TWI413532B - 延長釋放的賦形劑與其應用 - Google Patents

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Description

延長釋放的賦形劑與其應用
本發明係關於一種賦形劑組合物，其適於與一有效成分製造緩慢釋放或延長釋放之片劑。本發明亦有關適用於這種賦形劑組合物而實質上無交聯之SSG。
多醣(Polysaccharides)及其衍生物被廣泛地使用在製藥配方上，且在許多情況下，它們在劑型釋放速率的決定因素上，扮演著一個主要的角色。而這在有效成分僅於腸胃道內顯出狹小的吸收窗或在一藥學組合物需於所欲時間範圍內以固定速率釋放到體內的情況下，就有需要用到了。
Rahmouni等人於Pharm.Dev.Technol.4(2003)第335-348頁的「Characterization of binary mixtures consisting of cross-linked high amylose starch and hydroxypropylmethylcellulose used in the preparation of controlled release tablets 」中提及，交聯天然高醣澱粉作為製備固態劑型的一種控制釋放賦形劑已備受注目。而此係歸因於交聯澱粉基質的膨脹及成膠性質控制了藥物擴散率。
這篇文章還記載羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)為一廣泛使用於 製備控制釋放片劑之親水性聚合物。為此，Rahmouni等人評估一種HPMC與交聯澱粉之二元混合物對不同溶解度藥物之壓片性質及釋放動力學的影響。在該研究的多個結果中，發現到就釋放率而言，加入10% HPMC會降低水溶性普通或不佳之藥物的釋放率，而高度水溶之藥物則不論含不含HPMC，其釋放率都是快的。
EP-A-1.382.331揭露一種為控制釋放有效成分所設計的製藥配方，其中片劑由數層所構成，即由可蝕及/或可成膠及/或可膨脹之親水性聚合物所構成之一層，還另有一層包含了投藥用之有效成分。第一層係充當一種藥物釋放控制之屏障，且包含HPMC或羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)等等其他聚合物基質。為了要獲得一可膨脹層，EP-A-1.382.331利用AcDiSol(美國費城的FMC公司)及Explotab®(美國紐約州卡爾摩(Carmel)的Mendel公司)作為範例，而這兩種具有適度膨脹潛力，分別為交聯羧甲基纖維素鈉(cross-linked sodium carboxymethylcellulose或croscarmellose sodium)及交聯羧甲基澱粉鈉(sodium carboxymethyl starch)(或澱粉乙醇酸鈉(sodium starch glycolate))的品項均可商購而得。
WO-A-02/00204及WO-A-02/070021提供了抗腫瘤用藥之口服劑型，其中的胃滯留載劑組合物膠化，而將抗腫瘤藥物留在病人胃中。可使用諸如交聯羧甲基纖維素鈉、澱粉乙醇酸鈉、或交聯聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl pyrollidone)等特級崩解劑。再則，鑑於其係建議使用Primojel®或Explotab®，其SSG是交聯的。
US 6,500,459描述一種用於控制開始及持續釋放有效成分之藥學組合物，該組合物包含一親水性載劑及一水力擴散促進劑(hydrodynamic diffusion enhaneer)。根據其範例，可使用HPMC及Explotab® SSG混合物。
WO-A-2004/066981係關於一種包含美他沙酮(metaxalone)之口服控制釋放藥學組合物。其可包含澱粉乙醇酸鈉，如Explotab®及Primojel®等商品。
