KR20180007321A - 장용성 경캡슐용 조성물 및 장용성 경캡슐의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

충분한 내수성, 내산성을 갖는 장용성 캡슐을 얻기 위해서, 종래 발견되지 않았던 장용성 중합체에 있어서의 중화 수용액의 열 겔화 특성을 이용한 장용성 경캡슐용 조성물 등을 제공한다. 구체적으로는, 무수 글루코오스 단위당의 아세틸기 몰 치환도가 0.6 내지 0.8이고, 상기 아세틸기 몰 치환도와 무수 글루코오스 단위당의 숙시닐기 몰 치환도와의 비가 2.0 내지 4.0인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르와, 중화제와, 물을 적어도 포함하는 장용성 경캡슐용 조성물, 및 30 내지 80℃로 가열한 성형 핀을, 이 장용성 경캡슐용 조성물에 침지하는 공정과, 침지된 성형 핀을 상기 장용성 경캡슐용 조성물로부터 인상하는 공정과, 인상된 성형 핀 상에 형성된, 상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 겔층을 건조하는 공정을 적어도 포함하는 장용성 경캡슐의 제조 방법을 제공한다.

Description

장용성 경캡슐용 조성물 및 장용성 경캡슐의 제조 방법 {COMPOSITION FOR ENTERIC HARD CAPSULE AND METHOD FOR PRODUCING ENTERIC HARD CAPSULE}

본 발명은, 장용성 경캡슐용 조성물 및 장용성 경캡슐의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르(별명 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 이하, 「HPMCAS」라고도 함), 중화제 및 물을 포함하는 장용성 경캡슐용 조성물, 및 장용성 경캡슐의 제조 방법에 관한 것이다.

의약품, 건강식품 등에 사용되는 제형으로서는 캡슐제, 정제, 과립제 등을 들 수 있는데, 유효 성분을 간편하게 봉입 가능한 캡슐제는 유용하다.

캡슐제에는, 연캡슐 및 경캡슐이 있고, 경캡슐에는 젤라틴을 원료로 한 젤라틴 캡슐이나 히프로멜로오스(별명 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 이하, 「HPMC」라고도 함)를 원료로 한 셀룰로오스 캡슐이 있다.

근년, HPMC는, 젤라틴과 비교하여 광우병의 우려가 없고, 식물성 원료이고, 캡슐에 포함되는 수분이 적어도 캡슐 강도가 높은 점에서, 셀룰로오스 캡슐의 기제(基劑)로서 널리 사용되고 있다.

일반적으로, 셀룰로오스 캡슐의 제조 방법으로서는, 겔화제를 사용하는 냉각 겔화법 및 열 겔화법을 들 수 있다. 어느 방법에 있어서도, 성형 핀을 소정의 HPMC 수용액이나 슬러리에 침지 후, 성형 핀을 침지조로부터 인상하여 겔화시킨다. 이에 의해 드리핑을 방지하고, 성형 핀 상에 HPMC 용액을 균일하게 부착시킬 수 있다. 그 후, 건조시켜, 균일한 막 두께의 경캡슐을 제조할 수 있다. 이렇게 겔화는, 균일한 캡슐의 제조에 있어서 중요한 특성이다.

냉각 겔화법에서는, 겔화제로서 상온에서 겔화되는 물질을 사용한다. 구체적으로는 카라기난, 젤란검, 펙틴, 한천, 알긴산나트륨 등을 들 수 있고, 이들 물질을 포함하는 HPMC의 열수 슬러리에 성형 핀을 침지시켜, 당해 성형 핀에 소정량의 열수 슬러리를 부착시킨 후, 냉각함으로써 겔화시킨다.

한편, 열 겔화법에서는, HPMC 수용액이 열 겔화되는 특성을 이용한다. 가열한 성형 핀을 HPMC 수용액에 침지시킴으로써, 가열된 성형 핀 상에 HPMC 수용액이 겔화되어 부착되는 것을 이용한 방법이다.

그러나, 상기 젤라틴 캡슐, 셀룰로오스 캡슐은 모두 수용성이기 때문에, 경구 투여 후에, 위액 내에서 붕괴되어 버린다. 의약품, 건강식품 등의 내용물이 산에 불안정한 경우나 위에 대한 자극성이 있는 경우에는, 사용상 문제가 된다. 이러한 경우에는, 상기 경캡슐에 장용성 중합체로 코팅을 행한다. 그러나, 이 방법에서는 추가의 코팅 조작이 필요하여, 생산성이 낮고, 고비용이 된다. 이로 인해, 장용성 중합체 자체를 캡슐 기재로 하는 경캡슐의 개발이 행해져 오고 있다.

