀酸酐和醋酸酐进行酯化以获得反应混合物；并且将所述反应混合物与水混合以使醋酸琥珀羟丙甲纤维素沉淀，其中，在即将与水混合之前的反应混合物具有100Pa·s至200Pa·s的粘度。

Description

溶解态优异的醋酸琥珀羟丙甲纤维素及其制造方法，以及固 体分散体用组合物、包衣组合物、含药物颗粒和固体制剂的制 造方法
技术领域
本发明涉及一种溶解性优异的醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末及其药物用途。
背景技术
醋酸琥珀羟丙甲纤维素是众所周知的肠溶性聚合物。其是通过将总共四种取代基引入纤维素主链所获得的聚合物。更具体地，醋酸琥珀羟丙甲纤维素具有：通过引入甲基(-CH3)和羟丙基(-C3H6OH)两种取代基来形成的醚结构，以及通过引入乙酰基(-COCH3)和琥珀酰基(-COC2H4COOH)两种取代基来形成的酯结构。
上述醋酸琥珀羟丙甲纤维素(下面也称为“HPMCAS”)，是肠溶性聚合物，已经广泛应用于固体分散体以改善水溶性差的药物的溶解性能，且广泛应用于肠溶衣。
例如，通过使热熔挤出的水溶性差的药物和聚合物发生固化来获得固体分散体。可替代地，诸如喷雾干燥法等在目前受到关注。作为用于制造固体分散体的喷雾干燥法，包括以下步骤：将药物和聚合物的混合物溶于溶剂，然后去除溶剂以用于沉积(deposition)。例如，通过将水溶性差的药物和聚合物的溶液进行喷雾干燥而获得的固体分散体具有了改善的生物利用度，这是因为所述药物是以无定形方式以分子状分散于聚合物载体中从而显著地和表面上可判断地增加溶解性。
肠溶衣制剂是广泛应用于酸不稳定药物的给药或者应用于保护胃粘膜的重要制剂之一。在肠溶衣制剂的常规制造中，通常的做法是使用包括以下步骤的方法：将肠溶性聚合物溶于有机溶剂，并且将所得的溶液喷射在药物的表面上以形成肠溶性膜。鉴于针对使用有机溶剂而带来的环境保护或安全性，已经开发了使用细粉化的肠溶性聚合物的水分散体的所谓水性肠溶衣方法(JP 07-109219A)。例如，据报道有一种氨中和包衣方法，其中使用了水性肠溶衣溶液，所述水性肠溶衣溶液是通过将作为肠溶性聚合物的HPMCAS溶于氨中来获得的，并且所述氨的用量是中和HPMCAS分子中的约80mol％以上的羧基所需要的量(JP08-245423A)。
发明内容
通常的做法是在包覆或喷雾干燥之前经由过滤器从仅有HPMCAS溶于其中的组合物或者有药物和HPMCAS两者均溶于其中的组合物中去除不溶物。然而，由于过滤器被不溶物堵塞，大量不溶物会使可加工性变差。即使不使用过滤器，也有可能在包覆或喷雾干燥期间引起喷嘴堵塞。
此外，水性肠溶衣组合物是对热敏感的，因此，肠溶性聚合物可能被聚集从而在包覆操作期间会使喷射嘴被肠溶性聚合物堵塞，并且需要高水平技术以用于由水分散体形成膜。另外，氨中和包衣方法需要长时间地溶解HPMCAS。即使延长溶解时间，HPMCAS也无法完全溶解并且会残留不溶物。含有此类不溶物在内的包衣组合物无法提供所需的耐酸性，这是因为喷嘴在包衣期间会被堵塞或者由此获得的膜缺少均匀性。
因此，常规的HPMCAS需要具有进一步改善的溶解性。
鉴于以上观点，完成了本发明。本发明的目的在于提供：一种在溶剂中溶解时表现出优异溶解性并能够抑制不溶物产生的HPMCAS粉末，以及所述粉末的制造方法。本发明的另一目的在于提供：一种固体分散体用组合物的制造方法，所述组合物含有HPMCAS粉末；一种含有HPMCAS粉末的包衣组合物的制造方法；一种含药物颗粒的制造方法；以及，一种固体制剂的制造方法。其中，各种方法均能够在短期间内实施。
为了实现上述目标，本发明人等进行了广泛的研究，结果已经注意到了HPMCAS粉末的形状；并且，发现：对于具有经调整而落入预定范围内的L与D的平均比率(即L/D)的HPMCAS粉末而言，可以在溶剂中具有改善的溶解性，其中L和D的意思分别是指各个颗粒的最大直径和最小直径。本发明人等基于上述发现而完成了本发明。更具体地，本发明人已经发现：与预料相反的是，L/D的比率变得越小，则分散性和溶解性变得越高，溶解性可以通过增加L/D的比率来改善。待使用的溶剂是，例如，丙酮，水与醇的混合溶液，或氨水溶液。由于具有特定的L/D比率的HPMCAS粉末的溶解性优异，因此可以抑制不溶物的产生。