WO-A-2004/006904揭露了含有乙醯胺酚(acetaminophen)之口服控制釋放劑型。在已知崩解劑清單中，列有Primojel® SSG。
雖然某些前述文獻中並未明確提及其SSG為高度交聯，但其所建議使用之Primojel®或Explotab®即無可避免地暗指這就是此門技術所力求的高度交聯SSG。Primojel®和Explotab®在隨附範例中都用來作為參考以實證本發明。WO-A-97/46592教導使用一實質上無交聯之羧甲基澱粉來作為一延緩藥物釋放的輔助劑。雖然在天然澱粉之醚化及後續乾燥期間作了預防交聯的措施，由於羧甲基取代物的羧基部分和羧甲基澱粉殘餘的羥基部分之間的分子內酯化作用，WO-A-97/46592的羧甲基澱粉還是包含了若干程度的交聯。WO-A-97/46592並未提及交聯的實際量，且此國際性文獻對其結合了其他賦形劑之羧甲基澱粉的緩慢 釋放性質也隻字未提。
除了在緩釋藥片領域之外，交聯羧甲基澱粉以其在片劑崩解及片劑增溶等方面卓越的效能而廣為所知，且其常在有需要加速水分吸收以儘快崩解片劑的情況下被加入片劑配方，此時交聯羧甲基澱粉之功能則不在延緩藥物釋放。
然而，不論是報導過達若干程度交聯之控制釋放賦形劑HPMC及羧甲基澱粉，或是HPMC和交聯羧甲基澱粉之結合體，均未給予令人滿意的緩慢藥物釋放。因此，此門技術仍續需經由選擇賦形劑來進一步改善藥片之緩釋性質。
本發明之一目的係提出一種速率控制之賦形劑，當其與個別傳統之速率控制賦形劑相較時，能夠增進有效成分從片劑釋出之控制，而不另損及片劑性質。本發明之一目的主要係提出一種用於緩慢或延長釋放之賦形劑。
目前發現一種羧甲基澱粉和一親水性非離子纖維素醚之組合對有效成分之釋放率具有協同之效應，前提是此羧甲基澱粉實質上無交聯。
此令人驚訝的影響可利用沈降測量的方法而在隨附範例中獲得實證，經證明其在一水相系統中直接與有效成分之釋放率有關。雖然本發明之發明人不希望受任何理論束縛，但他們相信纖維素醚與實質上無交聯之羧甲基澱粉的交互作用會導致一種比使用單體組成物所得要強的溶解率 控制基質結構產生。
溶解率控制基質表現如下。水或腸胃液首先將片劑表面的聚合物水合，經水合之聚合物則於片劑上形成一層黏膠狀的外層。此層不僅包含聚合物，也包含了包含有效成分的其他配方組成。此外層有兩種功用：首先其降低水進入片劑核心的速率，其次其控制有效成分擴散出此層而進至周遭液體的速率。此外膠層會慢慢溶解或是蝕去，但新一層的水合膠狀層會不斷更深入地往片劑內形成。其總效應就是在水合膠層往內移進片劑核心而外層溶解的同時，片劑慢慢地溶掉。因此改善片劑溶解速率即意指藉由選擇適當的成膠賦形劑來調整膠質強度。
在本發明中，基本上羧甲基澱粉實質上無交聯。且發現緩慢釋放性質係隨交聯增加之程度而變差，因為高度交聯之羧甲基澱粉實際上係促進快速之膠質溶解而非控制緩慢釋放。
因此本發明係關於一種速率控制賦形劑組合物，其包含一實質上無交聯之羧甲基澱粉及一親水性、非離子性之纖維素醚。該組合物能使包含在片劑配方中之有效成分緩慢或延長釋放。
雖然「有效成分(active ingredient)」一詞在藥學觀念上的主要認知係包含藥物，但其亦涵蓋諸如維他命、礦物質、蛋白質、胜肽、酵素、微生物體、調味料等營養成分。
親水性、非離子性之纖維素醚
基本上，賦形劑組合物中的纖維素醚可呈任何型態，前提是其為親水性且符合如下設定之規範。
通常這種纖維素醚係選自烷基纖維素、羥烷基纖維素、及羥烷基烷基纖維素。這些纖維素醚還可包含一些以其他諸如酯類中之醯基的非離子基團所作之取代，例如乙酸鹽及丙酸鹽取代物。合適之纖維素醚範例為甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基乙基纖維素(HPEC)、乙基羥乙基纖維素(EHEC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)等等。