히프로멜로오스 프탈산에스테르(별명 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 이하, 「HPMCP」라고도 함) 또는 HPMCAS를 포함하는 장용성 셀룰로오스 유도체와, 비극성 겔화제, 시트르산트리에틸, 트리아세틴, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리소르베이트 80(Tween 80) 및 폴리에틸렌글리콜로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 가소제를 배합하는 것을 특징으로 하는 장용성 경캡슐이 제안되어 있다(일본 특허 공개 제2006-016372호 공보).

또한, 장용성 기제로서 HPMCP 및 HPMCAS로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 물질을 포함하고, 캡슐 성형 보조제로서, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 및 메틸셀룰로오스(MC)로 이루어지는 군에서 선택된 적어도 1종의 셀룰로오스에테르, 및 알칼리성의 중화제를 포함하는 장용성 경질 캡슐용 수성 조성물이 제안되어 있다(일본 특허 공표 제2013-504565호 공보).

또한, 적어도 하나의 알칼리성 물질로 부분적으로 중화된 HPMCAS의 수분산액을 포함하는 장용성의 하드 캡슐 셸을 만들기 위한 수성 조성물이 제안되어 있다(일본 특허 공표 제2015-518005호 공보).

그러나, 일본 특허 공개 제2006-016372호 공보에서 제안되어 있는 장용성 경캡슐은, 캡슐을 성형하기 위하여 수용성의 겔화제나 가소제가 많이 필요하고, 얻어진 캡슐은 수중에서 붕괴되는 것이고, 산성 시험액에 있어서도 충분한 내산성을 나타내는 것이 얻어지지 않았다.

일본 특허 공표 제2013-504565호 공보에 제안되어 있는 장용성 경질 캡슐용 수성 조성물에 의해 얻어진 장용성 경캡슐은, 겔화제로서 다량의 수용성 셀룰로오스에테르가 필요하고, 얻어진 캡슐은 수중에서 붕괴되는 것이고, 산성 시험액에 있어서도 충분한 내산성을 나타내는 것이 얻어지지 않았다.

일본 특허 공표 제2015-518005호 공보에 제안되어 있는 장용성의 하드 캡슐 셸에서는, 장용성 중합체의 수분산액으로부터 제조되기 때문에, 균일한 막을 얻는 것이 어렵다. 또한, 수용성의 겔화제나 가소제가 많이 필요하고, 얻어진 캡슐은 수중에서 붕괴되는 것이고, 산성 시험액에 있어서도 충분한 내산성을 나타내는 것이 얻어지지 않았다.

이렇게 종래 기술에 있어서는, 모두 수용성의 겔화제가 필수적이기 때문에, 얻어진 장용성 캡슐은 충분한 내수성, 내산성을 나타내는 것이 얻어지지 않는 문제가 있었다.

본 발명은 충분한 내수성, 내산성을 갖는 장용성 캡슐을 얻기 위해서, 종래 발견되지 않았던 장용성 중합체에 있어서의 중화 수용액의 열 겔화 특성을 이용한 장용성 경캡슐용 조성물 및 장용성 경캡슐의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 소정의 HPMCAS가 우수한 열 겔화 특성을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 이루기에 이르렀다. 또한, 상기 HPMCAS, 중화제 및 물을 포함하는 장용성 경캡슐용 조성물을 사용함으로써, 내수성, 내산성, 기계적 강도가 우수한 장용성 경캡슐의 제조가 가능한 것을 발견하였다.

본 발명의 하나의 형태에서는, 무수 글루코오스 단위당의 아세틸기 몰 치환도가 0.6 내지 0.8이고, 상기 아세틸기 몰 치환도와 무수 글루코오스 단위당의 숙시닐기 몰 치환도와의 비가 2.0 내지 4.0인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르와, 중화제와, 물을 적어도 포함하는 장용성 경캡슐용 조성물을 제공할 수 있다.

본 발명의 다른 형태에서는, 30 내지 80℃로 가열한 성형 핀을, 이 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 함유 장용성 경캡슐용 조성물에 침지하는 공정과, 침지된 성형 핀을 상기 장용성 경캡슐용 조성물로부터 인상하는 공정과, 인상된 성형 핀 상에 형성된, 상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 겔층을 건조하는 공정을 적어도 포함하는 장용성 경캡슐의 제조 방법을 제공할 수 있다.

본 발명에 따르면, 내수성, 내산성, 기계적 강도가 우수하고, 외관이 향상된 고품질의 장용성 경캡슐을 생산할 수 있다. HPMCAS는 식물계 셀룰로오스 유도체이기 때문에, 광우병 오염에 의한 영향이 없고, 시장에 안정적으로 공급하는 것이 가능하게 된다. 또한, 종래의 설비를 그대로 사용할 수 있기 때문에 공업적으로 대량 생산이 가능하게 된다.