在本发明的一个方面，提供了一种醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其具有2.0至3.0的L与D的平均比率(即L/D)，其中L和D的意思分别是指各个颗粒的最大直径和最小直径。在本发明的另一方面，提供了一种固体分散体用组合物的制造方法，所述方法包括从含有醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末、药物和溶剂的溶液中去除溶剂的步骤。在本发明的另一方面，提供了一种包衣组合物的制造方法，所述方法包括将醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末在溶剂中溶解的步骤，所述溶剂是水与醇的混合溶液或氨水溶液。在本发明的另一方面，提供了一种含药物颗粒的制造方法，其包括：包衣组合物的制造方法中所包括的各个步骤，以及用包衣组合物包覆含药物芯从而在芯上形成包衣部分的步骤；并且，还提供了一种固体制剂的制造方法，其包括：含药物颗粒的制造方法中所包括的各个步骤，以及将含药物颗粒配制成制剂的步骤。在另一方面，还提供了一种醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末的制造方法，其包括以下步骤：将羟丙甲纤维素在溶剂中溶解，将溶解的羟丙甲纤维素在催化剂存在下用琥珀酸酐和醋酸酐进行酯化以获得反应混合物，并且将所述反应混合物与水混合以使醋酸琥珀羟丙甲纤维素沉淀，其中在即将与水混合之前的反应混合物具有100Pa·s至200Pa·s的粘度。
基于本发明，HPMCAS粉末在溶剂中溶解时能够具有改善的溶解性。例如，HPMCAS粉末在水与醇的混合溶液或氨水溶液的溶剂中溶解时具有改善的溶解性。由此，可以在短时间内制备包衣溶液并且抑制不溶物的产生。此外，当从含有溶于其中的HPMCAS粉末的液体组合物中滤出不溶物时，可以减少过滤器的堵塞现象。
具体实施方式
(1)HPMCAS粉末
HPMCAS粉末的L/D的平均比率为2.0至3.0，优选为2.2至2.8，更优选为2.4至2.6，其中，L的意思是指各个颗粒的最大直径，并且D的意思是指各个颗粒的最小直径。当平均L/D比率小于2.0时，相对于溶于溶剂中的HPMCAS的量，不溶残渣在丙酮中的量变大，丙酮主要用作固体分散体用组合物的溶剂。此外，具有小于2.0的平均L/D比率的HPMCAS粉末在用于制备包衣组合物的氨水溶液中表现出低溶解性，使得需要花费时间来制备所述组合物，并且不溶物的量增加。当平均L/D比率大于3.0时，尽管改善了溶解性，但是降低了可加工性，因为反应混合物的粘度的增加降低了粉末的流动性，使得难以将反应混合物转移至随后的步骤。
从HPMCAS粉末在溶剂中的分散性至具有改善的溶解性的角度来看，已被认为L/D比率变得越小则在溶剂中的分散性和溶解性会变得越好，其中L和D的意思分别是指各个颗粒的最大直径和最小直径。另一方面，已被认为L/D比率变得越大则因不溶性块状物的量增加而使溶解性变得越差。然而，关于HPMCAS粉末的实际溶解性，是与以上预料相反的，具有较大L/D比率的粉末表现出改善的溶剂渗透性(solvent penetration)，因此具有改善的溶解性。
HPMCAS粉末的平均L/D比率可以按包括以下步骤的方法来测定：将1mg HPMCAS粉末分散于φ90×15陪替氏培养皿中，使用数字显微镜“VHX-2000”(KEYENCE的产品)放大50倍测量各个颗粒的最大直径(L)和最小直径(D)，以获得各个颗粒的L/D比率，其中通过一次测量所测得的颗粒数为30或更多，并且此类测量进行10次或更多次，使得测定总共300个或更多个颗粒的平均值，以获得所述粉末的平均L/D比率。
从溶解性和流动性的角度来看，HPMCAS粉末的比表面积优选为2.0m2/g至5.0m2/g，更优选为3.0m2/g至5.0m2/g，进而优选为3.5m2/g至5.0m2/g。采用根据吸附量测定样品的比表面积的方法来测量比表面积，其中，在液氮的温度(-196℃)下样品粉末颗粒的表面吸附具有已知吸附占有面积的各个分子。可以使用应用惰性气体的低温低湿度物理吸附的BET方法(BET多点测量)。例如，其可以根据日本药典第十六版的一般试验中的“基于气体吸附测定的比表面积(Specific Surface Area by Gas Adsorption)”的“方法2：容量法(Thevolumetric method)”来进行测量。可以采用比表面积和孔分布自动化分析仪TriStar II3020(Micromeritics的产品)进行测量。
从溶解性和流动性的角度来看，HPMCAS粉末具有的松散堆积密度优选为0.10g/mL至0.25g/mL、更优选为0.10g/mL至0.20g/mL、进而优选为0.10g/mL至0.15g/mL。术语“松散堆积密度”的意思是指在松散填充状态时的堆积密度。松散堆积密度可以通过包括以下步骤的方法来测定：从高于所述容器的上表面23cm处将已经穿过JIS 22网筛(开口：710μm)的样品均匀地放入具有5.03cm直径和5.03cm高度的不锈钢圆柱形容器(体积：100ml)中；并且，对样品的上表面进行平整以用于称重。