此纖維素醚係以全國性或跨國性之主要藥典中所列出者為更佳，諸如MC、HEC、CMC或HPMC。例如羥丙基甲基纖維素即出現在歐洲藥典、美國藥典及日本藥典中。
接在纖維素醚之無水葡萄糖環上的取代基，其本質和份量是影響含纖維素醚之水溶液諸如有機溶解度及熱膠化溫度等性質之因素。對適於控制釋放應用所選擇之纖維素醚，決定其實際取代程度及分子量，係屬嫻於此技術之人士之知識範籌。
纖維素醚的黏度也影響其膠質的組織和強度。對較高分子量之纖維素而言，藥物從片劑中溶解的較慢，是一般所公認的。通常膠質強度可在分子量大於約150,000處開 始趨於平穩。纖維素之分子量係以4,000-100,000為佳。但對具有較低水溶解度之藥物，則可使用包含那些較低黏度等級的纖維素醚的組合物。
在最佳實施例中，其纖維素醚為HPMC，其係延長有效成分釋放之現存親水性基質系統中典型的一種速率控制載體聚合物之選擇。其普及性可歸因於其安全性、可得性、全球通用性、及物理化學/機械特性。此外，此門技術中人相信HPMC會促進較之其他纖維質要強硬緊緻許多之膠質的形成。也可使用HPMC和其他纖維素醚之混合物，例如重量比99：1至1：1。但以HPMC為混合物中之主要纖維素醚為佳。
HPMC為一直鏈式纖維素聚合物，其包含醚化之無水葡萄糖環，係藉由以腐蝕性溶液處理(接著以氯化甲烷及氧化丙烯處理)纖維素中之纖維質而製備。HPMC在此技術中被視為一種兩性分子聚合物，其溶液性質係由每單位葡萄糖之甲氧基和羥丙基取代物的平均數目而定。在此領域中，DS和MS係用於表示甲氧基和羥丙基之平均取代程度。DS是聚合物疏水性質的一種度量單位，而MS則為其親水性的一種度量單位。
原則上本發明並不受限於一種特定的HPMC來源，一合適之候選HPMC表現出約0.1-0.5之DS值及約1.0-3.0之MS值的特徵，因此係以優勢性之親水本質為表徵。其總分子取代以至少1.0為佳，以至少2.0為較佳，以至 少2.5為最佳。在另一方面，以重量百分比而言，本發明之HPMC以含15-35重量%甲氧基及2-15重量%羥丙基單位為佳。HPMC可用來作為市售控制釋放之取代性纖維質，例如用於Dow化學公司製造之MethocelE、F或K。例如德國Wolff Cellulosics公司出售之HPMC K 15 M或HPMC-HM 15000 PA2208即獲得良好的結果。
無交聯之羧甲基澱粉
「羧甲基澱粉(carboxymethyl starch)」一詞與「澱粉醚(starch ether)」及「澱粉乙醇酸鹽(starch glycolate)」等詞被視為同義詞。其連同與其相互連結的鈉反離子，在整個內文描述及申請專利範圍中，傳統上縮寫成SSG。
SSG典型上係在鹼性環境下以天然澱粉加上醇類中之氯乙酸鈉(sodium monochloroacetate)或氯乙酸(monochloroacetic acid)製備而得。交聯SSG的好範例有DMV國際公司出售之Primojel®(越佛(Veghel)，荷蘭)及Explotab®(Mendel公司，卡爾摩(Carmel)，紐約州，美國/JRS藥廠，德國)。
但跟前述目前市場上的SSG不同，本發明中所使用的羧甲基澱粉鈉或澱粉乙醇酸鈉實質上無交聯，並具有若干程度的取代(SSG-DS)，且以在0.1-0.5之範圍內為佳。在一實施例中SSG-DS係以介於0.22及0.32之間為佳，因為這些數值符合藥典標準。在隨附第4及第5範例中(表 3及表4)顯示Primojel®及Explotab®並不適用於此。
不過我們發現協同作用在SSG-DS高的情況下結果最佳。因此在一較佳實施例中，羧甲基澱粉具有0.28-0.4之SSG-DS。理論上，SSG-DS實際上還可更高，但製程上會有困難，高SSG-DS會導致極高黏度的反應混合物，因而難以工業層級製備。但嫻於此技術之人士應該知道，可藉由將反應技術作最有效的運用，例如改變反應溫度或改變反應混合物之乙醇/水比率或體積，而避開這種限制。