장용성 경캡슐용 조성물은, 바람직하게는 특정한 치환도를 갖는 HPMCAS와, 중화제와, 물을 포함하는 수성 조성물이며, 수-불용성의 산성 중합체인 HPMCAS를 중화제로 중화함으로써 용해시킨 수용액이다.

특정한 치환도를 갖는 HPMCAS는, 장용성 경캡슐용 기제로서 사용된다. 장용성 경캡슐용 기제로서는, 필름의 기계적 특성, 투명성, 가스 배리어성 등이 우수한 히프로멜로오스 프탈산에스테르(HPMCP), HPMCAS 등의 셀룰로오스 유도체가 적합한데, 본 발명에 있어서는 특정한 치환도를 갖는 HPMCAS가 사용된다.

HPMCAS는, 셀룰로오스에 히드록시프로폭시기, 메톡시기, 아세틸기, 숙시닐기의 4종류의 치환기를 갖는 셀룰로오스 유도체이다. HPMCAS의 4종류의 치환기의 치환도는, 제17 개정 일본 약전 제1 추보의 의약품 각 조 「히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르」에 기재되어 있는 방법에 의해 측정할 수 있다.

HPMCAS에 있어서의 무수 글루코오스 단위당의 아세틸기 몰 치환도는, 0.6 내지 0.8, 바람직하게는 0.60 내지 0.75, 보다 바람직하게는 0.60 내지 0.70이다. 0.6 미만에서는 충분한 열 겔 강도를 나타내지 않는다. 또한, 0.8 초과에서는 상온에서의 장용성 경캡슐용 조성물의 유동성이 저하된다.

HPMCAS에 있어서의 무수 글루코오스 단위당의 아세틸기 몰 치환도와 무수 글루코오스 단위당의 숙시닐기 몰 치환도와의 비(아세틸기 몰 치환도/숙시닐기 몰 치환도)는 2.0 내지 4.0, 바람직하게는 2.3 내지 4.0, 보다 바람직하게는 2.5 내지 3.7이다. 2.0 미만에서는 충분한 겔 강도를 나타내지 않는다. 또한, 4.0 초과에서는 상온에서의 장용성 경캡슐용 조성물의 유동성이 저하된다.

HPMCAS에 있어서의 무수 글루코오스 단위당의 숙시닐기 몰 치환도는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.15 내지 0.40, 보다 바람직하게는 0.15 내지 0.35, 더욱 바람직하게는 0.15 내지 0.30이다.

HPMCAS에 있어서의 무수 글루코오스 단위당의 메톡시기 몰 치환도는, 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1.0 내지 2.9, 보다 바람직하게는 1.4 내지 2.0, 더욱 바람직하게는 1.7 내지 2.0이다.

HPMCAS에 있어서의 무수 글루코오스 단위당의 히드록시프로폭시기의 몰 치환도는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 0.1 내지 1.0, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.8, 더욱 바람직하게는 0.15 내지 0.28이다.

HPMCAS의 열 겔 특성은, 저장 탄성률 G'(5→90℃)과 손실 탄성률 G"의 관계를 사용하여 평가한다. 일반적으로 손실 탄성률 G"이란, 용액의 점성 성분, 즉 유체의 운동에 따라, 유체가 변형되어 저항을 발생하는 성질의 성분을 나타낸다.

저장 탄성률 G'(5→90℃)과 손실 탄성률 G"은, 예를 들어 Anton Paar사의 레오미터인 MCR301을 사용하여 측정할 수 있다.

레오미터의 시료 측정부를, 미리 5℃로 온도 조절해 두고, 시료로서 HPMCAS 15질량％ 암모니아 당량 중화 수용액을 제조하고, 그것을 시료부 측정부에 세팅하고, 측정 지그에 직경 50mmφ의 평행판(PP-50)을 사용하여, 측정 갭 0.5mm로 세팅한다. 측정 지그의 외주를 실리콘 오일로 덮고, 5℃에서 5분간 정치한 후, 주파수를 1Hz, 진폭 1％의 왜곡을 가하여 측정을 개시한다. 시료 측정부는, 매분 2℃씩 90℃까지 펠티에 온도 제어로 승온시킨다. 데이터는 매분 2점 수집한다. 이 측정에서 얻어지는 저장 탄성률 G'(5→90℃) 및 손실 탄성률 G"은, 측정계의 온도가 상승함에 따라서 값이 변화하고, 저장 탄성률 G'(5→90℃)과 손실 탄성률 G"이 동등한 값, 즉 G"/G'=1이 될 때의 온도를 겔화 온도로 하였다. 또한, 가열된 성형 핀이 장용성 경캡슐용 조성물에 침지되었을 때의 성형 핀의 표면 온도가 60℃ 부근이라고 상정되었기 때문에, 60℃에서의 저장 탄성률 G'을 겔 강도로서 평가하였다.