基于本发明，HPMCAS粉末在溶剂中溶解时能够具有改善的溶解性。例如，醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末的组分在20℃下不溶于重量为所述粉末重量的10倍的丙酮中的部分优选为10重量％(wt％)以下。换而言之，该比例的意思是指，当醋酸琥珀羟丙甲纤维素酯粉末在20℃下不溶于重量为所述粉末重量的10倍的丙酮中时不溶残渣的比例。此外，基于本发明，HPMCAS粉末可以在诸如水与醇的混合溶液或氨水溶液等的溶剂中具有改善的溶解性。
(2)HPMCAS粉末的制造方法
HPMCAS粉末的制造方法包括：将羟丙甲纤维素在溶剂中溶解的溶解步骤；将溶解的羟丙甲纤维素与酯化剂在催化剂存在下发生反应以获得反应混合物的酯化步骤；以及，将反应混合物与水混合以使醋酸琥珀羟丙甲纤维素沉淀的沉淀步骤。在与水混合之前的反应混合物具有的粘度优选为100Pa·s至200Pa·s。
用作原料的羟丙甲纤维素(别名为“羟丙基甲基纤维素”，下面也称为“HPMC”)可以通过已知方法来获得，例如包括以下步骤的方法：使片状、条状或粉末状的浆料与诸如氢氧化钠或氢氧化钾的碱进行接触以获得碱纤维素，并且使碱纤维素与诸如氯甲烷或环氧丙烷的醚化剂发生反应。
对于待使用的碱金属氢氧化物溶液而言，并没有特别的限制，只要其能够提供碱纤维素即可。从经济的角度来看，碱金属氢氧化物溶液优选为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液。从碱纤维素的稳定组成和纤维素醚的透明度的角度来看，碱金属氢氧化物溶液的浓度优选为23重量％至60重量％，更优选为35重量％至55重量％。
在制备碱纤维素之后，将诸如氯甲烷或环氧丙烷的醚化剂添加至其中以进行醚化反应，从而以常规方式获得HPMC。
如此获得的HPMC具有的甲氧基的取代度(DS)优选为0.73至2.83(28.0重量％至30.0重量％)、更优选为1.25至2.37(28.8重量％至29.2重量％)，并且具有的羟丙氧基的摩尔取代度(MS)优选为0.10至1.90(8.5重量％至10.0重量％)、更优选为0.12至0.95(8.8％至9.2％)。例如，可以通过采用日本药典第十六版的“羟丙甲纤维素”指定的分析方法所获得的值进行计算来求出甲氧基的取代度和羟丙氧基的摩尔取代度。
2重量％的HPMC水溶液在20℃下的粘度通过根据日本药典第十六版中的毛细管粘度计的粘度测量法来进行测定，并且优选为2.2mPa·s至7.2mPa·s，更优选为3.0mPa·s至3.5mPa·s。
可以使用如此获得的HPMC并通过包括溶解步骤、酯化步骤、沉淀步骤以及洗涤和干燥步骤的方法来制造HPMCAS粉末。
在溶解步骤中，将HPMC在诸如冰醋酸的溶剂中溶解。从反应速率的角度来看，溶剂的用量可以优选为HPMC重量的1.0倍至3.0倍、更优选为1.2倍至2.5倍、更优选为1.5倍至2.0倍、特别优选为1.5倍至1.8倍。
在酯化步骤中，将所得溶液中的HPMC与琥珀酸酐和醋酸酐在催化剂存在下发生反应，以获得反应混合物。
从组合物和收率的角度来看，相对于1mol原料HPMC，待使用的琥珀酸酐的量优选为0.1mol至1.0mol，更优选为0.1mol至0.8mol，更优选为0.3mol至0.5mol。从组合物和收率的角度来看，相对于1mol原料HPMC，待使用的醋酸酐的量优选为0.2mol至1.5mol，更优选为0.4mol至1.3mol，更优选为1.1mol至1.3mol。
HPMCAS的琥珀酰基的摩尔取代度(MS)优选为0.10至2.50，更优选为0.10至1.00，更优选为0.10至0.6。HPMCAS的乙酰基的取代度(DS)优选为0.10至2.50，更优选为0.10至1.00，更优选为0.40至0.96。例如，可以通过采用日本药典第十六版的“羟丙甲纤维素”指定的分析方法所获得的值进行计算来求出琥珀酰基的摩尔取代度和乙酰基的取代度。
从经济的角度来看，用于酯化步骤的催化剂优选为诸如醋酸钠的碱金属羧酸盐。从组合物和收率的角度来看，相对于1mol原料HPMC，待使用的催化剂的量优选为0.8mol至1.5mol，更优选为0.9mol至1.1mol。
在酯化反应中，可以使用双轴搅拌器，其适合由高粘性流体形成均匀混合物并对所得的混合物进行捏合；通常，其能够以捏合机、密封式混合器的名称通过商业途径购入。
从反应速率或粘度增加的角度来看，酯化步骤中的反应温度优选为60℃至100℃，更优选为80℃至90℃。酯化步骤中的反应时间优选为2小时至8小时，更优选为3小时至6小时。