相對於應用在本發明中的纖維素醚，SSG為一種帶電的聚合物。此外SSG在本質上是全然親水的。但由於SSG可在可溶混水的有機溶劑(諸如乙醇、甲醇及異丙醇)中合成，SSG表面因分子的三度空間折疊而可能含有一些疏水性的結構部分。因此纖維素醚和SSG間的交互作用可不限於氫鍵，而也可包含疏水性的交互作用。尤其是當纖維素醚/SSG之乾燥混合物接觸到水性介質時，疏水性交互作用就有可能占優勢。SSG表面所露出之疏水性基團可能在剛開始會賦予纖維素醚分子與SSG之交互作用比較疏水的性質，而親水性交互作用則可能隨纖維素醚和SGG溶解之行進而逐漸變得更占優勢。因此，可在由不同SSG所形成之混合物上觀察到不同的溶解率，而這最有可能和它們實際製程有關。但所有測試的SSG傾向獲得相同的協同作用，且全部都在本發明所欲之範圍內。我們發現當合成所包含的乙醇/水混合液具有介於4：1及6：1間之重量比時， 所得的結果最佳。
誠如前述，本發明之SSG係實質上無交聯的。不幸的是實際上SSG中真正交聯的量難於直接測定。因此「實質上無交聯(substantially uncross-linked)」所意欲包含的是製備路徑含少量或無交聯的SSG。然而具小程度之交聯所獲之結果最為理想，而這在本發明文中被視為係包含在「實質上無交聯」此詞之中。要評估一SSG在本發明文中之適用性的一種優良測試方法就是測定其沈降體積，這很明顯是和有效成分從片劑中溶解的速率有關。隨附之範例即充作其證據。
一種如本發明所述之實質上無交聯SSG係以高沈降體積或高膠質體積為表徵：沈降量係隨交聯度之減少而增加。如果將0.25公克SSG在25℃下溶解或散入100毫升去離子水中，過了24小時以後，其沈降體積應高於85毫升，且以高於90毫升為佳。為了參考起見，完全無交聯之SSG會展現100毫升之最大沈降體積，而高度交聯之SSG，因傳統上作為崩解劑，則展示出約9-15毫升之沈降體積。但由於纖維素醚可能會干擾測試結果，上方測試僅適用於「純」SSG，亦即SSG未被任何纖維素醚材料所污染。此測試自此被稱之為「第一沈降體積測試」。
要判定一羧甲基澱粉在一與一纖維素醚(諸如HPMC)所形成之混合物中之適用性，則其第一沈降體積測多加一個離心步驟：取樣0.25公克之混合物並將之溶解或散入 100毫升之去離子水中，在25℃下沈降24小時後，將樣品於25℃下以6080 G離心15分鐘，輕輕倒出上(未成膠)層，所剩則形成沈降體積或膠質體積。一實質上無交聯之羧甲基澱粉在一與一纖維素醚(諸如HPMC)所形成之混合物中所呈現之沈降體積為大於60毫升，且以甚至大於80毫升為佳。僅以實質上無交聯之羧甲基澱粉重複上述測試所顯示的值則為100毫升。在某些範例中，顯示一因交聯而不適用的羧甲基澱粉(羧甲基澱粉：纖維素醚之比率為1：1)頂多能得到約50毫升之沈降體積。更多的羧甲基澱粉會降低沈降體積，而沒有羧甲基澱粉(只有纖維素醚)所得之沈降體積則會為零。雖然根據上述測試條件，100% HPMC(沒有任何SSG)也會導致100毫升的沈降體積，但還是可以輕易將100%純HPMC與本發明所述之HPMC/SSG協同作用混合物分辨開來，例如執行一種諸如盧戈(Lugol)測試的染色方法。
SSG之製備還包含一乾燥步驟。但乾燥被視為包含某種脫水作用，其常會引起實體交聯的形成。SSG中羥基和羧基間的化學交聯也可能發生，尤其是在低pH之下。為了要預防不受控制之交聯的形成，應當要小心控制乾燥步驟。嫻於此技術之人士應知道可在生產中執行之最佳乾燥方法能用實驗方法決定。
澱粉的來源並不視為一種限制因子。但以使用一種由馬鈴薯澱粉所製備之羧甲基澱粉鈉為佳，因為過去顯示在 片劑崩解方面，其比由玉米、糯玉米、麥、米、或木薯澱粉所製備的SSG有效。澱粉也可預先成膠，因為根據某些藥典專題著作，澱粉顆粒結構的保持對於其在賦形劑配方的使用上並不是必要的。羧甲基化澱粉的分子量係以其來源而定，但可估計在介於100,000-50,000,000之間。
SSG以不再是結晶質為佳，因其製備包含使用強鹼條件，且其純化包含加水及快速乾燥，這些全都會大程度地損毀澱粉顆粒之結晶度。