숙시닐기 몰 치환도와 당량의 암모니아에 의해 중화된 HPMCAS 15질량％ 수용액의 겔화 온도는, 바람직하게는 5 내지 60℃, 보다 바람직하게는 10 내지 60℃이고, 더욱 바람직하게는 15 내지 50℃이다. 겔화 온도가 5℃ 미만에서는 겔화 온도가 너무 낮기 때문에, 상온에서의 장용성 경캡슐용 조성물의 유동성이 저하되는 경우가 있다. 또한, 겔화 온도가 70℃ 초과에서는 캡슐 성형 시에 드리핑이 발생하여, 균일한 막 두께의 캡슐을 얻을 수 없는 경우가 있다.

숙시닐기 몰 치환도와 당량의 암모니아에 의해 중화된 HPMCAS 15질량％ 수용액의 60℃에서의 겔 강도는, 바람직하게는 10Pa 이상, 보다 바람직하게는 20Pa 이상, 더욱 바람직하게는 40Pa 이상이다. 겔 강도가 10Pa 미만에서는, 캡슐 성형 시에 드리핑이 발생하여, 균일한 막 두께의 캡슐을 얻을 수 없는 경우가 있다. 겔 강도의 상한은 특별히 제한되지 않지만, 막 두께 제어의 관점에서 1000Pa 이하가 바람직하다.

HPMCAS의 20℃에서의 2질량％의 희(0.1mol/L)수산화나트륨 수용액의 점도는, 기계적 강도 및 캡슐의 성형성 제어의 관점에서, 바람직하게는 2.0 내지 20mPa·s, 보다 바람직하게는 2.4 내지 3.6mPa·s이다. 점도는, 제17 개정 일본 약전의 HPMCAS의 일반 시험법의 점도 측정법에 기재된 우벨로데형 점도계를 사용한 방법에 의해 측정할 수 있다.

HPMCAS는, 예를 들어 일본 특허 공개 소54-61282호 공보에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 원료가 되는 HPMC를 빙초산에 용해하고, 에스테르화제로서 무수 아세트산과 무수 숙신산, 반응 촉매로서 아세트산나트륨을 첨가하고 가열함으로써 반응시킨다. 반응 종료 후, 반응액에 다량의 물을 첨가하여 HPMCAS를 석출시킨다. 그 석출물을 수세 후, 건조함으로써 얻어진다.

장용성 경캡슐용 조성물 중의 HPMCAS의 농도로서는, 캡슐의 막 두께 균일성의 관점에서, 바람직하게는 10 내지 25질량％, 보다 바람직하게는 10 내지 20질량％이다.

중화제로서는, 알칼리성 물질인 암모니아, 수산화나트륨, 수산화칼슘, 수산화칼륨 및 그의 혼합물을 들 수 있다. 캡슐 피막 중의 알칼리 잔존량이 적을수록, 우수한 내수성, 장용성을 나타내기 때문에, 중화제는 건조 후에 휘발되어 캡슐 피막에 잔존하기 어려운 암모니아가 바람직하다.

중화제의 첨가량은, HPMCAS를 중화하여 투명한 수용액을 제조하는 데 필요한 양이고, HPMCAS의 숙시닐기의 몰수를 100몰％로 한 경우, 80 내지 120몰％가 바람직하다.

장용성 경캡슐용 조성물 중의 수량(水量)은, HPMCAS 농도나 중화제 함유량에 의해 결정되지만, 바람직하게는 70 내지 90질량％이다.

장용성 경캡슐용 조성물은, 기본적으로 수용성 겔화제는 불필요하지만, 한층 더한 강도 향상을 위하여 수용성 겔화제를 함유할 수 있다. 수용성 겔화제로서는 MC, HPMC, 카라기난, 젤란검, 펙틴, 한천, 알긴산나트륨 등을 들 수 있다. 수용성 겔화제의 함유량은 장용성 캡슐의 내수성, 내산성, 기계적 강도의 관점에서, 바람직하게는 4질량％ 이하, 보다 바람직하게는 1질량％ 이하, 더욱 바람직하게는 0.5질량％ 이하이다.

또한, 장용성 경캡슐용 조성물은, 필요에 따라 시트르산트리에틸, 트리아세틴, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌글리콜 등의 가소제나 산화티타늄, 알루미늄 레이크 등의 안료를 함유할 수 있다. 가소제의 함유량은, 바람직하게는 0 내지 15질량％이다. 안료의 함유량은, 바람직하게는 0 내지 10질량％이다.