在酯化反应后，可以将水添加至反应混合物以处理琥珀酸酐和醋酸酐的未反应的部分以及控制反应混合物的粘度。待添加的水的量优选为HPMC重量的0.8倍至1.5倍，更优选为1.0倍至1.3倍。当水的量小于HPMC重量的0.8倍时，反应混合物可以具有增加的粘度。当水的量大于1.5倍时，由于HPMCAS的沉淀，反应混合物的转移可能变得困难。
通过酯化反应获得的反应混合物的粘度可以使用例如TOKI SANGYO CO.，LTD制造的TVC-7型粘度计(Brookfield B型旋转粘度计)来进行测量。为了使HPMCAS粉末的平均L/D比率变为2.0至3.0(其中L和D的意思是指各个颗粒的最大直径和最小直径)，优选使即将在沉淀步骤中与水混合之前的反应混合物的粘度调整为100Pa·s至200Pa·s，更优选为120Pa·s至190Pa·s，更优选为140Pa·s至190Pa·s。尽管原因未知，“即将与水接触之前的反应混合物的粘度”是重要的。另一方面，例如，不必考虑“与水接触后的反应混合物的粘度”(包括刚刚与水接触之后的反应混合物的粘度)、与水的接触速率和反应混合物的温度降低速率。
即将在沉淀步骤中与水接触之前的反应混合物的温度优选为10℃至30℃，更优选为10℃至20℃，更优选为15℃至20℃。为了调整“即将与水接触之前的反应混合物的温度”处于以上范围，可以用反应搅拌器的护套对反应混合物进行冷却。
在沉淀步骤中，将如此获得的反应混合物与水混合以获得醋酸琥珀羟丙甲纤维素。从沉淀程度和处理时间的角度来看，水的量优选为反应混合物重量的2.5倍至7.0倍，更优选为3.0倍至5.0倍。待混合的水的温度优选为5℃至40℃。
在洗涤和干燥步骤中，将如此沉淀的HPMCAS用水充分洗涤以清洗游离的醋酸和游离的琥珀酸，然后在优选为60℃至100℃、更优选为70℃至80℃下进行干燥，并优选干燥1小时至5小时，更优选干燥2小时至3小时。由此可以获得高纯度产物。
(3)固体分散体用组合物
固体分散体用组合物包含：具有2.0至3.0的平均L/D比率的HPMCAS粉末(其中L和D的意思是指各个颗粒的最大直径和最小直径)，药物，以及溶剂。
作为用于固体分散体用组合物的溶剂的实例包括：丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、醋酸甲酯、醋酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷，以及它们的混合物。从溶解性的角度来看，所述溶剂特别优选为丙酮。
作为用于固体分散体用组合物的药物的实例包括在水中具有低溶解性的难溶性药物，其中，为了溶解1g药物需要1000mL以上的水。前述药物的实例包括：唑类化合物，例如伊曲康唑、酮康唑、氟康唑和mitoconazole；二氢吡啶类化合物，例如硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼伐地平、非洛地平和依福地平；丙酸类化合物，例如布洛芬、酮洛芬和萘普生；以及，吲哚乙酸类化合物，例如吲哚美辛和阿西美辛。另外的实例包括灰黄霉素、苯妥英钠、卡马西平和双嘧达莫。
固体分散体可以通过包括以下步骤的方法来制造：制备包含HPMCAS粉末、药物和任选的组分(例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或防聚剂)的溶液；以及，去除溶液中的溶剂。固体分散体用组合物可以通过下述中的任一方式提供：悬浮液，均一溶液，或者溶解物质与悬浮物质的组合。优选均匀地溶解有HPMCAS和药物的均一溶液。
作为去除溶剂的方法的实例包括蒸馏至干燥的方法以及喷雾干燥的方法。术语“喷雾干燥”广泛的意思是指用于将含有水溶性差的药物的溶液混合物进行破碎(喷射)而成小液滴并且通过蒸发来快速去除液滴中的溶剂的方法。喷雾干燥的优选实施方式包括：使液滴与高温干燥气体进行混合的方法；以及，将溶剂去除装置中的压力维持在不完全真空下的方法。
(4)包衣组合物
包衣组合物包含：具有2.0至3.0的平均L/D比率的HPMCAS粉末，以及作为水与醇的混合溶液或氨水溶液的溶剂。L和D的意思是指各个颗粒的最大直径和最小直径。从溶液粘度和生产率的角度来看，HPMCAS粉末在包衣组合物中的浓度优选为5重量％至20重量％，更优选为7重量％至15重量％。
作为用于包衣组合物的溶剂的实例包括：具有(2至4)∶(6至8)、即(1∶1.5)至(1∶4)水与醇的重量比的水与醇(例如甲醇、乙醇或异丙醇)的混合溶液，以及具有0.01重量％至1.0重量％的氨浓度的氨水溶液。