協同性混合物(Synergistic mixture)
為了要達到本發明賦形劑之協同效應，可在一緩慢或延長釋放之片劑中使用此門已知之壓片技術(諸如直接加壓、乾式及濕式製粒技術，包含但不限於低剪壓、高剪壓及流體床製程)將纖維素醚及羧甲基澱粉與有效成分結合。有效成分的釋放並不受使用本發明之親水基質混合物之片劑製造方法的影響，也不受有效成分本身親水/疏水本質的影響。
纖維素醚(以HPMC為佳)及SSG以介於9：1及1：3間之重量比而存在協同性賦形劑中，且以7：1至1：2之範圍為佳。而重量比低於4：1所得之結果最佳，低於3：1更佳，尤其是低於2：1，更尤其是1：1或更低。
纖維素醚及SSG之混合物係以均質為佳，例如藉混合而達均質。這使得合併了的賦形劑一旦接觸到水，這些賦 形劑之間能夠交互作用完全。
本發明也有關一種緩慢或延長釋放之片劑，其包含如上論述之賦形劑比例及一或多種有效成分。製成片劑之組合物基於片劑總重，以含10-60重量%之賦形劑組合物為佳，並以含至少20重量%為更佳。製成片劑之組合物以含30-50重量%之賦形劑組合物為佳。我們發現高百分比的聚合混合物，尤其是HPMC：SSG之重量比在2：1-1：2範圍內的組合，對長緩或延長釋放曲線有利。在其中觀察到一種落在前述範圍內之SSG/HPMC混合物，其藥物釋放曲線比僅有HPMC者對HPMC濃度變化更易起反應。但建議在每個個別配方設計中所包含的實際比例係以實驗決定。
本發明還有關前述纖維素醚(尤其是HPMC)與SSG之組合於控制釋放配方設計上之使用。儘管重點係放在藥劑之釋放上，不論是親水性的或疏水性的，本發明之組合也可應用在營養成分或營養製品的控制釋放上。
本發明還有關實質上無交聯之SSG於一控制釋放配方設計上之使用，誠如上述。關於實質上無交聯之SSG，一般瞭解SSG在前述第一沈降體積測試中所得之沈降體積大於85毫升，並以大於90毫升為佳。
實施例 實施例1-交聯及無交聯SSG之製備 (a)反應條件
將120公克天然無交聯之馬鈴薯澱粉(荷蘭艾維美公司(Avebe)之Solani Amylum馬鈴薯澱粉)或等量之交聯馬鈴薯澱粉(根據文獻[Yoneya等人於「Influence of cross-linked potato starch treated with POCl 3 on DSC,rheological properties and granule size 」；Carbohydrate Polymer 2003,55：447-457]記載之方法所製備)散入380公克之90%乙醇中，然後邊攪拌邊加入17.5公克脫鹽水、17.5公克SMCA(氯乙酸鈉(sodium monochloroacetate)及7.5公克氫氧化鈉小球。於30分鐘內將反應混合物邊攪拌邊加熱至70℃。在70℃下繼續攪拌6小時。接著將反應混合物冷卻至50℃，並慢慢加入47公克之3.3% HCl(溶於90%乙醇中)以中和反應混合物中殘餘的NaOH。最終產物的pH值控制在pH 5.5-7.0之範圍內。
(b)SSG之純化
待將中和過之懸浮體用布氏漏斗(Büchner funnel)過濾後，將所得之SSG塊散入380公克之90%乙醇中，於45℃下攪拌15分鐘並用布氏漏斗過濾懸浮體。重複如上之清洗及過濾程序，並將最終濾塊在使用前用流體床乾燥機於60℃乾燥10分鐘。
如上製備之SSG具有約0.2之取代度(DS)。其他具0.3及0.4 DS的SSG係在相同條件下只是按比例改變SMCA及NaOH的量來製備而得。
實施例2-HPMC/SSG混合物中SSG之DS與溶解率之間的關係 (a)含HPMC/SSG混合物之片劑配方