장용성 캡슐용 조성물의 제조 방법은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 HPMCAS를 물에 분산하고, 중화제를 첨가하여 수용액으로 하는 방법을 들 수 있다. 구체적으로는, 예를 들어 HPMCAS를 물에 첨가하고, 프로펠러 교반 또는 균질기 등에 의해, 분산시켜 얻어진 수분산액에 중화제를 첨가하는 방법을 들 수 있다. 프로펠러 교반 또는 균질기의 회전수는, 기포가 발생하여 중합체가 집괴되지 않도록 분산액을 비교적 온화한 교반 상태로 유지하는 관점에서, 프로펠러 교반의 경우에는 바람직하게는 100 내지 1200rpm, 균질기의 경우에는 바람직하게는 500 내지 10000rpm이다. 조정할 때의 온도는, 냉각 시간 또는 캡슐 막 두께의 균일성의 관점에서, 바람직하게는 5 내지 60℃, 보다 바람직하게는 10 내지 30℃이다.

장용성 경캡슐용 조성물의 점도는, 특별히 제한되는 것은 아니지만, 장용성 경캡슐의 막 두께 제어의 관점에서, 20℃에서, 바람직하게는 100 내지 10000mPa·s, 보다 바람직하게는 1000 내지 5000mPa·s이다. 장용성 경캡슐용 조성물의 점도는, 일본 약전 일반 시험법의 점도 측정법에 기재되어 있는 부룩필드형 점도계인 B형 점도계로 측정 가능하다.

장용성 경캡슐을 제조하기 위한 침지 공정에서는, 30 내지 80℃로 가열한 성형 핀을, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 함유 장용성 경캡슐용 조성물에 침지한다. 성형 핀은, 그 침지 전에, 바람직하게는 30 내지 80℃, 보다 바람직하게는 50 내지 80℃로 가열한다. 성형 핀의 온도가 30℃ 미만에서는 장용성 경캡슐용 조성물에 침지되었을 때의 겔화가 불충분하고, 성형 핀으로부터의 드리핑이 발생할 가능성이 있다. 성형 핀의 온도가 80℃ 초과에서는 효과의 변화가 보이지 않는다.

장용성 경캡슐용 조성물로의 침지 시간은, 성형 핀에 대한 부착량의 관점에서, 바람직하게는 1 내지 10초간, 보다 바람직하게는 2 내지 6초간이다.

장용성 경캡슐을 제조하기 위한 인상 공정에서는, 침지된 성형 핀을 장용성 경캡슐용 조성물로부터 인상한다. 성형 핀의 인상 시간은, 성형 핀에 대한 부착량의 관점에서, 바람직하게는 1 내지 30초간, 보다 바람직하게는 5 내지 10초간이다.

장용성 경캡슐을 제조하기 위한 건조 공정에서는, 인상된 성형 핀 상에 형성된, 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 겔층을 건조한다. 성형 핀 상에 형성된 겔층을 건조하는 온도는, 생산성 또는 경캡슐 표면의 평활성의 관점에서, 바람직하게는 40 내지 80℃, 보다 바람직하게는 50 내지 70℃이다.

성형 핀 상에 형성된 겔층을 건조하는 시간은, 건조 온도나 장치에 따라 상이하지만, 충분한 건조 또는 생산성의 관점에서, 바람직하게는 0.5 내지 3시간, 보다 바람직하게는 1 내지 2시간이다.

경캡슐의 사이즈로서는 00호, 0호, 1호, 2호, 3호, 4호, 5호, 9호 등이 있지만, 본 발명에서는 어느 사이즈의 경캡슐도 제조하여, 사용할 수 있다. 얻어진 장용성 경캡슐은 내수성, 내산성, 기계적 강도가 우수하고, 외관이 향상된 고품질의 장용성 경캡슐이기 때문에, 의약, 건강식품 등에 이용 가능하다.

캡슐 내에 봉입하는 약물이나 유효 성분으로서는, 경구 투여 가능한 것이면 특별히 한정되는 것은 아니다. 이러한 약물로서는, 예를 들어 중추신경계 약물, 순환기계 약물, 호흡기계 약물, 소화기계 약물, 항생 물질, 진해·거담제, 항히스타민제, 해열 진통 소염제, 이뇨제, 자율 신경 작용약, 항말라리아제, 지사제, 향정신제, 비타민류 및 그의 유도체 등을 들 수 있다.

중추신경계 약물로서는, 예를 들어 디아제팜, 이데베논, 아스피린, 이부프로펜, 파라세타몰, 나프록센, 피록시캄, 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 로라제팜, 니트라제팜, 페니토인, 아세트아미노펜, 에텐자미드, 케토프로펜 및 클로르디아제폭시드 등을 들 수 있다.