包衣组合物的制造方法优选包含将HPMCAS粉末在溶剂中溶解的步骤，其中，所述溶剂是水与醇的混合溶液或氨水溶液。当将氨水溶液用作溶剂时，将HPMCAS粉末分散于常温的水中，然后在搅拌的同时与氨水溶液混合，所述氨水溶液具有例如5重量％至30重量％的氨浓度，并且该氨水溶液的量是使HPMCAS的羧基中和并直至HPMCAS溶解所需要的量。在该步骤中，从HPMCAS的溶解性和具有应用于其中的包衣组合物的固体制剂的耐酸性的角度来看，优选以与羧基等摩尔量(即100％)使用氨，更优选为等摩尔量的80％以上，进而优选为等摩尔量的95％至105％。
包衣组合物可以包含通常以常规量应用于本领域的任选的各种添加剂，例如润滑剂、其他包衣基质、塑化剂、表面活性剂、着色剂、颜料、甜味剂和防泡剂。
润滑剂的实例包括云母、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅和硬脂酸。对于润滑剂的量而言，并没有特别的限制，只要其不妨碍本发明的优越性即可。相对于100重量份的HPMCAS粉末，优选以200重量份以下、更优选100重量份以下的量添加润滑剂。特别优选云母用于防止颗粒在包覆期间相互粘附。
另一包衣基质为非HPMCAS的包衣基质，其为肠溶性基质。另一包衣基质的实例包括：水溶性乙烯基衍生物，例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；不溶于水的纤维素醚，例如乙基纤维素；以及丙烯酸型共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物LD和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体。对于另一包衣基质的量而言，并没有特别的限制，只要其不妨碍本发明的优越性即可。相对于100重量份的HPMCAS粉末，另一包衣基质的量优选为不大于100重量份，更优选为不大于50重量份。
塑化剂的实例包括：柠檬酸酯，例如柠檬酸三乙酯和乙酰化的柠檬酸三乙酯；聚乙二醇；丙二醇；甘油；甘油脂肪酸酯，例如三乙酸甘油酯和单乙酰甘油；以及邻苯二甲酸二丁酯。对于塑化剂的量而言，并没有特别的限制，只要其不妨碍本发明的优越性即可。相对于100重量份的HPMCAS粉末，塑化剂的量优选为不大于100重量份，更优选为不大于50重量份。
(5)含药物颗粒
含药物颗粒包括含药物芯和通过上述包衣组合物进行包覆而获得的包衣部分。
含药物颗粒的制造方法优选包括：制备包衣组合物的步骤；以及，用所述包衣组合物包覆含药物芯从而在所述芯上形成包衣部分的步骤。例如，含药物颗粒可以通过采用常规的已知包衣机来用包衣组合物包覆含药物芯来进行制造。对于包衣机而言，并没有特别的限制。包衣机可例举出盘式包衣机、流化床包衣机和转筒式流化床包衣机。包覆方法可例举出将制备的包衣组合物涂覆于含药物芯的方法。
作为用于含药物芯的药物是常规使用的药物，对其并没有特别的限制，只要其是口服给药的即可。该药物可例举出中枢神经系统药物、循环系统药物、呼吸系统药物、消化系统药物、抗生素、镇咳和祛痰药、抗组胺药、退热药、镇痛和抗炎药、利尿药、植物神经药物、抗疟药、止泻药、精神药物和维生素及其衍生物。
中枢神经系统药物的实例包括：安定(地西泮)、艾地苯醌、扑热息痛、萘普生、吡罗昔康、吲哚美辛、舒林酸、劳拉西泮、硝西泮、苯妥英钠、对乙酰氨基酚、乙水杨胺和利眠宁。
循环系统药物的实例包括：吗多明、长春西汀、普萘洛尔、甲基多巴、双嘧达莫、呋塞米、氨苯蝶啶、硝苯地平、阿替洛尔、螺内酯、美托洛尔、吲哚洛尔、卡托普利、硝酸异山梨酯、盐酸地拉普利、盐酸甲氯芬酯、盐酸地尔硫卓、盐酸依替福林、详地黄毒苷和盐酸阿普洛尔。
呼吸系统药物的实例包括：氨来占诺、右美沙芬、茶碱、伪麻黄碱、沙丁胺醇和愈创甘油醚。
消化系统药物的实例包括：具有抗溃疡作用的苯并咪唑类药物，例如2-[[(3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]苯并咪唑；西咪替丁；雷尼替丁；盐酸哌仑西平；胰酶；比沙可啶和5-氨基水杨酸。
抗生素的实例包括盐酸酞氨西林、盐酸巴氨西林、头孢克洛和红霉素。
镇咳和祛痰药的实例包括盐酸诺斯卡品、枸橼酸喷托维林、枸橼酸异米尼尔和磷酸二甲啡烷。
抗组胺药的实例包括马来酸氯苯那敏、盐酸苯海拉明和盐酸异丙嗪。
退热药、镇痛和抗炎药可例举出布洛芬、双氯芬酸钠、氟芬那酸、安乃近、阿司匹林和酮洛芬。
利尿药的实例包括咖啡因。
植物神经药物的实例包括磷酸双氢可待因、消旋盐酸甲基麻黄碱、硫酸阿托品、氯化乙酰胆碱和新斯的明。
抗疟药的实例包括盐酸奎宁。
止泻药的实例包括盐酸洛哌丁胺。
神经药物的实例包括氯丙嗪。