為了要測試SSG(如實施例1中所製備)之DS對有效成分溶解率的影響，採用下面的配方設計，製作含HPMC/SSG之片劑，以形成3組在澱粉乙醇酸鈉之取代度上有所差異的片劑(DS=0.2/0.3/0.4)：-20%酒石酸美托洛爾(metoprolol tartrate)(有效成分)(德國Fagron公司)；-39%乳糖(DCL14，德國DMV-Fonterra Excipients公司生產)；-20% HPMC-W，即羥丙基甲基纖維素(Walocel HM 15.000 PA 2208，德國Wolff Cellulosics公司生產)；-20%根據實施例1所製備之不同取代度之實質上無交聯之澱粉乙醇酸鈉(DS=0.2、0.3及0.4)；-0.5%矽膠(Aerosil 200，Degussa公司生產)；及-0.5%硬脂酸鎂(BUFA，荷蘭)。 這些成分經乾燥混合，得一均質混合物。此配方的分量係以全部混合物之重量百分比表示。
(b)參考片劑配方
上述配方之參考配方也是用前述之成分和量製備，除了那20% HPMC-W及20% SSG之混合物現用40% HPMC-W(Walocel HM 15000 PA 2208，德國Wolff Cellulosics公司生產)代替。
(c)片劑之製備
使用一台配備著直徑9毫米之圓平斜角衝壓機的Korsch EK0偏心壓床，以10kN之壓縮力壓縮乾燥混合物，產得250毫克之片劑。製作片劑係在把材料置入模中之前，先秤250毫克之粉狀混合物，以個別製作而成。
(d)溶解實驗
為了要確定片劑的釋放曲線，使用USP裝置2於900毫升之去離子水中以50 rpm攪拌而進行溶解度測試。為求取酒石酸美托洛爾的釋放曲線，使用波長222奈米之紫外線光譜，分析定時由溶解介質中取出的樣品。此含酒石酸美托洛爾之片劑的藥物釋放(溶解)曲線係得自隨時間釋放之標靶藥物含量的百分比。
6種片劑的平均結果以及就40% SSG(DS 0.3；結果取自表5)而言所得之結果顯示於表1中。這些數據顯示當與僅有40% HPMC及僅有40% SSG之參考配方相較時，不同DS(0.2、0.3及0.4)之20% HPMC/20% SSG配方都得到增進之控制釋放曲線。這些以本發明之配方配製成的片劑展現比參考片劑實質上較緩或延長之藥物釋放。
茶鹼(theophylline)的溶解曲線得到類似結果，不像上方使用之親脂性藥物酒石酸美托洛爾，其在水中具有依賴pH之溶解度。
實施例3-SSG交聯度對藥物釋放曲線之影響 (a)不同交聯度之交聯SSG的製備
根據實施例1中所述之方法製備具不同交聯度的SSG。所指定之SSG中之交聯度(XL，%)定義如下：XL(%)=(CL/CLmax )＊ 100%此處，CL代表使用於製備相應SSG之交聯劑的量，而CLmax =0.3%(基於澱粉之秤重量)則為交聯劑POCl3 的量，POCl3 傳統上係用於製備適用作崩解劑之高度交聯SSG[參閱Yoneya等人於「Influence of cross-linked potatostarch rreated with POCl 3 on DSC,rheological properties and granule size 」，Carbohydrate Polymer 2003，55：447-457之所論著]。這種交聯SSG崩解劑在以實施例4(a)所述之方法測量下，顯出約9-15毫升之沈降體積。其差異可能導源於交聯劑的種類，在此特定情況下是POCl3 。
(b)含不同交聯度之SSG的片劑配方
為了要研究SSG之交聯對溶解曲線的影響，使用如下配方製作片劑，以形成6組具有不同澱粉乙醇酸鈉交聯度之片劑(XL=0%、4.8%、9.6%、14.6%、36,5%及100%)。具100%-XL之澱粉乙醇酸鈉係與前述由Yoneya等人所提出之文獻中所研究的為等同物。
均勻乾燥之混合品製備自：-20%酒石酸美托洛爾(metoprolol tartrate)(德國 Fagron公司)；-49%乳糖(DCL14，德國DMV-Fonterra Excipients公司生產)；-15% HPMC-W(Walocel HM 15.000 PA 2208(Wolff Cellulosics公司(DE)))；-15%根據實施例1所製備之取代度0.3之實質上無交聯之澱粉乙醇酸鈉；-0.5%矽膠(Aerosil 200，德國Degussa公司生產)；及-0.5%硬脂酸鎂(BUFA，荷蘭)。