순환기계 약물로서는, 예를 들어 몰시도민, 빈포세틴, 메틸도파, 디피리다몰, 푸로세미드, 트리암테렌, 니페디핀, 아테놀롤, 스피로노락톤, 메토프롤롤, 핀돌롤, 캅토프릴, 질산이소소르비드, 염산델라프릴, 염산메클로페녹세이트, 염산딜티아젬, 염산에틸레프린, 디기톡신, 염산프로프라놀롤 및 염산알프레놀롤 등을 들 수 있다.

호흡기계 약물로서는, 예를 들어 암렉사녹스, 덱스트로메토르판, 테오필린, 슈도에페드린, 살부타몰 및 구아이페네신 등을 들 수 있다.

소화기계 약물로서는, 예를 들어 2-[〔3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딜〕메틸술피닐]벤즈이미다졸 및 5-메톡시-2-〔(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리딜)메틸술피닐〕벤즈이미다졸 등의 항궤양 작용을 갖는 벤즈이미다졸계 약물, 시메티딘, 라니티딘, 염산피렌제핀, 판크레아틴, 비사코딜 및 5-아미노살리실산 등을 들 수 있다.

항생 물질로서는, 예를 들어 염산탈람피실린, 염산바캄피실린, 세파클로르 및 에리트로마이신 등을 들 수 있다.

진해·거담제로서는, 예를 들어 염산노스카핀, 시트르산카르베타펜탄, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 시트르산이소아미닐 및 인산디메모르판 등을 들 수 있다.

항히스타민제로서는, 예를 들어 말레산클로르페니라민, 염산디펜히드라민 및 염산프로메타진 등을 들 수 있다.

해열 진통 소염제로서는, 예를 들어 이부프로펜, 디클로페낙나트륨, 플루페남산, 술피린, 아스피린 및 케토프로펜 등을 들 수 있다.

이뇨제로서는, 예를 들어 카페인 등을 들 수 있다.

자율 신경 작용약으로서는, 예를 들어 인산디히드로코데인, dl-염산메틸에페드린, 황산아트로핀, 염화아세틸콜린 및 네오스티그민 등을 들 수 있다.

항말라리아제로서는, 예를 들어 염산퀴닌 등을 들 수 있다.

지사제로서는, 예를 들어 염산로페라미드 등을 들 수 있다.

향정신제로서는, 예를 들어 클로르프로마진 등을 들 수 있다.

비타민류 및 그의 유도체로서는, 예를 들어 비타민 A, 비타민 B1, 푸르설티아민, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 판토텐산칼슘 및 트라넥삼산 등을 들 수 있다.

[ 실시예 ]

이하, 본 발명을 실시예 및 비교예에 의해 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예의 기재에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

하기 표 1에 나타낸 치환도를 갖는 HPMCAS 15질량부를 15℃의 물 83.13질량부에 첨가하고, 교반기로 분산하였다. 이것에 10질량％ 암모니아수 1.87질량부(숙시닐기와 등몰량)를 첨가함으로써, HPMCAS의 열 겔 특성 측정용의 시험액을 제조하였다. 이 시험액의 열 겔 특성은, Anton Paar사의 레오미터 MCR301을 사용하여 상술한 저장 탄성률 G'(5→90℃)과 손실 탄성률 G"의 관계에 의해 평가하고, 저장 탄성률 G'(5→90℃)과 손실 탄성률 G"이 동등한 값이 될 때의 온도를 겔화 온도, 60℃에서의 저장 탄성률 G'을 겔 강도로서 표 1에 나타내었다.

이어서, 상기 시험액을 장용성 경캡슐용 조성물로 하고, 15℃로 조정된 장용성 경캡슐용 조성물에, 70℃로 가열된 직경 7mm이며 높이 22mm인 원기둥 형상의 성형 핀(0호)을 3초간 침지하고, 성형 핀을 10초에 걸쳐서 인상하였다. 성형 핀을 반전시켜, 60℃의 오븐에서 2시간 성형 핀 상에 형성된 겔을 건조하여, 캡슐을 얻었다. 얻어진 캡슐의 상부(원기둥의 상면으로부터 높이 방향으로 4mm 내측의 지점), 중앙부(원기둥의 상면으로부터 높이 방향으로 10mm 내측의 지점), 하부(원기둥의 상면으로부터 높이 방향으로 20mm 내측의 지점)의 막 두께를, 두께 게이지(미쯔토요사제)를 사용하여 각각 6군데(각 지점으로부터 둘레 방향으로 60도마다) 측정하고, 그 평균을 구하여, 표 1에 나타내었다. 또한, 하기 식에 의해 드리핑률을 산출하여, 표 1에 나타내었다.