维生素及其衍生物的实例包括：维生素A、维生素B1、呋喃硫胺、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、泛酸钙和氨甲环酸。
含药物芯的实例可以包括：药物的活性成分；通过湿法制粒、干法制粒等来获得的颗粒；以及通过包覆(形成层)具有药物的例如结晶纤维素、甘露醇或乳糖的芯的周边来获得的成层颗粒。在通过粒化或形成层来制造含药物芯的期间，可以掺入各种通常可应用于本领域的添加剂(例如赋形剂、粘合剂或崩解剂)。
用于包覆含药物芯表面的包衣组合物的量根据含药物芯的形状或尺寸或者该芯所含的药物或添加剂的性能不同而异。大体上，相对于100重量份的含药物芯，HPMCAS的包覆量优选为1重量份至500重量份，更优选为5重量份至100重量份，进而优选为10重量份至50重量份。当HPMCAS的包覆量小于上述范围时，不能充分抑制不舒服的味道。当HPMCAS的包覆量大于上述范围时，需要花费长时间来完成产品，从而这可能不切实际。
对于包衣部分并没有限制，只要其含有包衣组合物即可。包衣部分(包衣层)可以仅由包衣组合物组成，也可以包括含有包衣组合物的包衣以及含有另一包衣基质的底层包衣(位于包衣组合物的包衣之下)。作为另一包衣基质，可以使用通常可应用于本领域的各种包衣基质(例如羟丙基甲基纤维素)。在没有特别限制的情况下，包衣部分可以是诸如层形式或膜形式等中的任一形式。
含有芯和包衣组合物的含药物颗粒具有的平均粒径优选为300μm以下、更优选为250μm以下，用以防止口腔中不舒服的粗糙感觉。
所述平均粒径是基于体积的粒径并且通过使用激光衍射进行粉末粒径测量来测定。例如，可以采用HELOS&RODOS(Japan Laser Corporation的产品)进行测量。
可以通过增加以各种通常可应用于本领域的包衣基质(例如羟丙甲纤维素)对芯进行底层包覆的步骤，从而在含药物芯与由包衣组合物组成的包衣层之间形成一层以上的膜或层结构。
(6)含有含药物颗粒的固体制剂
固体制剂的实例包括片剂、颗粒剂、细粒剂和胶囊。所述实例还包括口腔崩解片剂。固体制剂可以含有通常可应用于本领域的各种添加剂以及含药物颗粒，所述添加剂例如赋形剂、崩解剂、润滑剂、抗聚剂或药物化合物的增溶剂。
赋形剂的实例包括：糖类，例如蔗糖、乳糖和葡萄糖；糖醇，例如甘露醇、山梨糖醇和赤藓糖醇；淀粉；结晶纤维素；磷酸钙；以及硫酸钙。
粘合剂的实例包括：聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、葡聚糖、山梨糖醇、甘露醇、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、阿拉伯树胶、明胶、琼脂和淀粉。
崩解剂的实例包括：低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及其盐、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮(别名：聚乙烯吡咯烷酮)、结晶纤维素，以及结晶纤维素与羧甲基纤维素钠的组合。
润滑剂和抗聚剂的实例包括：云母、硬脂酸镁、硬脂酸钙、胶体二氧化硅、硬脂酸、石蜡、氢化油、聚乙二醇和苯甲酸钠。
药物化合物的增溶剂的实例包括有机酸，例如富马酸、琥珀酸、苹果酸和己二酸。
固体制剂的制造方法包括：由含药物颗粒的制造方法中所含的各个步骤；以及，将含药物颗粒配制成制剂的配制步骤。该配制步骤的实例包括：将含药物颗粒压片成片剂的步骤，以及将含药物颗粒进行粒化成颗粒剂或细粒剂的步骤。
实施例
下面，通过合成例和实施例来具体描述本发明。不应解释为本发明局限于合成例和实施例或者是通过合成例和实施例进行限制。
<合成例1>
羟丙基甲基纤维素(HPMC)具有在每个葡萄糖单元上0.24的羟丙氧基的摩尔取代度(MS)和在每个葡萄糖单元上1.89的甲氧基的取代度(DS)，并且HPMC的2重量％水溶液在20℃下的粘度为3.34mPa·s。将600g的HPMC溶于冰醋酸中并且在醋酸钠的存在下与琥珀酸酐和醋酸酐于85℃下反应5小时。将冰醋酸、琥珀酸酐和醋酸酐的量分别示于表1中。
接着，针对反应混合物，以使反应混合物的粘度变为150Pa·s的量添加水，然后以反应混合物重量的4倍的量逐渐添加25℃的水，以使反应产物(HPMCAS)沉淀。反应混合物在即将与25℃的水混合之前的温度为19.3℃。
将沉淀物用水充分洗涤，然后干燥。将干燥产物经过具有2860μm(#7.5)开口的筛进行筛分，以获得具有0.57(9.6重量％)的乙酰基的取代度(DS)和0.31(12.2重量％)的琥珀酰基的摩尔取代度(MS)的HPMCAS粉末。所述粉末具有2.44的平均L/D比率，其中L和D的意思是指各个颗粒的最大直径和最小直径。