參考片劑使用與之相同之成分及量，其中15% HPMC及15%SSG之混合物則以30% HPMC-W(Walocel HM 4.000 PA 2208)取代。
(c)製備、溶解及分析
片劑之製備及分析係根據實施例2c及實施例2d所述之製程進行。以6種不同配方配製之片劑的平均溶解結果表列於表2中。
表2顯示以實質上無交聯之SSG所組合成之聚合混合物得到優良之溶解。增加交聯度會降低協同作用直到某個點，此組合物才不再增進溶解。
實施例4-只有SSG之沈降、溶解及交聯關係 (a)測定只有SSG之沈降體積
含不同交聯度之SSG的片劑，其沈降體積係根據如下方法測定：將相應之SSG每個0.25公克與100毫升去離 子水混入一100毫升之量筒中，靜待24小時後測量。沈降體積相當於眼睛所見之膠質形成。
(b)t 50% 之測定
t50% 係定義為從以相應之SSG所配製之片劑中釋放出50%有效成分的時間點。因此我們由實施例3(c)中所得之數據插入而得t50% 。
SSG之沈降體積與含相應SSG之配方的t50% ，其關係表列於表3中。在其中，100毫升之沈降體積代表於觀察上並無可量測之相分離(其SSG完全溶解或分散於整個連續測量之體積(100毫升))。
如表3中所示，交聯SSG之沈降體積隨交聯度之提高而降低。當SSG所具之XL=14.6%或更低且其沈降體積大於81毫升時，緩慢或延長釋放表現會大幅提升。
實施例5-SSG/HPMC之沈降、溶解及交聯關係
重複實施例4(a)之沈降測試，但現在所測定的是在不同量之HPMC下，SSG之XL=18.5%、SSG之XL=12.9%、及SSG之XL=0%的沈降體積，還包含一個不含HPMC的參考沈降體積。也使用市售Primojel®和Explotab®作為SSG來源以展示不具HPMC及結合HPMC之XL=100% SSG，以作參考之用。
為達此目的，根據下述方法測定含SSG及HPMC之粉 狀混合物的沈降體積：在一100毫升之量筒中，以100毫升去離子水，將0.25公克SSG及一變量之HPMC混合。經過24小時後，以6000rpm及6080G於25℃下離心此水性混合物15分鐘。如果上層清晰可見，則將之輕輕倒出。留在離心管中的膠質體積即為沈降體積。
為求完整性，表4還包含重新計算過的沈降體積值，如果樣品總重為0.25公克。這些計算值係經實驗確認。表4中之交聯值係相對於100%指定給高度交聯Explotab/Primojel的值。
實施例6-SSG：HPMC比之影響 (a)含從3：1變至1：3等不同SSG：HPMC比之配方
5種片劑配方製備如下：-20%酒石酸美托洛爾(德國Fagron公司)；-39%乳糖(DCL14，德國DMV-Fonterra Excipients公司生產)；-0.5%矽膠(Aerosil 200，德國Degussa公司生產)；-0.5%硬脂酸鎂(BUFA，荷蘭)；及-總共40%之聚合物，包含不同比例之：-HPMC(Metolose 90H 4.000 2208，日本ShinEtsu公司生產)；及-根據實施例1所製備之無交聯SSG(DS=0.3)。所研究之HPMC與SSG的比例為1：0、3：1、1：1、1：3及0：1。
(b)溶解測試
以如上配方製備片劑並根據實施例2(c)及實施例2(d)所述之程序進行分析。6種片劑溶解之平均結果顯示於表5中。
數據顯示包含了比例由3：1變化至1：3之40% HPMC-SE/SSG的所有組合賦形劑，較之僅有SSG或HPMC，全都顯示出有所增進之藥物釋放曲線。
實施例7-就不同聚合物含量而言之溶解曲線 (a)配方中含有30-40%聚合賦形劑之片劑配方