드리핑률(％)=[(중앙부 막 두께-하부 막 두께)/중앙부 막 두께]×100

실시예 2

하기 표 1에 나타낸 치환도를 갖는 HPMCAS 15질량부를 15℃의 물 82.85질량부에 첨가하고, 교반기로 분산하였다. 이것에 10질량％ 암모니아수 2.15질량부(숙시닐기와 등몰량)를 첨가함으로써, HPMCAS의 열 겔 특성 측정용의 시험액을 제조하였다. 실시예 1과 동일하게 열 겔 특성 및 캡슐 성형성의 평가를 행하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

실시예 3

하기 표 1에 나타낸 치환도를 갖는 HPMCAS 15질량부를 15℃의 물 82.55질량부에 첨가하고, 교반기로 분산하였다. 이것에 10질량％ 암모니아수 2.45질량부(숙시닐기와 등몰량)를 첨가함으로써, HPMCAS의 열 겔 특성 측정용의 시험액을 제조하였다. 실시예 1과 동일하게 열 겔 특성 및 캡슐 성형성의 평가를 행하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

실시예 4

하기 표 1에 나타낸 치환도를 갖는 HPMCAS 15질량부를 15℃의 물 82.36질량부에 첨가하고, 교반기로 분산하였다. 이것에 10질량％ 암모니아수 2.64질량부(숙시닐기와 등몰량)를 첨가함으로써, HPMCAS의 열 겔 특성 측정용의 시험액을 제조하였다. 실시예 1과 동일하게 열 겔 특성 및 캡슐 성형성의 평가를 행하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

비교예 1

하기 표 1에 나타낸 치환도를 갖는 HPMCAS 15질량부를 15℃의 물 82.17질량부에 첨가하고, 교반기로 분산하였다. 이것에 10질량％ 암모니아수 2.83질량부(숙시닐기와 등몰량)를 첨가함으로써, HPMCAS의 열 겔 특성 측정용의 시험액을 제조하였다. 실시예 1과 동일하게 열 겔 특성 및 캡슐 성형성의 평가를 행하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

비교예 2

하기 표 1에 나타낸 치환도를 갖는 HPMCAS 15질량부를 15℃의 물 81.29질량부에 첨가하고, 교반기로 분산하였다. 이것에 10질량％ 암모니아수 3.71질량부(숙시닐기와 등몰량)를 첨가함으로써, HPMCAS의 열 겔 특성 측정용의 시험액을 제조하였다. 실시예 1과 동일하게 열 겔 특성 및 캡슐 성형성의 평가를 행하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

비교예 3

하기 표 1에 나타낸 치환도를 갖는 HPMCP 15질량부를 15℃의 물 79.69질량부에 첨가하고, 교반기로 분산하였다. 이것에 10질량％ 암모니아수 5.31질량부(카르복시벤조일기와 등몰량)를 첨가함으로써, HPMCP의 열 겔 특성 측정용의 시험액을 제조하였다. 실시예 1과 동일하게 열 겔 특성 및 캡슐 성형성의 평가를 행하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

실시예 1 내지 4의 장용성 경캡슐용 조성물은, 모두 실온 부근에서 열 겔화되고, 장용성 경캡슐 성형 시에 있어서의 성형 핀의 표면 온도 부근으로 생각되는 60℃에서의 겔 강도도 높기 때문에, 캡슐 성형 시의 드리핑이 10％ 이하로 적고, 외관상 균일한 막 두께의 캡슐을 얻을 수 있었다. 한편, 비교예 1 내지 3의 장용성 경캡슐용 조성물은, 모두 열 겔화 특성을 나타내지 않고, 드리핑이 발생하여, 캡슐 성형 시의 드리핑률이 높았다. 그로 인해, 성형 핀에 대한 충분한 부착량이 얻어지지 않고, 충분한 강도를 나타내는 장용성 경캡슐이 얻어지지 않았다.

실시예 5

실시예 1에서 제조한 캡슐에 대해서, 제17 개정 일본 약전의 일반 시험법의 붕괴 시험으로 붕괴 시간을 측정하였다. 시험액으로서는, 제1 액(pH: 1.2) 및 제2 액(pH: 6.8)을 사용하였다. 또한 내수성을 평가하기 위하여 물도 사용하였다.

실시예 6

실시예 2에서 제조한 캡슐에 대해서, 제17 개정 일본 약전의 일반 시험법의 붕괴 시험으로 붕괴 시간을 측정하였다. 시험액으로서는, 제1 액(pH: 1.2) 및 제2 액(pH: 6.8)을 사용하였다. 또한 내수성을 평가하기 위하여 물도 사용하였다.