通过以下方法来分析HPMCAS粉末在丙酮中溶解后的不溶残渣。在50mL烧杯中称量20g丙酮之后，将其在20℃的恒温浴中用搅拌叶片以约200rpm的速率搅拌。将HPMCAS粉末(2g)添加至其中，并且在添加后一分钟停止搅拌叶片以制备待测量的样品溶液。将样品溶液经过42目的过滤器进行过滤。在80℃下进行干燥24小时后，测量过滤器上的不溶残渣的重量。
因此，在20g丙酮中有2g HPMCAS粉末的溶液中，不溶残渣的量为5.6mg，并且由以下方程式测定的不溶残渣的比例在20℃下为0.28重量％。
不溶残渣的比例(％)
＝(干燥的聚集块状物的重量/样品重量)×100
通过以下方法来分析HPMCAS粉末在氨水溶液中溶解后的不溶残渣。将HPMCAS粉末(26.6g)添加至238g纯水并且在20℃的恒温浴中以300rpm进行搅拌以使粉末分散于水中。针对所得的分散液添加用于中和HPMCAS的羧基所需的10重量％氨水溶液(3.16g)，并且在添加后的30分钟或60分钟终止搅拌，然后经过42目的过滤器进行过滤。在80℃下进行干燥24小时之后，测量过滤器上不溶残渣的重量，以测定HPMCAS粉末在20℃下溶于氨水溶液时的不溶残渣的比例。
通过以下方法来分析HPMCAS粉末在水与醇的混合溶液中溶解后的不溶残渣。将HPMCAS粉末(24.5g)添加至水与乙醇的220.5g混合溶液中，并且以300rpm的速率进行搅拌以使粉末分散于溶液中，所述混合溶液具有2：8的水与乙醇的重量比。以与测定HPMCAS粉末在丙酮中溶解时的不溶残渣的比例相同的方式，测定不溶残渣于20℃下在混合溶液中的比例。
将合成例1的结果示于表1和表2中。
<合成例2>
除了针对反应混合物以使得反应混合物的粘度变为179.2Pa·s的量添加水以外，以与合成例1相同的方式，获得具有0.57(9.6重量％)的乙酰基的取代度(DS)和0.31(12.2重量％)的琥珀酰基的摩尔取代度(MS)的HPMCAS粉末。反应混合物在即将与25℃的水混合之前的温度为10.0℃。
如此获得的HPMCAS粉末具有2.54的平均L/D比率，其中L和D的意思分别是指各个颗粒的最大直径和最小直径。以与合成例1相同的方式，测定了HPMCAS粉末在20℃下于丙酮或氨水溶液中溶解时的不溶残渣的比例。
将合成例2的结果示于表1和表2中。
表1
表2
与常规结果相比，在合成例1和合成例2中分析的各溶液中不溶残渣的比例的降低是显著的。根据常规结果，不溶残渣的比例在丙酮溶液中为45重量％至55重量％，并且在分别添加氨水溶液和水-乙醇混合溶液后30分钟之时为1.0重量％至1.5重量％。特别地，在合成例1和合成例2中，丙酮溶液中的不溶残渣的比例是较小的，并且粉末表现出优异的溶解性。
<实施例1>
(片剂的制造)
采用螺旋桨式搅拌器进行搅拌的同时，将合成例1中制造的HPMCAS粉末(100g)分散于1428g纯水中，添加19g的10重量％氨水溶液，并且将所得的混合物搅拌30分钟。未观察到不溶解的物质，并且快速获得透明的水溶液。
针对所得的水溶液，添加10g柠檬酸三乙酯(即，相对于100重量份的HPMCAS为10重量份)和30g云母(Crown Talc，Matsumura Sangyo的产品)(即，相对于100重量份的HPMCAS为30重量份)，并且将所得的混合物搅拌10分钟，以制造具有7重量％的HPMCAS浓度的包衣组合物。
将2重量份核黄素(Tokyo Tanabe Co.，Ltd.的产品)、90重量份乳糖(“DilactoseS”，Freund Corporation的产品)、8重量份低取代羟丙基纤维素(羟丙基取代度为11重量％)和0.5重量份硬脂酸镁的混合物，通过旋转式压片机(“Virgo”，Kikusui Seisakusho的产品)，在8mm的片剂直径、1t的压片压力、0.3t的预压片压力和20rpm的旋转速度的条件下，压片制成各具有200mg重量的未包衣片剂。
使用上述制造的包衣组合物，在下述条件下，对各个未包衣片剂进行包覆以直至包覆的固体部分的重量相对于100重量份的各个未包衣片剂变为7重量份。结果，既未观察到在过滤包衣组合物时过滤器发生堵塞，也未观察到喷射嘴发生堵塞。
装置：穿孔的盘式包衣机(内径：33cm)
装载量：1kg
进气温度：80℃
排气温度：42℃
进气速率：1m3/min
盘的旋转速度：24rpm
喷射速率：6g/min
喷气压力：150kPa