製備如下片劑配方：-20%酒石酸美托洛爾(德國Fagron公司)；-59-39%乳糖(DCL14，德國DMV-Fonterra Excipients公司生產)；-0.5%矽膠(Aerosil 200，德國Degussa公司生產)；-0.5%硬脂酸鎂(BUFA，荷蘭)；及-30-40%聚合物：-HPMC(Metolose 90H 4.000 2208，日本ShinEtsu公司生產)；及-根據實施例1所製備之無交聯SSG(DS=0.3)。將這些結果與僅有HPMC的結果作比較(HPMC：SSG重量比=1：1)。
(b)製備、溶解及分析
根據實施例2(c)及實施例2(d)所述之程序製備並分析片劑。6種片劑溶解之平均結果顯示於表6中。
在兩種情況下(含總共30%及40%之聚合混合物(HPMC：SSG=1：1))之組合顯示這兩種配方，較之配方中HPMC本身具相同總百分比的情況，對藥物釋放曲線均有所增進。
實施例8-不同黏度之HPMC的影響 (a)含有不同黏度之HPMC的片劑配方
為了要顯示當使用高黏度HPMC時，混合物亦能展現 協同效應，使用如下配方：-20%酒石酸美托洛爾(德國Fagron公司)；-39%乳糖(DCL14，德國DMV-Fonterra Excipients公司生產)；-20% HPMC-W，選自：-Walocel HM 4,000 PA 2208；-Walocel HM 15,000 PA 2208(兩者皆由德國Wolff Cellulosics公司生產)-20%根據實施例1所製備之無交聯SSG(DS=0.3)-0.5%矽膠(Aerosil 200，德國Degussa公司生產)；及-0.5%硬脂酸鎂(BUFA，荷蘭)。這些成分經混合而得一均質混合物。
以相同配方但無SSG而含40% HPMCA進行製備來作為一種參考。
(b)製備、溶解及分析
根據實施例2(c)及實施例2(d)所述之程序製備並分析片劑。6種片劑溶解之平均結果顯示於表7中。

Claims (9)

  1. 一種緩慢或延長釋放之賦形劑組合物，其包含一實質上無交聯之羧甲基澱粉及一親水性、非離子性之纖維素醚。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之賦形劑組合物，其中上述之配方0.25公克在100毫升去離子水中於25℃下經過24小時後，於25℃下接受6080G離心15分鐘，顯示大於60毫升之沈降體積。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之賦形劑組合物，其中上述之纖維素醚為羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethylcellulose,HPMC)。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之賦形劑組合物，其中上述之纖維素醚及羧甲基澱粉呈現介於9：1及1：3間之重量比。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之賦形劑組合物，其中上述之羧甲基澱粉具有0.1-0.5範圍內之取代度。
  6. 一種緩慢或延長釋放之片劑配方，其包含如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之賦形劑組合物，還包含一或多種有效成分。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之片劑，其中上述之羧甲基澱粉及纖維素醚，以該片劑之總重計，共存的含量為10-60重量%。
  8. 一種如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之賦形劑組合物的應用，其用於一緩慢或延長釋放之配方。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之應用，其中將上述之羧甲基澱粉0.25公克在25℃下溶解或散入100毫升去離子水中，經過24小時後，顯示高於85毫升之沈降體積。
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