실시예 7

실시예 3에서 제조한 캡슐에 대해서, 제17 개정 일본 약전의 일반 시험법의 붕괴 시험으로 붕괴 시간을 측정하였다. 시험액으로서는, 제1 액(pH: 1.2) 및 제2 액(pH: 6.8)을 사용하였다. 또한 내수성을 평가하기 위하여 물도 사용하였다.

실시예 8

실시예 4에서 제조한 캡슐에 대해서, 제17 개정 일본 약전의 일반 시험법의 붕괴 시험으로 붕괴 시간을 측정하였다. 시험액으로서는, 제1 액(pH: 1.2) 및 제2 액(pH: 6.8)을 사용하였다. 또한 내수성을 평가하기 위하여 물도 사용하였다.

비교예 4

비교예 2와 동일한 치환기를 갖는 HPMCAS 10.5질량부를 15℃의 물 56.9질량부에 첨가하고, 교반기로 분산하였다. 이것에 10질량％ 암모니아수 2.6질량부(숙시닐기와 등몰량)를 첨가한 후, 추가로 메톡시기 치환도: 1.89, 히드록시프로폭시기 치환도: 0.25의 HPMC의 15질량％ 수용액을 30질량부 첨가 혼합하여 장용성 경캡슐용 조성물을 제조하였다. 이어서, 실시예 1과 동일한 방법으로 장용성 경캡슐을 제조하였다. 제조한 캡슐에 대하여 제17 개정 일본 약전의 일반 시험법의 붕괴 시험으로, 붕괴 시간을 측정하였다. 시험액으로서는 제1 액(pH: 1.2) 및 제2 액(pH: 6.8)을 사용하였다. 또한 내수성을 평가하기 위하여 물도 사용하였다.

비교예 5

비교예 3과 동일한 치환도를 갖는 HPMCP 14.3질량부를 15℃의 물 73.14질량부에 첨가하고, 교반기로 분산하였다. 여기에 10질량％ 암모니아수 5.06질량부(카르복시벤조일기와 등몰량)를 첨가한 후, 추가로 10질량％ 한천 수용액을 7.5질량부 첨가 혼합하여 장용성 경캡슐용 조성물을 제조하였다. 그 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 장용성 경캡슐을 제조하였다. 제조한 장용성 경캡슐에 대해서, 제17 개정 일본 약전의 일반 시험법의 붕괴 시험으로 붕괴 시간을 측정하였다. 시험액으로서는, 제1 액(pH: 1.2) 및 제2 액(pH: 6.8)을 사용하였다. 또한 내수성을 평가하기 위하여 물도 사용하였다.

실시예 5 내지 8의 장용성 경캡슐은, 물 및 제1 액에 있어서의 붕괴 시간이 120분 이상이고, 내수성, 내산성이 우수한 장용성 경캡슐이었지만, 비교예 4, 5에서 사용한 HPMCAS 또는 HPMCP를 포함하는 장용성 경캡슐용 조성물은 열 겔 특성을 나타내지 않고, 충분한 강도를 나타내는 경캡슐을 제조할 수 없었기 때문에, 추가로 수용성 겔화제인 HPMC 또는 한천을 첨가하였다. 그로 인해, 내수성이 낮고, 내산성도 불충분하였다.

Claims (5)

1. 무수 글루코오스 단위당의 아세틸기 몰 치환도가 0.6 내지 0.8이고, 상기 아세틸기 몰 치환도와 무수 글루코오스 단위당의 숙시닐기 몰 치환도와의 비가 2.0 내지 4.0인 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르와, 중화제와, 물을 적어도 포함하는 장용성 경캡슐용 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 숙시닐기 몰 치환도와 당량의 암모니아에 의해 중화된 상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 15질량％ 수용액이, 5 내지 60℃의 겔화 온도를 갖는, 장용성 경캡슐용 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 숙시닐기 몰 치환도와 당량의 암모니아에 의해 중화된 상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 15질량％ 수용액이, 60℃에서 10Pa 이상의 겔 강도를 갖는, 장용성 경캡슐용 조성물.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 숙시닐기의 몰수를 100몰％로 한 경우, 상기 중화제가 80 내지 120몰％ 포함되는, 장용성 경캡슐용 조성물.
5. 30 내지 80℃로 가열한 성형 핀을, 제1항 또는 제2항에 기재된 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르 함유 장용성 경캡슐용 조성물에 침지하는 공정과,
   침지된 성형 핀을 상기 장용성 경캡슐용 조성물로부터 인상하는 공정과,
   인상된 성형 핀 상에 형성된, 상기 히프로멜로오스 아세트산에스테르 숙신산에스테르의 겔층을 건조하는 공정
   을 적어도 포함하는 장용성 경캡슐의 제조 방법.