根据日本药典第十六版通过将900mL第1液体(pH 1.2)用于其中所述的崩解试验，针对所获得的20片包衣片剂进行了崩解试验。将对应于人造胃液的第1液体用于评估耐酸性，更具体地，用于评估对胃液的抗性。根据试验前和试验后的片剂重量，通过测量崩解试验后两小时的片剂缺损率来分析耐酸性，以及第1液体的浸率(immersion ratio)。将具有0％片剂缺损率和5％以下的第1液体的浸率的片剂定义为具有足够耐酸性的片剂。因此，未观察到诸如膜破损或片剂溶胀的片剂缺损，因而该片剂具有足够的耐酸性。接着，根据日本药典第十六版通过将900mL第2液体(pH：6.8)用于其中所指定的崩解试验来进行崩解试验。将对应于人造肠液的第2液体用于评估肠液中的溶解性。根据崩解试验的结果，发现粉末快速溶于上述液体中。
<实施例2>
(片剂的制造)
将合成例1中制造的HPMCAS粉末(100g)分散于乙醇与纯水的1328g混合溶液(乙醇与纯水的重量比为8∶2)中，同时用螺旋桨式搅拌器搅拌30分钟，以获得具有7重量％的HPMCAS浓度的包衣溶液。未观察到不溶解的物质，并且快速获得透明的水溶液。
将2重量份核黄素(Tokyo Tanabe Co.，Ltd.的产品)、90重量份乳糖(“DilactoseS”，Freund Corporation的产品)、8重量份低取代羟丙基纤维素(羟丙基的取代度(DS)为0.26(11重量％))和0.5重量份硬脂酸镁的混合物，通过旋转式压片机(“Virgo”，KikusuiSeisakusho的产品)，在8mm的片剂直径、1t的压片压力、0.3t的预压片压力和20rpm的旋转速度的条件下，压片成各具有200mg重量的未包衣片剂。
使用上述制造的包衣溶液，在下述条件下，对各个未包衣片剂进行包覆以直至包覆的固体含量的重量相对于100重量份的各个未包衣片剂变为7重量份。结果，既未观察到在过滤包衣溶液时过滤器发生堵塞，也未观察到喷射嘴发生堵塞。
装置：穿孔的盘式包衣机(内径：33cm)
装载量：1kg
进气温度：60℃
排气温度：35℃
进气速率：1m3/min
盘的旋转速度：24rpm
喷射速率：15g/min
喷气压力：150kPa
以与实施例1相同的方式评估了所获得的20片包衣片剂。结果，未观察到诸如膜破损或片剂溶胀的片剂缺损，因而该片剂具有足够的耐酸性。接着，根据日本药典第十六版通过将900mL第2液体(pH：6.8)用于其中所指定的崩解试验来进行崩解试验。根据崩解试验的结果，发现粉末快速溶于上述液体中。

Claims (10)

1.一种醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其具有2.0至3.0的L与D的平均比率，其中，L和D的意思分别是指各个颗粒的最大直径和最小直径。
2.如权利要求1所述的醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其具有2.0m2/g至5.0m2/g或更大的比表面积。
3.如权利要求1或2所述的醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其具有0.10g/mL至0.25g/mL的松散堆积密度。
4.如权利要求1至3中任一项所述的醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末，其包含在20℃下不溶于重量为所述粉末重量10倍的丙酮中的10重量％以下的组分。
5.固体分散体用组合物的制造方法，其包括：从包含权利要求1至4中任一项所述的醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末、药物和溶剂的溶液中去除溶剂的步骤。
6.包衣组合物的制造方法，其包括：将权利要求1至4中任一项所述的醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末在溶剂中溶解的步骤，其中所述溶剂是水与醇的混合溶液或是氨水溶液。
7.含药物颗粒的制造方法，其包括：
由权利要求6所述的方法所包括的用以获得包衣组合物的各个步骤；以及
用所述包衣组合物包覆含药物芯以在所述芯上形成包衣部分的步骤。
8.固体制剂的制造方法，其包括：
由权利要求7所述的方法所包括的用以获得含药物颗粒的步骤；以及
将所述含药物颗粒配制成制剂的步骤。
9.如权利要求8所述的固体制剂的制造方法，其中，所述固体制剂为片剂、颗粒剂或细粒剂。
10.醋酸琥珀羟丙甲纤维素粉末的制造方法，其包括以下步骤：
将羟丙甲纤维素粉末在溶剂中溶解；
将溶解的羟丙甲纤维素在催化剂存在下用琥珀酸酐和醋酸酐进行酯化以获得反应混合物；以及
将所述反应混合物与水混合以使醋酸琥珀羟丙甲纤维素沉淀，其中，即将与水混合之前的所述反应混合物具有100Pa·s至200Pa·s的粘度。
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